CN101798312A - 一种新路线的头孢丙烯化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种新路线的头孢丙烯化合物。本发明简化了7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷烯酸对甲氧苄酯和三苯基磷成叶立德试剂的过程,不需要加入碘化钠等活化试剂,使后处理简便化,更容易放大生产,同时采用对羟基苯甘氨酸与活化剂2,4,6-三氯苯酚反应,生成新的中间体对羟基苯甘氨酸2,4,6-三氯苯酯。该化合物稳定性以及活性温和,反应产生的副产物更少,提高了反应收率,而且得到的产物纯度高,异构体含量小。
Description
技术领域
本发明涉及一种新路线的头孢丙烯化合物,属于医药技术领域。
背景技术
头孢丙烯,其化学名称为:(6R,7R)-7-[(R)-2-氨基-2-(对羟基苯基)乙酰氨基]-8-氧代-3-丙烯-5-琉杂-1-氮杂双环-(4.2.0)辛-2-烯-2-羧酸一水合物,分子式:C18H19N3O5S·H2O,分子量:407.45,结构式为:
头孢丙烯为第二代头孢菌素类抗生素,具广谱抗菌作用,作用机制是抑制细菌细胞壁的合成,使细菌迅速破裂溶解,可用于敏感菌所致的下列轻、中度感染:1.上呼吸道感染:(1)化脓性链球菌性咽炎、扁桃体炎。(2)肺炎链球菌、流感嗜血杆菌(包括产β内酰胺酶菌株)和卡他莫拉菌(包括产β内酰胺酶菌株)性中耳炎和急性鼻窦炎。2.下呼吸道感染:由肺炎链球菌、流感嗜血杆菌(包括产β内酰胺酶菌株)和卡他莫拉菌(包括产β内酰胺酶菌株)引起的急性支气管炎继发细菌性感染和慢性支气管炎急性细菌性发作。3.皮肤和皮肤软组织感染:金黄色葡萄球菌(包括产青霉素酶菌株)和化脓性链球菌引起的非复杂性皮肤和皮肤软组织感染,但脓肿通常需行外科引流排脓。
关于头孢丙烯的合成方法,国内外专利中均有介绍,其共同的缺点就是反应步骤太过复杂,得到的产物纯度不高,异构体含量过高。美国专利NO.4694079公开了一种头孢丙烯DMF溶剂化物的制备方法,不仅反应步骤复杂,而且收率只有65%;美国专利NO.5869648和NO.6136967公开了一种制备头孢丙烯的方法,利用了吸附色谱分离异构体,该方法不易在工业规模上实施;中国专利CN1694888A公开了一种头孢丙烯DMF溶剂化物的制备方法,该方法同样较为复杂,污染大,成本高,异构体含量较大。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新路线的头孢丙烯化合物的合成方法,反应步骤简单,收率高,得到的产物纯度高,异构体含量小,适合于工业化生产。
本发明解决的技术范围包括:
一种新路线的头孢丙烯化合物的制备方法,合成路线为:
其中,(I)为中间体7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷烯酸对甲氧苄酯(GCLE);(II)为中间体对羟基苯甘氨酸;(III)为中间体2,4,6-三氯苯酚;(IV)为最终产物头孢丙烯。
本发明所述的头孢丙烯化合物,制备步骤包括:
(1)将7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷烯酸对甲氧苄酯和三苯基磷混合反应,加氮气保护,再加入乙醛,搅拌反应,得7-苯乙酰氨基-3-(Z-丙-1-烯基)-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯(GPRE);
(2)将7-苯乙酰氨基-3-(Z-丙-1-烯基)-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯加入到五氯化磷、二氯甲烷、吡啶、1,3-丙二醇、苯酚中反应,加氮气保护,调节pH值,得7-氨基-3-(Z-丙-1烯基)-4-头孢烷酸(APRA);(3)将对羟基苯甘氨酸和2,4,6-三氯苯酚反应生成中间产物A,然后加入中间产物7-氨基-3-(Z-丙-1烯基)-4-头孢烷酸,搅拌反应,再调节pH值,得到头孢丙烯。
