CN105061472A - 一种头孢曲松钠的一锅式合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种头孢曲松钠的一锅式合成方法，本发明采用一锅式合成法，中间体7-ACT不以固体形式分离，直接采用7-ACT的有机溶液，加入有机溶剂B、抗氧化剂、水，然后再加入AE活性酯，在有机碱的作用下进一步反应，加入成盐剂成盐，再经过静置、萃取、水相脱色、过滤处理后，加入水溶性有机溶剂C结晶，制得头孢曲松钠。本发明合成头孢曲松钠的方法可以实现全程无人工直接接触物料，全程全溶媒流态密闭操作，有利于生产过程控制人员与物料的相互影响，同时利于缩短生产周期，简化生产操作，减少废液的排放，降低中间体干燥过程中的能耗，起到一定程度的节约成本的作用。

Description

一种头孢曲松钠的一锅式合成方法
技术领域
本发明涉及一种头孢曲松钠的一锅式合成方法，属于药物化学合成技术领域。
背景技术
头孢曲松钠，又称头孢三嗪，化学名称是(6R,7R)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰]氨基]-8-氧代-3-[[(1,2,5,6-四氢-2-甲基-5,6-二氧代-1,2,4-三嗪-3-基)硫代]甲基]-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二钠盐三倍半水合物，分子式为：C18H16N8Na2O7S3·31/2H2O；分子量为：661.59，结构式为：
头孢曲松钠在1978年由瑞士Roche公司化学家Refiner研制成功，1982年首次在瑞士上市，1984年12月21日获得FDA认证，直到1996年其专利期满后，头孢曲松钠开始以惊人的速度在我国成长。目前，头孢曲松钠是国家批准的22种临床应用的头孢类抗生素制剂品种之一。
头孢曲松钠为半合成的第三代头孢菌素类抗生素，具有广谱高效的特性，它对许多革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和厌氧菌均有杀菌作用，而且对细菌产生的大多数β–内酰胺酶(青霉素酶和头孢菌素酶)高度稳定，从而增强了其抗菌作用。临床上广泛用于对它敏感的细菌所致的呼吸道感染、泌尿系统感染(包括肾盂肾炎与淋病)、腹腔感染、盆腔感染、胆道感染、胃肠道感染、烧伤感染、伤口感染、术后感染及手术期感染预防、皮肤组织感染、骨和关节感染、败血症、脑膜炎等的治疗，目前已作为治疗淋病的第一线药物。它的临床药理有如下特点：(1)头孢曲松钠的杀菌作用主要是抑制细菌的细胞壁合成。人体细胞无细胞壁，故不太受其影响，因此相对毒性较低。(2)抗菌谱广，对β–内酰胺酶稳定。(3)半衰期长，一次给药24h均能发挥抗菌作用。(4)可通过血脑屏障，能用于治疗脑膜炎。(5)在体内大部分以原形从胆汁和尿液中排出，对治疗胆道、泌尿感染效果显著。
中国专利文献CN104130273A公开了一种头孢曲松钠的合成方法，在碳酸二甲酯和有机酸(甲磺酸或冰乙酸)的混合溶剂中，用三氟化硼碳酸二甲酯为催化剂将7-ACA和三嗪环缩合生成7-ACT，再用四甲基胍为助溶剂使7-ACT与AE活性酯反应生成头孢曲松，最后加入乙酸钠成钠盐得到头孢曲松钠。
中国专利文献CN102702233提供了一种头孢曲松钠的制备方法，以7-ACA和三嗪环为原料，在三氟化硼乙腈催化下反应，结晶得到7-ACT。7-ACT和AE活性酯溶解在一元或二元溶剂体系中，在有机碱的催化下反应，水相中加入成盐剂和水溶性有机溶剂析出钠盐得到头孢曲松钠。
专利文献WO2004037833A1提供了一种头孢曲松钠的合成方法，在四氢呋喃和水的体系中，以7-ACT和AE活性酯为原料，在碱催化下缩合，然后加钠液得到头孢曲松钠。
