CN103467466A

CN103467466A - 一种盐酸莫西沙星杂质的合成方法

Info

Publication number: CN103467466A
Application number: CN2013103971012A
Authority: CN
Inventors: 郑清四; 林梅芳
Original assignee: Guilin Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Guilin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2013-09-04
Filing date: 2013-09-04
Publication date: 2013-12-25

Abstract

本发明公开了一种如式(Ⅰ)所示的盐酸莫西沙星杂质的合成方法，包括以下步骤：

a)按1∶45～145∶20～77的摩尔比称取莫西沙星或盐酸莫西沙星、甲酸以及甲醛，置于回流装置中，加热回流反应至完全，反应液浓缩至干，水洗，干燥，所得残余物加水溶解，然后进行脱色处理，所得滤液调节其pH值至中性，冷却，析晶，分离出结晶，干燥，得到中间体；b)取中间体，用有机溶剂溶解，所得溶解液用盐酸调节其pH值为1～4，然后进行脱色处理，所得滤液加水，冷却析晶，分离出晶体，干燥，得到式(Ⅰ)所示的化合物。本发明所述的方法简单易操作，所得产品纯度高(达99.5％以上)，可以直接用来作杂质对照品。

Description

一种盐酸莫西沙星杂质的合成方法

技术领域

本发明涉及一种盐酸莫西沙星杂质的合成方法，属于药物化学领域。

背景技术

盐酸莫西沙星(Moxifloxacin Hydrochloride，1-环丙基-7-(S，S-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐)是第四代氟喹诺酮类抗菌药物。它具有广谱抗菌作用，已悇办类和动物的抗菌药物，能有效地治疗多种细菌引起的感染，其结构式如下：

由于莫西沙星喹啉环上A、B位置比较活泼(如下式所示)，在酸碱性介质容易发生取代反应，可能产生下述A、B、C、D、E五种杂质：

杂质A：A＝B＝F；公开号为CN102267994A的发明专利申请公开了该杂质的制备方法；

杂质B：A＝OCH₃，B＝F；

杂质C：A＝F，B＝C2H₅；

杂质D：A＝OCH₃，B＝OCH₃；

杂质E：A＝F，B＝OH。

对于莫西沙星杂质的相关研究可以用于莫西沙星生产中的杂质的定性及定量分析，从而可以提高莫西沙星的质量标准，为人民群众安全用药提供重要的指导意义。

药典对五种杂质的限度进行规定，不能超过0.1％，但对于氮杂环上仲氮上产生的杂质没有定量控制，研究发现氮上的氢容易在合成莫西沙星的过程中容易产生结构式如下述式(Ⅰ)所示的杂质，化学名称为1-环丙基-7-(S，S-N-甲基-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐：

Y.Ravindra Kumara，V.V.N.K.V.Prasad Raju等人首次发表了莫西沙星四种杂质从母液中提取的方法和结构确证(Journal of Pharmaceuticaland Biomedical Analysis 34(2004)1125-1129 Structuralidentification and characterization ofimpurities in moxifloxacin)；另外，M.Lalitha Devil，&，K.B.Chandrasekhar等人确定了盐酸莫西沙星五种杂质的线性范围，以及在盐酸莫西沙星稳定性考察中杂质检测中的应用(chromatographia，200969，993-999，A Validated，SpecificStability-Indicating RP-LC Method for Moxifloxacin and ItsRelatedSubstances)。虽然上述两篇文献均公开了上述式(Ⅰ)所示的杂质，但未提到其合成方法。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种盐酸莫西沙星杂质的合成方法，具体是1-环丙基-7-(S，S-N-甲基-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐的合成方法。