上述所述的方法,步骤(1)将7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷烯酸对甲氧苄酯和三苯基磷混合,加入三氯甲烷和水,在氮气保护下60℃反应3小时,分出有机相再和氢氧化钠反应,再加入三氯甲烷、异丙醇和乙醛搅拌反应,减压浓缩,真空干燥,得7-苯乙酰氨基-3-(Z-丙-1-烯基)-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯(GPRE)。
上述所述的方法,步骤(2)将五氯化磷加入到二氯甲烷中,在氮气保护下,再加入吡啶,然后加入7-苯乙酰氨基-3-(Z-丙-1-烯基)-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯,反应1小时,再分别加入1,3丙二醇和苯酚,搅拌反应,分出水相用盐酸萃取,再用氢氧化钠调节pH=2,搅拌析出固体,过滤,洗涤干燥,得7-氨基-3-(Z-丙-1烯基)-4-头孢烷酸(APRA)。
上述所述的方法,步骤(3)将对羟基苯甘氨酸和三乙胺加入到丙酮中,再加入2,4,6-三氯苯酚,搅拌反应生成中间产物A,然后加入中间产物7-氨基-3-(Z-丙-1烯基)-4-头孢烷酸和三乙胺,搅拌反应,加入水,用20%盐酸调节为2.2-2.5,用二氯甲烷萃取,再用三乙胺调pH为4.3-4.6,加入异丙醇,搅拌析出固体,过滤,水洗涤,真空干燥得到头孢丙烯。
作为本发明一具体实施方式,所述的头孢丙烯化合物的合成方法,其特征在于步骤如下:
(1)将7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷烯酸对甲氧苄酯和三苯基磷混合,加入三氯甲烷和水,在氮气保护下60℃反应,分出有机相,冷却,再加入1mol/L的氢氧化钠溶液反应,收集有机相,用水洗涤,再加入三氯甲烷、异丙醇和乙醛搅拌反应,再加入水,搅拌,分出有机相,减压浓缩,加入冰水,搅拌,过滤,真空干燥,得7-苯乙酰氨基-3-(Z-丙-1-烯基)-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯;
(2)将五氯化磷加入到二氯甲烷中,冷却,在氮气保护下,再加入吡啶,搅拌,冷却,加入7-苯乙酰氨基-3-(Z-丙-1-烯基)-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯反应,冷却,再分别加入1,3-丙二醇和苯酚,搅拌反应,加入水,在-15℃--10℃搅拌,分出水相用盐酸萃取,用二氯甲烷洗涤,再调节pH为2左右,在0-5℃搅拌,析出固体,过滤,用丙酮洗涤,真空干燥,得7-氨基-3-(Z-丙-1烯基)-4-头孢烷酸;
(3)将对羟基苯甘氨酸和三乙胺加入到丙酮中,冷却,再加入2,4,6-三氯苯酚,搅拌反应,然后加入7-氨基-3-(Z-丙-1烯基)-4-头孢烷酸,在5-10℃搅拌反应,减压蒸馏出丙酮,加入水,调节pH为2.2-2.5,用二氯甲烷萃取,再调pH为4.3-4.6,加入异丙醇,室温搅拌,析出固体,过滤,用水洗涤,真空干燥,得到头孢丙烯。
更优选地,作为本发明一优选实施方案,头孢丙烯化合物的合成方法的步骤为:
(1)将7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷烯酸对甲氧苄酯和三苯基磷混合,加入三氯甲烷和水,在氮气保护下60℃反应3小时,分出有机相,冷却至10℃,再加入氢氧化钠反应3小时,水洗涤,再加入三氯甲烷、异丙醇和40%的乙醛搅拌反应16小时,再加入水,搅拌,分出有机相,减压浓缩,加入冰水,搅拌3小时,过滤,45℃真空干燥,得7-苯乙酰氨基-3-(Z-丙-1-烯基)-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯。