中国专利文献CN102559829A中提供了一种头孢曲松钠的合成方法，以7-ACT和AE活性酯为原料，在单一体系二氯甲烷溶媒中，以碱作为催化剂，缩合得到头孢曲松，进而加入钠液生成头孢曲松钠。
以上现有合成头孢曲松钠的方法多以7-ACA(7-氨基头孢烷酸)和三嗪环为原料经缩合生成7-ACT(7-氨基头孢三嗪)，7-ACT(7-氨基头孢三嗪)干燥得到中间体；然后用7-ACT与AE活性酯(2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯并噻唑酯)在有机溶剂中反应生成头孢曲松，加入成盐剂，最后结晶出来得到头孢曲松钠。以上合成过程存在以下缺点，1)溶剂毒性大，操作麻烦，成本高，不利于连续性，大规模工业化生产；2)操作时间过长，容易引起副反应生成杂质，影响产品质量，患者使用时容易引起过敏等不良反应。3)由于中间体7-ACT的存在，操作人员接触原料与中间体的机会增大，药品被污染的几率增大，操作人员因为长期接触引起过敏的几率也会增大，对操作人员的身体造成一定程度的伤害。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种头孢曲松钠的一锅式合成方法，该合成方法操作简单、污染小、成本低、适于工业化生产应用。
术语解释：
7-ACA：7-氨基头孢烷酸，化学名称：3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2-羧酸，式(Ⅰ)化合物；
7-ACT：7-氨基头孢三嗪；式(Ⅱ)化合物；
TTZ：三嗪环
AE活性酯：2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯并噻唑酯。
本发明的技术方案如下：
一种头孢曲松钠的一锅式合成方法，包括步骤如下：
(1)在有机溶剂A中，式(Ⅰ)结构的化合物7-ACA与三嗪环在催化剂的作用下生成式(Ⅱ)结构的化合物7-ACT，加水，冷却降温，搅拌，静置分层得到式(Ⅱ)结构的化合物7-ACT的有机溶液；
(2)向式(Ⅱ)结构的化合物7-ACT的有机溶液中依次加入有机溶剂B、抗氧化剂、水，然后再加入AE活性酯，在有机碱的作用下进一步反应，加入成盐剂成盐，再经过静置、萃取、水相脱色、过滤处理后，加入水溶性有机溶剂C结晶，洗涤、干燥即得式(Ⅲ)所示头孢曲松钠。
本发明优选的，步骤(1)中，所述有机溶剂A为碳原子数小于5的碳酸酯或羧酸酯；
进一步优选的，有机溶剂A为碳酸二甲酯或乙酸乙酯。
本发明优选的，步骤(1)中，所述的催化剂为三氟化硼碳酸二甲酯络合物或三氟化硼乙酸乙酯络合物。
本发明优选的，步骤(1)中，三嗪环与7-ACA的摩尔比为(1～1.5)：1，催化剂与7-ACA的摩尔比为：(1～3)：1，有机溶剂A的体积与7-ACA的质量比为：(3-8)：1，单位，ml/g；反应物温度为25～35℃，反应时间：10～35min。
本发明优选的，步骤(1)中，冷却降温为降温至5～10℃，静置分层后得到的有机相再用水洗涤2-3次。
本发明优选的，步骤(2)中，所述有机溶剂B为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙酮中一种或两种以上混合。
本发明优选的，所述抗氧化剂为亚硫酸、焦亚硫酸钠或硫代硫酸钠中一种或两种以上混合。
本发明优选的，步骤(2)中，所述有机碱为三乙胺、二乙胺或四甲基胍中一种或两种以上混合。
本发明优选的，步骤(2)中，所述成盐剂为醋酸钠、二乙基乙酸钠或碳酸氢钠中一种或两种以上混合。
本发明优选的，步骤(2)中，所述水溶性有机溶剂C为碳原子数小于5的醇、碳原子数小于5的酮中的一种或两种以上混合。
进一步优选的，所述的水溶性有机溶剂C为丙酮、乙醇或正丙醇。
