CN101550148B - 一种头孢泊肟酯化合物的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种头孢泊肟酯化合物及其制法，该方法是将现有技术制备的头孢泊肟酯粗品，经过以下步骤制备得到相对纯的头孢泊肟酯化合物：将头孢泊肟酯粗品溶于有机溶剂A中，加入碱或有机弱碱性盐溶液，搅拌反应，水解得头孢泊肟盐；加活性炭吸附，过滤，然后加入1-碘乙基异丙基碳酸酯，在有机溶剂B存在的条件下反应，得到头孢泊肟酯。
Description
技术领域
本发明涉及一种头孢泊肟酯化合物的精制方法，属于医药技术领域。
背景技术
头孢泊肟酯，其化学名称为：(6R，7R)-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-2-(甲氧亚氨基)-乙酰氨基]-3-甲氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环-[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸异丙氧羰氧乙基酯，分子式：C21H27N5O9S2，分子量：557.61，结构式为：
为口服第三代头孢菌素，抗菌谱广，进入体内后经非特异性酯酶水解为头孢泊肟发挥抗菌作用，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌有广范围的抗菌谱，对β-内酰胺酶稳定。临床上适用于敏感菌引起的上呼吸道感染、下呼吸道感染、单纯性泌尿道感染、单纯性皮肤和皮肤软组织感染、急性单纯性淋球菌性尿道炎和子宫颈炎，由奈瑟氏淋球菌引起的肛周炎等。
关于头孢泊肟酯的合成方法，在美国专利5498787、韩国专利NO.99-54751、专利WO01/34611和文献(J.of Anbitiotics，Vol 40370(1987))中均有报道，但上述文献方法制备的头孢泊肟酯存在一个共同的问题就是纯度较低，达不到制剂标准要求的限度，很难制备出合格的制剂，而一般的溶解结晶精制方法，并不能从根本上提高其纯度。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术存在的缺陷，提供一种头孢泊肟酯化合物的精制纯化方法，从根本上大大提高了头孢泊肟酯的纯度，保证了制剂的质量。
本发明提供的头孢泊肟酯化合物的精制方法，该方法是将现有技术制备的头孢泊肟酯粗品，经过以下步骤制备得到相对纯的头孢泊肟酯化合物：将头孢泊肟酯粗品溶于有机溶剂A中，加入碱或有机弱碱性盐溶液，搅拌反应，水解得头孢泊肟盐；加活性炭吸附，过滤，然后加入1-碘乙基异丙基碳酸酯，在有机溶剂B存在的条件下反应，得到头孢泊肟酯。
上述所述的精制方法，碱或有机弱碱性盐为能使头孢泊肟酯发生水解并生成盐的碱性物质，可以为氢氧化钠、氢氧化钾、乙酸钠、丙酸钾、丙酸钠、异辛酸钠、乙酸钾、异辛酸钾、二乙基己酸钠等。
上述所述的精制方法，有机溶剂选自有机溶剂A，有机溶剂B可以相同，也可以不同，分别独立选自丙酮、乙醇、甲醇、异丙醇、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸苯酯、苯甲酸甲酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙醚、乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基亚砜、N，N-二甲基乙酰胺及它们的混合物。
上述所述的精制方法，碱或有机弱碱性盐与头孢泊肟酯的摩尔比为1-3∶1，反应温度为0-30℃。
上述所述的精制方法，1-碘乙基异丙基碳酸酯与头孢泊肟酯的摩尔比为1-3∶1。
上述所述的头孢泊肟酯化合物的精制方法，优选地，具体操作步骤为：
(1)将头孢泊肟酯粗品溶于有机溶剂A中，加入碱或有机弱碱性盐溶液，于0-30℃温度下搅拌反应30-60分钟，水解析出结晶，过滤，洗涤，干燥，得头孢泊肟盐；
(2)将头孢泊肟盐溶于水中，加活性炭吸附，过滤，然后加入1-碘乙基异丙基碳酸酯和有机溶剂B，室温搅拌反应30-60分钟，再加入乙酸乙酯和水，搅拌萃取，分层，有机相分别用水和饱和碳酸钠溶液洗涤，再用固体干燥剂，如无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水氯化钙等干燥，过滤，减压浓缩，干燥，得头孢泊肟酯精制品。
本发明提供的头孢泊肟酯化合物的精制方法，解决了目前技术合成的头孢泊肟酯纯度低的缺点，提高了临床制剂的质量，保障了用药的安全性；该方法工艺简单，操作方便，成本低，适合于规模化生产。