本发明所述的技术方案如下：

一种如式(Ⅰ)所示的盐酸莫西沙星杂质的合成方法，包括以下步骤：

a)按1∶45～145∶20～77的摩尔比称取莫西沙星或盐酸莫西沙星、甲酸以及甲醛，置于回流装置中，加热回流反应至完全，反应液浓缩至干，水洗，干燥，所得残余物加水溶解，然后进行脱色处理，所得滤液调节其pH值至中性，冷却，析晶，分离出结晶，干燥，得到中间体；

b)取中间体，用有机溶剂溶解，所得溶解液用盐酸调节其pH值为1～4，然后进行脱色处理，所得滤液加水，冷却析晶，分离出晶体，干燥，得到式(Ⅰ)所示的化合物。

上述技术方案中：

步骤a)中，作为反应原料之一的莫西沙星或盐酸莫西沙星可以直接从市场上购买，也可以根据现有常规方法进行合成。本申请中，通常选用浓度为85～95％(质量)的甲酸水溶液，浓度为35～40％(质量)的甲醛水溶液。所述莫西沙星或盐酸莫西沙星、甲酸以及甲醛的摩尔比优选为1∶70～110∶30～45。回流反应的温度为88～95℃，回流反应时采用薄层层析跟踪检测回流反应是否完全，在上述温度范围内回流反应至完全大约需要4～5h；进行回流反应的温度优选为90～95℃。

步骤a)中，所得残余物加水溶解完全(加热能更快使其溶解)后，加活性炭进行脱色附带除杂处理(活性炭的用量通常为投料量的1～10％，投料量指的莫西沙星或盐酸莫西沙星的加入量)，过滤，所得的滤液呈酸性，然后用碱液调节所述滤液的pH值至中性。所述的碱液通常可以是氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钠的水溶液，浓度一般为5～35％(w/w)。所述的干燥通常在60～70℃条件下进行。

步骤b)中，所述的有机溶剂可以是甲醇、乙醇、乙腈或异丙醇，有机溶剂的用量通常为中间体重量的5～10倍。所述的脱色处理是将调节pH值后的滤液用活性炭进行脱色附带除杂处理，活性炭的用量通常为投料量的1～10％。该步骤中，通常是冷却至10～15℃析晶，所述的干燥通常在60～70℃条件下进行。

与现有技术相比，本发明提供了制备式(Ⅰ)所示化合物的新方法，该方法简单易操作，所得产品纯度高(达99.5％以上)，可以直接用来作杂质对照品。

附图说明

图1为本发明实施例1合成得到的最终产物的高效液相色谱图；

图2为从市场上购买的纯盐酸莫西沙星的高效液相色谱图；

图3为将本发明实施例1合成得到的最终产物用于购买的纯盐酸莫西沙星的杂质对照品检测时的高效液相色谱图。

具体实施方式

下面以具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不局限于这些实施例。

实施例1

a)在反应瓶中，加入盐酸莫西沙星(购自苏州朗科科技股份有限公司)10g、90％(w/w)甲酸100ml和35％(w/w)甲醛水溶液80ml，95℃条件下搅拌回流反应至完全(约4h)，冷却至室温，反应液减压浓缩至干，加入水50ml进行水洗，再减压浓缩至干；所得残余物加入50ml水，加热搅拌溶解，加入适量活性炭(0.5g)，搅拌30min，过滤，滤液用5％(w/w)氢氧化钠溶液调节其pH＝7，析出结晶，过滤，结晶水洗，于60℃条件下干懆，得到中间体9g；

b)取9g中间体置于烧杯中，加入50ml乙醇，加热溶解，用10％(v/v)盐酸调节其pH＝2，然后再加入适量活性炭(0.3g)，搅拌，过滤，在所得滤液中加入25ml水，冷却至10℃析晶，过滤，分离出晶体，干燥，得到固体产物8g。

对所得固体产物进行核磁共振氢、碳谱以及质谱分析，波谱特性如下：

¹HNMR(DMSO-d6，303k，AV-500)：σ/ppm＝0.91-1.23(m，4H)，1.74-2.01(m，4H)，2.66(m，1H)，2.79(S，3H)，3.02(m，1H)，3.17(m，1H)，3.64(m，3H)，3.66(D，1H)，3.68(m，1H)，3.80(m，1H)，3.82(m，1H)，4.04(dd，1H)，4.18(s，1H)，7.65(d，1H)，8.66(s，1H)，15.11(S，1H)；

¹³C NMR(DMSO-d6303k，AV-500)：σ175.9，165.7，153.5，150.2，140.6，136.6，134.3，117.3，106.3，63.5，61.7，55.6，53.0，51.9，41.7，40.5，34.7，20.1，17.8，9.6，8.1；

