JPH03220195A - ３―フルオロスルホニルオキシセフ―３―エム置換法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はセフェム、カルバ（デチア）セフェム、および
オキサ（デチア）セフェム化合物の製造法、ならびにＭ
製造法に有用な３−（フルオロスルホニルンオキシ置換
セフェムおよびカルバｔフエム甲間体に関する。

〔従来の技術〕

Ｈｏａｈｓ　らの米国特許！４，５２０．０２２号（１
９８５年５月２８日発行）には次式 〔式中　ｇ＋およびＲ２はＨ，ＯＨ，ＯＣＨ，またはＣ
１である〕 によって表わされる３位Ｖｃ１−プロペニル基をもつセ
ファロスポリン抗生物質が記載されている。

Ｈｏ５ｈｉ　らの化合物の１−プロペニル基は、（Ｅ）
形態に比べて抗菌活性が増大するためにＣＺ）形態にあ
るのが好工しい。これらの化合物は３−ノ・ロメチル・
セファロスポリン乞トリアリールホスフィンと反応させ
てホスホラニル中間体ケ製造し１次いでこの中間体をア
ルデヒドで処理してプロペニル基または置換プロペニル
基を形成さぞることによって製造される。

上記の方法はシス＜Ｚ）およびトランス（Ａ’）−の異
性体の混合物を与え、抗菌的により活性のある好ましい
一／ＸＣＺ＞異性体を得るために費用のかかる離よ１こ
は処理条件の調節を必要とする。出発原料を基準にした
所望のシスＣＺ）−異性体の全収率は従ってトランスＣ
Ｅ）−異性体の量だけ減少する。

更に最近になって、パラジワム接触カップリング法が、
望ましくない異性体の生成を避けて収率な改良する１こ
めに、セファロスポリン核の３位におけるアルケニル置
換基の生成に適用された。Ｐｄ（Ｏ）化合物、金属ノ・
ライド、ｉ６よびトリス−（２−フリル）ホスフィンの
影響下での３−７・ロメチルセフエムとビニル錫とのア
リル性カップリングは新規なセファロスポリンの製造に
導いた［Ｓ、Ｒ，Ｅａｈａｒう（１）米国特許第４，８
４７．３７３号（１９８９年７月１１日特許］。

シクロへキセニル・トリフレートとビニル・トリブチル
錫とのＰｄ（Ｏ）イじ合物／Ｌｉｃｌ庖媒によるカップ
リングは３−ドリフロギシセフ−３−エムコ（ｚ）　−
１−ブａベニル−トリブチル錫との反応による種々の３
−　〔（Ｚ）　−１−プロペニル）セフ−３−エムの製
造に通用されたＣ　Ｓ、Ｒ，Ｈｘｋｔｒらの米国特許第
４．８７０．１６８号（１９８９年９月２６日特許〕。

ビニル・トリフＶ−１とビニル錫とのパラジウム接触反
応条件の反応の範囲と最適化についての更なる研究は５
ｃｏｔｔおよび５ｔｉｌｌ−のＪ、Ａ携ａｒ、Ｃｈａｔ
ｎ、Ｓｏｃ、１０８゜３０３３−３０４０（１９８６）
；ならびに：５ｔｉＬｌおよびＧｒｏｈのＪ、Ａｍａｒ
、Ｃｈａｍ、Ｓｏｃ　、　　１０９　＋　８１３−８１
７（１９８７）に報告された。

Ｗ、Ｊ、５ｅｏｔｔ　　らの方法（ｏｐ、ｅｉｔ、）に
名い又必要とされるホスフィン試剤またはＬｉＣ１なし
での、ＰｄＣ１ｔ（ＣＨｓ　Ｃｉ’Ｊ　）２の存在下で
の３−トリフッキシセフ−３−エムと有機トリブチルｉ
試剤とのカップリングは第１９６回のルｎ５ｒｔｃａｓ
　ＣｈｅｎｉｅｃＬ　５ｏｃｉｅｔｙ　Ｎａｔｉｏｎａ
ｌＭａａｔｉｎ（Ｂ　　ロサンジエルス、１９８８年９
月２５〜３０日、Ｄｉｖｉａｉｏ％　ｏｆ　Ｏｒｇαｎ
ｉｃ　Ｃｋｇｒｎｓｓｔｒｙ　４３２においてＧ、に、
ＣｏｏｋおよびＪ、Ｈ，ＭｃＤｏｎａＬｄ　ＩＩＩによ
って報告された。

