CN108586491A - 一种盐酸头孢他美酯的制备方法 - Google Patents

一种盐酸头孢他美酯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种盐酸头孢他美酯的制备方法，该方法包括如下步骤：以7‑ADCA及氨噻肟酸乙酯为起始原料，在AlMe3催化下生成中间体Ⅰ；该中间体Ⅰ在相转移催化剂及酸吸附剂的作用下与特戊酸碘甲酯进行酯化反应，酯化物成盐，结晶，得目标产品盐酸头孢他美酯。本发明反应条件温和，产品纯度高、收率高，工艺稳定，适合工业化生产。

Description

一种盐酸头孢他美酯的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种盐酸头孢他美酯的制备方法。
背景技术
盐酸头孢他美酯(Cefetamet Pivoxil,Hydrochloride)，化学名：：(6R，7R)-3-甲基-7-[(Z)-2-(2- 氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4,2,0]辛-2-烯-2-甲酸新戊酰氧甲酯盐酸盐，为口服第三代头孢菌素，由日本武田药品公司与瑞士Hoffmann-Roche公司于20世纪70年代末开发上市，商品名Globocef。作为抗感染口服药物，其特点是口服后在体内迅速被酯酶水解，释放出活性成分，它对上、下呼吸道、泌尿道等各种感染有显著疗效，具有广谱、高效、耐酶、低毒、服用方便等特点。其化学结构式如下所示：
目前关于盐酸头孢他美酯的合成已报道的几种制备方法，如下：
路线1：在专利CN 101792456 A中公开了一种头孢他美酯盐酸盐的制备方法，该方法将 7-ADCA与AE活性酯反应，碱性条件下缩合，此步反应以AE-活性酯作为催化剂，易产生有毒化合物2-巯基苯并噻唑，结果制得的产物纯度较差，而且提纯过程较难处理，收率低；后将制得的缩合物与有机钠离子提供体反应，在强极性溶剂中，直接与特戊酸碘甲酯发生酯化反应，强碱，易生成盐酸头孢他美酯Δ3异构体杂质，并且他美酯的钠盐不宜储存，稳定性差。
路线2：文献DE271327206(1977-10-06)；DE271538510(1977-11-10)对其合成是以7-ADCA为原料，与氨基保护后的氨噻肟酸乙酰氯缩合，再脱保护基得到头孢他美酸，头孢他美酸再制备成头孢他美钠，然后与特戊酰溴甲酯酯化得到头孢他美酯盐酸盐。该合成工艺存在以下的缺点和不足：保护基的导入和消除条件非常苛刻，要求反应绝对无水操作；头孢他美钠不宜储存，稳定性差，见光和接触空气易变质；原料特戊酰溴甲酯不易得，该原料的刺激性更强。
路线3：文献《中国抗生素杂志》2006年5月期、《贵州医学院学报》2006年31卷5期、《齐鲁药事》2008年均刊登了一种盐酸头孢他美酯的制备方法，合成路线大都采用两步合成法，其中第一步以3-甲基-7-氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(7-ADCA)与 2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯并噻唑酯(AE活性酯)为原料合成头孢他美酸，进而在强酸或强碱性条件下与特戊酸卤甲酯反应合成头孢他美酯，合成路线如下：
