CN108586355A - 一种奥拉帕尼的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种奥拉帕尼的精制方法,包括(1)将奥拉帕尼粗品溶解于混合溶剂乙酸乙酯和丙酮中,控制温度在45~50℃至奥拉帕尼全溶解;(2)加入活性炭脱色,过滤,滤液降温至‑10~0℃析晶,养晶;(3)过滤,并用丙酮洗涤过滤出的固体,真空干燥得到精制的奥拉帕尼。通过本发明的精制方法,所得的奥拉帕尼纯度能够达到99.9%以上,总杂质和单个杂质分别控制在0.1%,0.05%以内,产品的质量得到了显著的提高,且精制过程操作简便,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及抗肿瘤药物奥拉帕尼的精制方法。
背景技术
奥拉帕尼首先由英国生物技术公司KuDOS(库多斯)药物有限公司研发,是口服聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶(PARP)抑制剂。主要阻滞DNA损伤修复,造成DNA损伤累积,最终杀死肿瘤细胞;除此之外,还能增加细胞对其他内外源DNA损伤因子的敏感性;抑制血管生成;增强正常细胞的免疫力,从而抵抗癌细胞的入侵。
奥拉帕尼对卵巢癌的治疗作用已获得高度认可。EMEA和FDA先后授予奥拉帕尼治疗卵巢癌的孤儿药认证。
奥拉帕尼的化学名称为4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮,其结构式为:
现有技术的制备方法,步骤繁琐,副反应多,不适合工业生产;或者收率低,浪费原材料,提高生产成本。另外,在某些情况下,由于生产工艺控制不当,导致药物纯度也不符合要求。现有技术对此没有公开专门的纯化方法,因此有必要对这样不合格的产品或粗品进一步进行纯化,以提高产品的收率及纯度。本领域迫切需要研究出一种低成本、高收率、适用于大生产的奥拉帕尼的精制方法,以克服上述缺点。
本发明需要解决的技术问题是克服现有技术的不足,提供一种奥拉帕尼的纯化方法,该方法简单,产品纯度高,收率高,易于工业化生产。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺陷,提高奥拉帕尼的纯度,本明提供了一种奥拉帕尼的精制方法,能够提高产品质量,适合于工业化大生产。
一般而言,常规分离方法有,例如包括反应混合物的冷却,然后经过滤收集结晶的方法;包括加热结晶,并用溶剂洗涤,然后蒸馏除去溶剂并冷却获得结晶的方法;溶剂萃取法;稀释法;重结晶法;柱色谱;制备薄层色谱等方法。而各种分离纯化方法以及多种条件参数又可能存在多种多样组合性和不可预测性。
申请人在大量现有文献的基础上,通过大量筛选的实验,意外发现了一种奥拉帕尼的精制方法,令人惊奇地获得了高产率高纯度的产品。
本发明提供的精制方法适用于目前已知合成方法所制得的奥拉帕尼粗品、市售的奥拉帕尼原料药或本发明技术方案制备的奥拉帕尼粗品的精制,本发明人经过研究发现,通过包括如下处理步骤的精制方法,能够大幅度提高原料药奥拉帕尼的纯度:
(1)将奥拉帕尼粗品溶解于混合溶剂乙酸乙酯和丙酮中,控制温度在45~50℃至奥拉帕尼全溶解。
(2)加入活性炭脱色,过滤,滤液降温至-10~0℃析晶,养晶;
(3)过滤,并用丙酮洗涤过滤出的固体,真空干燥得到精制的奥拉帕尼。
其中,步骤(1)中,奥拉帕尼粗品质量:乙酸乙酯体积:丙酮体积为=1:1:5~20(w/v/v),进一步优选地,奥拉帕尼粗品质量:乙酸乙酯体积:丙酮体积为=1:1:15~20。
步骤(2)活性炭脱色时间为15~30min,养晶时间为4~6h;析晶过程中的降温速度控制在10~30℃/h。
优选地,奥拉帕尼的精制方法为称取一定量奥拉帕尼粗品,溶解于乙酸乙酯和丙酮中,控制温度在45~50℃至奥拉帕尼全溶解,加入活性炭脱色15~30min,过滤,滤液降温至-10~0℃,养晶4~6小时;过滤,用丙酮进行淋洗,真空干燥,得到精制的奥拉帕尼。