本发明优选的，AE活性酯的加入量与7-ACT的摩尔比为(1.0～1.5)：1，抗氧化剂的加入量与7-ACT的质量比为(0.01～0.10)：1，有机溶剂B的体积与7-ACT的质量比为(2～7)：1，水与有机溶剂B的体积比为1：(6-9)。
本发明优选的，步骤(2)中，有机碱与7-ACT的摩尔比为(1.0～3.0)：1，反应温度条件0～5℃。
本发明优选的，水溶性有机溶剂C的体积与7-ACT的质量比为(10～25)：1。
本发明优选的一个技术方案，一种头孢曲松钠的一锅式合成方法，包括步骤如下：
(1)将催化剂投入到有机溶剂A中，搅拌至全溶，加入三嗪环，7-ACA，控温25～35℃反应10～35min，加水，然后降温至5～10℃，搅拌，静置分层，得到的有机相再用水洗涤2-3次；得到7-ACT的有机溶液；
所述有机溶剂A为碳酸二甲酯或乙酸乙酯，催化剂为三氟化硼碳酸二甲酯络合物或三氟化硼乙酸乙酯络合物。三嗪环与7-ACA的摩尔比为比为(1～1.5)：1，催化剂与7-ACA的摩尔比为：(1～3)：1，有机溶剂A的体积与7-ACA的质量比为：(3-8)：1，单位，ml/g；
(2)向7-ACT的有机溶液中依次加入有机溶剂B、抗氧化剂、水，然后再加入AE活性酯，控温0～5℃，在有机碱的作用下进一步反应，加入成盐剂成盐，再经过静置、萃取、水相脱色、过滤处理后，加入水溶性有机溶剂C结晶，洗涤、干燥得头孢曲松钠；
所述有机溶剂B为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙酮中一种或两种以上混合；所述抗氧化剂为亚硫酸、焦亚硫酸钠或硫代硫酸钠中一种或两种以上混合；所述有机碱为三乙胺、二乙胺或四甲基胍中一种或两种以上混合；所述成盐剂为醋酸钠、二乙基乙酸钠或碳酸氢钠中一种或两种以上混合；所述水溶性有机溶剂C为丙酮、乙醇或正丙醇；AE活性酯的加入量与7-ACT的摩尔比为(1.0～1.5)：1，抗氧化剂的加入量与7-ACT的质量比为(0.01～0.10)：1，有机溶剂B的体积与7-ACT的质量比为(2～7)：1；有机碱与7-ACT的摩尔比为(1.0～3.0)：1，水溶性有机溶剂C的体积与7-ACT的质量比为(10～25)：1。
本发明的合成路线如下：
本发明具有如下有益效果：
1、本发明所述的头孢曲松钠的合成方法采用一锅式合成法，中间体7-ACT不以固体形式分离，直接采用7-ACT的有机溶液来进行下一步反应合成头孢曲松钠，这种一锅式合成头孢曲松钠的方法可以实现全程无人工直接接触物料，全程全溶媒流态密闭操作，既能有效确保生产安全，又能避免人员对中间体生产过程造成的潜在污染。同时，中间体不分离有利于缩短生产周期，简化生产操作，减少废液的排放，降低中间体干燥过程中的能耗，起到一定程度的节约成本的作用。
2、现有技术中用氟化硼气体，氟化硼乙腈溶液和氟化硼乙腈络合物来实现7-ACT的合成，但无论使用哪一种，操作起来都比较困难且存在安全隐患。同时，在我国，常用有机溶剂按毒性的大小共分为四类，乙腈被归在第二类中，属于无基因毒性但有动物致癌性的溶剂，另外乙腈与水互溶，后续回收困难，加大生产成本，也容易造成环境的破坏。本发明采用氟化硼乙酸乙酯络合物或氟化硼碳酸二甲酯络合物无毒安全，一方面络合物对应的溶剂乙酸乙酯属于低毒溶剂，碳酸二甲酯为绿色溶剂，另一方面，以络合物相对应的溶剂作为7-ACT反应溶媒，同时又可以做为曲松反应的溶剂，有助于实现一锅法工艺，减少曲松合成工艺中溶剂种类和用量，可实现溶媒零损失回收套用，真正达到绿色无污染的生产过程。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步阐述，但本发明所保护范围不限于此。
实施例1
(1)控温20～25℃，将三氟化硼乙酸乙酯络合物35g投入到150ml乙酸乙酯中，搅拌至全溶，加入15g三嗪环，25g7-ACA，控温30℃计时反应20min，反应结束加入120ml水，立即降温至5℃，搅拌，静置分层，再用120ml水洗涤有机相两次，得到7-ACT的乙酸乙酯相；