(2)将五氯化磷加入到二氯甲烷中,冷却至15℃,在氮气保护下,再加入吡啶,搅拌10分钟,冷却至-10℃,再搅拌20分钟,然后加入7-苯乙酰氨基-3-(Z-丙-1-烯基)-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯,反应1小时,然后冷却至-25℃,再分别加入1,3丙二醇和苯酚,搅拌反应2小时,加入水,在-15℃--10℃搅拌15分钟,分出水相用盐酸萃取,再用25%氢氧化钠调节pH=2,在0-5℃搅拌1小时,析出固体,过滤,丙酮洗涤,干燥,得7-氨基-3-(Z-丙-1烯基)-4-头孢烷酸。
(3)将对羟基苯甘氨酸和三乙胺加入到丙酮中,冷却至10℃,再加入2,4,6-三氯苯酚,搅拌反应1小时,然后加入7-氨基-3-(Z-丙-1烯基)-4-头孢烷酸和三乙胺,在5-10℃搅拌反应1小时,减压蒸馏出丙酮,加入水,用20%盐酸调节为2.2-2.5,用二氯甲烷萃取,再用三乙胺调pH为4.3-4.6,加入异丙醇,室温搅拌1小时,析出固体,过滤,水洗涤,40℃真空干燥,得到头孢丙烯。
本发明还提供了一种头孢丙烯化合物的精制方法,步骤包括:将头孢丙烯粗品加入到0-5℃的水中,用盐酸调节混合液的pH至4.5,加入5℃的甲醇中,并在此温度下搅拌反应1小时,过滤,滤层用50%的甲醇和丙酮洗涤,减压干燥,得头孢丙烯精制品。
作为本发明另一发明目的,提供一种下式结构的对羟基苯甘氨酸2,4,6-三氯苯酯的化合物:
作为本发明另一发明目的,还提供一种上述所述对羟基苯甘氨酸2,4,6-三氯苯酯化合物的制备方法,其特征在于包括将对羟基苯甘氨酸(II)和2,4,6-三氯苯酚(III)反应生成对羟基苯甘氨酸2,4,6-三氯苯酯的步骤。
具体路线为:
作为优选,上述所述对羟基苯甘氨酸2,4,6-三氯苯酯化合物的制备方法,其特征在于将对羟基苯甘氨酸(II)和三乙胺加入到丙酮中,冷却,再加入2,4,6-三氯苯酚(III),搅拌反应生成对羟基苯甘氨酸2,4,6-三氯苯酯。
本发明的优点在于通过升高反应温度,简化了GCLE和三苯基磷成叶立德试剂的过程,不需要加入碘化钠等活化试剂,只需在60℃反应,使后处理简便化,更容易放大生产,同时采用对羟基苯甘氨酸与活化剂2,4,6-三氯苯酚反应,生成新的中间体对羟基苯甘氨酸2,4,6-三氯苯酯.该化合物稳定性以及活性温和,反应产生的副产物更少,提高了反应收率,而且得到的产物纯度高,异构体含量小。
具体实施方式
以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容。但所提供的实施例不应被理解为对本发明保护范围构成限制。
本实施例中所用的中间体7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷烯酸对甲氧苄酯(GCLE)购自广东省石油化工研究院,中间体对羟基苯甘氨酸和2,4,6-三氯苯酚购自武汉远城科技发展有限公司,三苯基磷购自上海三微实业有限公司。
实施例
1、头孢丙烯的制备
(1)将7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷烯酸对甲氧苄酯50g和三苯基磷28.3g混合,加入300ml三氯甲烷和300ml水,在氮气保护下60℃反应3小时,分出有机相,冷却至10℃,再加入1mol/L的氢氧化钠溶液200ml反应3小时,收集有机相,用200ml水洗涤,再加入200ml三氯甲烷、250ml异丙醇和40%的乙醛130ml搅拌反应16小时,再加入250ml水,搅拌30分钟,分出有机相,减压浓缩,加入100ml冰水,搅拌3小时,过滤,45℃真空干燥,得7-苯乙酰氨基-3-(Z-丙-1-烯基)-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯46g,收率93.3%。
