CN107325055A - 一种奥拉帕尼化合物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种奥拉帕尼化合物的合成方法，该合成方法包括如下步骤：1)以溴苯(化合物8)为起始原料，在叔丁醇钾存在的条件下与化合物6反应得到化合物5；2)以邻氟苯甲酸甲酯(化合物4)为原料，二异丙基碳二亚胺(DIC)和4‑N,N‑二甲基吡啶(DMAP)为催化剂，与1‑环丙甲酰基哌嗪(化合物3)反应，得到化合物2；3)以[Emim]Cl‑AlCl3离子液体为催化剂，将上述化合物5与化合物2反应，生成奥拉帕尼(化合物1)。本发明克服了现有技术副反应多、产率低、纯度低等难题，形成了反应路线短、反应条件温和、收率和纯度高、操作简便的新工艺。

Description

一种奥拉帕尼化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及一种已知药物的合成方法，具体地说是一种奥拉帕尼化合物的合成方法，属于医药技术领域。
背景技术
奥拉帕尼(Olaparib)，化学名为1-(环丙甲酰基)-4-[5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪，由美国阿斯利康(AstraZeneca)研发，是一种多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase](PARP)抑制剂。该药于2014年12月19日被美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市(商品名：Lynparza)，用于铂敏感复发性BRCA突变卵巢癌成人患者的维持治疗，成为首个用于BRCA突变铂敏感复发性卵巢癌的PARP抑制剂。其化学结构式如下所示：
目前关于奥拉帕尼的合成已报道的几种合成方法，如下：
路线1：专利CN201510651153以2-氟-5-甲酰基苯甲酸为原料与(3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-1-基)磷酸二烷酯反应得到2-氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基)苯甲酸，即中间体(V)；或2-氟-5-甲酰基苯甲酸与苯酞反应得到中间体5-(2，3-二氢-1，3-二氧代-1H-茚-2-基)-2-氟苯甲酸，即中间体(VI)；中间体V或中间体VI与水合肼反应得到奥拉帕尼中间体(IV)。此路线的缺点在于：在水合肼环合过程中需开环，再环合，会有水合肼环合不完全、中间体(V)或间体(VI)中苯甲酸易发生胺解等现象，易生成副产物，因此该路线很难保证目标产品的纯度并且收率低。
路线2：中国专利CN1788000以苯酞与2-氟-5-甲酰基苯腈在甲醇钠条件下反应得到5-(2，3-二氢-1，3-二氧代-1H-茚-2-基)-2-氟苯腈，然后氢氧化钠条件下氰基水解成羧基，得到2，3-二氢-1，3-二氧代-1H-茚-2-基)-2-氟苯甲酸和5-[2-(2-羧基苯基)-2-氧代乙基-2-氟苯甲酸的混合物，接着与水合肼反应得到中间体2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氢酚嗪-1-基)甲基]苯甲酸(IV)，在偶合剂2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)作用下与1-(叔丁氧羰基)哌嗪缩合得化合物，经三氟乙酸水解脱去Boc得化合物，再与环丙基甲酰氯酰化得到奥拉帕尼。该路线中氰基水解得到两个产物，虽然经水合肼反应后都能得到中间体(IV)，但反应不好监控，不利于大生产控制。制备过程中会有氰基水解不完全的副产物、水合肼环合不完全的副产物和中间体(V)或间体(VI)中苯甲酸易发生胺解的副产物，因此该路线很难保证中间体的纯度。缩合过程中使用有毒偶合剂HBTU，用量大、提纯难、成本高，不利于工业生产。
路线3：中国专利CN201510651102以2-氟-5-甲酰基苯甲酸为原料与1-取代基哌嗪反应生成3-(4-取代基)哌嗪基-1-羰基)-4-氟苯甲醛，再与(3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-1-基)磷酸二烷酯反应得到1-(取代基)-4-[5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基)-2-氟苯甲酰]哌嗪，再与水合肼反应得到奥拉帕尼(Ia，R＝环丙基甲酰基)及其类似物(Ib，R＝BOC)；或以3-(4-取代基)哌嗪基-1-羰基)-4-氟苯甲醛与苯酞反应得到1-(取代基)-4-[5-(2，3-二氢-1，3-二氧代-1H-茚-2-基)-2-氟苯甲酰]哌嗪，再与水合肼反应得到奥拉帕尼(Ia，R＝环丙基甲酰基)及其类似物(Ib，R＝BOC)。该路线水合肼环合不完全的副产物和中间体(V)或间体(VI)中羰基易发生胺解的副产物，因此该路线很难保证中间体的纯度。