MS分子离子峰为EI-MS(m/z)415.2，与文献报导一致。

因此，可以确定上述所得的固体产物为1-环丙基-7-(S，S-N-甲基-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐，结构式如下述式(Ⅰ)所示：

并对上述合成得到的固体产物进行HPLC分析，纯度达99.81％，如图1所示；同时将其作为杂质对照品，用于盐酸莫西沙星杂质的检测，与盐酸莫西沙星杂质的杂质峰一致，分别如图2和图3所示。

实施例2

1、制备盐酸莫西沙星

1a)1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O³，O⁴-二醋酸合硼酯的合成

合成路线如下：

在500ml反应瓶中，依次加140g醋酐、0.4g氯化锌、25g硼酸，搅拌均匀，缓慢加热升温至35～40℃，反应发生后升温至110±2℃，反应1.5h，然后降温至60～70℃，加入80g 1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯，再升温至85～95℃反应3h，TLC显示一个产物斑点，降温至40℃，将反应液缓慢加入到700克冰水中，搅拌60min，过滤，滤饼用冰水淋洗，再置于40℃条件下干燥，得100g淡黄色固体，熔点：110～116℃；

1b)1-环丙基-7-〔(S，S)-2，8-重氮-二环[4.3.0]壬烷-8-基〕-6-氟-8-甲氧-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸根-O³，O⁴-二乙酸根合硼的合成

合成路线如下：

在1000ml反应瓶中，依次加入400g乙睛，100g喹啉硼酯，搅拌均匀，然后加入35g(S，S)-2，8-重氮-二环[4.3.0]壬烷，30g三乙胺，于45℃条件下保温反应，TLC跟踪直至1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O³，O⁴-二醋酸合硼酯反应完毕；

1c)盐酸莫西沙星(1-环丙基-7-(S，S-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐)的合成

合成路线如下：

向装有装有莫西沙星硼酯的1000ml反应瓶(上述步骤1b)反应完成后的反应瓶)中，加入530g 5％(w/w)氢氧化钠溶液，升温至60℃，保温反应2.5h，此时，反应液完全溶清，过滤，滤液用盐酸(4mol/L)调节其pH＝3.5，继续搅拌约2h(直至成奶油状)，冷却至0～10℃，离心甩滤，滤饼于60～65℃条件下干燥，得95g黄色固体(盐酸莫西沙星)。

将上述所得黄色固体10克，用75％(v/v)乙醇精制后进行核磁共振氢、碳谱分析，波谱特性如下：

¹H NMR δ0.90-1.21(4H，m)、1.65～1.90(4H，m)、2.66(1H，m)、2.92(1H，m)、3.18(1H，m)、3.61(3H，s)、3.64(1H，d，)、3.76(1H，m)、3.88(1H，m)、3.90(1H，m)、δ4.08(1H，dd)、4.17(1H，m)、7.63(1H，d)、8.65(1H，s)9.05(1H，s)，10.30(1H)、15.10(1H，s)。

¹³C NMR δ8.3、9.5、17.5、20.5、34.1、40，5、41.3、51.9、54.2(d)、53.9、54.2、61.8、106.4、117.2、134.4、136.6、140.3、δ150.2、152.4、165.7、175.9。

因此，可知上述黄色固体产物即为盐酸莫西沙星。

2、式(Ⅰ)所示化合物的合成

2a)在反应瓶中，加入自制的盐酸莫西沙星10g、90％(w/w)甲酸100ml和35％(w/w)甲醛水溶液80ml，88℃条件下搅拌回流反应至完全(约4h)，冷却至室温，反应液减压浓缩至干，加入水50ml进行水洗，再减压浓缩至干；所得残余物加入50ml水，加热搅拌溶解，加入适量活性炭(0.5g)，搅拌30min，过滤，滤液用5％(w/w)氢氧化钠溶液调节其pH＝7，析出结晶，过滤，结晶水洗，于60℃条件下干懆，得到中间体9g；

2b)取9g中间体置于烧杯中，加入50ml乙醇，加热溶解，用10％(v/v)盐酸调节其pH＝3，然后再加入适量活性炭(0.2g)，搅拌，过滤，在所得滤液中加入25ml水，冷却至15℃析晶，过滤，分离出晶体，干燥，得到固体产物8.1g。