该合成路线均使用AE活性酯作为酰化剂时，该反应的一种副产物是有毒化合物2-巯基苯并噻唑(例如，化学文摘(Chemical Abstracts)，1989，11，19243)，而上述已公开的文献中，均未说明该副产物2-巯基苯并噻唑的除去方法，及其在产物头孢他美酸中的含量。此外，在头孢他美酯的合成过程中，过多使用无机强碱与强酸，将对头孢烯羧酸母核骨架产生破坏作用。
综上所述，目前公开的头孢他美酯盐酸盐的制备方法，大都以7-ADCA与AE活性酯反应，易产生有毒化合物2-巯基苯并噻唑，结果制得的产物纯度较差，而且提纯过程较难处理，收率低；而后续反应，将制得的缩合物在强碱下直接与特戊酸碘甲酯发生酯化反应，易生成盐酸头孢他美酯Δ3异构体杂质(式I)，并且他美酯的钠盐不宜储存，稳定性差。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术中的缺陷，提供一种反应条件温和，产品纯度高、收率高，工艺稳定，适合于工业化生产的新制备工艺，应用于盐酸头孢他美酯或其他化合物的制备。本发明的技术方案如下：
一种盐酸头孢他美酯的制备方法，其特征在于包括以下操作步骤：
1)将3-甲基-7-氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(7-ADCA)缓慢溶于二氯甲烷中，充分搅拌，逐步加入催化剂三甲基铝(AlMe3)，再分批加入氨噻肟酸乙酯，控温35℃反应2h，冷却至室温，缓慢加水淬灭反应，静置分层，收集水相，用稀盐酸水溶液调 PH为2.0～2.5，析晶，过滤，依次用水和丙酮洗涤，抽干，干燥，得中间体Ⅰ；
2)将上述中间体Ⅰ、相转移催化剂及酸吸附剂溶于有机溶剂中，分批滴加特戊酸碘甲酯，在20℃下反应1h，将反应液加入水与乙酸乙酯的混合溶剂中，搅拌，分层，乙酸乙酯萃取，后将有机层洗涤，脱色，干燥，减压浓缩，得油状物；将油状物加入到丙酮和脂肪族醚中，搅拌，溶解，加入稀盐酸水溶液，待析出大量晶体后，过滤，晶体用冷的丙酮-脂肪族醚洗涤，抽干，得到白色固体，真空干燥，得盐酸头孢他美酯纯品；
步骤1)中，7-ADCA、三甲基铝、氨噻肟酸乙酯的物质的量比为1.0～1.2:1.0～1.4:1.0；稀盐酸水溶液溶质的质量分数为4％～8％。作为优选，7-ADCA、三甲基铝、氨噻肟酸乙酯的物质的量比为1.1:1.2:1.0，稀盐酸水溶液溶质的质量分数为6％。
步骤2)中，有机溶剂为N-甲基吡咯烷酮；相转移催化剂为四正丙基碘化铵；酸吸附剂为吡啶；中间体Ⅰ的质量与有机溶剂的体积比为1g:15～18mL；中间体Ⅰ、相转移催化剂、酸吸附剂、特戊酸碘甲酯的物质的量比为1:0.5～0.7:0.6～0.8:1.0～1.5；混合溶剂中乙酸乙酯与水的体积比为2:1；脂肪族醚为甲基叔丁基醚；丙酮与脂肪族醚的体积比为1:3；稀盐酸水溶液溶质的质量分数为16％。作为优选，中间体Ⅰ、相转移催化剂、酸吸附剂、特戊酸碘甲酯的物质的量比为1:0.6:0.7:1.25。
相比于现有技术，本发明所涉及的盐酸头孢他美酯的制备方法，该方法具有反应条件温和，产品纯度高、收率高，工艺稳定，适合工业化生产等特点，其核心优势以氨噻肟酸乙酯代替AE活性酯，避免了有毒化合物2-巯基苯并噻唑的生成，并使用三甲基铝作为催化剂，反应活性升高；在与特戊碘酸甲酯反应过程中，使用相转移催化剂，使中间体Ⅰ溶解充分，反应完全，另外在此过程中避免使用强碱，该强碱易产生盐酸头孢他美酯Δ3异构体，该杂质较难去除。同时该制备方法适合工业化放大要求，为盐酸头孢他美酯或其他化合物的制备提供了又一个重要且实用的新型化合物。
