CN106916155A - 盐酸莫西沙星的酸化及制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种盐酸莫西沙星的酸化及制备方法。酸化方法包括：利用盐酸将莫西沙星螯合物溶液体系的pH值调至5‑6。通过盐酸调节莫西沙星螯合物溶液体系的pH值得到高纯度且晶型效果好的盐酸莫西沙星。缩短了制备盐酸莫西沙星的步骤，减少了盐酸莫西沙星的浪费，提升了生产产率。同时，省去纯化步骤，减少了溶剂的使用种类以及数量，避免了引入新的杂质，确保了盐酸莫西沙星的质量。
Description
技术领域
本发明涉及莫西沙星纯化领域，且特别涉及一种盐酸莫西沙星的酸化及制备方法。
背景技术
莫西沙星为人工合成的喹诺酮类抗菌药，是一类较新的合成抗菌药。其革兰阴性菌、革兰阳性菌、支原体、衣原体及脊髓炎病毒等均具有良好的抗菌活性。
盐酸莫西沙星是一种多晶型的物质，因此在合成莫西沙星时必须要有较高的纯度，以免对盐酸莫西沙星的晶型造成影响，引起晶型的不确定性。现有的制备盐酸莫西沙星的方法中制备得到的盐酸莫西沙星粗品中含有大量杂质，盐酸莫西沙星含量低且其晶型差，进而需要进一步地纯化盐酸莫西沙星粗品。最终，增加了操作步骤，增加了溶剂的使用量以及种类，增大了盐酸莫西沙星的损耗，降低了生产效率。
发明内容
本发明的目的在于提供一种盐酸莫西沙星的酸化方法，其通过调节合适的pH，得到高纯度的盐酸莫西沙星，该盐酸莫西沙星杂质含量少，晶型好，减少了生产步骤。
本发明的另一目的在于提供一种盐酸莫西沙星的制备方法，通过该方法能够快速、简便的得到高纯度的盐酸莫西沙星，消除了后续的纯化步骤，减少了盐酸莫西沙星的损耗，提升了生产效率。
本发明解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的：
本发明提出一种盐酸莫西沙星的酸化方法包括：利用盐酸将莫西沙星螯合物溶液体系的pH值调至5-6。
本发明提出一种盐酸莫西沙星的制备方法，其包括上述盐酸莫西沙星的酸化方法。
本发明盐酸莫西沙星的酸化方法的有益效果是：通过盐酸调节莫西沙星螯合物溶液体系的pH值得到高纯度且晶型效果好的盐酸莫西沙星。并且不用再进行后续的纯化步骤，缩短了制备盐酸莫西沙星的步骤，减少了盐酸莫西沙星的浪费，提升了生产产率。同时，省去纯化步骤，减少了溶剂的使用种类以及数量，避免了引入新的杂质，确保了盐酸莫西沙星的质量。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
在本发明的描述中，需要说明的是，术语“第一”、“第二”等仅用于区分描述，而不能理解为指示或暗示相对重要性。
下面对本发明实施例的盐酸莫西沙星的酸化方法以及盐酸莫西沙星进行具体说明。
本发明实施例提供的一种盐酸莫西沙星的酸化方法，包括：
S1、在加热条件下，将莫西沙星螯合物、乙腈-水溶液以及强碱混合反应后萃取制备得到莫西沙星螯合物溶液体系；
按重量份计，在加热条件下，将1g莫西沙星螯合物和3-7mL乙腈-水溶液混合得到第一混合溶液。在加热条件下，莫西沙星螯合物能够快速的溶解在乙腈-水溶液中为后续水解反应提供必要的反应介质。本发明实施例采用乙腈-水作为溶解介质，而不是采用乙醇-水或醇-水作为溶解介质是因为莫西沙星螯合物在乙腈-水溶液中溶解度良好，而在醇-水溶液中溶解度差，若莫西沙星螯合物未完全溶解则会导致后续的水解反应不能完全进行甚至不进行，进而影响盐酸莫西沙星的生成。
