CN107129496A - 一种8‑碘‑6‑硝基‑咪唑并[1,2‑a]吡啶的制备工艺 - Google Patents

一种8‑碘‑6‑硝基‑咪唑并[1,2‑a]吡啶的制备工艺 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种8‑碘‑6‑硝基‑咪唑并[1,2‑a]吡啶的制备工艺。包含以下步骤：以2‑氨基‑5‑硝基吡啶为原料，经环合、取代两步反应制得目标产物8‑碘‑6‑硝基‑咪唑并[1,2‑a]吡啶。此路线原料价廉易得，能选择性获得8位碘代产物，反应条件温和，操作简单，不使用对环境污染大的有机金属试剂，有利于环境保护。

Description

一种8-碘-6-硝基-咪唑并[1,2-a]吡啶的制备工艺
技术领域
本发明涉及一种8-碘-6-硝基-咪唑并[1,2-a]吡啶的制备工艺。属于精细化工、医药中间体、材料领域。
背景技术
咪唑并[1，2-a]吡啶类衍生物不仅在医药、农药、染料等生产中扮演重要角色，而且还是很多有机合成中最常见的中间体之一。碘代咪唑并吡啶中的碘是很好的离去基团，可进一步引入各种功能基团，生成多种咪唑并吡啶类衍生物。硝基亦是常见的具有生物活性的功能基团。8-碘-6-硝基-咪唑并[1,2-a]吡啶既含有咪唑并[1，2-a]吡啶环，又含有硝基，还具有易离去的碘，以其为原料容易衍生出多种衍生物，以便发现新型的功能化合物。但目前并无文献报道8-碘-6-硝基-咪唑并[1,2-a]吡啶的合成工艺。
通过进一步的文献检索，若想获得8位碘代的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物有两类方法。
方法一，先合成得到2-氨基-3-碘吡啶衍生物再经环合反应得到。如WO2013083666报道的路线，用2-氨基-3-碘-5-溴吡啶与2-溴-1,1-二乙氧基乙烷环合生成6-溴-8-碘-咪唑并[1,2-a]吡啶。WO2015095128报道的路线，以6-氨基烟酸为原料先合成6-氨基-5-碘烟酸甲酯，然后与氯乙醛发生环合反应生成8-碘-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-乙酸乙酯。WO2013138687报道的路线，以2-氨基-4-氯吡啶为原料先合成2-BOC-氨基-3-碘-4-氯吡啶，然后再经两步反应得到7-氯-8-碘-2-(2,2,2-三氟乙基)-咪唑并[1,2-a]吡啶。此类路线是目前获得8位碘代的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物的主要方法，但对使用的原料有一定的要求，需要先在吡啶环3位引入碘原子。
方法二，WO2009057575报道的方法是先合成咪唑并[1,2-a]吡啶环，然后再将碘原子引入8位，但此过程需要先在8位引入三丁基锡基，然后与NaI反应用碘取代三丁基锡基生成8位碘代的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物。这个路线过程复杂，还要用到价格较高、对环境污染大的六正丁基二锡，工业适用性差。
综上所述，现有的工艺要想合成8-碘-6-硝基-咪唑并[1,2-a]吡啶，一个可以考虑采用第一类方法，以4-碘-6-硝基吡啶-3-胺为原料，经环合反应得到目标化合物。但这个原料并无市售，且较难合成。也可以考虑采用第二类方法，以2-氨基-5-硝基吡啶为原料先合成6-硝基-咪唑并[1,2-a]吡啶，然后用六正丁基二锡在8位引入三丁基锡基，然后与NaI反应生成目标化合物。但这个路线存在操作过程复杂、所用试剂对环境污染大的问题。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：提供一种8-碘-6-硝基-咪唑并[1,2-a]吡啶的制备工艺，已解决现有技术存在的问题。
本发明的技术方案：一种8-碘-6-硝基-咪唑并[1,2-a]吡啶化合物的制备方法，包括：以2-氨基-5-硝基吡啶为原料，经环合反应生成6-硝基-咪唑并[1,2-a]吡啶，6-硝基-咪唑并[1,2-a]吡啶经取代反应得到目标化合物8-碘-6-硝基-咪唑并[1,2-a]吡啶。
所述(1)步骤环合反应所用的溶剂为：水或水和乙醇的混合液；环合试剂为：溴代乙醛缩二乙醇；反应温度为：室温；反应时间：过夜；环合试剂与原料的投料摩尔比为：1.2～2:1；环合试剂的水解催化剂为盐酸。