具体实施方式
以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的说明。
实施例1
步骤1)在5℃时配制浓度2M的三甲基铝己烷溶液，备用；将3-甲基-7-氨基-8-氧代-5- 硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(7-ADCA)4.71g缓慢加入到50mL二氯甲烷中，充分搅拌，后逐步加入浓度为2M的三甲基铝的己烷溶液12mL，搅拌，分批加入4.59g氨噻肟酸乙酯，控温35℃反应2h，TLC监测反应完成，冷却至室温，缓慢加50mL水淬灭反应，静置分层；收集水相，用6％盐酸调pH为2.0～2.5，析晶2.0h，过滤，依次用水和丙酮各20mL 洗涤，抽干，35℃真空干燥，得6.55g中间体I，HPLC纯度为99.89％，收率98.23％。
步骤2)在反应瓶中依次加入60mL N-甲基吡咯烷酮，3.33g中间体I，搅拌，加入四正丙基碘化铵6mmol，室温下搅拌0.5h，降温到0℃或0℃以下，滴加7mmol吡啶，降温到-10℃，分批滴加3.03g特戊酸碘甲酯，滴加完，在20℃下反应1h，将反应液加入30mL水和60mL乙酸乙酯，搅拌，分层，水相用乙酸乙酯提取一次，合并乙酸乙酯，依次用50mL饱和氯化钠洗涤，50mL 2％碳酸氢钠溶液洗涤，50mL 2％亚硫酸氢钠溶液洗涤，50mL饱和氯化钠洗涤，加入活性炭搅拌30min，脱色过滤，滤液加入5g无水硫酸钠，减压浓缩乙酸乙酯，得油状物，将油状物加入到100mL丙酮-甲基叔丁基醚(1/3v/v)中，搅拌，溶解，然后加10mL 16％盐酸溶液，待析出大量晶体后，过滤，晶体用冷的丙酮-甲基叔丁基醚反复洗涤，抽干，得到白色固体，真空40℃干燥，得盐酸头孢他美酯纯品5.20g，收率94.86％，纯度99.92％，盐酸头孢他美酯Δ3异构体杂质为0.02％。
实施例2
步骤1)在5℃时配制浓度2M的三甲基铝己烷溶液，备用；将3-甲基-7-氨基-8-氧代-5- 硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(7-ADCA)4.28g缓慢加入到50mL二氯甲烷中，充分搅拌，后逐步加入浓度为2M的三甲基铝的己烷溶液10mL，搅拌，分批加入4.59g氨噻肟酸乙酯，控温35℃反应2h，TLC监测反应完成，冷却至室温，缓慢加50mL水淬灭反应，静置分层；收集水相，用4％盐酸调pH为2.0～2.5，析晶2.0h，过滤，依次用水和丙酮各20mL 洗涤，抽干，35℃真空干燥，得6.12g中间体I，HPLC纯度为99.21％，收率91.23％。
步骤2)在反应瓶中依次加入50mL N-甲基吡咯烷酮，3.33g中间体I，搅拌，加入四正丙基碘化铵5mmol，室温下搅拌0.5h，降温到0℃或0℃以下，滴加6mmol吡啶，降温到-10℃，分批滴加2.42g特戊酸碘甲酯，滴加完，在20℃下反应1h，将反应液加入30mL水和60mL乙酸乙酯，搅拌，分层，水相用乙酸乙酯提取一次，合并乙酸乙酯，依次用50mL饱和氯化钠洗涤，50mL 2％碳酸氢钠溶液洗涤，50mL 2％亚硫酸氢钠溶液洗涤，50mL饱和氯化钠洗涤，加入活性炭搅拌30min，脱色过滤，滤液加入5g无水硫酸钠，减压浓缩乙酸乙酯，得油状物，将油状物加入到100mL丙酮-甲基叔丁基醚(1/3v/v)中，搅拌，溶解，然后加10mL 16％盐酸溶液，待析出大量晶体后，过滤，晶体用冷的丙酮-甲基叔丁基醚反复洗涤，抽干，得到白色固体，真空40℃干燥，得盐酸头孢他美酯纯品4.97g，收率90.13％，纯度99.34％，盐酸头孢他美酯Δ3异构体杂质为0.09％。