进一步地，加热溶解莫西沙星螯合物的温度是40-80℃，优选50℃～70℃。在此温度范围内莫西沙星螯合物能够快速的溶解在乙腈-水溶液中，而不会有大量的乙腈挥发。
进一步优选地，乙腈-水溶液中乙腈与水的体积比为1:1-5。采用该比例混合乙腈和水得到的乙腈-水溶液对莫西沙星螯合物的溶解度最佳。莫西沙星螯合物溶解最彻底，且用时最短。莫西沙星螯合物溶解彻底保证后续能够水解全部莫西沙星螯合物得到莫西沙星盐。
进一步优选地，保持加热的状态，以2-3mL/min的速率向第一混合溶液中添加强碱。添加强碱是为了水解莫西沙星螯合物对应得到莫西沙星盐。加热是为水解提供必要的反应条件。采用上述的添加速率是保证滴加进去的强碱能够快速的与莫西沙星螯合物进行水解反应，保证不会有多余的强碱与其他物质反应，进而影响生成的莫西沙星的纯度。采用强碱是因为采用弱碱时，其溶解后不能够提供足够的氢氧根离子，进而不能够与莫西沙星螯合物反应，不能生成可溶于溶剂的莫西沙星盐类，进而影响后续的反应。进一步优选地，强碱可用氢氧化钠、氢氧化钾、醇钠或醇钾中的任意一种。进一步优选地，醇钠或醇钾是指某种醇与对应的金属(钠或者钾)反应得到，例如乙醇与金属钠反应得到乙醇钠，丙醇与金属钾反应得到丙醇钾。
进一步优选地，莫西沙星螯合物与强碱的质量比为0.2-0.7:1，优选地，莫西沙星螯合物与强碱的质量比为0.3-0.5:1。采用上述比例的投料比能够将莫西沙星螯合物彻底水解得到莫西沙星盐，而不会有多余的强碱影响生成的莫西沙星盐的性质。
需要说明的是，本发明实施例记载的是强碱的溶液，但是其他实施例中也可直接添加强碱固体，强碱固体首先，需要溶解在溶剂中，而后才能与莫西沙星螯合物发生反应，可能会造成反应时间的延长。但是对于反应的实质影响不大。
进一步优选地，在本发明实施例中所使用的强碱溶液是通过每1g强碱对应与3-10mL的水混合得到。上述比例混合得到强碱溶液浓度适宜，与滴加速率结合，能够有效控制每次添加进第一混合溶液中强碱的量，进而能够有效的控制强碱与莫西沙星螯合物的反应进度。同时，控制添加进第一混合溶液的新的溶剂的量，保证各个反应物质不会因为溶剂的改变而发生溶解，进而影响水解反应的进行。
进一步地，将所需的强碱添加完成后，保持最初溶解的温度，使得添加的强碱进一步地与莫西沙星螯合物水解，更优选地，水解反应的最佳时间为1-2小时。
进一步地，待水解反应结束后，将第一混合溶液与强碱的混合反应溶液自然冷却到20-25℃。采用自然冷却是避免反应溶液中的某些物质因为快速降温导致溶解度快速变化，而使得某些物质溶出，进而影响后续萃取效果。自然冷却可以缓慢的降低反应溶液的温度，使得溶液中的物质的溶解度随着温度降低而缓慢降低，进而不会有固体物质析出。
进一步地，待反应溶液冷却到室温后，使用乙酸乙酯对反应溶液进行萃取。萃取是利用相似相容性，即极性相同的物质溶解在极性相似的溶剂中。
而乙酸乙酯对于水解得到的酯类有良好的溶解性，同时乙腈-水溶液中乙腈也溶解在乙酸乙酯中，而得到的莫西沙星盐则溶解在水中。萃取时，需要将乙酸乙酯与反应液充分混合均匀，使得乙酸乙酯能够充分的反应中能够与其混溶的物质接触，进而达到更良好的萃取效果。而后静置一段时间，乙酸乙酯与水互不相溶，形成明显的水-乙酸乙酯分解。此时，去除有机相，得到水相，得到的水相即为莫西沙星螯合物溶液体系，该溶液体系内含有的基本为莫西沙星盐。为了保证萃取效果，尽可能的减少莫西沙星盐的损失，可对反应液进行多次萃取，优选地，萃取2-3次。每次使用的乙酸乙酯的量为50-60mL。