路线4：专利WO2008047082采用2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸(II)在偶合剂HBTU作用下与1-环丙基甲酰基哌嗪直接缩合得到奥拉帕尼(I)。该路线采用了有毒偶合剂HBTU，且用量大、提纯难、成本高，不利于工业生产。
路线5：文献J.Am.Chem.Soc.2014，136，6142-6147报道中间体4-(3-溴-4-氟苯基)-酚嗪-1(2H)-酮与1-环丙甲酰基哌嗪在有机金属钯催化剂催化下得到奥拉帕尼。该方法反应复杂，采用的钯催化剂价格昂贵，不适合工业化生产。
路线6：南京工业大学2012年硕士论文《奥拉帕尼及其类似物合成研究》报道中间体(IV)经草酰氯酰化得到酰氯中间体，再与1-环丙甲酰基哌嗪在DMAP的催化下得到目标产物奥拉帕尼，但收率比较低。酰氯较活泼，易生成副产物。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术中的缺陷，提供一种反应路线短、反应条件温和、收率和纯度高、操作简便的新工艺，应用于奥拉帕尼或其他化合物的制备。本发明的技术方案如下：
一种奥拉帕尼化合物的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
1)以溴苯(化合物8)为起始原料，在叔丁醇钾存在的条件下与化合物6反应得到化合物5；
2)以邻氟苯甲酸甲酯(化合物4)为原料，N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂，与1-环丙甲酰基哌嗪(化合物3)反应，得到化合物2；
3)以氯代1-乙基-3-甲基咪唑-三氯化铝([Emim]Cl-AlCl3)离子液体为催化剂，将上述化合物5与化合物2反应，生成奥拉帕尼(化合物1)，其合成路线如下：
步骤1)中，反应溶剂为甲苯，溴苯(化合物8)、叔丁醇钾、化合物6的物质的量比为1:1.0～1.4:1.0～1.4；进一步优选，溴苯(化合物8)、叔丁醇钾、化合物6的物质的量比为1:1.2:1.2。
步骤2)中，反应溶剂为二氯甲烷，邻氟苯甲酸甲酯(化合物4)、N,N'-二异丙基碳二亚胺、1-环丙甲酰基哌嗪(化合物3)的物质的量比为1.5～3.5:1～1.2:3.6～4.4，邻氟苯甲酸甲酯(化合物4)、4-二甲氨基吡啶的物质的量比为1:0.05～0.15，反应温度45℃～50℃，反应时间为9～10h；进一步优选，邻氟苯甲酸甲酯(化合物4)、DIC、1-环丙甲酰基哌嗪(化合物3)的物质的量比为3:1.1:4，邻氟苯甲酸甲酯(化合物4)、DMAP物质的量比为1:0.11。
步骤3)中，化合物5、化合物2的物质的量比为1.2～1.7:1，[Emim]Cl-AlCl3与化合物2的物质的量比为1.2～1.7:1，反应温度为50～55℃，反应时间为3～4h，AlCl3在[Emim]Cl-AlCl3中的摩尔分数为0.60～0.80；进一步优选，化合物5、化合物2的物质的量比为1.5:1，[Emim]Cl-AlCl3与化合物2的物质的量比为1.5:1，AlCl3在[Emim]Cl-AlCl3中的摩尔分数为0.72。
相比于现有技术，本发明所涉及的奥拉帕尼化合物的合成方法，该工艺路线具有反应路线短、反应条件温和、收率和纯度高、操作简便等特点，其核心优势是溴苯在叔丁醇钾存在的条件下先形成苯炔中间体，再与化合物6发生Diels-Alder反应，后发生σ迁移，该反应收率高达94.17％，同时本发明使用[Emim]Cl-AlCl3离子液体，此催化剂无污染，可重复循环使用，生成的烷基化产品与离子液体不互溶，有利于反应向生成目标产物的方向进行，因此提高了反应的收率和选择性。该制备方法适合工业化放大要求，为奥拉帕尼或其他化合物的制备提供了又一个重要且实用的新型化合物。
具体实施方式
以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的说明。
实施例1