本发明的奥拉帕尼粗品制备过程包括如下步骤:
a、苯酞(Ⅱ)与3-溴-4-氟苯甲醛(Ⅲ)在氢化钠及N,N-二甲基甲酰胺中反应制得化合物Ⅳ;
b、化合物Ⅳ与一水合肼在乙醇钠及乙醇中反应生成化合物Ⅴ;
c、化合物Ⅴ与1-环丙甲酰基哌嗪在pd(PPh3)4、4-二甲氨基吡啶及溴化钾条件中进行插羰基酰胺化反应制备终产物奥拉帕尼(Ⅰ);
其中,步骤a中苯酞(Ⅱ)与3-溴-4-氟苯甲醛(Ⅲ)摩尔比为1:0.9~1,3-溴-4-氟苯甲醛(Ⅲ)与N,N-二甲基甲酰胺的质量体积比为1:10~20g/mL。
步骤c中,化合物Ⅴ、1-环丙甲酰基哌嗪、4-二甲氨基吡啶摩尔比为1:1:2;化合物Ⅴ与溴化钾摩尔比为1:1。
与现有技术相比,本发明具有以下有益的效果:
1.本发明所制备的奥拉帕尼粗品,通过本发明的精制方法,能够将总杂控制在0.1%以下,单杂控制在0.05%以下。
2.本发明制备的奥拉帕尼粗品工艺,原料廉价易得,合成路线简单,容易操作,产品总收率高,副产物少,适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明,但并不因此而限定本发明的内容。
实施例1
(1)奥拉帕尼粗品合成
a、在氮气保护下,于反应瓶中加入氢化钠3.6g悬浮于N,N-二甲基甲酰胺203mL,室温搅拌1h,加入苯酞(Ⅱ)13.4g与3-溴-4-氟苯甲醛(Ⅲ)20.3g,室温继续搅拌2.5h终止反应。反应液经过减压干燥,剩余物用乙酸乙酯150ml溶解后,用去离子水洗涤,无水硫酸镁干燥,过滤后,减压蒸馏除去溶剂得到白色晶体29.70g,收率为93%,HPLC纯度为99.92%。
b、于反应瓶中加入化合物Ⅳ29.70g、乙醇钠0.93mol、乙醇200ml,回流搅拌反应1h,加入10%盐酸进行调节pH值至3,再加入6.06ml的80%(质量分数)一水合肼,搅拌反应3h,过滤,水洗,真空干燥得到固体27.92g,收率90%,HPLC纯度99.88%。
c、于圆底烧瓶中依次加入化合物Ⅴ27.92g,1-环丙甲酰基哌嗪12.91g,4.84g pd(PPh3)4,4-二甲氨基吡啶0.1674mol,溴化钾9.96g,N,N-二甲基甲酰胺500ml,然后套上冷凝管,将其抽真空并冲入CO,反复多次,然后在冷凝管的上端套上一个充有一氧化碳的气球。将温度控制在120℃,不断搅拌反应,用TLC监测反应,待反应结束后将温度降至室温,混合物用乙酸乙酯萃取,纯化水洗涤,无水硫酸钠干燥,真空干燥得奥拉帕尼(Ⅰ)34.21g,收率94%,纯度99.91%。
(2)奥拉帕尼粗品的精制
称取奥拉帕尼粗品30g,溶解于乙酸乙酯30ml和丙酮150ml中,控制温度在45~50℃至奥拉帕尼全溶解,加入活性炭脱色30min,过滤,滤液按照30℃/h速率降温至-10~0℃,养晶4h;过滤,用150ml丙酮进行淋洗,真空干燥,得到精制的奥拉帕尼28.69g,收率95.6%,HPLC纯度99.95%,最大单杂0.005%,总杂0.031%。
实施例2
(1)奥拉帕尼粗品的合成
a、在氮气保护下,于反应瓶中加入氢化钠3.6g悬浮于N,N-二甲基甲酰胺366mL,室温搅拌1h,加入苯酞(Ⅱ)13.4g与3-溴-4-氟苯甲醛(Ⅲ)18.3g,室温继续搅拌2.5h终止反应。反应液经过减压干燥,剩余物用乙酸乙酯150ml溶解后,用去离子水洗涤,无水硫酸镁干燥,过滤后,减压蒸馏除去溶剂得到白色晶体28.76g,收率为90%,HPLC纯度为99.85%。
b、于反应瓶中加入化合物Ⅳ28.76g、乙醇钠0.09mol、乙醇200ml,回流搅拌反应1h,加入10%盐酸进行调节pH值至1,再加入5.87ml的80%(质量分数)一水合肼,搅拌反应3h,过滤,水洗,真空干燥得到固体28.20g,收率94%,纯度99.95%。