S2、调节pH值；
萃取完成后，在环境温度为0-10℃的条件下，将盐酸缓慢滴加到莫西沙星螯合物溶液体系中，调节莫西沙星螯合物溶液体系的pH值，最终莫西沙星螯合物溶液体系的pH值的范围为5-6。
首先，在该温度范围内进行pH值的调节，避免温度过高盐酸莫西沙星的溶解度高，需要更多的盐酸。同时，避免高温时添加盐酸，而后还需要降温析晶，不能很好的控制盐酸莫西沙星析出的纯度以及添加的盐酸的量。同时，避免莫西沙星螯合物溶液体系中的其他杂质因为降温而析出，保证了析出的盐酸莫西沙星的纯度。避免添加的盐酸受到高温而挥发，不能够与莫西沙星螯合物溶液体系中的莫西沙星盐结合得到盐酸莫西沙星，进而导致后续结晶时盐酸莫西沙星不能够析出，或者析出的量不足，降低了生产效率。
调节pH值的范围为5-6，是因为在此时盐酸莫西沙星能够在上述温度下良好的析出，析出的数量更多，同时，保证了析出的盐酸莫西沙星的纯度。此处，析出的盐酸莫西沙星仅需进行简单的冲洗表面的盐酸溶液操作后即可使用。若调节的pH范围大于该范围，则得到的盐酸莫西沙星的纯度会大大降低，进而需要进行后续的纯化盐酸莫西沙星。例如，使用碱、乙醇等物质对纯度不够的盐酸莫西沙星进行进一步地纯化。增加了操作步骤，同时，增大了盐酸莫西沙星的损耗，降低了其产率。根据大量的实验证明，pH值小于本发明实施例记载的范围，同样会造成析出的盐酸莫西沙星的纯度不高，需要进行后续的纯化。因此，在本发明实施例中控制pH值的范围是极其重要的。
缓慢的添加盐酸，是为了更准确的监测莫西沙星螯合物溶液体系的pH值，避免添加速度过快，导致添加的盐酸未与莫西沙星螯合物溶液体系混合均匀，进而导致测得的pH值不准确。进一步优选地，滴加盐酸的速率控制在1滴/2-3s。进一步优选地，采用的盐酸的浓度为1-8mol/L。更优选地，盐酸的浓度为3mol/L。
进一步地，pH调节完成后，继续在该温度下析晶，而后逐渐有黄色固体析出，析晶的时间为2-3小时，黄色固体即为盐酸莫西沙星。而后，进行固液分离，得到固体盐酸莫西沙星。再将得到的固体盐酸莫西沙星使用去离子水冲洗2-3次，去除固体表面的盐酸溶液，而后在40-60℃条件下真空干燥，干燥至水分含量为1.5-4％。采用HPLC检测得到的盐酸莫西沙星的纯度。
本发明实施例还提供的一种盐酸莫西沙星的制备方法。该方法包括上述的盐酸莫西沙星的酸化方法。制备方法中利用该酸化方法，减少了后续的纯化步骤，节约了制备时间，同时减少了溶剂的使用的种类以及数量，进一步地减少了盐酸莫西沙星的损耗，提升了盐酸莫西沙星的产率。同时，该酸化方法制备得到的盐酸莫西沙星纯度高，可直接用于后续生产。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本实施例提供的一种盐酸莫西沙星的酸化方法。具体地为在反应瓶中加入乙腈-水溶液50ml和莫西沙星螯合物固体10g，搅拌升温到60℃，待莫西沙星螯合物固体完全溶解，滴加NaOH水溶液。其中，乙腈-水溶液中乙腈为8ml，纯化水为42ml；NaOH水溶液中NaOH固体4.5g，纯化水30ml并且滴加NaOH水溶液的速率是2mL/min。接着在60℃下，继续搅拌1h，莫西沙星螯合物经NaOH水解完全，自然将至室温20℃。用乙酸乙酯50ml萃取3次，得到水相即莫西沙星螯合物溶液体系。