实施例3
步骤1)在5℃时配制浓度2M的三甲基铝己烷溶液，备用；将3-甲基-7-氨基-8-氧代-5- 硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(7-ADCA)5.14g缓慢加入到50mL二氯甲烷中，充分搅拌，后逐步加入浓度为2M的三甲基铝的己烷溶液14mL，搅拌，分批加入4.59g氨噻肟酸乙酯，控温35℃反应2h，TLC监测反应完成，冷却至室温，缓慢加50mL水淬灭反应，静置分层；收集水相，用8％盐酸调pH为2.0～2.5，析晶2.0h，过滤，依次用水和丙酮各20mL 洗涤，抽干，35℃真空干燥，得6.44g中间体I，HPLC纯度为99.74％，收率96.37％。
步骤2)在反应瓶中依次加入60mL N-甲基吡咯烷酮，3.33g中间体I，搅拌，加入四正丙基碘化铵7mmol，室温下搅拌0.5h，降温到0℃或0℃以下，滴加8mmol吡啶，降温到-10℃，分批滴加3.63g特戊酸碘甲酯，滴加完，在20℃下反应1h，将反应液加入30mL水和60mL乙酸乙酯，搅拌，分层，水相用乙酸乙酯提取一次，合并乙酸乙酯，依次用50mL饱和氯化钠洗涤，50mL 2％碳酸氢钠溶液洗涤，50mL 2％亚硫酸氢钠溶液洗涤，50mL饱和氯化钠洗涤，加入活性炭搅拌30min，脱色过滤，滤液加入5g无水硫酸钠，减压浓缩乙酸乙酯，得油状物，将油状物加入到100mL丙酮-甲基叔丁基醚(1/3v/v)中，搅拌，溶解，然后加10mL 16％盐酸溶液，待析出大量晶体后，过滤，晶体用冷的丙酮-甲基叔丁基醚反复洗涤，抽干，得到白色固体，真空40℃干燥，得盐酸头孢他美酯纯品5.10g，收率92.75％，纯度99.64％，盐酸头孢他美酯Δ3异构体杂质为0.05％。
实施例4
步骤1)在5℃时配制浓度2M的三甲基铝己烷溶液，备用；将3-甲基-7-氨基-8-氧代-5- 硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(7-ADCA)4.28g缓慢加入到50mL二氯甲烷中，充分搅拌，后逐步加入浓度为2M的三甲基铝的己烷溶液12mL，搅拌，分批加入4.59g氨噻肟酸乙酯，控温35℃反应2h，TLC监测反应完成，冷却至室温，缓慢加50mL水淬灭反应，静置分层；收集水相，用6％盐酸调pH为2.0～2.5，析晶2.0h，过滤，依次用水和丙酮各20mL 洗涤，抽干，35℃真空干燥，得6.30g中间体I，HPLC纯度为99.51％，收率94.12％。
步骤2)在反应瓶中依次加入60mL N-甲基吡咯烷酮，3.33g中间体I，搅拌，加入四正丙基碘化铵7mmol，室温下搅拌0.5h，降温到0℃或0℃以下，滴加8mmol吡啶，降温到-10℃，分批滴加3.03g特戊酸碘甲酯，滴加完，在20℃下反应1h，将反应液加入30mL水和60mL乙酸乙酯，搅拌，分层，水相用乙酸乙酯提取一次，合并乙酸乙酯，依次用50mL饱和氯化钠洗涤，50mL 2％碳酸氢钠溶液洗涤，50mL 2％亚硫酸氢钠溶液洗涤，50mL饱和氯化钠洗涤，加入活性炭搅拌30min，脱色过滤，滤液加入5g无水硫酸钠，减压浓缩乙酸乙酯，得油状物，将油状物加入到100mL丙酮-甲基叔丁基醚(1/3v/v)中，搅拌，溶解，然后加10mL 16％盐酸溶液，待析出大量晶体后，过滤，晶体用冷的丙酮-甲基叔丁基醚反复洗涤，抽干，得到白色固体，真空40℃干燥，得盐酸头孢他美酯纯品5.16g，收率94.01％，纯度99.84％，盐酸头孢他美酯Δ3异构体杂质为0.03％。