所述(1)步骤环合反应需先将溴代乙醛缩二乙醇溶于盐酸和乙醇的混合液，搅拌直至溶液澄清。然后调节pH值至近中性，再加入2-氨基-5-硝基吡啶进行环合反应。
所述(2)步骤取代反应所用的溶剂为：甲醇、乙醇或异丙醇；试剂为：单质碘和吗啉；反应温度为：室温；反应时间：3～12h；单质碘与原料的投料摩尔比为：1.5～3:1；吗啉与原料的投料摩尔比为：1.5～3:1。
本发明的有益效果：本发明以2-氨基-5-硝基吡啶为原料，经环合、取代两步反应制得目标产物8-碘-6-硝基-咪唑并[1,2-a]吡啶，此路线原料价廉易得，能选择性获得8位碘代产物，反应条件温和，操作简单，不使用对环境污染大的有机金属试剂，有利于环境保护。
具体实施方式
实施例1
A.6-硝基咪唑并[1,2-a]吡啶的制备
在250mL单口瓶中，将溴代乙醛缩二乙醇(30.3g，153.7mmol)溶于1mol/L的HCL(120mL)和乙醇(10mL)的混合溶剂中，室温搅拌30min，加热至回流，搅拌直至溶液澄清，冷却至室温，加入NaHCO3调至近中性，加入2-氨基-5-硝基吡啶(16.5g，118.3mmol)，室温反应过夜。反应完毕，乙酸乙酯提取(100mL×3)，收集有机相，减压蒸干溶剂，残渣过硅胶柱(PE:EA＝2:1)得6-硝基咪唑并[1,2-a]吡啶黄棕色晶体14.7g，收率76.2％。
B.8-碘-6-硝基-咪唑并[1,2-a]吡啶的制备
在250ml的单口瓶中，将6-硝基咪唑并[1,2-a]吡啶(5.0g，30.6mmol)溶于乙醇(50mL)中，加入吗啉(4.0g，46.0mmol)和碘单质(11.7g，46.0mmol),室温反应12h。反应完毕，倒入水(80mL)中，乙酸乙酯提取(50mL×3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，残渣过硅胶柱(PE:EA＝1:1)得8-碘-6-硝基-咪唑并[1,2-a]吡啶黄色晶体4.3g,收率48.4％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(d,J＝2.1Hz,1H),8.36(d,J＝2.1Hz,1H),8.35(d,J＝1.2Hz,1H),7.83(d,J＝1.2Hz,1H)。
实施例2
A.6-硝基咪唑并[1,2-a]吡啶的制备
在250mL单口瓶中，将溴代乙醛缩二乙醇(25.5g，129.4mmol)溶于1mol/L的HCL(120mL)中，室温搅拌30min，加热至回流，搅拌直至溶液澄清，冷却至室温，加入NaHCO3调至近中性，加入2-氨基-5-硝基吡啶(15.0g，107.8mmol)，室温反应过夜。反应完毕，乙酸乙酯提取(100mL×3)，收集有机相，减压蒸干溶剂，残渣过硅胶柱(PE:EA＝2:1)得6-硝基咪唑并[1,2-a]吡啶黄棕色晶体13.3g，收率75.3％。
B.8-碘-6-硝基-咪唑并[1,2-a]吡啶的制备
在250ml的单口瓶中，将6-硝基咪唑并[1,2-a]吡啶(10.0g，61.3mmol)溶于甲醇(100mL)中，加入吗啉(10.7g，122.6mmol)和碘单质(31.1g，122.6mmol),室温反应6h。反应完毕，倒入水(150mL)中，乙酸乙酯提取(100mL×3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，残渣过硅胶柱(PE:EA＝1:1)得8-碘-6-硝基-咪唑并[1,2-a]吡啶黄色晶体11.9g,收率66.9％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(d,J＝2.1Hz,1H),8.36(d,J＝2.1Hz,1H),8.35(d,J＝1.2Hz,1H),7.83(d,J＝1.2Hz,1H)。
实施例3
A.6-硝基咪唑并[1,2-a]吡啶的制备
在250mL单口瓶中，将溴代乙醛缩二乙醇(42.5g，215.7mmol)溶于1mol/L的HCL(120mL)和乙醇(20mL)的混合溶剂中，室温搅拌30min，加热至回流，搅拌直至溶液澄清，冷却至室温，加入NaHCO3调至近中性，加入2-氨基-5-硝基吡啶(15.0g，107.8mmol)，室温反应过夜。反应完毕，乙酸乙酯提取(100mL×3)，收集有机相，减压蒸干溶剂，残渣过硅胶柱(PE:EA＝2:1)得6-硝基咪唑并[1,2-a]吡啶黄棕色晶体13.7g，收率77.6％。