具体实施方式
以下通过具体实施方式进一步解释或说明本发明内容，但实施例不应被理解为对本发明保护范围的限制。
实施例1
(1)将头孢泊肟酯粗品100g溶于N，N-二甲基甲酰胺500ml中，加入2mol/L氢氧化钠溶液180ml，于室温下搅拌反应60分钟，水解析出结晶，过滤，乙醇洗涤，50℃减压干燥，得头孢泊肟钠盐96.7g，收率96.7％；
1H-NMR(δ，D2O)：3.15(s，3H，C-OCH3)，3.37(ABq，2H，C-2)，3.85(s，3H，＝N-OCH3)，4.07(d，2H，-CH2-OCH3)，5.09(d，1H，C-6)，5.66(d，1H，C-7)，6.88(s，1H，氨基噻唑环-H)。
(2)将上述头孢泊肟钠盐溶于800ml水中，加5g活性炭吸附30分钟，过滤脱碳，然后加入1-碘乙基异丙基碳酸酯77.4g和四氢呋喃200ml，室温搅拌反应60分钟，再加入800ml乙酸乙酯和200ml水，搅拌萃取，分层，有机相分别用500ml水和饱和碳酸钠溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩， 蒸除有机溶剂，50℃减压干燥，得头孢泊肟酯精制品91.0g，收率91.0％，HPLC检测纯度为99.9％。
结构确证：元素分析理论值C：45.2％，H：4.9％，N：12.6％，O：25.8％，S：11.5％；试验值C：45.3％，H：4.8％，N：12.7％，O：25.6％，S：11.6％。
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实施例2
(1)将头孢泊肟酯粗品100g溶于甲醇300ml和三氯甲烷500ml中，加入5mol/L乙酸钠溶液50ml，于室温下搅拌反应30分钟，水解析出结晶，过滤，乙醇洗涤，50℃减压干燥，得头孢泊肟钠盐97.2g，收率97.2％；
1H-NMR(δ，D2O)：3.16(s，3H，C-OCH3)，3.36(ABq，2H，C-2)，3.87(s，3H，＝N-OCH3)，4.06(d，2H，-CH2-OCH3)，5.10(d，1H，C-6)，5.68(d，1H，C-7)，6.89(s，1H，氨基噻唑环-H)。
(2)将上述头孢泊肟钠盐溶于1000ml水中，加8g活性炭吸附30分钟，过滤脱碳，然后加入1-碘乙基异丙基碳酸酯116.1g和N，N-二甲基乙酰胺300ml，室温搅拌反应30分钟，再加入1200ml乙酸乙酯和200ml水，搅拌萃取，分层，有机相分别用600ml水和饱和碳酸钠溶液洗涤，再用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，蒸除有机溶剂，50℃减压干燥，得头孢泊肟酯精制品92.3g，收率92.3％，HPLC检测纯度为99.8％。
结构确证：元素分析理论值C：45.2％，H：4.9％，N：12.6％，O：25.8％，S：11.5％；试验值C：45.4％，H：4.8％，N：12.5％，O：25.5％，S：11.7％。 1H-NMR(δ，CDCl3)：1.32(d，6H，CH(CH3)2)，1.55(d，3H，CHCH3)，3.31(s，3H，OCH3)，3.53(br s，2H，2-CH2)，4.01(s，3H，NOCH3)，4.33(s，2H，3’-CH2)，4.5-5.2(m，1H，CH(CH3)2)，5.05(d，1H，6-CH)，6.01(dd，7-CH)，6.72(s，1H，噻唑环-H)，6.89和6.96(qx2，1H，CHCH3)，8.05和8.11(dx2，总和1H，7-NHCO)。
Claims (3)
1.一种式(I)所示结构的头孢泊肟酯化合物的精制方法，
其特征在于步骤如下：将头孢泊肟酯粗品溶于有机溶剂A中，加入碱或有机弱碱性盐溶液，搅拌反应，水解得头孢泊肟盐；加活性炭吸附，过滤，然后加入1-碘乙基异丙基碳酸酯，在有机溶剂B存在的条件下反应，得到头孢泊肟酯；
其中所述碱或有机弱碱性盐为氢氧化钠或乙酸钠；
其中有机溶剂A和有机溶剂B分别独立选自甲醇、三氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或它们的混合物。
2.如权利要求1所述的头孢泊肟酯化合物的精制方法，其特征在于碱或有机弱碱性盐与头孢泊肟酯的摩尔比为1-3∶1，反应温度为0-30℃。
3.如权利要求1所述的头孢泊肟酯化合物的精制方法，其特征在于1-碘乙基异丙基碳酸酯与头孢泊肟酯的摩尔比为1-3∶1。
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