实施例5
步骤1)在5℃时配制浓度2M的三甲基铝己烷溶液，备用；将3-甲基-7-氨基-8-氧代-5- 硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(7-ADCA)5.14g缓慢加入到50mL二氯甲烷中，充分搅拌，后逐步加入浓度为2M的三甲基铝的己烷溶液12mL，搅拌，分批加入4.59g氨噻肟酸乙酯，控温35℃反应2h，TLC监测反应完成，冷却至室温，缓慢加50mL水淬灭反应，静置分层；收集水相，用6％盐酸调pH为2.0～2.5，析晶2.0h，过滤，依次用水和丙酮各20mL 洗涤，抽干，35℃真空干燥，得6.49g中间体I，HPLC纯度为99.80％，收率97.18％。
步骤2)在反应瓶中依次加入50mL N-甲基吡咯烷酮，3.33g中间体I，搅拌，加入四正丙基碘化铵5mmol，室温下搅拌0.5h，降温到0℃或0℃以下，滴加6mmol吡啶，降温到-10℃，分批滴加3.03g特戊酸碘甲酯，滴加完，在20℃下反应1h，将反应液加入30mL水和60mL乙酸乙酯，搅拌，分层，水相用乙酸乙酯提取一次，合并乙酸乙酯，依次用50mL饱和氯化钠洗涤，50mL 2％碳酸氢钠溶液洗涤，50mL 2％亚硫酸氢钠溶液洗涤，50mL饱和氯化钠洗涤，加入活性炭搅拌30min，脱色过滤，滤液加入5g无水硫酸钠，减压浓缩乙酸乙酯，得油状物，将油状物加入到100mL丙酮-甲基叔丁基醚(1/3v/v)中，搅拌，溶解，然后加10mL 16％盐酸溶液，待析出大量晶体后，过滤，晶体用冷的丙酮-甲基叔丁基醚反复洗涤，抽干，得到白色固体，真空40℃干燥，得盐酸头孢他美酯纯品5.12g，收率93.22％，纯度99.76％，盐酸头孢他美酯Δ3异构体杂质为0.04％。
实施例6
步骤1)在5℃时配制浓度2M的三甲基铝己烷溶液，备用；将3-甲基-7-氨基-8-氧代-5- 硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(7-ADCA)5.14g缓慢加入到50mL二氯甲烷中，充分搅拌，后逐步加入浓度为2M的三甲基铝的己烷溶液10mL，搅拌，分批加入4.59g氨噻肟酸乙酯，控温35℃反应2h，TLC监测反应完成，冷却至室温，缓慢加50mL水淬灭反应，静置分层；收集水相，用8％盐酸调pH为2.0～2.5，析晶2.0h，过滤，依次用水和丙酮各20mL 洗涤，抽干，35℃真空干燥，得6.22g中间体I，HPLC纯度为99.38％，收率92.83％。
步骤2)在反应瓶中依次加入50mL N-甲基吡咯烷酮，3.33g中间体I，搅拌，加入四正丙基碘化铵5mmol，室温下搅拌0.5h，降温到0℃或0℃以下，滴加7mmol吡啶，降温到-10℃，分批滴加3.63g特戊酸碘甲酯，滴加完，在20℃下反应1h，将反应液加入30mL水和60mL乙酸乙酯，搅拌，分层，水相用乙酸乙酯提取一次，合并乙酸乙酯，依次用50mL饱和氯化钠洗涤，50mL 2％碳酸氢钠溶液洗涤，50mL 2％亚硫酸氢钠溶液洗涤，50mL饱和氯化钠洗涤，加入活性炭搅拌30min，脱色过滤，滤液加入5g无水硫酸钠，减压浓缩乙酸乙酯，得油状物，将油状物加入到100mL丙酮-甲基叔丁基醚(1/3v/v)中，搅拌，溶解，然后加10mL 16％盐酸溶液，待析出大量晶体后，过滤，晶体用冷的丙酮-甲基叔丁基醚反复洗涤，抽干，得到白色固体，真空40℃干燥，得盐酸头孢他美酯纯品5.04g，收率91.42％，纯度99.49％，盐酸头孢他美酯Δ3异构体杂质为0.07％。
