CN104876948A - 一种头孢曲松钠的制备方法 - Google Patents

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    • C07D501/02—Preparation
    • C07D501/12—Separation; Purification

Abstract

本发明提供一种头孢曲松钠的制备方法，通过以下步骤制备得到：(1)将二氯甲烷、甲醇和水混合溶媒降温，加入7-ACT和AE活性酯，加入三乙胺，控温计时反应；(2)依次加入亚硫酸氢钠、醋酸钠和氢氧化钠，搅拌反应；加入萃取剂，搅拌、静置、分相；萃取剂相用水萃取、分相，合并水相；(3)水相搅拌下加入萃取剂，转移至并充满耐压容器中，去除气泡后密封振荡，控温冷冻后取出；(4)去除有机相，待固体融化后，加入活性炭，搅拌脱色，经脱碳过滤、无菌过滤；滤液加入溶媒析晶，过滤、洗涤、干燥、包装，即得。本工艺成本低、反应条件温和安全，操作简便，易于工业生产，得到的产品质量均符合要求，具有杂质少、晶型好等优点。

Description

一种头孢曲松钠的制备方法
技术领域
本发明涉及一种头孢曲松钠的制备方法，属于药物化学领域。
背景技术
头孢曲松钠又称头孢三嗪，原研商品名为：罗氏芬，是新型、长效、广谱的第三代半合成头孢菌素，属于β-内酰胺类抗生素，通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥杀菌作用。对大多数革兰阳性菌和阴性菌都有强大抗菌活性，抗菌谱包括绿脓杆菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、流感嗜血杆菌、产气肠细菌、变形杆菌属、双球菌属及金葡菌等。临床主要用于敏感菌感染的脑膜炎、肺炎、皮肤软组织感染、腹膜炎、泌尿系统感染、淋病、肝胆感染、外科创伤，败血症及生殖器感染等。
头孢曲松钠分子式C18H16N8Na2O7S3·3.5H2O，化学名称为(6R,7R)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰]氨基]-8-氧代-3-[[(1,2,5,6-四氢-2-甲基-5,6-二氧代-1,2,4-三嗪-3-基)硫代]甲基]-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二钠盐三倍半水合物，分子量为661.59，结构式如下：
1969年，瑞士Roche公司的Reiner开始从事头孢菌素结构与生物活性的研究，结果发现改变C-7位氨基上的酰基基团，并且在C-3位甲基位置引入多种硫代杂环，可以使得头孢菌素的活性发生显著变化。随后，Reiner以头孢噻吩作为模型化合物，研究的方向集中于克服头孢菌素的一些缺点，例如半衰期短，代谢不稳定，潜在的肾脏毒性、对革兰氏阴性菌β－内酰胺酶缺乏稳定性以及抗菌活性较低等目标上，经过近10年的努力，终于在1978年首次发现并合成了头孢曲松钠。日本于1978年也开始了头孢曲松钠的基础研究，并于1980年11月和1981年6月先后进行了第Ⅰ、Ⅱ期临床试验。20世纪80年代初，四川抗菌素工业研究所及东北制药总厂率先在国内展开头孢曲松钠的基础研究和试制，历经数年攻关，于九十年代初成功地实现了工业化生产。
随着头孢曲松钠生产工艺在持续不断优化，目前工艺过程控制已基本稳定下来，产品质量也在不断的提高。但该产品在目前的生产和应用中遇到了两个方面的问题：1、生产成本高；2、临床应用中出现比较多的过敏现象。此两点目前严重制约着该产品的发展前景。在此背景下，申请人力求寻找出一个能很好解决以上两点的、适于大生产的工艺，产品质量和生产成本均能达到预期目标，并能很好的解决制约该产品发展前景的两个主要问题。
发明内容
本发明目的是提供一种头孢曲松钠化合物的制备方法，采用新型制备工艺和纯化技术，使制得的头孢曲松钠杂质明显降低，晶型、纯度及稳定性得到较大提高。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供一种头孢曲松钠的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将二氯甲烷、甲醇和水混合溶媒降温至-5～5℃，加入7-ACT和AE活性酯，搅拌均匀；在60～120分钟内缓慢加入三乙胺，控温计时反应2小时，取样检测7-ACT残留，直至7-ACT残留合格，结束反应；
