CN114685401A - 一种二（4-甲基哌嗪-1-基）甲酮的合成方法 - Google Patents
一种二（4-甲基哌嗪-1-基）甲酮的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114685401A CN114685401A CN202011572261.2A CN202011572261A CN114685401A CN 114685401 A CN114685401 A CN 114685401A CN 202011572261 A CN202011572261 A CN 202011572261A CN 114685401 A CN114685401 A CN 114685401A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methylpiperazine
- chloroformyl
- reaction
- organic solvent
- dichloromethane
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- JDSZAPBISRHOMR-UHFFFAOYSA-N bis(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)N1CCN(C)CC1 JDSZAPBISRHOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 20
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title abstract description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- WICNYNXYKZNNSN-UHFFFAOYSA-N hydron;4-methylpiperazine-1-carbonyl chloride;chloride Chemical compound Cl.CN1CCN(C(Cl)=O)CC1 WICNYNXYKZNNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 14
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 claims abstract description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- GBBSUAFBMRNDJC-MRXNPFEDSA-N (5R)-zopiclone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)O[C@@H]1C2=NC=CN=C2C(=O)N1C1=CC=C(Cl)C=N1 GBBSUAFBMRNDJC-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 229960000820 zopiclone Drugs 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 3
- GBBSUAFBMRNDJC-INIZCTEOSA-N eszopiclone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)O[C@H]1C2=NC=CN=C2C(=O)N1C1=CC=C(Cl)C=N1 GBBSUAFBMRNDJC-INIZCTEOSA-N 0.000 description 3
- 229960001578 eszopiclone Drugs 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000003958 fumigation Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 2
- 230000004799 sedative–hypnotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUUXOEKDNNWZTR-UHFFFAOYSA-N 6-(5-chloropyridin-2-yl)-7-hydroxy-7h-pyrrolo[3,4-b]pyrazin-5-one Chemical compound O=C1C2=NC=CN=C2C(O)N1C1=CC=C(Cl)C=N1 FUUXOEKDNNWZTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003713 acetylimino group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N=[*] 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH2] WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- -1 i.e. Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004537 pulping Methods 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种二(4‑甲基哌嗪‑1‑基)甲酮的合成方法，所述方法，具体操作步骤如下：步骤1、1‑氯甲酰基‑4‑甲基哌嗪盐酸盐溶解于有机溶剂中，加入三乙胺，然后缓慢加入N‑甲基哌嗪，反应完全，得到反应液；步骤2、将步骤1得到的反应液倒入水中，水相用有机溶剂萃取，干燥得粗品，粗品经过重结晶除去杂质后，旋干母液得到高纯度二(4‑甲基哌嗪‑1‑基)甲酮。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学合成领域，具体涉及一种二(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮的合成方法。