将溴苯(0.05mol)，叔丁醇钾(0.06mol)溶解于100mL甲苯中，升温至90℃，反应3h后，滴加溶有化合物6(0.06mol)的甲苯20mL，继续于110℃下搅拌24h，冷却至室温，用水洗涤(3*50mL)，有机层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩除去甲苯，残留物经柱层分析(CH2Cl2作为洗脱剂)纯化得到化合物5(11.25g)，收率94.17％，纯度99.93％。
实施例2
将溴苯(0.05mol)，叔丁醇钾(0.07mol)溶解于100mL甲苯中，升温至90℃，反应3h后，滴加溶有化合物6(0.07mol)的甲苯20mL，继续于110℃下搅拌24h，冷却至室温，用水洗涤(3*50mL)，有机层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩除去甲苯，残留物经柱层分析(CH2Cl2作为洗脱剂)纯化得到化合物5(10.91g)，收率91.31％，纯度99.90％。
实施例3
将溴苯(0.05mol)，叔丁醇钾(0.05mol)溶解于100mL甲苯中，升温至90℃，反应3h后，滴加溶有化合物6(0.05mol)的甲苯20mL，继续于110℃下搅拌24h，冷却至室温，用水洗涤(3*50mL)，有机层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩除去甲苯，残留物经柱层分析(CH2Cl2作为洗脱剂)纯化得到化合物5(10.85g)，收率90.87％，纯度99.88％。
实施例4
将0.06mol邻氟苯甲酸甲酯、0.022mol DIC、6.6mmol DMAP加入到100mL二氯甲烷，搅拌溶解后继续在室温下搅拌30min，逐渐升温至45～50℃，再向反应瓶中加入1-环丙甲酰基哌嗪(0.08mol)，继续搅拌反应9～10h。待反应完毕后，降温到0℃搅拌45min，过滤，滤液用水洗涤(3*50mL)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除二氯甲烷，得固体，即化合物2(15.27g)，产率为92.57％，纯度99.92％。
实施例5
将0.07mol邻氟苯甲酸甲酯、0.024mol DIC、3.5mmol DMAP加入到100mL二氯甲烷，搅拌溶解后继续在室温下搅拌30min，逐渐升温至45～50℃，再向反应瓶中加入1-环丙甲酰基哌嗪(0.072mol)，继续搅拌反应9～10h。待反应完毕后，降温到0℃搅拌45min，过滤，滤液用水洗涤(3*50mL)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除二氯甲烷，得固体，即化合物2(17.20g)，产率为89.37％，纯度99.86％。
实施例6
将0.03mol邻氟苯甲酸甲酯、0.02mol DIC、4.5mmol DMAP加入到100mL二氯甲烷，搅拌溶解后继续在室温下搅拌30min，逐渐升温至45～50℃，再向反应瓶中加入1-环丙甲酰基哌嗪(0.088mol)，继续搅拌反应9～10h。待反应完毕后，降温到0℃搅拌45min，过滤，滤液用水洗涤(3*50mL)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除二氯甲烷，得固体，即化合物2(7.28g)，产率为88.21％，纯度99.86％。
实施例7
离子液体的制备
在反应釜上装置搅拌器，在氮气保护下加入0.1mol[Emim]Cl，缓慢分批加入0.26mol AlCl3，在40℃左右搅拌3小时，确保反应完全，制得无色透明的[Emim]Cl-AlCl3离子液体。
奥拉帕尼的制备
将化合物5(0.03mol)与[Emim]Cl-AlCl3(0.03mol)离子液体在瓶内混合，搅拌，升温至50～55℃，于30min内缓慢滴加化合物2(0.02mol)，反应3～4h后停止搅拌。降至室温，产品与离子液体自动分层，产物层倒入三氯甲烷中萃取，保留有机相，甲苯洗涤，抽滤，减压干燥，得奥拉帕尼8.15g，收率93.79％，纯度99.95％，离子液体层可循环使用。
实施例8
离子液体的制备
在反应釜上装置搅拌器，在氮气保护下加入0.1mol[Emim]Cl，缓慢分批加入0.15mol AlCl3，在40℃左右搅拌3小时，确保反应完全，制得无色透明的[Emim]Cl-AlCl3离子液体。
奥拉帕尼的制备
将化合物5(0.024mol)与[Emim]Cl-AlCl3(0.034mol)离子液体在瓶内混合，搅拌，升温至50～55℃，于30min内缓慢滴加化合物2(0.02mol)，反应3～4h后停止搅拌。降至室温，产品与离子液体自动分层，产物层倒入三氯甲烷中萃取，保留有机相，甲苯洗涤，抽滤，减压干燥，得奥拉帕尼7.94g，收率91.32％，纯度99.92％，离子液体层可循环使用。