(2)向7-ACT的乙酸乙酯相中依次加入100ml二氯甲烷，30ml甲醇，1ml亚硫酸，15ml水，然后再投入31gAE活性酯，控温2℃，滴加25ml三乙胺，45min内滴加完毕，保温反应至反应液残余检测合格，加入醋酸钠23g和纯化水100g进行成盐、萃取，静置分层，水相脱色过滤后缓慢滴加600ml甲醇进行结晶，抽滤，滤饼用120ml甲醇分两次洗涤，35℃真空干燥得到头孢曲松钠成品50.05g，摩尔收率为82.40％，HPLC测产品纯度为99.41％。
实施例2
(1)控温20～25℃，将三氟化硼乙酸乙酯络合物35g投入到150ml乙酸乙酯中，搅拌至全溶，加入15g三嗪环，25g7-ACA，控温30℃计时反应20min，反应结束加入120ml水，立即降温至6℃，搅拌，静置分层，再用120ml水洗涤有机相两次，得到7-ACT的乙酸乙酯相；
(2)向7-ACT的乙酸乙酯相中依次加入100ml二氯甲烷，30ml乙醇，0.35g焦亚硫酸钠，15ml水，然后再投入31gAE活性酯，控温1℃，滴加18.5ml二乙胺，60min内滴加完毕，保温反应至反应液残余检测合格，加入醋酸钠23g和纯化水100g进行成盐、萃取，静置分层，水相脱色过滤后缓慢滴加600ml乙醇进行结晶，抽滤，滤饼用120ml乙醇分两次洗涤，35℃35℃真空干燥得到头孢曲松钠成品49.22g，摩尔收率为81.03％，HPLC测产品纯度为99.32％。
实施例3
(1)控温20～25℃，将三氟化硼乙酸乙酯络合物35g投入到150ml乙酸乙酯中，搅拌至全溶，加入15g三嗪环，25g7-ACA，控温28℃计时反应20min，反应结束加入120ml水，立即降温至8℃，搅拌，静置分层，再用120ml水洗涤有机相两次，得到7-ACT的乙酸乙酯相；
(2)向7-ACT的乙酸乙酯相中依次加入100ml二氯甲烷，30ml异丙醇，0.30g硫代硫酸钠，15ml水，然后再投入31gAE活性酯，控温3℃，滴加22.5ml四甲基胍，60min内滴加完毕，保温反应至反应液残余检测合格，加入碳酸氢钠14g和纯化水100g进行成盐、萃取，静置分层，水相脱色过滤后缓慢滴加600ml异丙醇进行结晶，抽滤，滤饼用120ml异丙醇分两次洗涤，35℃真空干燥得到头孢曲松钠成品49.03g，摩尔收率为80.72％，HPLC测产品纯度为99.38％。
实施例4
(1)控温20～25℃，将三氟化硼乙酸乙酯络合物35g投入到150ml乙酸乙酯中，搅拌至全溶，加入15g三嗪环，25g7-ACA，控温32℃计时反应20min，反应结束加入120ml水，立即降温至9℃，搅拌，静置分层，再用120ml水洗涤有机相两次，得到7-ACT的乙酸乙酯相；
(2)向7-ACT的乙酸乙酯相中依次加入100ml二氯甲烷，10ml丙酮，1ml亚硫酸，15ml水，投入31gAE活性酯，控温4℃，滴加25ml三乙胺，60min内滴加完毕，保温反应至反应液残余检测合格，加入碳酸氢钠14g和纯化水100g进行成盐、萃取，静置分层，水相脱色过滤后缓慢滴加600ml丙酮进行结晶，抽滤，滤饼用120ml丙酮分两次洗涤，35℃真空干燥得到头孢曲松钠成品49.09g，摩尔收率为80.82％，HPLC测产品纯度为99.22％。
实施例5
(1)控温20～25℃，将三氟化硼碳酸二甲酯络合物25g投入到150ml碳酸二甲酯中，搅拌至全溶，加入15g三嗪环，25g7-ACA，控温30℃计时反应20min，反应结束加入120ml水，立即降温至5℃，搅拌，静置分层，再用120ml水洗涤有机相两次，得到7-ACT的碳酸二甲酯相；