c、于圆底烧瓶中依次加入化合物Ⅴ28.20g,1-环丙甲酰基哌嗪13.05g,4.89g pd(PPh3)4,4-二甲氨基吡啶0.1692mol,溴化钾10.07g,N,N-二甲基甲酰胺500ml,然后套上冷凝管,将其抽真空并冲入CO,反复多次,然后在冷凝管的上端套上一个充有一氧化碳的气球。将温度控制在120℃,不断搅拌反应,用TLC监测反应,待反应结束后将温度降至室温,混合物用乙酸乙酯萃取,纯化水洗涤,无水硫酸钠干燥,真空干燥得奥拉帕尼(Ⅰ)35.31g,收率96%,纯度99.93%。
(2)奥拉帕尼粗品的精制
称取奥拉帕尼粗品30g,溶解于乙酸乙酯30ml和丙酮600ml中,控制温度在45~50℃至奥拉帕尼全溶解,加入活性炭脱色15min,过滤,滤液按照20℃/h速率降温至-10~0℃,养晶6h;过滤,用250ml丙酮进行淋洗,真空干燥,得到精制的奥拉帕尼29.17g,收率97.2%,HPLC纯度99.98%,最大单杂0.004%,总杂0.029%。
实施例3
(1)奥拉帕尼粗品的合成
a、在氮气保护下,于反应瓶中加入氢化钠3.6g悬浮于N,N-二甲基甲酰胺406mL,室温搅拌1h,加入苯酞(Ⅱ)13.4g与3-溴-4-氟苯甲醛(Ⅲ)20.3g,室温继续搅拌2.5h终止反应。反应液经过减压干燥,剩余物用乙酸乙酯150ml溶解后,用去离子水洗涤,无水硫酸镁干燥,过滤后,减压蒸馏除去溶剂得到白色晶体30.02g,收率为94%,HPLC纯度为99.92%。
b、于反应瓶中加入化合物Ⅳ30.02g、乙醇钠0.094mol、乙醇200ml,回流搅拌反应1h,加入10%盐酸进行调节pH值至1,再加入6.12ml的80%(质量分数)一水合肼(0.094mol,分子量:50.06),搅拌反应3h,过滤,水洗,真空干燥得到固体29.14g(分子量333.15),收率93%,HPLC纯度为99.93%。
c、于圆底烧瓶中依次加入化合物Ⅴ29.14g,1-环丙甲酰基哌嗪13.34g,pd(PPh3)44.99g,4-二甲氨基吡啶0.173mol,溴化钾10.29g,N,N-二甲基甲酰胺500ml,然后套上冷凝管,将其抽真空并冲入CO,反复多次,然后在冷凝管的上端套上一个充有一氧化碳的气球。将温度控制在120℃,不断搅拌反应,用TLC监测反应,待反应结束后将温度降至室温,混合物用乙酸乙酯萃取,纯化水洗涤,无水硫酸钠干燥,真空干燥得奥拉帕尼(Ⅰ)36.48g,收率97%,纯度99.93%。
(2)奥拉帕尼粗品的精制
称取奥拉帕尼粗品30g,溶解于乙酸乙酯30ml和丙酮450ml中,控制温度在45~50℃至奥拉帕尼全溶解,加入活性炭脱色15min,过滤,滤液按照10℃/h速率降温至-10~0℃,养晶6h;过滤,用250ml丙酮进行淋洗,真空干燥,得到精制的奥拉帕尼29.55g,收率98.6%,HPLC纯度99.99%,最大单杂0.002%,总杂0.021%。
试验对比例1
本试验例目的在于:比较现有技术制备的奥拉帕尼粗品、本发明制备的奥拉帕尼粗品利用本发明的精制方法对纯度及杂质控制情况进行对比。
样品1:按照专利CN201510073722.4方法制备的奥拉帕尼粗品;
样品2:上海瑞博化学有限公司市售的粗品;
样品3:江苏弘和药物研发有限公司市售的粗品;
样品1-3均按照本发明实施3中精制方法进行精制。
检测结果见下表:
表1奥拉帕尼纯度及杂质情况对比
从表中结果比较可知,本发明的精制方法能够将现有技术中的奥拉帕尼粗品总杂质含量控制在0.1%以下,最大单个杂质含量控制在0.05%以下;但是当采用本发明合成的粗品制备的奥拉帕尼粗品并采用本发明精制方法能够将产品杂质含量控制在0.05%以下,最大单个杂质含量控制在不超过0.005%。
试验对比例2
采用本发明制备的粗品,按照实施例3的精制方法,仅改变溶解溶剂种类,所得粗品制备精品收率、纯度及杂质情况见下表。
表2奥拉帕尼精制收率、纯度及杂质情况对比
从表2中可知,本发明所制备的粗品通过其它溶剂进行精制,所得的产品杂质及总杂含量远大于本发明的精制方法。