(2)向反应液中依次加入转钠剂亚硫酸氢钠水溶液、醋酸钠水溶液和氢氧化钠水溶液，搅拌反应；反应结束，加入萃取剂，搅拌、静置、分相，得到水溶液相和萃取剂相；萃取剂相用水萃取、分相，合并两次的水相；
(3)水相搅拌下加入萃取剂，转移至并充满耐压容器中，去除气泡后密封振荡，控温冷冻后取出；
(4)去除有机相，待固体融化后，加入活性炭，搅拌脱色，然后经脱碳过滤器过滤、无菌过滤器过滤；将滤液收集至无菌结晶罐，加入溶媒析晶，过滤、洗涤、干燥、包装，即得。
优选地，步骤(2)中，二氯甲烷、甲醇和水混合溶媒的体积比为20:7:1。
优选地，所述萃取剂为乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷或以上两种或多种的混合。
优选地，所述萃取剂为二氯甲烷。
优选地，步骤(2)中，亚硫酸氢钠、醋酸钠和NaOH三者的重量比关系为1:14.0～14.5:2～2.5。
优选地，步骤(3)中，所述萃取剂与所述水的体积比为1:100～200。
优选地，所述控温冷冻温度大于萃取剂的熔点。
优选地，所述步骤(3)中，冷冻至水相部分或完全冻结后取出。
优选地，所述步骤(4)中，所述溶媒为甲醇和丙酮，所述甲醇和所述丙酮分批依次加入。
优选地，步骤(4)中，所述甲醇和所述丙酮的体积比为1:22～26。
上述技术方案具有如下有益效果：
1、缩合过程采用三种溶媒(二氯甲烷、甲醇和水)的配比，与其他工艺相比，我们发现可以有效缩短反应时间，并确保T盐残留能降至≤0.1％；并通过分相操作，可以有效降低产品中的2-巯基苯并噻唑和中间体7-ACT的残留；
2、通过采用不同于其它工艺的转钠剂以及合适的转钠剂的配比，确保头孢曲松成盐完全，分相后能将二氯甲烷相中的头孢曲松钠萃取完全，不影响收率；同时二氯甲烷相能带走大量的杂质，提高产品的质量；
3、冷冻过程中，溶剂水凝固成冰，体积膨胀增大，使得密闭的耐压容器中的内部压力增加，从而提高了头孢曲松钠中的有机杂质在萃取剂中的溶解度，降低了成品中的杂质含量；同时水凝固成冰的过程中，由于有机杂质在冰中被挤出，进一步提高了萃取效率，降低杂质含量；
4、结晶溶媒采用甲醇和丙酮的混合溶媒，很好的改善了该产品的晶型，利于制剂的分装，同时也能提高该产品的总体品质；不用先制备头孢曲松钠粗品，然后再进行无菌精制，实现由头孢曲松钠合成结晶液进无菌室结晶罐直接结晶得到无菌头孢曲松钠的一步法，此方法可以明显降低结晶溶媒(丙酮)的用量、有效缩短工时、降低动力和人工费用、提高产品总体收率和质量。
具体实施方式
下面进一步阐述本发明的具体实施方式：
实施例1
(1)500ml反应瓶中加入60ml二氯甲烷，21ml甲醇，3ml水，降温至-5～0℃。
(2)加入7-ACT湿粉(折干约18g)和19.1gAE活性酯。
(3)60min～120min加入15ml三乙胺。
(4)控温-3～3℃，计时反应2小时，开始取样测T盐残留，要求7-ACT残留≤0.1％，即为合格。
(5)7-ACT残留合格后，依此向反应液中加入(0.5g焦亚硫酸钠+30ml水)的溶解液、(7.2g醋酸钠+25ml水)的溶解液、(1.05g氢氧化钠+7ml水)的溶解液，搅拌反应30～60分钟。转钠结束。
(6)再向反应液中加入适量二氯甲烷，再搅拌5～15分钟，确保能分相。
(7)静置10～30分钟，分相。得到一次水相和一次二氯甲烷相。
(8)向一次二氯甲烷相中加入适量水萃取。得到二次水相和二次二氯甲烷相。二氯甲烷相进行回收。
(9)合并两次得到的水相，搅拌下加入适量二氯甲烷(水相和二氯甲烷体积比为100：1)，转移至耐压容器中，确保充满且气泡去除，密封容器，振荡，控温-18℃冷冻3小时后取出；
(10)液固分离，去除有机相，待冰融化后合并水相，加适量活性炭脱色。然后经脱碳过滤器过滤、无菌过滤器过滤，得到头孢曲松钠的结晶前液。
(11)向头孢曲松钠的结晶前液中缓慢加入甲醇25ml，再加入丙酮550ml，使头孢曲松钠充分结晶。