(2)向7-ACT的碳酸二甲酯相中依次加入100ml二氯甲烷，30ml异丙醇，0.30g硫代硫酸钠，15ml水，然后再投入31gAE活性酯，控温3℃，滴加22.5ml四甲基胍，60min内滴加完毕，保温反应至反应液残余检测合格，加入碳酸氢钠14g和纯化水100g进行成盐、萃取，静置分层，水相脱色过滤后缓慢滴加600ml异丙醇进行结晶，抽滤，滤饼用120ml异丙醇分两次洗涤，35℃真空干燥得到头孢曲松钠成品49.15g，摩尔收率为80.92％，HPLC测产品纯度为99.13％。

Claims (10)

1.一种头孢曲松钠的一锅式合成方法，包括步骤如下：
(1)在有机溶剂A中，式(Ⅰ)结构的化合物7-ACA与三嗪环在催化剂的作用下生成式(Ⅱ)结构的化合物7-ACT，加水，冷却降温，搅拌，静置分层得到式(Ⅱ)结构的化合物7-ACT的有机溶液；
(2)向式(Ⅱ)结构的化合物7-ACT的有机溶液中依次加入有机溶剂B、抗氧化剂、水，然后再加入AE活性酯，在有机碱的作用下进一步反应，加入成盐剂成盐，再经过静置、萃取、水相脱色、过滤处理后，加入水溶性有机溶剂C结晶，洗涤、干燥即得式(Ⅲ)所示头孢曲松钠，
2.根据权利要求1所述的头孢曲松钠的一锅式合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述有机溶剂A为碳原子数小于5的碳酸酯或羧酸酯，优选的，有机溶剂A为碳酸二甲酯或乙酸乙酯。
3.根据权利要求1所述的头孢曲松钠的一锅式合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的催化剂为三氟化硼碳酸二甲酯络合物或三氟化硼乙酸乙酯络合物。
4.根据权利要求1所述的头孢曲松钠的一锅式合成方法，其特征在于，步骤(1)中，三嗪环与7-ACA的摩尔比为比为(1～1.5)：1，催化剂与7-ACA的摩尔比为：(1～3)：1，有机溶剂A的体积与7-ACA的质量比为：(3-8)：1，单位，ml/g；反应物温度为25～35℃，反应时间：10～35min。
5.根据权利要求1所述的头孢曲松钠的一锅式合成方法，其特征在于，步骤(1)中，冷却降温为降温至5～10℃，静置分层后得到的有机相再用水洗涤2-3次。
6.根据权利要求1所述的头孢曲松钠的一锅式合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述有机溶剂B为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙酮中一种或两种以上混合。
7.根据权利要求1所述的头孢曲松钠的一锅式合成方法，其特征在于，所述抗氧化剂为亚硫酸、焦亚硫酸钠或硫代硫酸钠中一种或两种以上混合。
8.根据权利要求1所述的头孢曲松钠的一锅式合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述有机碱为三乙胺、二乙胺或四甲基胍中一种或两种以上混合；所述成盐剂为醋酸钠、二乙基乙酸钠或碳酸氢钠中一种或两种以上混合。
9.根据权利要求1所述的头孢曲松钠的一锅式合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述水溶性有机溶剂C为碳原子数小于5的醇、碳原子数小于5的酮中的一种或两种以上混合；优选的，所述的水溶性有机溶剂C为丙酮、乙醇或正丙醇。
10.根据权利要求1所述的头孢曲松钠的一锅式合成方法，其特征在于，AE活性酯的加入量与7-ACT的摩尔比为(1.0～1.5)：1，抗氧化剂的加入量与7-ACT的质量比为(0.01～0.10)：1，有机溶剂B的体积与7-ACT的质量比为(2～7)：1；水与有机溶剂B的体积比为：1：(6-9)，有机碱与7-ACT的摩尔比为(1.0～3.0)：1，反应温度条件0～5℃；水溶性有机溶剂C的体积与7-ACT的质量比为(10～25)：1。
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