B.8-碘-6-硝基-咪唑并[1,2-a]吡啶的制备
在250ml的单口瓶中，将6-硝基咪唑并[1,2-a]吡啶(5.0g，30.6mmol)溶于甲醇(50mL)中，加入吗啉(8.0g，91.9mmol)和碘单质(23.3g，91.9mmol),室温反应3h。反应完毕，倒入水(80mL)中，乙酸乙酯提取(50mL×3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，残渣过硅胶柱(PE:EA＝1:1)得8-碘-6-硝基-咪唑并[1,2-a]吡啶黄色晶体4.7g,收率53.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(d,J＝2.1Hz,1H),8.36(d,J＝2.1Hz,1H),8.35(d,J＝1.2Hz,1H),7.83(d,J＝1.2Hz,1H)。
实施例4
A.6-硝基咪唑并[1,2-a]吡啶的制备
同实施例1。
B.8-碘-6-硝基-咪唑并[1,2-a]吡啶的制备
在250ml的单口瓶中，将6-硝基咪唑并[1,2-a]吡啶(10.0g，61.3mmol)溶于异丙醇(100mL)中，加入吗啉(13.4g，153.2mmol)和碘单质(38.9g，153.2mmol),室温反应5h。反应完毕，倒入水(150mL)中，乙酸乙酯提取(100mL×3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，残渣过硅胶柱(PE:EA＝1:1)得8-碘-6-硝基-咪唑并[1,2-a]吡啶黄色晶体10.8g,收率60.7％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(d,J＝2.1Hz,1H),8.36(d,J＝2.1Hz,1H),8.35(d,J＝1.2Hz,1H),7.83(d,J＝1.2Hz,1H)。
实施例5
A.6-硝基咪唑并[1,2-a]吡啶的制备
同实施例1。
B.8-碘-6-硝基-咪唑并[1,2-a]吡啶的制备
在250ml的单口瓶中，将6-硝基咪唑并[1,2-a]吡啶(15.0g，91.9mmol)溶于乙醇(150mL)中，加入吗啉(16.0g，183.9mmol)和碘单质(46.7g，183.9mmol),室温反应8h。反应完毕，倒入水(200mL)中，乙酸乙酯提取(150mL×3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，残渣过硅胶柱(PE:EA＝1:1)得8-碘-6-硝基-咪唑并[1,2-a]吡啶黄色晶体17.4g,收率65.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(d,J＝2.1Hz,1H),8.36(d,J＝2.1Hz,1H),8.35(d,J＝1.2Hz,1H),7.83(d,J＝1.2Hz,1H)。
实施例6
A.6-硝基咪唑并[1,2-a]吡啶的制备
同实施例1。
B.8-碘-6-硝基-咪唑并[1,2-a]吡啶的制备
在250ml的单口瓶中，将6-硝基咪唑并[1,2-a]吡啶(15.0g，91.9mmol)溶于甲醇(150mL)中，加入吗啉(14.4g，165.5mmol)和碘单质(42.0g，165.5mmol),室温反应10h。反应完毕，倒入水(200mL)中，乙酸乙酯提取(150mL×3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，残渣过硅胶柱(PE:EA＝1:1)得8-碘-6-硝基-咪唑并[1,2-a]吡啶黄色晶体14.3g,收率53.9％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(d,J＝2.1Hz,1H),8.36(d,J＝2.1Hz,1H),8.35(d,J＝1.2Hz,1H),7.83(d,J＝1.2Hz,1H)。
实施例7
A.6-硝基咪唑并[1,2-a]吡啶的制备
同实施例1。
B.8-碘-6-硝基-咪唑并[1,2-a]吡啶的制备