(12)过滤，用适量丙酮充分洗涤，得到头孢曲松钠湿品。
(13)头孢曲松钠湿品经真空干燥，得到头孢曲松钠成品，控制水分8.0％～10.0％，得到头孢曲松钠29.8g。相对于7-ACT盐的物质的量收率达到92.34％。
实施例2
(1)500ml反应瓶中加入60ml二氯甲烷，21ml甲醇，3ml水，降温至-5～0℃。
(2)加入7-ACT湿粉(折干约18g)和19.1gAE活性酯。
(3)60min～120min加入15ml三乙胺。
(4)控温-3～0℃，计时反应2小时，开始取样测T盐残留，要求7-ACT残留≤0.1％，即为合格。
(5)7-ACT残留合格后，依此向反应液中加入(0.5g焦亚硫酸钠+30ml水)的溶解液、(7.25g醋酸钠+25ml水)的溶解液、(1.25g氢氧化钠+7ml水)的溶解液，搅拌反应30～60分钟。转钠结束。
(6)再向反应液中加入适量二氯甲烷，再搅拌5～15分钟，确保能分相。
(7)静置10～30分钟，分相。得到一次水相和一次二氯甲烷相。
(8)向一次二氯甲烷相中加入适量水萃取。得到二次水相和二次二氯甲烷相。二氯甲烷相进行回收。
(9)合并两次得到的水相，搅拌下加入适量乙酸乙酯(水相和乙酸乙酯体积比为100：1)，转移至耐压容器中，确保充满且气泡去除，密封容器，振荡，控温-18℃冷冻3小时后取出；
(10)液固分离，去除有机相，待冰融化后合并水相，加适量活性炭脱色。然后经脱碳过滤器过滤、无菌过滤器过滤，得到头孢曲松钠的结晶前液。
(11)向头孢曲松钠的结晶前液中缓慢加入甲醇25ml，再加入丙酮650ml，使头孢曲松钠充分结晶。
(12)过滤，用适量丙酮充分洗涤，得到头孢曲松钠湿品。
(13)头孢曲松钠湿品经真空干燥，得到头孢曲松钠成品，控制水分8.0％～10.0％，得到头孢曲松钠30.2g。相对于7-ACT盐的物质的量收率达到94.02％。
实施例3
(1)500ml反应瓶中加入60ml二氯甲烷，21ml甲醇，3ml水，降温至-5～0℃。
(2)加入7-ACT湿粉(折干约18g)和19.1gAE活性酯。
(3)60min～120min加入15ml三乙胺。
(4)控温0～5℃，计时反应2小时，开始取样测T盐残留，要求7-ACT残留≤0.1％，即为合格。
(5)7-ACT残留合格后，依此向反应液中加入(0.5g焦亚硫酸钠+30ml水)的溶解液、(7.2g醋酸钠+25ml水)的溶解液、(1.05g氢氧化钠+7ml水)的溶解液，搅拌反应30～60分钟。转钠结束。
(6)再向反应液中加入适量二氯甲烷，再搅拌5～15分钟，确保能分相。
(7)静置10～30分钟，分相。得到一次水相和一次二氯甲烷相。
(8)向一次二氯甲烷相中加入适量水萃取。得到二次水相和二次二氯甲烷相。二氯甲烷相进行回收。
(9)合并两次得到的水相，搅拌下加入适量乙酸乙酯(水相和乙酸乙酯体积比为200：1)，转移至耐压容器中，确保充满且气泡去除，密封容器，振荡，控温-18℃冷冻8小时后取出；
(10)液固分离，去除有机相，待冰融化后合并水相，加适量活性炭脱色。然后经脱碳过滤器过滤、无菌过滤器过滤，得到头孢曲松钠的结晶前液。
(11)向头孢曲松钠的结晶前液中缓慢加入甲醇40ml，再加入丙酮880ml，使头孢曲松钠充分结晶。
(12)过滤，用适量丙酮充分洗涤，得到头孢曲松钠湿品。
(13)头孢曲松钠湿品经真空干燥，得到头孢曲松钠成品，控制水分8.0％～10.0％，得到头孢曲松钠29.5g。相对于7-ACT盐的物质的量收率达到91.96％。
头孢曲松钠属于过敏反应较高的产品，而本技术生产的头孢曲松钠在致敏源上有很大改善，其中2-巯基苯并噻唑能控制在很低标准甚至未检测到，而国内同类生产厂家基本上都能检测到；
头孢曲松钠色级均能控制在3#以下，含量能达到93％以上，处于领先水平；单一杂质能控制在0.3％以下，而且产品中杂质个数少，一般只有1到2个。
试验结果见下表所示：
以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术人员无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。