Claims (10)
1.一种奥拉帕尼的精制方法,包括奥拉帕尼粗品的合成和奥拉帕尼的精制,其特征在于,所述的奥拉帕尼的精制方法包括如下步骤:
(1)将奥拉帕尼粗品溶解于混合溶剂乙酸乙酯和丙酮中,控制温度在45~50℃至奥拉帕尼全溶解;
(2)加入活性炭脱色,过滤,滤液降温至-10~0℃析晶,养晶;
(3)过滤,并用丙酮洗涤过滤出的固体,真空干燥得到精制的奥拉帕尼。
2.根据权利要求1所述的奥拉帕尼的精制方法,其特征在于,所述的奥拉帕尼粗品的合成包括如下步骤:
a、苯酞(Ⅱ)与3-溴-4-氟苯甲醛(Ⅲ)在氢化钠及N,N-二甲基甲酰胺中反应制得化合物Ⅳ;
b、化合物Ⅳ与一水合肼在乙醇钠及乙醇中反应生成化合物Ⅴ;
c、化合物Ⅴ与1-环丙甲酰基哌嗪在pd(PPh3)4、4-二甲氨基吡啶及溴化钾条件中进行插羰基酰胺化反应制备终产物奥拉帕尼(Ⅰ)。
3.根据权利要求1所述的奥拉帕尼的精制方法,其特征在于,奥拉帕尼的精制中,步骤(1)中,奥拉帕尼粗品质量:乙酸乙酯体积:丙酮体积为1:1:5~20。
4.根据权利要求3所述的奥拉帕尼的精制方法,其特征在于,奥拉帕尼粗品质量:乙酸乙酯体积:丙酮体积=1:1:15~20。
5.根据权利要求1所述的奥拉帕尼的精制方法,其特征在于,步骤(2)活性炭脱色时间为15~30min,养晶时间为4~6h。
6.根据权利要求1所述的奥拉帕尼精制方法,其特征在于:步骤(2)中析晶过程中的降温速度控制在10~30℃/h。
7.根据权利要求1所述的奥拉帕尼的精制方法,其特征在于,称取一定量奥拉帕尼粗品,溶解于乙酸乙酯和丙酮中,控制温度在45~50℃至奥拉帕尼全溶解,加入活性炭脱色15~30min,过滤,滤液降温至-10~0℃,养晶4~6小时;过滤,用丙酮进行淋洗,真空干燥,得到精制的奥拉帕尼。
8.根据权利要求2所述的奥拉帕尼的精制方法,其特征在于,步骤a中苯酞(Ⅱ)与3-溴-4-氟苯甲醛(Ⅲ)摩尔比为1:0.9~1;3-溴-4-氟苯甲醛(Ⅲ)与N,N-二甲基甲酰胺的质量体积比为1:10~20g/mL。
9.根据权利要求2所述的奥拉帕尼的精制方法,其特征在于,步骤c中化合物Ⅴ、1-环丙甲酰基哌嗪、4-二甲氨基吡啶摩尔比为1:1:2。
10.根据权利要求2所述的奥拉帕尼的精制方法,其特征在于,步骤c中化合物Ⅴ与溴化钾摩尔比为1:1。
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---|---|
CN (1) | CN108586355A (zh) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10662178B2 (en) | 2018-01-31 | 2020-05-26 | Apotex Inc. | Crystalline form of Olaparib |
CN111732547A (zh) * | 2020-07-31 | 2020-10-02 | 北京鑫开元医药科技有限公司 | 一种奥拉帕利的精制方法及用途 |
CN113264887A (zh) * | 2021-05-27 | 2021-08-17 | 神隆医药(常熟)有限公司 | 一种奥拉帕尼的新晶型x及其制备方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008114023A2 (en) * | 2007-03-22 | 2008-09-25 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Phthalazinone derivatives |
US20170233351A1 (en) * | 2016-02-12 | 2017-08-17 | Apotex Inc. | Process for the Preparation of Olaparib and Intermediates Thereof |