〔発明の要約〕

本発明は下記の式（Ｉ）をもつ新規な３−（フルオロス
ルホニル）オキシ置換のセフェム、オキサセフェムおよ
びカルバセフェムをＷ”ｆ　る。

ｔ、；ｕｔｒ （υ 〔式中、Ｚは硫黄、　＊累、スルホオキノド、スルホ／
、１γこにメチレンであり：Ｑは７Ｋｉ、？ファロスボ
リンゴと金物の合成に虞用されるアミン保護基、；１こ
は周凡の７−アジルアミノーフアロスポリン抗生物誓の
アシル基であり；そしてＰは水素、セファロスポリン化
付物の合成尺常用されるカルボキシ保護基、または生理
学的に別水分解し５るエステル基である〕 本発明はまたセフェム俵の３位にアルケニル、アルキニ
ル、アリール、または複素環基を有するセフェム、オキ
サセフェム、Ｓよびカルバセフェムの衾遺法をも提供す
る。

この方法は３−スルホニルオキシ置換のセフェム、オキ
サセフェム、またはカルバセフェム試剤なＰｄ−または
Ｐｄ（Ｏ）触媒の存在下に有機スズ比合物と反応させる
ことから成る。上記の３−スルホニルオキシ基はフルオ
ロスルホニルオキ７基、４−ニトロベンゼンヌルホニル
オキシ基、および４−ブロモベンゼンスルホニルオキシ
基である。本発明の方法は、本国特許第４，８７０．１
６８号で使用する高価な試剤テある３−トリフロキシセ
フ−３−エムが本発明の比較的安価な試剤で置換された
点で該米国特許よりすぐれた改良を表わしている。

〔発明の詳細な説明〕

この明細書に使用する「アルキル」、「アルケニル」。

「アルキニル」、［アル方ジェニル」などの用語は、池
に特別の記載のない限り直鎖および枝分かれ鎖のメガの
炭素鎖を包含する。断片 ＣＯ，− はＺが硫黄であるとき「セフェム」と呼び、Ｚが酸素で
あるとき「オキサセフェム」と呼び、Ｚがメチレンであ
るとぎ「カルバセフェム」と吐風アザビシクロ環系の樗
々の不蒼災素原子は、発酵生成物であるでファロスボリ
７Ｃに関連する形態であるところの現在広範囲の医薬用
途に使用されているセファロスポリン抗生物質の形態と
同じ立体化学形態をもつ。

本発明の一面は下記式■の３−（フルオロスルホニル）
オキシ置換セフェム、オキサセフェムおよびカルバセフ
ェムを提供する。

（Ｉ） 上記の式■中、２は硫黄、酸素、スルホオキシド（−３
ｏ、）、スルホン（Ｓｏｔ　　）、　またはメチレフ（
−ＣＨｔ−であり；Ｑは水素、セファロスポリン合成に
冨用されるアミン保護基、または周知の７−アシルアミ
ノセファロスポリン仇生物質のアシル基であり；そして
Ｐは水素、セファロスポリン合成に常用されるカルボキ
シ保護基、カチオン、または生理学的に加水分解しうる
エステル基である。

［カルボキシ保護基」は分子中の他の官能基に悪影＃を
及ぼさない条件下で水素と容易に置換しつる任意の基で
ある。このような基およびその置換に好適な条件はＰｒ
ｏｔｅｃｔｉｌｌｎＧｒｏｗｐｓ　　ｉ算Ｏｒｇａｎｉ
ｃ　５１ｓｔルーｓｉｘ　（ＴｈａｏｄｏｒａＷ、Ｇｒ
ａｍｎ　　著；米国ニューヨーク州ジョン・ワイリイ・
アンド・サンズ　１９８１年刊行〕の第５章第１５１〜
１９２頁に記Ｊｉ！ざｎでいる。セファロスポリ／合成
におけるカルボキシ保護基の例として、任意に置換され
た低級アルキル１ことえばメチル、エチル、トリクロロ
メチル、トリクロロエチル、第３級ブナル、メトキシメ
チル、メトキシエチル、アセトキシメチル、アセトキシ
エチル、およびメタンスルホニルメチル；１モ意に置換
されたアラルギルたとえば／フェニルメチル　トリチル
、モノメトキシトリチルベンジル、ｌ−メトキシベンジ
ル、および４−ニトロベンジル；シリル基たとえばトリ
メチルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリル；低級ア
ルケニル１ことえばビニルＳよびアリル；、ｔらび疋ア
リーー＝とえばフェニル、トリル；などがあげらｔＬる
がこれらに限定されない。