Claims (10)

1.一种头孢曲松钠的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将二氯甲烷、甲醇和水混合溶媒降温至-5～5℃，加入7-ACT和AE活性酯，搅拌均匀；在60～120分钟内缓慢加入三乙胺，控温计时反应2小时，取样检测7-ACT残留，直至7-ACT残留合格，结束反应；
(2)向反应液中依次加入转钠剂亚硫酸氢钠水溶液、醋酸钠水溶液和氢氧化钠水溶液，搅拌反应；反应结束，加入萃取剂，搅拌、静置、分相，得到水溶液相和萃取剂相；萃取剂相用水萃取、分相，合并两次的水相；
(3)水相搅拌下加入萃取剂，转移至并充满耐压容器中，去除气泡后密封振荡，控温冷冻后取出；
(4)去除有机相，待固体融化后，加入活性炭，搅拌脱色，然后经脱碳过滤器过滤、无菌过滤器过滤；将滤液收集至无菌结晶罐，加入溶媒析晶，过滤、洗涤、干燥、包装，即得。
2.如权利要求1所述的头孢曲松钠的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，二氯甲烷、甲醇和水混合溶媒的体积比为20:7:1。
3.如权利要求1所述的头孢曲松钠的制备方法，其特征在于，所述萃取剂为乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷或以上两种或多种的混合。
4.如权利要求3所述的头孢曲松钠的制备方法，其特征在于，所述萃取剂为二氯甲烷。
5.如权利要求1所述的头孢曲松钠的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，亚硫酸氢钠、醋酸钠和NaOH三者的重量比关系为1:14.0～14.5:2～2.5。
6.如权利要求1所述的头孢曲松钠的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述萃取剂与所述水的体积比为1:100～200。
7.如权利要求1所述的头孢曲松钠的制备方法，其特征在于，所述控温冷冻温度大于萃取剂的熔点。
8.如权利要求1所述的头孢曲松钠的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，冷冻至水相部分或完全冻结后取出。
9.如权利要求1所述的头孢曲松钠的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中，所述溶媒为甲醇和丙酮，所述甲醇和所述丙酮分批依次加入。
10.如权利要求9所述的头孢曲松钠的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中，所述甲醇和所述丙酮的体积比为1:22～26。
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