(2)将136g五氯化磷加入到625ml二氯甲烷中,冷却至15℃,在氮气保护下,再加入45g吡啶,搅拌10分钟,冷却至-10℃,再搅拌20分钟,然后加入7-苯乙酰氨基-3-(Z-丙-1-烯基)-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯125g,反应1小时,然后冷却至-25℃,再分别加入1,3丙二醇125ml和500g苯酚,搅拌反应2小时,加入500ml水,在-15℃--10℃搅拌15分钟,分出水相用2mol/L盐酸2L萃取,用500ml二氯甲烷洗涤,再用25%氢氧化钠调节pH=2,在0-5℃搅拌1小时,析出固体,过滤,用250ml丙酮洗涤,40℃真空干燥,得7-氨基-3-(Z-丙-1烯基)-4-头孢烷酸46g(Z/E=96/3)。
(3)将84g对羟基苯甘氨酸和80ml三乙胺加入到500ml丙酮中,冷却至10℃,再加入2,4,6-三氯苯酚100g,搅拌反应1小时,然后加入120g 7-氨基-3-(Z-丙-1烯基)-4-头孢烷酸和140ml三乙胺,在5-10℃搅拌反应1小时,减压蒸馏出丙酮,加入3000ml水,用20%盐酸调节为2.2-2.5,用500ml二氯甲烷萃取两次,再用三乙胺调pH为4.3-4.6,加入2000ml异丙醇,室温搅拌1小时,析出固体,过滤,用500ml水洗涤,40℃真空干燥,得到头孢丙烯191g,收率94%。
2、头孢丙烯的精制
将头孢丙烯粗品75g加入到预先冷却到0-5℃的200ml水中,用0.5mol/L的盐酸溶液调节混合液的pH至4.5,加入预先冷却至5℃的 200ml甲醇中,并在此温度下搅拌反应1小时,过滤,滤层用50ml的50%的甲醇和100ml丙酮洗涤,减压干燥,得头孢丙烯66.4g,HPLC检测纯度为99.9%,顺反比为97∶3,结晶水含量不低于5.5%,收率为88.6%。
3、头孢丙烯的结构确证
元素分析分子式:C18H19N3O5S·H2O,分子量:407.45
理论值:C:53.06%,H:5.2%,N:10.31%,O:23.56%,S:7.86%
实测值:C:53.01%,H:5.22%,N:10.36%,O:23.55%,S:7.85%MS(m/z):389。
1HNMR(D2O)δ:1.72(d,3H),3.27(d,J=18Hz,1H),3.61(d,J=18Hz,1H),5.17(d,J=4.5Hz,1H),5.22(s,1H),5.62(d,J=4.5Hz,1H),5.73(d,1H),6.04(d,1H),6.98(d,J=9Hz,2H),7.42(d,J=9Hz,2H)。
IR(KBr)v(cm-1):3543,3459,3391,3217-2000,1759,1691,1563,1520,1460,1393,1350,1268,1241。
Claims (10)
1.一种式(I)所示结构的头孢丙烯化合物,
其特征在于包括如下步骤:
(1)将7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷烯酸对甲氧苄酯(I)和三苯基磷混合,在氮气保护下50~80℃(优选60℃)反应,再加入乙醛,搅拌反应,得7-苯乙酰氨基-3-(Z-丙-1-烯基)-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯(GPRE);
(2)将7-苯乙酰氨基-3-(Z-丙-1-烯基)-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯(GPRE)加入到五氯化磷、二氯甲烷、吡啶、1,3-丙二醇、苯酚中反应,加氮气保护,得7-氨基-3-(Z-丙-1烯基)-4-头孢烷酸(APRA);
(3)将对羟基苯甘氨酸(II)和2,4,6-三氯苯酚(III)反应,生成对羟基苯甘氨酸2,4,6-三氯苯酯,然后加入7-氨基-3-(Z-丙-1烯基)-4-头孢烷酸(APRA),搅拌反应,得到头孢丙烯(IV)。
合成路线为:
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于所述步骤(1)为将7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷烯酸对甲氧苄酯和三苯基磷混合,加入三氯甲烷和水,在氮气保护下60℃反应,分出有机相再和氢氧化钠反应,再加入三氯甲烷、异丙醇和乙醛搅拌反应,减压浓缩,真空干燥,得7-苯乙酰氨基-3-(Z-丙-1-烯基)-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯(GPRE)。