「刀チオン」とし℃アルカリ金属たとえばナトリワム、
リチウム、およびカリウム：アルカリ土類金属たとえば
カルシウムおよびマグネシウム；アンモニウム；ならび
にアルキルアンモニウムたとえばトリメチルアミンおよ
びトリエチルアミン；があげらｎるが、これらに限定さ
れない。

「生理学的に７ワロ水分解しうるエステル基」として低
級アルコキシカーボニルオキシアルキル基たとえばエト
モジカーボニルオキシエチル；低級アルキルカーボニル
オキシアルキル基たとえばアセトキシメチルおよびピバ
ロイルオキシメチル；および（２−オキソ−１，３−ジ
オキシレン４−イル）メチル基たとえば（４−メチル−
２−オキシ１．３−ジオソール−５−イルラメチルがあ
げられるが、これらに限定されない。

セファロスポリン合成に常用される種類の「アミノ保護
基」として低級アルカノイルまたは置換低級アルカノイ
ルたとえばホルミル、アセチル、クロロアセチル、Ｓよ
びトリフルオロアセチル；アロイルまたは置換アロイル
たとえばベンソイル、４−メトキシベンゾイル、および
４−ニトロベンゾイル：アラルキル、置換アラルキル、
アラルキリデンまたは置換アラルキリデンたとえばベン
ジル、ジフェニルメチル、トリチル　ニトロベンジル、
メトキシベンジル、およびベンジリデン；ハロゲン化ア
ルキルたとえばトリクロロメチル、トリクロロエテル、
およびトリフルオロメチル；アルコキシカーボニルまた
は置換アルコキシカーボニルたトエハメトキシカーボニ
ル　エトキシカーボニルｔ−ブトキシカーボニル；アラ
ルコキシカーボニル王たは置換アラルコキシカーボニル
たとエバベンジルオキシカーボニル、メトキシベンジル
オキシカーボニル、およびニトロベンジルオキシカーボ
ニル；非置換またはＩｆ換のトリアルキルシリルオキシ
カーボニルまたはトリアリールシリルオキシカーボニル
；およびトリアルキルシリルまた＋ｓトリアリールシリ
ル基たとえばトリメチルシリルおよびｔ−ブチルジメチ
ルシリル；があげられるが、これらに限定されない。

周知の７−アシルアミノセファロスポリン抗生物質のア
シル基は周知のセファロスポリン抗生物質の７位の置換
基のことをいい、式　Ｅ−〔（０）−によって表わすこ
とができる。Ｒの例として以下のものがあげられるが、
これらに限定されない。

（ａ）Ｇ−ＣＨ− Ｇ′ 〔Ｇは置換または非置換のアリール、複素環、またはシ
クロへキサジェニル基、たとえばフェニル、チエニル、
チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピリジル
、テトラゾリル、１，４−シクロへキサジェニル、ｉ６
よびフリル；であり、これらの基の置換基は）・ロゲン
、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、
ジアルキルアミノ、アルカノイルオキシ、カルボキシ、
ニトロ、シアノおよびアルコキシカーボニルからえらば
れた同一または異なった１〜３個の基でありうる；Ｇ′
は水素、アミン、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、アルカノイルアミノ、アルカノイルオキシ、カルボ
キシ、Ｓよび硫黄であり５る。〕（ｂＪ −Ｃ− １ ＯＹ 〔Ｇは上記と同じ意味をもち、Ｙは水素、Ｃ１〜６アル
キル、ょたＩＸＣ，〜、アルカノイルである。〕（ｃ） Ｇ−Ｅ−ＣＨ，− 〔Ｇは上記と同じ意味乞もち、Ｂは散累または硫黄であ
る。〕および Ｈ 〔ＧおよびＢは上記と同じ意味ｖＶＪち、扉はＯまたは
１である。〕 「周知の７−アシルアミノセファロスポリン抗生物質の
アシル基」のいくつかの具体例として２−アミノ−２−
フェニルアセチル、２−アミノ−２−（４−（ヒドロキ
シ）フェニルアセチル、２−ｆ−エニルアセチル、フェ
ニルアセチル、２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル
、２−アセトキシ−２−フェニルアセチル、１−テトラ
ゾリルアセチル、〔（２−アミノ−４−チアゾリル）メ
トキシイばノ）〕アでチル、フェノキ７ア１チル、？よ
び〔（２−フラニル）（メト＋、−ジイミノ）〕アセチ
ルがあげられる。