背景技术
佐匹克隆是由法国罗纳普朗克乐安公司(Rhono-Poulene Rorer)开发的第三代镇静催眠药，用于治疗睡眠紊乱。右佐匹克隆(Eszopiclone)是由美国Seprator公司开发的快速短效非苯二氮类镇静安眠药，于2005年4月在美国上市。其消旋体佐匹克隆已在近百个国家和地区上市，右佐匹克隆是第一个能长期用于入睡困难、维持质量的药物，与其消旋体相比，右佐匹克隆具有药效快、副作用小、毒性低等优点。
佐匹克隆结构如下：
其合成方法通常以6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羟基-7-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪为原料与4-甲基哌嗪-1-甲酰氯盐酸盐经过缩合得佐匹克隆。
其中，1-氯甲酰基-4-甲基哌嗪盐酸盐是合成佐匹克隆的关键原料，在生产工艺中，其加入量是过量的，所以会生成杂质二(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(称为：化合物BI)，
国内现有的化合物BI生产厂家只有一家，且产品的纯度只有95％，而现有技术报道采用的是N-甲基哌嗪与光气合成，迫切需要通过更安全的方法合成高纯度的化合物BI。
因此，迫切需要提供一种简便的、低成本的制备化合物BI的方法，为佐匹克隆的质量控制提供高纯度的杂质对照品。
发明内容：
本发明提供了一种高纯度佐匹克隆杂质化合物BI(二(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮)的合成方法，该方法操作简单、分离纯化容易、得到的产品纯度高。
本发明化合物BI的合成方法，合成路线如下：
所述方法，具体操作步骤如下：
步骤1、1-氯甲酰基-4-甲基哌嗪盐酸盐溶解于有机溶剂中，加入三乙胺，然后缓慢加入N-甲基哌嗪，反应完全，得到反应液；
步骤2、将步骤1得到的反应液倒入水中，水相用有机溶剂萃取，干燥得粗品，粗品经过重结晶除去杂质后，旋干母液得到高纯度二(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮。
其中，步骤1中所述有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈的一种或多种；有机溶剂用量为1-氯甲酰基-4-甲基哌嗪盐酸盐重量的4-6倍体积(体积重量比，ml/g)。
其中，步骤2中所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯，优选二氯甲烷；用量为1-氯甲酰基-4-甲基哌嗪盐酸盐重量的5-20倍体积(体积重量比，ml/g),优选8-12倍。
优选的，本发明所述合成方法，步骤如下：
步骤1、将1-氯甲酰基-4-甲基哌嗪盐酸盐溶解于二氯甲烷中，加入三乙胺，然后缓慢加入N-甲基哌嗪，反应2-6小时后，检测反应完全；
步骤2、将反应液倒入水中，水相用二氯甲烷萃取，干燥得粗品，粗品经过重结晶除去杂质后，旋干母液得到高纯度二(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮。
其中，步骤1的反应中1-氯甲酰基-4-甲基哌嗪盐酸盐与N-甲基哌嗪投料摩尔比为1：(1～2)，优选1：(1.1～1.3)；
1-氯甲酰基-4-甲基哌嗪盐酸盐与三乙胺投料摩尔比为1：(1～2)，优选1：(1.4～1.6)。
本发明方法操作简单、反应时间短、收率高等特点，得到产品经过重结晶纯化，避免了过柱纯化，得到了产品纯度在99％以上，为佐匹克隆杂质的研究提供了坚实的基础。
本发明另一个目的是提供一种佐匹克隆杂质化合物BI的检测方法，具体方法如下：
取待测品，用流动相制成每1ml约含1mg的溶液，作为供试品溶液；取供试品溶液10μl注入高效液相色谱仪
色谱条件
色谱柱：0.25m*4.6mm，5μm，C18；
流动相：三氟乙酸：甲醇：水(3:5:992)；
流速为：1.0ml/min；
检测波长为：254nm；
柱温为：40℃。
名词解释
二(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮，CAS号：4180-30-7,分子式:C11H22N4O分子量:226.31858。
1-氯甲酰基-4-甲基哌嗪盐酸盐,CAS号:55112-42-0分子式:C6H12Cl2N2O分子量:199.08。
N-甲基哌嗪,CAS号：109-01-3,分子式：C5H12N2分子量：100.16。
二氯甲烷，英文简称：DCM，CAS号：75-09-2分子式：CH2Cl2分子量：84.93。
三乙胺,英文简称TEA,CAS号:121-44-8分子式:C6H15N分子量:101.19。
四氢呋喃，CAS：109-99-9，分子式:C4H8O，分子量：72.11。
乙腈，CAS：75-05-8，分子式:C2H3N，分子量：41.05。
甲醇，英文MeOH,化学式为CH3OH，CAS号为67-56-1，分子量为32.04。
饱和溶液，在一定温度下，向一定量溶剂里加入某种溶质，当溶质不能继续溶解时(最大溶解量度)所得到的溶液叫做这种溶质的饱和溶液。除另有解释外，本发明所称的饱和溶液为水饱和溶液，即溶剂为水。
本发明中，未指明用何种溶剂时，均系指水溶液