需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种盐酸头孢他美酯的制备方法，其特征在于包括以下操作步骤：
1)将3-甲基-7-氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(7-ADCA)缓慢溶于二氯甲烷中，充分搅拌，逐步加入催化剂三甲基铝(AlMe3)，再分批加入氨噻肟酸乙酯，控温35℃反应2h，冷却至室温，缓慢加水淬灭反应，静置分层，收集水相，用稀盐酸水溶液调PH为2.0～2.5，析晶，过滤，依次用水和丙酮洗涤，抽干，干燥，得中间体Ⅰ；
2)将上述中间体Ⅰ、相转移催化剂及酸吸附剂溶于有机溶剂中，分批滴加特戊酸碘甲酯，在20℃下反应1h，将反应液加入水与乙酸乙酯的混合溶剂中，搅拌，分层，乙酸乙酯萃取，后将有机层洗涤，脱色，干燥，减压浓缩，得油状物；将油状物加入到丙酮和脂肪族醚中，搅拌，溶解，加入稀盐酸水溶液，待析出大量晶体后，过滤，晶体用冷的丙酮-脂肪族醚洗涤，抽干，得到白色固体，真空干燥，得盐酸头孢他美酯纯品；
2.根据权利要求1所述的一种盐酸头孢他美酯的制备方法，其特征在于，步骤1)中，7-ADCA、三甲基铝、氨噻肟酸乙酯的物质的量比为1.0～1.2:1.0～1.4:1.0。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸头孢他美酯的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述的稀盐酸水溶液溶质的质量分数为4％～8％。
4.根据权利要求1所述的一种盐酸头孢他美酯的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述的有机溶剂为N-甲基吡咯烷酮；相转移催化剂为四正丙基碘化铵；酸吸附剂为吡啶；中间体Ⅰ的质量与有机溶剂的体积比为1g:15～18mL。
5.根据权利要求1所述的一种盐酸头孢他美酯的制备方法，其特征在于，步骤2)中，中间体Ⅰ、相转移催化剂、酸吸附剂、特戊酸碘甲酯的物质的量比为1:0.5～0.7:0.6～0.8:1.0～1.5；所述的混合溶剂中乙酸乙酯与水的体积比为2:1；所述的脂肪族醚为甲基叔丁基醚；丙酮与脂肪族醚的体积比为1:3。
6.根据权利要求1所述的一种盐酸头孢他美酯的制备方法，其特征在于，步骤2)中，稀盐酸水溶液溶质的质量分数为16％。
7.根据权利要求2所述的一种盐酸头孢他美酯的制备方法，其特征在于，步骤1)中，7-ADCA、三甲基铝、氨噻肟酸乙酯的物质的量比为1.1:1.2:1.0。
8.根据权利要求3所述的一种盐酸头孢他美酯的制备方法，其特征在于，步骤1)中，稀盐酸水溶液溶质的质量分数为6％。
9.根据权利要求5所述的一种盐酸头孢他美酯的制备方法，其特征在于，步骤2)中，中间体Ⅰ、相转移催化剂、酸吸附剂、特戊酸碘甲酯的物质的量比为1:0.6:0.7:1.25。
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