上記のリストは糧々の用語が包含しつるものを説明する
ことにのみ役立つに丁ざず、ｆべ′Ｃを網羅するもので
はな（、そして限定として解釈すべきではないことを理
解すべきである。

式Ｉの好ましいＭ様はＺが硫黄である化合物を提供する
。

別の好ましいｇ様はＺがメチレンである式■の化合物な
提供する。

式Ｉの別の好ましい態様はＱがアミン保護基でめる化合
物全提供する。更に好ましくは保護基はｔ−ブトキシカ
ーボニル裏たはベンジルオキシカーボニルである。

式Ｉの別の好ましい態様はＱが２−アミノ−２−フェニ
ルアセチル、２−アミノ−２−（４−ヒドロキシ）フェ
ニルアセチル、２−チエニルアセチル、フェニルアセチ
ル、２−とドロキシ−２−フェニルアセチル、２−７セ
トキシ２−フェニルアセチル、ｌ−テトラゾリルアセチ
ル〔（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ
）〕〕アーｔｆル、フェノキシアセチル〔（２−フラニ
ル〕（メトキシイミノ）〕アセチルである化合物を提供
する。更に好ましくはＱは２−アミノ−２−フェニルア
ーＦ−ｆル、２７ミ／−２−（４−ヒドロキシ）フェニ
ルアセチル、フェニルアセチル、およびフェノキシアセ
チルからえらばれる。

式Ｉの別の好ましい態様はＰがｔ−ブチル、ベンジル、
ジフェニルメチル、トリチル、４−ニトロベンジル、Ｓ
よび４−メトキシベンジルからえらばれたカルボキシ保
護基である化合物乞提供する。更に好ましくはＰはｔ−
ブチルジフェニルメチル、Ｓよび４−メトキシベンジル
からエラばれろ。

式■の化合物は式■の対応する３−ヒドロキシ置換化合
物のアシル化によって恥される。好ましくはその４−カ
ルホ′キシ基は容易にＳ云しプるブロッキング基によっ
て保護されている。このアシル化に使用する適当なスル
ホニル化剤はたとえばフルオロスルホン酸、または更に
好ましくはフルオロスルホン酸無水物である。式■の化
合物の代表的な方法は次の反応式によって示され、以下
に更に−しく説明される。

（２） フルオロスルホン酸無水物を式■の出発原料と、該無水
試剤によるエノールエステルの生成についてそれ自体周
知の条件下におい１１反応さぜる。前記米国特許第４．
８７０゜１６８号に２６ケるトリフＶ−ト・エステルの
生成に使用されるのと同様の条件が好適である。この反
応は式■の試剤に幻してモル基準で少なくとも等モルｔ
の、好ましくは過剰量の例えば１０〜１００糸モル過剰
の倉の無水物を。

メチノンクロライドのような不活性有機溶媒中の式■の
試剤の溶液に添加することによって行なわルる。二体障
害第３級アミン（たとえばジインプロピルエチルアミン
）のような塩基を無水物試剤に対してほぼ等モル童で使
用する。

代表的な方法は、好工しくは不活性雰凹気下で、０〜７
８℃の温度で行なわれる。

式■の出発原料は適業技術において周仰の方法で製造さ
れる。たとえば、３−ヒドロキシセフェム（ｆなわち１
式■、Ｚ＝硫黄）は米国特許第３．０８５．７３７号に
記載の方法によって製造され、３−ヒドロキシ−１−オ
キサセフェム（すなわち、式ｎ、ｚ＝酸素）は欧州特許
出願第１３３゜６７０号に記載の方法によって製造さＦ
Ｌ、３−ヒドロ千シー１−カルバセフェム（スなわち１
式ｎ、ｚ＝メチＶン）は欧州特許出ｍ第２１１．５４０
号記載の方法によって製造することができる。