饱和食盐水，即饱和氯化钠，NaCl最大溶解度
NaCl不同温度下的溶解度(g/100g H2O)
数据来源史继诚，车如心主编,综合化学实验,北京交通大学出版社,2014.02,第195页
除另有注明外，本发明在室温内实施。
热水系指70～80℃；
微温或温水系指40～50℃；
室温(常温)系指10～30℃；
冷水系指2～10℃；
冰浴系指约0℃；
放冷系指放冷至室温。
本发明的有益效果在于：
1、原料廉价易得，安全可靠，没用到危险的光气、强碱(KOH)和氯仿。
2、操作简便，反应时间短(3.0h)，后处理简单，只用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，没用到氢氧化钾和氯仿，对环境友好，收率高(90％以上)，纯度高(94％以上)。
3、收率更高(现有技术采用N-甲基哌嗪+光气，收率仅有39.8％)，纯度高。
附图说明
图1二(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮质谱图(ESI(+),m/z＝254.18)
图2二(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮核磁共振图(DMSO-d6，400MHz)
具体实施方式
下述实施例是为了进一步说明本发明专利，并不构成对本发明的任何限制。
实施例1：一种二(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮的合成方法
20g 1-氯甲酰基-4-甲基哌嗪盐酸盐溶于100mL四氢呋喃中，加入15.1g三乙胺，缓慢滴加12g N-甲基哌嗪，滴加完毕，室温搅拌3h，点板检测反应完全(DCM：MeOH＝10:1，Rf＝0.22，碘熏，)将反应液倒入200mL水中，淬灭，搅拌，旋蒸除去四氢呋喃，再向水相在加100mL二氯甲烷萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水洗3次(100mL*3)，无水硫酸钠(20g)干燥，过滤除去干燥剂，旋干，浅黄色固体27g，固体过硅胶柱纯化(DCM:MeOH＝50:1-10:1)得到产品24.7g浅黄色固体，收率91.1％，纯度94.2％。
实施例2：一种二(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮的合成方法
20g 1-氯甲酰基-4-甲基哌嗪盐酸盐溶于100mL二氯甲烷中，加入15.1g三乙胺，缓慢滴加12g N-甲基哌嗪，滴加完毕，室温搅拌3h，点板检测反应完全(DCM：MeOH＝10:1，Rf＝0.22，碘熏，)将反应液倒入200mL水中，淬灭，搅拌，静置分液，水相在加100mL二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗3次(100mL*3)，无水硫酸钠(20g)干燥，过滤除去干燥剂，旋干，浅黄色固体28g，将固体加入100mL甲基叔丁基醚和10mL乙酸乙酯室温打浆搅拌；大部分固体溶解，过滤得到1.3g类白色固体，母液旋干得到26.7g浅黄色固体，收率98.5％，纯度99.2％，结构确证见图1、图2。
实施例3：一种二(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮的合成方法
20g 1-氯甲酰基-4-甲基哌嗪盐酸盐溶于100mL乙腈中，加入15.1g三乙胺，缓慢滴加12g N-甲基哌嗪，滴加完毕，室温搅拌3h，点板检测反应完全(DCM：MeOH＝10:1，Rf＝0.22，碘熏，)将反应液倒入200mL水中，淬灭，搅拌，旋蒸除去乙腈，再向水相在加100mL二氯甲烷萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水洗3次(100mL*3)，无水硫酸钠(20g)干燥，过滤除去干燥剂，旋干，浅黄色固体26g，将固体加入100mL甲基叔丁基醚和10mL乙酸乙酯室温打浆搅拌；大部分固体溶解，过滤得到0.8g类白色固体，母液旋干得到25.2g浅黄色固体，收率92.9％，纯度99.0％。
Claims (10)
1.一种二(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮的合成方法，所述方法，合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，具体操作方法，步骤如下：
步骤1、1-氯甲酰基-4-甲基哌嗪盐酸盐I溶解于有机溶剂中，加入三乙胺，然后缓慢加入N-甲基哌嗪II，反应完全，得到反应液；
步骤2、将步骤1得到的反应液倒入水中，水相用有机溶剂萃取，干燥得粗品，粗品经过重结晶除去杂质后，旋干母液得到二(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(BI)。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，
其中，步骤1中所述有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈的一种或多种；有机溶剂用量为1-氯甲酰基-4-甲基哌嗪盐酸盐重量的4-6倍体积。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，
其中，步骤2中所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯，用量为1-氯甲酰基-4-甲基哌嗪盐酸盐重量的5-20倍体积。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，