在0℃冰浴条件下，向莫西沙星螯合物溶液体系中滴加盐酸调节PH至5。其中，盐酸的浓度是3mol/L，滴加盐酸的速率是1滴/3s。调节pH的过程中逐渐有大量淡黄色固体析出，滴加完成后，搅拌析晶2h，过滤，得到滤饼淡黄色固体利用去离子水冲洗3次后在50℃条件下真空干燥箱烘干。HPLC检测得到的盐酸莫西沙星的纯度为99.5％。
实施例2
本实施例提供的一种盐酸莫西沙星的酸化方法。具体地为在反应瓶中加入乙腈-水溶液30ml和莫西沙星螯合物固体10g，搅拌升温到40℃，待莫西沙星螯合物固体完全溶解，滴加NaOH水溶液。其中，乙腈-水溶液中乙腈为15ml，纯化水为15ml；NaOH水溶液中NaOH固体2g，纯化水16ml并且滴加NaOH水溶液的速率是3mL/min。接着在40℃下，继续搅拌反应1.5h，莫西沙星螯合物经NaOH水解完全，自然将至室温25℃。用乙酸乙酯60ml萃取2次，得到水相即莫西沙星螯合物溶液体系。
在5℃冰浴条件下，向莫西沙星螯合物溶液体系中滴加盐酸调节PH至5.5。其中，盐酸的浓度是1mol/L，滴加盐酸的速率是1滴/2s。调节pH的过程中逐渐有大量淡黄色固体析出，滴加完成后，搅拌析晶3h，过滤，得到滤饼淡黄色固体利用去离子水冲洗2次后，在40℃条件下真空干燥箱烘干。HPLC检测得到的盐酸莫西沙星的纯度为99.2％。
实施例3
本实施例提供的一种盐酸莫西沙星的酸化方法。具体地为在反应瓶中加入乙腈-水溶液70ml和莫西沙星螯合物固体10g，搅拌升温到80℃，待莫西沙星螯合物固体完全溶解，滴加KOH水溶液。其中，乙腈-水溶液中乙腈为23ml，纯化水为47ml；KOH水溶液中KOH固体3g，纯化水21ml并且滴加KOH水溶液的速率是2mL/min。接着在80℃下，继续搅拌反应2h，莫西沙星螯合物经KOH水解完全，自然将至室温22℃。用乙酸乙酯55ml萃取2次，得到水相即莫西沙星螯合物溶液体系。
在10℃冰浴条件下，向莫西沙星螯合物溶液体系中滴加盐酸调节PH至6。其中，盐酸的浓度是8mol/L，滴加盐酸的速率是1滴/2s。调节pH的过程中逐渐有大量淡黄色固体析出，滴加完成后，搅拌析晶2.5h，过滤，得到滤饼淡黄色固体利用去离子水冲洗3次后，在60℃条件下真空干燥箱烘干。HPLC检测得到的盐酸莫西沙星的纯度为99.7％。
实施例4
本实施例提供的一种盐酸莫西沙星的酸化方法。具体地为在反应瓶中加入乙腈-水溶液60ml和莫西沙星螯合物固体10g，搅拌升温到50℃，待莫西沙星螯合物固体完全溶解，滴加乙醇钠水溶液。其中，乙腈-水溶液中乙腈为15ml，纯化水为45ml；乙醇钠水溶液中乙醇钠固体7g，纯化水35ml并且滴加乙醇钠水溶液的速率是3mL/min。接着在50℃下，继续搅拌反应1.5h，莫西沙星螯合物经乙醇钠水解完全，自然将至室温24℃。用乙酸乙酯53ml萃取2次，得到水相即莫西沙星螯合物溶液体系。
在8℃冰浴条件下，向莫西沙星螯合物溶液体系中滴加盐酸调节PH至5.1。其中，盐酸的浓度是4mol/L，滴加盐酸的速率是1滴/3s。调节pH的过程中逐渐有大量淡黄色固体析出，滴加完成后，搅拌析晶3h，过滤，得到滤饼淡黄色固体利用去离子水冲洗3次后，在55℃条件下真空干燥箱烘干。HPLC检测得到的盐酸莫西沙星的纯度为99.8％。