对所得固体产物进行核磁共振氢、碳谱以及质谱分析，波谱特性与实施例1相同，因此，上述合成得到的固体产物即为目标产物1-环丙基-7-(S，S-N-甲基-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐。

实施例3(以莫西沙星来合成杂质)

a)在反应瓶中，加入莫西沙星(购自苏州朗科科技有限公司)10g、85％(w/w)甲酸70ml和40％(w/w)甲醛水溶液34ml，90℃条件下搅拌回流反应至完全(约4.5h)，冷却至室温，反应液减压浓缩至干，加入水50ml进行水洗，再减压浓缩至干；所得残余物加入50ml水，加热搅拌溶解，加入适量活性炭(0.4g)，搅拌20min，过滤，滤液用10％(w/w)氢氧化钠溶液调节其pH＝7，析出结晶，过滤，结晶水洗，于70℃条件下干懆，得到中间体8g；

b)取步骤a)所得的中间体置于烧杯中，加入50ml甲醇，加热溶解，用5％(v/v)盐酸调节其pH＝4，然后再加入适量活性炭(0.5g)，搅拌，过滤，在所得滤液中加入25ml水，冷却至15℃析晶，过滤，分离出晶体，干燥，得到固体产物7.2g。

对所得固体产物进行核磁共振氢、碳谱以及质谱分析，波谱特性与实施例1相同，因此，上述所得固体产物即为目标产物1-环丙基-7-(S，S-N-甲基-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐。

对上述合成得到的固体产物进行HPLC分析，纯度为99.8％。

实施例4

a)在反应瓶中，加入莫西沙星(购自苏州朗科科技有限公司)10g、95％(w/w)甲酸160ml和37％(w/w)甲醛水溶液88ml，92℃条件下搅拌回流反应至完全(约4h)，冷却至室温，反应液减压浓缩至干，加入水50ml进行水洗，再减压浓缩至干；所得残余物加入50ml水，加热搅拌溶解，加入适量活性炭(0.8g)，搅拌40min，过滤，滤液用10％(w/w)氢氧化钠溶液调节其pH＝7，析出结晶，过滤，结晶水洗，于70℃条件下干懆，得到中间体9.1g；

b)取步骤a)所得的中间体置于烧杯中，加入50ml异丙醇，加热溶解，用10％(v/v)盐酸调节其pH＝1，然后再加入适量活性炭(0.3g)，搅拌，过滤，在所得滤液中加入50ml水，冷却至15℃析晶，过滤，分离出晶体，干燥，得到目标产物1-环丙基-7-(S，S-N-甲基-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐8.2g。

对上述合成得到的目标产物进行HPLC分析，纯度为99.75％。

实施例5

a)在反应瓶中，加入盐酸莫西沙星(购自苏州朗科科技有限公司)10g、85％(w/w)甲酸170ml和40％(w/w)甲醛水溶液130ml，90℃条件下搅拌回流反应至完全(约5h)，冷却至室温，反应液减压浓缩至干，加入水50ml进行水洗，再减压浓缩至干；所得残余物加入100ml水，加热搅拌溶解，加入适量活性炭(1g)，搅拌40min，过滤，滤液用5％(w/w)氢氧化钠溶液调节其pH＝7，析出结晶，过滤，结晶水洗，于70℃条件下干懆，得到中间体9.2g；

b)取步骤a)所得的中间体置于烧杯中，加入50ml丙酮，加热溶解，用20％(v/v)盐酸调节其pH＝2.5，然后再加入适量活性炭(0.5g)，搅拌，过滤，在所得滤液中加入60ml水，冷却至10～12℃析晶，过滤，分离出晶体，干燥，得到目标产物1-环丙基-7-(S，S-N-甲基-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐8g。

对上述合成得到的目标产物进行HPLC分析，纯度为99.81％。

Claims

1.一种如式(Ⅰ)所示的盐酸莫西沙星杂质的合成方法，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤a)中，莫西沙星或盐酸莫西沙星、甲酸以及甲醛的摩尔比为1∶70～110∶30～45。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤a)中，回流反应的温度为88～95℃。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤a)中，用碱液调节滤液的pH值至中性。

5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤b)中，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、乙腈或异丙醇。

6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤a)和b)中，所述的进行脱色处理是指用活性炭进行脱色处理。