CN107266370A (zh) * | 2017-08-14 | 2017-10-20 | 山东裕欣药业有限公司 | 一种奥拉帕尼化合物的精制方法 |
CN107325055A (zh) * | 2017-08-14 | 2017-11-07 | 山东裕欣药业有限公司 | 一种奥拉帕尼化合物的合成方法 |
-
2017
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008114023A2 (en) * | 2007-03-22 | 2008-09-25 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Phthalazinone derivatives |
US20170233351A1 (en) * | 2016-02-12 | 2017-08-17 | Apotex Inc. | Process for the Preparation of Olaparib and Intermediates Thereof |
CN107266370A (zh) * | 2017-08-14 | 2017-10-20 | 山东裕欣药业有限公司 | 一种奥拉帕尼化合物的精制方法 |
CN107325055A (zh) * | 2017-08-14 | 2017-11-07 | 山东裕欣药业有限公司 | 一种奥拉帕尼化合物的合成方法 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
CAMILLE LESCOT ET AL.: "E ffi cient Fluoride-Catalyzed Conversion of CO2 to CO at Room Temperature", 《J. AM. CHEM. SOC.》 * |
KEITH A. MENEAR ET AL.: "4-[3-(4-Cyclopropanecarbonylpiperazine-1-carbonyl)-4-fluorobenzyl]-2H-phthalazin-1-one: A Novel Bioavailable Inhibitor of Poly(ADP-ribose) Polymerase-1", 《J. MED. CHEM.》 * |
R. L. HORTON AND K. C. MURDOCK: "2-Substituted 1,3-Indandiones", 《J. ORG. CHEM.》 * |
张广霞 等: "奥拉帕尼合成路线图解", 《中国医药工业杂志》 * |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10662178B2 (en) | 2018-01-31 | 2020-05-26 | Apotex Inc. | Crystalline form of Olaparib |
CN111732547A (zh) * | 2020-07-31 | 2020-10-02 | 北京鑫开元医药科技有限公司 | 一种奥拉帕利的精制方法及用途 |
CN111732547B (zh) * | 2020-07-31 | 2020-12-11 | 北京鑫开元医药科技有限公司 | 一种奥拉帕利的精制方法及用途 |
CN113264887A (zh) * | 2021-05-27 | 2021-08-17 | 神隆医药(常熟)有限公司 | 一种奥拉帕尼的新晶型x及其制备方法 |
CN113264887B (zh) * | 2021-05-27 | 2022-03-25 | 神隆医药(常熟)有限公司 | 一种奥拉帕尼的新晶型x及其制备方法 |
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