其中，步骤2中所述有机溶剂为二氯甲烷；用量为1-氯甲酰基-4-甲基哌嗪盐酸盐的8-12倍。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，具体操作方法，步骤如下：
步骤1、将1-氯甲酰基-4-甲基哌嗪盐酸盐溶解于二氯甲烷中，加入三乙胺，然后缓慢加入N-甲基哌嗪，反应2-6小时后，检测反应完全；
步骤2、将反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取，干燥得粗品，粗品经过重结晶除去杂质后，旋干母液得到高纯度二(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮。
7.根据权利要求1-6任一项所述的制备方法，其特征在于，
其中，步骤1的反应中1-氯甲酰基-4-甲基哌嗪盐酸盐与N-甲基哌嗪投料摩尔比为1：(1～2)。
8.根据权利要求2-6任一项所述的制备方法，其特征在于，
其中，步骤1的反应中1-氯甲酰基-4-甲基哌嗪盐酸盐与三乙胺投料摩尔比为1：(1～2)。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，
其中，步骤1的反应中1-氯甲酰基-4-甲基哌嗪盐酸盐与N-甲基哌嗪投料摩尔比为1：(1.1～1.3)，
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，
其中，步骤1的反应中1-氯甲酰基-4-甲基哌嗪盐酸盐与三乙胺投料摩尔比为1：(1.4～1.6)。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202011572261.2A CN114685401A (zh) | 2020-12-28 | 2020-12-28 | 一种二（4-甲基哌嗪-1-基）甲酮的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202011572261.2A CN114685401A (zh) | 2020-12-28 | 2020-12-28 | 一种二（4-甲基哌嗪-1-基）甲酮的合成方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114685401A true CN114685401A (zh) | 2022-07-01 |
Family
ID=82129286
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202011572261.2A Pending CN114685401A (zh) | 2020-12-28 | 2020-12-28 | 一种二（4-甲基哌嗪-1-基）甲酮的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114685401A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114763342A (zh) * | 2021-01-09 | 2022-07-19 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 一种高纯度4-甲基哌嗪-1-甲酸酯的合成方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1620451A (zh) * | 2001-12-21 | 2005-05-25 | 藤泽药品工业株式会社 | 二苯甲基衍生物 |
| CN1761655A (zh) * | 2003-01-27 | 2006-04-19 | 安斯泰来制药有限公司 | 噻唑衍生物及其作为vap－1抑制剂的用途 |
| CN1993340A (zh) * | 2004-08-02 | 2007-07-04 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 作为组胺h3受体配体治疗抑郁的新哌啶衍生物 |
| CN106164117A (zh) * | 2014-06-27 | 2016-11-23 | 亨斯迈石油化学有限责任公司 | 用于聚氨酯材料的吡咯烷类催化剂 |
| WO2019073484A1 (en) * | 2017-10-12 | 2019-04-18 | Translational Health Science And Technology Institute | PROCESS FOR CONVERTING CARBON DIOXIDE TO CARBONYL COMPOUNDS |
-
2020
- 2020-12-28 CN CN202011572261.2A patent/CN114685401A/zh active Pending
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1620451A (zh) * | 2001-12-21 | 2005-05-25 | 藤泽药品工业株式会社 | 二苯甲基衍生物 |
| CN1761655A (zh) * | 2003-01-27 | 2006-04-19 | 安斯泰来制药有限公司 | 噻唑衍生物及其作为vap－1抑制剂的用途 |
| CN1993340A (zh) * | 2004-08-02 | 2007-07-04 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 作为组胺h3受体配体治疗抑郁的新哌啶衍生物 |
| CN106164117A (zh) * | 2014-06-27 | 2016-11-23 | 亨斯迈石油化学有限责任公司 | 用于聚氨酯材料的吡咯烷类催化剂 |