实施例9
离子液体的制备
在反应釜上装置搅拌器，在氮气保护下加入0.1mol[Emim]Cl，缓慢分批加入0.4mol AlCl3，在40℃左右搅拌3小时，确保反应完全，制得无色透明的[Emim]Cl-AlCl3离子液体。
奥拉帕尼的制备
将化合物5(0.034mol)与[Emim]Cl-AlCl3(0.024mol)离子液体在瓶内混合，搅拌，升温至50～55℃，于30min内缓慢滴加化合物2(0.02mol)，反应3～4h后停止搅拌。降至室温，产品与离子液体自动分层，产物层倒入三氯甲烷中萃取，保留有机相，甲苯洗涤，抽滤，减压干燥，得奥拉帕尼7.82g，收率90.02％，纯度99.90％，离子液体层可循环使用。
对比例1
将邻氟苯甲酸甲酯(33.5mmol)、1-环丙甲酰基哌嗪(41.6mmol)、HOBT(5.4g)、二异丙基碳二亚胺(DIC，5.1g)加入到100mL乙腈中，保持在20～25℃滴加三乙胺(2.0mL)，滴毕室温搅拌过夜，抽滤，用乙腈洗涤，得化合物2(7.91g)，收率85.9％。
对比例2
将0.06mol邻氟苯甲酸甲酯、0.06mol DIC、0.0066mol DMAP加入到100mL二氯甲烷，搅拌溶解后继续在室温下搅拌30min，逐渐升温至45～50℃，再向反应瓶中加入1-环丙甲酰基哌嗪(0.06mol)，继续搅拌反应9～10h。待反应完毕后，降温到0℃搅拌45min，过滤，滤液用水洗涤(3*50mL)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除二氯甲烷，得固体，即化合物2(13.55g)，产率为82.1％，纯度90.45％。
由以上对比例可以看出，本发明提供的合成方法及反应物的比例可有效提高产品的收率。
需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种奥拉帕尼化合物的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
1)以溴苯(化合物8)为起始原料，在叔丁醇钾存在的条件下与化合物6发生反应，得到化合物5；
2)以邻氟苯甲酸甲酯(化合物4)为原料，N,N'-二异丙基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶为催化剂，与1-环丙甲酰基哌嗪(化合物3)反应，得到化合物2；
3)以氯代1-乙基-3-甲基咪唑-三氯化铝([Emim]Cl-AlCl3)离子液体为催化剂，将上述化合物5与化合物2反应，生成奥拉帕尼(化合物1),
2.根据权利要求1所述的奥拉帕尼化合物的合成方法，其特征在于，步骤1)中，反应溶剂为甲苯；溴苯(化合物8)、叔丁醇钾、化合物6的物质的量比为1:1.0～1.4:1.0～1.4。
3.根据权利要求1所述的奥拉帕尼化合物的合成方法，其特征在于，步骤2)中，反应溶剂为二氯甲烷；邻氟苯甲酸甲酯(化合物4)、N,N'-二异丙基碳二亚胺、1-环丙甲酰基哌嗪(化合物3)的物质的量比为1.5～3.5:1～1.2:3.6～4.4，邻氟苯甲酸甲酯(化合物4)、4-二甲氨基吡啶的物质的量比为1:0.05～0.15，反应温度为45℃～50℃，反应时间为9～10h。
4.根据权利要求1所述的奥拉帕尼化合物的合成方法，其特征在于，步骤3)中，化合物5、化合物2的物质的量比为1.2～1.7:1，[Emim]Cl-AlCl3与化合物2的物质的量比为1.2～1.7:1，反应温度为50～55℃，反应时间为3～4h，AlCl3在[Emim]Cl-AlCl3中的摩尔分数为0.60～0.80。
5.根据权利要求2所述的奥拉帕尼化合物的合成方法，其特征在于，步骤1)中，溴苯(化合物8)、叔丁醇钾、化合物6的物质的量比为1:1.2:1.2。
6.根据权利要求3所述的奥拉帕尼化合物的合成方法，其特征在于，步骤2)中，邻氟苯甲酸甲酯(化合物4)、N,N'-二异丙基碳二亚胺、1-环丙甲酰基哌嗪(化合物3)的物质的量比为3:1.1:4；邻氟苯甲酸甲酯(化合物4)、4-二甲氨基吡啶的物质的量比为1:0.11。
7.根据权利要求4所述的奥拉帕尼化合物的合成方法，其特征在于，步骤3)中，化合物5、化合物2的物质的量比为1.5:1；[Emim]Cl-AlCl3与化合物2的物质的量比为1.5:1；AlCl3在[Emim]Cl-AlCl3中的摩尔分数为0.72。
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