3.根据权利要求1-2所述的方法,其特征在于所述步骤(2)为将五氯化磷加入到二氯甲烷中,在氮气保护下,再加入吡啶,然后加入7-苯乙酰氨基-3-(Z-丙-1-烯基)-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯,反应1小时,再分别加入1,3丙二醇和苯酚,搅拌反应,分出水相用盐酸萃取,再用氢氧化钠调节pH=2,搅拌析出固体,过滤,洗涤干燥,得7-氨基-3-(Z-丙-1烯基)-4-头孢烷酸(APRA)。
4.根据权利要求1-3所述的方法,其特征在于所述步骤(3)为将对羟基苯甘氨酸和三乙胺加入到丙酮中,再加入2,4,6-三氯苯酚,搅拌反应生成对羟基苯甘氨酸2,4,6-三氯苯酯,然后加入中间产物7-氨基-3-(Z-丙-1烯基)-4-头孢烷酸和三乙胺,搅拌反应,加入水,用20%盐酸调节为pH为2.2-2.5,用二氯甲烷萃取,再用三乙胺调pH为4.3-4.6,加入异丙醇,搅拌析出固体,过滤,水洗涤,真空干燥得到头孢丙烯。
5.根据权利要求1所述的头孢丙烯化合物的合成方法,其特征在于步骤如下:
(1)将7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷烯酸对甲氧苄酯和三苯基磷混合,加入三氯甲烷和水,在氮气保护下60℃反应,分出有机相,冷却,再加入1mol/L的氢氧化钠溶液反应,收集有机相,用水洗涤,再加入三氯甲烷、异丙醇和乙醛搅拌反应,再加入水,搅拌,分出有机相,减压浓缩,加入冰水,搅拌,过滤,真空干燥,得7-苯乙酰氨基-3-(Z-丙-1-烯基)-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯;
(2)将五氯化磷加入到二氯甲烷中,冷却,在氮气保护下,再加入吡啶,搅拌,冷却,加入7-苯乙酰氨基-3-(Z-丙-1-烯基)-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯反应,冷却,再分别加入1,3-丙二醇和苯酚,搅拌反应,加入水,在-15℃--10℃搅拌,分出水相用盐酸萃取,用二氯甲烷洗涤,再调节pH为2左右,在0-5℃搅拌,析出固体,过滤,用丙酮洗涤,真空干燥,得7-氨基-3-(Z-丙-1烯基)-4-头孢烷酸;
(3)将对羟基苯甘氨酸和三乙胺加入到丙酮中,冷却,再加入2,4,6-三氯苯酚,搅拌反应,然后加入7-氨基-3-(Z-丙-1烯基)-4-头孢烷酸,在5-10℃搅拌反应,减压蒸馏出丙酮,加入水,调节pH为2.2-2.5,用二氯甲烷萃取,再调pH为4.3-4.6,加入异丙醇,室温搅拌,析出固体,过滤,用水洗涤,真空干燥,得到头孢丙烯。
6.根据权利要求1-5所述的方法,其特征在于还包括将所制得的头孢丙烯经如下方法进行精制的步骤:将头孢丙烯粗品加入到水中,调节混合液的pH至4.0-5.0,加入低级醇,搅拌,过滤,滤层用低级醇和丙酮洗涤,干燥,得头孢丙烯精制品。
7.根据权利要求6所述的方法,其特征在于所述精制步骤为:将头孢丙烯粗品加入到0-5℃的水中,用盐酸调节混合液的pH至4.5,加入5℃的甲醇中,并在此温度下搅拌反应1小时,过滤,滤层用50%的甲醇和丙酮洗涤,减压干燥,得头孢丙烯精制品。
9.权利要求8所述化合物的制备方法,其特征在于包括将对羟基苯甘氨酸(II)和2,4,6-三氯苯酚(III)反应生成对羟基苯甘氨酸2,4,6-三氯苯酯的步骤,具体路线为:
10.根据权利要求9所述的制备方法,其特征在于将对羟基苯甘氨酸(II)和三乙胺加入到丙酮中,冷却,再加入2,4,6-三氯苯酚(III),搅拌反应生成对羟基苯甘氨酸2,4,6-三氯苯酯。
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