| WO2019073484A1 (en) * | 2017-10-12 | 2019-04-18 | Translational Health Science And Technology Institute | PROCESS FOR CONVERTING CARBON DIOXIDE TO CARBONYL COMPOUNDS |
| US20190284171A1 (en) * | 2017-10-12 | 2019-09-19 | Translational Health Science And Technology Institute | Method of converting carbon dioxide into carbonyl compounds |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| LEMOUCHEUX, LAURENT: "Debenzylation of Tertiary Amines Using Phosgene or Triphosgene: An Efficient and Rapid Procedure for the Preparation of Carbamoyl Chlorides and Unsymmetrical Ureas. Application in Carbon-11 Chemistry", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, 31 December 2003 (2003-12-31) * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114763342A (zh) * | 2021-01-09 | 2022-07-19 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 一种高纯度4-甲基哌嗪-1-甲酸酯的合成方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN112679420B (zh) | 一种2,5-二溴吡啶的制备方法 | |
| WO2022165148A1 (en) | Mk2 inhibitors, the synthesis thereof, and intermediates thereto | |
| CN106632244A (zh) | 一种制备抗癌药物Niraparib的新型合成方法 | |
| CN102351778A (zh) | 一种盐酸阿比朵尔的制备方法 | |
| CN114685401A (zh) | 一种二（4-甲基哌嗪-1-基）甲酮的合成方法 | |
| WO2022166436A1 (zh) | 一种制备莫西沙星中间体(s,s)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的方法 | |
| CN103467466A (zh) | 一种盐酸莫西沙星杂质的合成方法 | |
| CN103509025A (zh) | 一种盐酸依匹斯汀及其中间体的制备方法 | |
| CN110818680A (zh) | 一种环己烷衍生物的制备方法 | |
| CN104163786A (zh) | 一种制备5-甲基-3-溴甲基吡啶氢溴酸盐的方法 | |
| EP2139899B1 (en) | Crystalline forms of topotecan hydrochloride and processes for making the same | |
| CN103709174A (zh) | 6-溴-3H-恶唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的一步合成法 | |
| CN104177301A (zh) | 一种右丙亚胺的制备方法 | |
| CN114685448A (zh) | 一种佐匹克隆杂质吡嗪-2-羧酸(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺的合成方法 | |
| EP3002286B1 (en) | Preparation method for polymorphic 6-(4-chlorophenoxy)-tetrazolo[5,1-a]phthalazine and use thereof | |
| CN104098589B (zh) | 4-[6-(甲硫基)苯并[1,2-d:5,4-d′]二[1,3]噁唑-2-基]苯甲酸及其制备方法 | |
| CN107011362B (zh) | 一种左氧氟沙星异构体化合物的合成方法 | |
| CN103172638B (zh) | 一种盐酸依匹斯汀的制备方法 | |
| CN111533706A (zh) | 一种1,4,6-三取代1,2-二氢-三嗪类化合物的制备方法 | |
| CN110128457A (zh) | 杂环小分子化合物的制备方法 | |
| CN105111209B (zh) | 一种氮杂吲哚啉化合物及其制备方法 | |
| CN111808102B (zh) | 一种3-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶盐酸盐及其合成方法 | |
| CN118063368B (zh) | 一种水溶性虾青素衍生物及其合成方法 | |
| CN114989082B (zh) | 基于i价铜化物和三取代膦协同催化的羟氯喹的高效制备方法 | |
| CN114773255B (zh) | 一种绿原酸类似物及其制备方法与应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |