CN102372728B - 一种头孢菌素类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种头孢菌素类化合物的合成方法，该方法以7-氨基头孢烷酸为原料在三氟化硼的催化下与甲基巯基四氮唑在溶剂中反应合成7-氨基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸中间体，在反应物溶液中加入缚酸剂中和酸性；所得中间体溶液直接用于头孢哌酮酸、头孢匹胺酸和头孢孟多酯钠的制备；无需对中间体提纯和干燥。本发明工艺简单，环境污染小，产品收率高，成本低，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种头孢菌素类化合物的合成方法，尤其涉及头孢哌酮酸、头孢匹胺酸及头孢孟多酯钠的合成工艺。
技术背景
头孢菌素又称先锋霉素，是一类广谱半合成抗生素，第一个头孢菌素在20世纪60年代问世，目前上市产品已达60余种。头孢菌素与青霉素相比具有抗菌谱广，耐青霉素酶，疗效高，毒性低，过敏反应少等优点，在抗感染治疗中占有十分重要的地位。
7-氨基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸，是合成头孢菌素头孢哌酮，头孢匹胺，头孢孟多酯钠的重要中间体。结构如下：
以上式3中间体化合物的合成方法现在主要采用BF3催化法，参见金石，黄金华，徐泽龙，郭云波，文毅，第三代头孢菌素头孢哌酮钠的合成工艺研究，中国药物杂志，2004年第14卷第3期。采用BF3催化法，产品转化率高，有明显地优势。该文献中还提供了头孢哌酮酸的合成方法，是将羟基哌酮与三氯氧磷进行氯化反应生成酰氯，然后与溶解后的式3溶液反应，生成头孢哌酮酸。该方法需提纯干燥得到式3的固体。合成式3的过程中需结晶、离心、洗涤和烘干等步骤。合成式3的工艺步骤长，工艺操作复杂，离心和洗涤步骤使用大量溶媒，不利于环保。溶解式3的过程转化率低，需要新的溶媒，不利于生产。
利用上述式3中间体化合物进行头孢匹胺酸的合成，如日本专利JP54-030197中提供了头孢匹胺酸的几条合成路线。现在通用的路线是以7-氨基头孢烷酸为起始原料与甲基巯基四氮唑合成式3中间体。将烘干的式3中间体加碱溶解呈溶液状态，然后与式7的氯化物或混酐进行酰化反应。式7化合物名称为2-(6-甲基-4-羟基烟酰胺基)-2-(4-羟基苯基)乙酸，结构式如下：
该方法需提纯干燥得到式3化合物的固体。合成式3化合物的过程中需结晶、离心、洗涤和烘干等步骤。合成式3化合物的工艺步骤长，工艺操作复杂，离心和洗涤步骤使用大量溶媒，不利于环保。溶解式3化合物的过程转化率低，需要新的溶媒，不利于生产。
利用上述式3中间体化合物进行头孢孟多酯钠的合成方法，如欧洲专利EP0432297的记载，是以7-氨基头孢烷酸为起始原料与甲基巯基四氮唑合成式3化合物。将式3化合物通过硅烷化保护，与扁桃酰氯酰化反应得到头孢孟多酯钠。该方法需提纯干燥得到式3的固体。合成式3的过程中需结晶、离心、洗涤和烘干，工艺操作复杂，离心和洗涤步骤使用大量溶媒的使用不利于环保。另外也存在着硅烷化溶解式3化合物的过程转化率低，需要换用新的溶媒，不利于大规模生产。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种头孢菌素类化合物的合成方法，通过合成7-氨基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸中间体分别制备头孢哌酮酸，头孢匹胺酸及头孢孟多酯钠，工艺简单，环境污染小，产品收率高，适合工业化生产。
术语说明：
头孢哌酮酸，化学命名为7-[D-1-a-(4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪酰胺)-a-(4-羟基苯基)乙酰胺]-3-[5-(1-甲基-1，2，3，4-四氮唑)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸(式6)；
头孢匹胺酸，化学命名为(6R，7R)-7-[(R)2(4羟基-6-甲基-3-吡啶羰基氨基)-2-(对羟基苯基)乙酰氨基]-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-羧酸(式9)；
头孢孟多酯酸，化学命名为7-D-(2-甲酰氧苯乙酰胺)-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸(式11)。
羟基哌酮，化学命名为2-(4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪酰胺)-2-(4-羟基苯基)乙酸(式4)。
本发明的技术方案如下：
一种头孢哌酮酸、头孢匹胺酸及头孢孟多酯钠的合成方法，包括如下步骤：
(1)式3化合物7-氨基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸中间体的制备
以7-氨基头孢烷酸为原料在三氟化硼的催化下与甲基巯基四氮唑在溶剂中反应合成式3化合物，在反应物溶液中加入叔胺碱缚酸剂中和酸性；得式3化合物中间体溶液，直接用于头孢哌酮酸、头孢匹胺酸和头孢孟多酯钠的制备；式3化合物无需提纯和干燥；
(2)将步骤(1)制备的式3化合物中间体溶液与羟基哌酮和三氯氧磷制成的酰氯进行酰化反应，得到头孢哌酮酸；或，
将步骤(1)制备的式3化合物中间体溶液与2-(6-甲基-4-羟基烟酰胺基)-2-(4-羟基苯基)乙酸和特戊酰氯制成的酸酐进行酰化反应，得到头孢匹胺酸；或者，
将步骤(1)制备的式3化合物中间体溶液与扁桃酰氯进行酰化反应，得到头孢孟多酯酸，再加入异辛酸钠的丙酮溶液结晶，得头孢孟多酯钠。
根据本发明优选的，步骤(1)式3化合物合成中所用溶剂为乙腈、碳酸二甲酯、乙醚之一或组合。步骤(1)式3化合物合成反应温度为0～60℃，进一步优选的反应温度为25～35℃。进一步优选的，反应温度30℃反应时间1h。
步骤(1)所述叔胺碱缚酸剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、三乙胺、N，N-二甲基苯胺或N，N-二丙基-1-丙胺。所述缚酸剂与原料7-氨基头孢烷酸的摩尔比为(1～20)∶1，进一步优选的摩尔比为(2～5)∶1。
根据本发明优选的，步骤(1)所述三氟化硼是以气体形态通入反应体系，或者以三氟化硼乙腈络合物或三氟化硼碳酸二甲酯络合物等形式加入反应体系。所述三氟化硼与原料7-氨基头孢烷酸的摩尔比为(1～30)∶1，进一步优选的摩尔比为(3～6)∶1。
根据本发明优选的，步骤(2)所述的制备头孢哌酮酸、头孢匹胺酸或头孢孟多酯钠的详细工艺步骤如下：
a、头孢哌酮酸的合成
将2-(4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪酰胺)-2-(4-羟基苯基)乙酸(式4化合物)溶于乙腈中，加入三氯氧磷于0～-40℃进行氯化反应100～150min，得2-(4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪酰胺)-2-(4-羟基苯基)乙酰氯(式5化合物)的溶液。
将所得式5化合物溶液与步骤(1)制备的式3化合物中间体溶液混合进行酰化反应，反应温度为0～-40℃，反应时间1.5～2.5h，反应生成头孢哌酮酸溶液，加水结晶，得头孢哌酮酸(式6)。
以上所述式4化合物与三氯氧磷的摩尔比为1∶(1～2)；溶剂乙腈与式4化合物的摩尔比为(1～60)∶1；以上所述式4化合物与7-氨基头孢烷酸的摩尔比为(1～2)∶1。
根据本发明优选的，所述结晶用水与7-氨基头孢烷酸的摩尔比为(100～200)∶1。
b、头孢匹胺酸的合成
将式7化合物2-(6-甲基-4-羟基烟酰胺基)-2-(4-羟基苯基)乙酸溶于N，N-二甲基乙酰胺中，依次加入三乙胺、二氯甲烷、吡啶和特戊酰氯进行氯化反应，反应温度为0～-40℃，反应生成式8化合物2-(6-甲基-4-羟基烟酰胺基)-2-(4-羟基苯基)乙酸特戊酸酐。加入步骤(1)制备的式3化合物中间体溶液进行酰化反应，反应温度为0～-40℃，反应生成头孢匹胺酸溶液，加水萃取，加入盐酸结晶，得头孢匹胺酸(式9)。
优选的，上述式7化合物与N，N-二甲基乙酰胺的摩尔比为1∶(2～30)，进一步优选的摩尔比为1∶(10～20)。
优选的，上述式7化合物与三乙胺的摩尔比为1∶(1～2)。式7化合物与二氯甲烷的摩尔比为1∶(1～30)。式7化合物与吡啶的摩尔比为1∶(0.1～2)。式7化合物与特戊酰氯的摩尔比为1∶(1～2)。上述式7化合物与7-氨基头孢烷酸的摩尔比为(1～2)∶1。
优选的，结晶用盐酸与步骤(1)中原料7-氨基头孢烷酸的摩尔比为(1～10)∶1。
c、头孢孟多酯钠的合成
取步骤(1)制备的式3化合物中间体溶液，按摩尔比扁桃酰氯∶7-氨基头孢烷酸＝(1～2)∶1加入扁桃酰氯进行酰化反应，反应温度为-10℃～30℃，反应生成头孢孟多酯酸溶液，然后加入水和乙酸乙酯进行萃取，将头孢孟多酯酸萃取进入乙酸乙酯相，加入异辛酸钠的丙酮溶液结晶，得头孢孟多酯钠(式12化合物)。
根据本发明优选的，所述萃取用水是步骤(1)中原料7-氨基头孢烷酸的50～100倍摩尔比；所述萃取用乙酸乙酯是7-氨基头孢烷酸的50～100倍摩尔比。
根据本发明优选的，结晶用异辛酸钠是步骤(1)中原料7-氨基头孢烷酸的1～3倍摩尔比，丙酮是乙酸乙酯的2～10倍摩尔比。
下面是本发明方法涉及到的合成工艺路线：
1、式3化合物中间体合成路线如下：
2、头孢哌酮酸合成路线如下：
3、头孢匹胺酸的合成路线如下：
4、头孢孟多酯钠的合成路线如下：
与现有技术相比本发明的技术特点及优良效果：
1、本发明的方法中，头孢哌酮酸，头孢匹胺酸和头孢孟多酯钠均为一步法合成，操作简单，反应步骤少。与现有技术相比可节约工时2～3天。
2、本发明的方法中，无需对中间体式3化合物进行提纯和干燥，无需洗涤溶媒，节省大量的溶剂，有利于环保，减少了工序。与日本专利JP54-030197、欧洲专利EP0432297的合成方法相比，1吨产品可节省洗涤溶媒约4吨。降低了生产成本及环保支出。
3、本发明方法制备的头孢哌酮酸、头孢匹胺酸和头孢孟多酯钠产品收率高，与日本专利JP54-030197、欧洲专利EP0432297的合成方法相比，产品收率至少提高10％。
具体实施方案
以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容。但所提供的实施例不应该被理解为对本发明保护范围构成限制。
各个实施例的合成路线如前所述，所述化合物的编号也与前述合成路线中的相同。
【实施例1】式3化合物7-氨基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸中间体的制备
取600g三氟化硼的乙腈络合物(其中BF3含量17％，折合为1.504mol)，45g甲基巯基四氮唑(0.388mol)，100g 7-氨基头孢烷酸(0.366mol)置反应瓶中，30℃反应1h，加入N，N-二甲基乙酰胺100g，得式3化合物中间体溶液。
【实施例2】式3化合物7-氨基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸中间体的制备
取250g三氟化硼的碳酸二甲酯络合物(其中BF3含量40％，折合为1.475mol)，45g甲基巯基四氮唑(0.388mol)，100g 7-氨基头孢烷酸(0.366mol)，碳酸二甲酯400g置反应瓶中，30℃反应1h，加入N，N-二甲基甲酰胺100g，得式3化合物中间体溶液。
【实施例3】式3化合物7-氨基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸中间体的制备
45g甲基巯基四氮唑(0.388mol)，100g 7-氨基头孢烷酸(0.366mol)，乙醚400g置反应瓶中，通入150g三氟化硼(气体)(2.214mol)，30℃反应1h，加入三乙胺100g，得式3化合物中间体溶液。
【实施例4】头孢哌酮酸的制备
1、500g乙腈，140g羟基哌酮(0.42mol)置反应瓶中，降温至-10℃，滴入65g三氯氧磷(0.428mol)，-10℃反应120min，得2-(4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪酰胺)-2-(4-羟基苯基)乙酰氯溶液-10℃保存备用。
2、将实施例1制备好的式3化合物中间体溶液转入上述1制备的酰氯溶液中，-10℃反应120min。120min左右加水1000ml结晶，过滤，水洗，40℃干燥得到头孢哌酮酸200g(0.31mol)，摩尔收率84.4％。
【实施例5】头孢匹胺酸的制备
1、400g N，N-二甲基乙酰胺，112g式7化合物(0.372mol)置反应瓶中，滴入38g三乙胺(0.376mol)，加入1000g二氯甲烷，10g吡啶(0.126mol)，-10℃条件下加入45.6g特戊酰氯(0.380ml)，反应2h。得式8化合物2-(6-甲基-4-羟基烟酰胺基)-2-(4-羟基苯基)乙酸特戊酸酐备用，-10℃保存；
2、将实施例2制备好的式3化合物中间体溶液转入上述1制备的酸酐溶液中，-10℃反应2h。加水1500g萃取，萃取后料液加浓度为35％的盐酸63g(0.588mol)结晶，过滤，用水洗涤，40℃减压烘干，得头孢匹胺酸187g(0.306mol)，摩尔收率83.5％。
【实施例6】头孢孟多酯钠的制备
0～5℃条件下，在实施例3制备好的式3化合物中间体溶液中滴入73g扁桃酰氯(0.369mol)。0～5℃反应15min，加水600g、乙酸乙酯800g萃取，萃取后乙酸乙酯相加入92g异辛酸钠(0.553mol)与600g丙酮的混合溶液结晶。过滤，用丙酮洗，40℃烘干，得头孢孟多酯钠169g(0.33mol)，摩尔收率89.9％。
【实施例7】头孢哌酮酸的制备
(1)以100g(0.366mol)7-氨基头孢烷酸为原料，通入催化剂150g(2.214mol)三氟化硼气体，与45g(0.388mol)甲基巯基四氮唑在400g乙醚溶剂中反应合成式3化合物，在反应物溶液中加入100g三乙胺作为缚酸剂中和酸性；得式3化合物中间体溶液，无需提纯和干燥直接用于头孢哌酮酸的制备；
(2)140g(0.42mol)2-(4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪酰胺)-2-(4-羟基苯基)乙酸(式4化合物)溶于500g乙腈中，降温至-10℃，滴入65g三氯氧磷(0.428mol)，-10℃反应120min，得2-(4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪酰胺)-2-(4-羟基苯基)乙酰氯溶液，加入步骤(1)制备的式3化合物中间体溶液，-10℃反应2h。加水1000ml结晶100min，过滤，水洗，40℃干燥得到头孢哌酮酸200g(0.31mol)，摩尔收率84.4％。
Claims (3)
1.一种头孢哌酮酸、头孢匹胺酸及头孢孟多酯钠的合成方法，包括步骤如下：
（1）式3化合物7-氨基 -3-[（1-甲基-1H-四唑-5-基）硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸中间体的制备
以7-氨基头孢烷酸为原料在三氟化硼的催化下与甲基巯基四氮唑在溶剂中反应合成式3化合物，在反应液中加入叔胺碱缚酸剂中和酸性；得式3化合物中间体溶液，直接用于头孢哌酮酸、头孢匹胺酸和头孢孟多酯钠的制备；式3化合物无需提纯和干燥；
式3化合物合成中所用溶剂为乙腈、碳酸二甲酯、乙醚之一或组合；式3化合物合成反应温度为25～35℃；
所述三氟化硼是以气体形态通入反应体系或者以三氟化硼乙腈络合物或三氟化硼碳酸二甲酯络合物形式加入反应体系；所述三氟化硼与原料7-氨基头孢烷酸的摩尔比为（3~6）：1；
所述叔胺碱缚酸剂为三乙胺；所述缚酸剂与原料7-氨基头孢烷酸的摩尔比为（2~5）：1；
（2）将2-(4-乙基-2,3-二氧代-1-哌嗪甲酰胺基)-2-(4-羟基苯基)乙酸溶于乙腈中，加入三氯氧磷，于0~-40℃进行氯化反应100～150min，得2-(4-乙基-2,3-二氧代-1-哌嗪甲酰胺基)-2-(4-羟基苯基)乙酰氯的溶液；将所得溶液与步骤（1）制备的式3化合物中间体溶液混合进行酰化反应，反应温度为0~-40℃，反应时间1.5～2.5h,反应生成头孢哌酮酸溶液，加水结晶，得头孢哌酮酸；或，
将2-（6-甲基-4-羟基烟酰胺基）-2-（4-羟基苯基）乙酸溶于N,N-二甲基乙酰胺中，依次加入三乙胺、二氯甲烷、吡啶和特戊酰氯进行酸酐的制备，反应温度为0~-40℃，反应生成2-（6-甲基-4-羟基烟酰胺基）-2-（4-羟基苯基）乙酸特戊酸酐；加入步骤（1）制备的式3化合物中间体溶液进行酰化反应，反应温度为0~-40℃，反应生成头孢匹胺酸溶液，加水萃取，加入盐酸结晶，得头孢匹胺酸；或者，
取步骤（1）制备的式3化合物中间体溶液，按摩尔比扁桃酰氯：7-氨基头孢烷酸＝（1~3）:1加入扁桃酰氯进行酰化反应，反应温度为-10℃~30℃，反应生成头孢孟多酯酸溶液，然后加入水和乙酸乙酯进行萃取，将头孢孟多酯酸萃取进入乙酸乙酯相，加入异辛酸钠的丙酮溶液结晶，得头孢孟多酯钠；所述萃取用水和乙酸乙酯分别是7-氨基头孢烷酸的50~100倍摩尔比；结晶用异辛酸钠是7-氨基头孢烷酸的1~3倍摩尔比，丙酮是乙酸乙酯的2~10倍摩尔比。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述2-(4-乙基-2,3-二氧代-1-哌嗪甲酰胺基)-2-(4-羟基苯基)乙酸与7-氨基头孢烷酸的摩尔比为(1~2):1。
3.如权利要求1所述的合成方法,其特征在于所述2-（6-甲基-4-羟基烟酰胺基）-2-（4-羟基苯基）乙酸与7-氨基头孢烷酸的摩尔比为(1~2):1。
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