实施例5
本实施例提供的一种盐酸莫西沙星的酸化方法。具体地为在反应瓶中加入乙腈-水溶液40ml和莫西沙星螯合物固体10g，搅拌升温到70℃，待莫西沙星螯合物固体完全溶解，滴加丙醇钾水溶液。其中，乙腈-水溶液中乙腈为8ml，纯化水为32ml；丙醇钾水溶液中丙醇钾固体5g，纯化水50ml并且滴加丙醇钾水溶液的速率是2mL/min。接着在70℃下，继续搅拌反应1h，莫西沙星螯合物经丙醇钾水解完全，自然将至室温23℃。用乙酸乙酯57ml萃取3次，得到水相即莫西沙星螯合物溶液体系。
在3℃冰浴条件下，向莫西沙星螯合物溶液体系中滴加盐酸调节PH至5.7。其中，盐酸的浓度是2mol/L，滴加盐酸的速率是1滴/3s。调节pH的过程中逐渐有大量淡黄色固体析出，滴加完成后，搅拌析晶2h，过滤，得到滤饼淡黄色固体利用去离子水冲洗2次后，在45℃条件下真空干燥箱烘干。HPLC检测得到的盐酸莫西沙星的纯度为99.6％。
实施例6
本实施例提供的一种盐酸莫西沙星的酸化方法。具体地为在反应瓶中加入乙腈-水溶液50ml和莫西沙星螯合物固体10g，搅拌升温到65℃，待莫西沙星螯合物固体完全溶解，滴加KOH水溶液。其中，乙腈-水溶液中乙腈为10ml，纯化水为40ml；KOH水溶液中KOH固体4g，纯化水12ml并且滴加KOH水溶液的速率是2mL/min。接着在65℃下，继续搅拌反应1.5h，莫西沙星螯合物经KOH水解完全，自然将至室温21℃。用乙酸乙酯52ml萃取3次，得到水相即莫西沙星螯合物溶液体系。
在6℃冰浴条件下，向莫西沙星螯合物溶液体系中滴加盐酸调节PH至5.2。其中，盐酸的浓度是5mol/L，滴加盐酸的速率是1滴/3s。调节pH的过程中逐渐有大量淡黄色固体析出，滴加完成后，搅拌析晶3h，过滤，得到滤饼淡黄色固体利用去离子水冲洗2次后，在60℃条件下真空干燥箱烘干。HPLC检测得到的盐酸莫西沙星的纯度为99.8％。
对比例1
本实施例提供的一种盐酸莫西沙星的酸化方法。具体地为在反应瓶中加入乙腈-水溶液50ml和莫西沙星螯合物固体10g，搅拌升温到60℃，待莫西沙星螯合物固体完全溶解，滴加NaOH水溶液。其中，乙腈-水溶液中乙腈为8ml，纯化水为42ml；NaOH水溶液中NaOH固体4.5g，纯化水30ml并且滴加NaOH水溶液的速率是2mL/min。接着在60℃下，继续搅拌1h，莫西沙星螯合物经NaOH水解完全，自然将至室温20℃。用乙酸乙酯50ml萃取3次，得到水相即莫西沙星螯合物溶液体系。
在0℃冰浴条件下，向莫西沙星螯合物溶液体系中滴加盐酸调节PH至3。其中，盐酸的浓度是3mol/L，滴加盐酸的速率是1滴/3s。调节pH的过程中逐渐有大量淡黄色固体析出，滴加完成后，搅拌析晶2h，过滤，得到滤饼淡黄色固体利用去离子水冲洗3次后在50℃条件下真空干燥箱烘干。HPLC检测得到的盐酸莫西沙星的纯度为95.2％。
通过对比例1和实施例1对比发现，仅仅是调节pH的值发生变化，得到的盐酸莫西沙星的纯度发生极大的改变，对比例1得到的盐酸莫西沙星的纯度大幅度降低，需要对其进行后续处理，才能进行后续的生产，而实施例1得到的盐酸莫西沙星纯度高，可直接生产。
对比例2