在250ml的单口瓶中，将6-硝基咪唑并[1,2-a]吡啶(10.0g，61.3mmol)溶于异丙醇(100mL)中，加入吗啉(11.2g，128.7mmol)和碘单质(32.7g，128.7mmol),室温反应7h。反应完毕，倒入水(150mL)中，乙酸乙酯提取(100mL×3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，残渣过硅胶柱(PE:EA＝1:1)得8-碘-6-硝基-咪唑并[1,2-a]吡啶黄色晶体11.0g,收率61.9％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(d,J＝2.1Hz,1H),8.36(d,J＝2.1Hz,1H),8.35(d,J＝1.2Hz,1H),7.83(d,J＝1.2Hz,1H)。

Claims (5)

1.一种8-碘-6-硝基-咪唑并[1,2-a]吡啶的制备工艺，其特征在于：包含以下步骤：以2-氨基-5-硝基吡啶为原料，经环合反应生成6-硝基-咪唑并[1,2-a]吡啶，6-硝基-咪唑并[1,2-a]吡啶经取代反应得到目标化合物8-碘-6-硝基-咪唑并[1,2-a]吡啶。
2.根据权利要求1所述的一种8-碘-6-硝基-咪唑并[1,2-a]吡啶的制备工艺，其特征在于：所述(1)步骤所用溶剂为：水或水和乙醇的混合液；所用环合试剂为：溴代乙醛缩二乙醇；反应温度为：室温。
3.根据权利要求1或2所述的一种8-碘-6-硝基-咪唑并[1,2-a]吡啶的制备工艺，其特征在于：所述(1)步骤环合反应中环合试剂的水解催化剂为盐酸；环合试剂与原料的投料摩尔比为：1.2～2:1。
4.根据权利要求1所述的一种8-碘-6-硝基-咪唑并[1,2-a]吡啶的制备工艺，其特征在于：所述(2)步骤取代反应所用原料为6-硝基-咪唑并[1,2-a]吡啶；所用的试剂为：单质碘和吗啉，所用溶剂为：甲醇、乙醇或异丙醇；反应温度为：室温。
5.根据权利要求1或4所述的一种8-碘-6-硝基-咪唑并[1,2-a]吡啶的制备工艺，其特征在于：所述(2)步骤取代反应中单质碘与原料的投料摩尔比为：1.5～3:1；吗啉与原料的投料摩尔比为：1.5～3:1。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112851677A (zh) * 2019-11-26 2021-05-28 中国科学院大连化学物理研究所 一种咪唑并吡啶或嘧啶衍生物的合成方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008065199A1 (en) * 2006-12-01 2008-06-05 Galapagos N.V. Imidazolopyridine compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
TW200946528A (en) * 2008-04-11 2009-11-16 Daiichi Sankyo Co Ltd Piperidine derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008065199A1 (en) * 2006-12-01 2008-06-05 Galapagos N.V. Imidazolopyridine compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
TW200946528A (en) * 2008-04-11 2009-11-16 Daiichi Sankyo Co Ltd Piperidine derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHUNSHEN ZHAO ET AL.: "A New Fluorescent Probe of Hydrazine:2-[4-(Imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylethynyl)benzylidene]malononitrile", 《CHEM. LETT.》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112851677A (zh) * 2019-11-26 2021-05-28 中国科学院大连化学物理研究所 一种咪唑并吡啶或嘧啶衍生物的合成方法

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