本实施例提供的一种盐酸莫西沙星的酸化方法。具体地为在反应瓶中加入乙腈-水溶液50ml和莫西沙星螯合物固体10g，搅拌升温到60℃，待莫西沙星螯合物固体完全溶解，滴加NaOH水溶液。其中，乙腈-水溶液中乙腈为8ml，纯化水为42ml；NaOH水溶液中NaOH固体4.5g，纯化水30ml并且滴加NaOH水溶液的速率是2mL/min。接着在60℃下，继续搅拌1h，莫西沙星螯合物经NaOH水解完全，自然将至室温20℃。用乙酸乙酯50ml萃取3次，得到水相即莫西沙星螯合物溶液体系。
在0℃冰浴条件下，向莫西沙星螯合物溶液体系中滴加盐酸调节PH至7。其中，盐酸的浓度是3mol/L，滴加盐酸的速率是1滴/3s。调节pH的过程中逐渐有大量淡黄色固体析出，滴加完成后，搅拌析晶2h，过滤，得到滤饼淡黄色固体利用去离子水冲洗3次后在50℃条件下真空干燥箱烘干。HPLC检测得到的盐酸莫西沙星的纯度为93.8％。
通过对比例2和实施例1对比发现，仅仅是调节pH的值发生变化，得到的盐酸莫西沙星的纯度发生极大的改变，对比例2的pH值高于本发明实施例记载的pH范围，从而得到的盐酸莫西沙星的纯度大幅度降低，需要对其进行后续处理，才能进行后续的生产，而实施例1得到的盐酸莫西沙星纯度高，可直接生产。
综上所述，本发明通过使用盐酸调节莫西沙星螯合物溶液体系的pH值，使得pH值位于一个适当的范围，能够得到高纯度的盐酸莫西沙星，可直接用于后续的生产，而不用再对其进行纯化，减少了生产步骤，减少盐酸莫西沙星的浪费，提升了生产效率。
以上所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
Claims (10)
1.一种盐酸莫西沙星的酸化方法，其特征在于，包括：
利用盐酸将莫西沙星螯合物溶液体系的pH值调至5-6。
2.根据权利要求1所述的盐酸莫西沙星的酸化方法，其特征在于，所述莫西沙星螯合物溶液体系是在加热条件下，将莫西沙星螯合物、乙腈-水溶液以及强碱混合反应后萃取制备得到。
3.根据权利要求2所述的盐酸莫西沙星的酸化方法，其特征在于，萃取是利用乙酸乙酯对所述莫西沙星螯合物、所述乙腈-水溶液与所述强碱混合反应后得到的混合溶液进行萃取，去除有机相。
4.根据权利要求2所述的盐酸莫西沙星的酸化方法，其特征在于，所述莫西沙星螯合物、所述乙腈-水溶液与所述强碱混合反应是将所述莫西沙星螯合物与所述乙腈-水溶液混合后以2-3mL/min的速率添加所述强碱进行反应。
5.根据权利要求4所述的盐酸莫西沙星的酸化方法，其特征在于，所述强碱为强氧化钠、强氧化钾、醇钠或醇钾中任意一种。
6.根据权利要求2所述的盐酸莫西沙星的酸化方法，其特征在于，所述莫西沙星螯合物与所述强碱的质量比为0.2-0.7:1。
7.根据权利要求2所述的盐酸莫西沙星的酸化方法，其特征在于，所述乙腈-水溶液中乙腈与水的体积比为1:1-5。
8.根据权利要求1-7任意一项所述的盐酸莫西沙星的酸化方法，其特征在于，所述盐酸的浓度为1-8mol/L。
9.根据权利要求1所述的盐酸莫西沙星的酸化方法，其特征在于，在0-10℃的温度下，调节所述莫西沙星螯合物溶液体系的pH值。
10.一种盐酸莫西沙星的制备方法，其特征在于，包括如权利要求1-9任意一项所述的盐酸莫西沙星的酸化方法。
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