３−（フルオロスルホニル〕オキシ置換セフェム、オキ
サセフェム、およびカルバセフェムは弐■の化合物の製
造の有用な中間体である。

本発明の別の面は下記の式■をもつセフェム、オキサセ
フェム、およびカルバセフェムの裏通Ｖｃ有用な方法を
提供する。

本発明の別の面は下記の式■をもつセフェム、オキサセ
フェム、およびカルバセフェムの有用な裏遺法を提供す
る。

Ｃ“ｏ、ｐ （■） 上記式中、Ｑ、ＰおよびＺは前記式■中のＧ、　Ｐおよ
びＺの定義と同じ意味をもつ。Ｒ’　＆１Ｈ，Ｃ，−ア
ルケニル、Ｃ１２，アルキニル、Ｃ１〜、アルカジェニ
ル、ｔ’　！１　、＋６アリール、置換Ｃ６〜１６奴素
環、および！を換核素環がら成る群からえらはれる。た
だし上記の置換アリールまたはｆ酸羨複素環はＣＩ〜、
アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜１アルコキシ、ハロ、ア
ミノ、Ｃ８〜、アルキル７ミノ、ジＣ０〜、アルキルア
ミノ、二ｒ口、カルボキシル、Ｃ３〜、アルコキシカー
ボニル、およびシアノからえらばゎた１〜３１凶の［侠
＆’にもつ。複素環の例としてピリジル、イミダゾリル
、チアゾリル、フリル、ピロリル、チエニル、およびイ
ソオキサゾールがあげらｎる。不発明の方法はＲ１がＢ
％Ｃ゛２〜．アルケニル、またはＣ７〜、アルキニル特
にＲ１がＣ２〜、アルケニルである弐■の化合物の製造
に特に有用である。と９わけて本発明の方法はセフプロ
ジルすなわち７β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（４−ヒド
ロキシフェニルノアセトアミド）−３−［Ｃａ１）　−
１−プロペン−１−イル〕セフ−３−エム−４カルボン
酸の製造に有用である。

すなわち、弐■の化合物は次の反応式により式■の化合
物から裏通される。

ｃｏ、ｐ （ＥＶ） ｑ、　２％よびＰは前記定義のとおりであり、Ｌはフル
オロスルホニルオキシ、４−ニトロベンゼンスルホニル
オキシ、および４−フロモベ／ゼンスルホニルオキシか
ら成る群からえらばれるつ式ｌ■の化合物は式ＲＩ５．
−（Ｒ”）ｓの有機スズと反応させる。ただし、／（ｌ
は前記定義のと？りであり、Ｒ２は有機錫カップリング
法に便用するのが好適であることの知られている有機基
である。たとえばＲ１はＣＩ〜、アルキルたとえばブチ
ルである。上記の反応は不活性有機浴妹甲および１〜１
０モル％の／’ｄ（ＩＩ）またはＰｄ（Ｏ）の触媒の存
在下で行なわれる。

上記反応式の３〜（フルオロスルホニル）オキシ置換出
発原料は上記のようにして製造される。３−〔（４−二
）ロベンゼンスルホニル）オキサセフェムｇよび３−〔
（４−フロモベンゼン）スルホニルオキシ〕セフェム出
発原＃＋は釆画付計第３．９８５，７３７号（１９７６
年１０月１２日発行〕に記載の方法によってシ造されへ
対応するオキサセフェムおよびカルバセフェム誘導体も
同様にして製造することができる。

弐■の化合物の裏通のための不発明の方法の冥施におい
て、非プロトン性有機浴媒はパラジウム触媒化合物およ
び弐■の３−スルホニルオキシ化合物のそｎぞれか可溶
であるようにえもばれる。式■の化合物に対して１〜１
０モル％のパラジウム触媒化合物が使用される。反応性
の少ない出発原料に対してはこの範囲内でより多重の触
媒が使用される。ＲＩ置換有機スズ試斎具パラジウム触
媒化合物、および式■の３−スルホニルオキシ置換試剤
は非プロトン性浴媒中で早ＶＣ撤触、溶解または慰濁せ
しめられる。反応は室温で自然に起り、数分間、通常は
１０分〜１時間以内に完了する。特におそい芙験状態に
おいては２〜３日までの長い反応時８を使用することも
でざる。商業規模の用途については１〜４時間の反応時
間が通常は好ましい。与えられた合成についての特定の
反応時間、およびえらばれた操業規模は式１■の出発原
料の哨戚ン（ついて、又は生成物の最大生産について、
反応混合ＷＶ分析することＫよって確かめることができ
る。薄層クロマトグラフ、高性能液体クロマトグラフ、
核磁気共鳴、または分九元度訂分町法乞使用することか
でさる。

本発明の方法による３−スルホニルオキシ置換セフェム
、オキサセフェム、またはカルバセフェムと有機スズと
のパラジウム接触カップリングは添加不スフィンロＣ位
子または（たとえばトリフェニルホスフィン）および金
属ハライド（たとえば塩化亜鉛）は反応環境中に言める
ことかでさるけれども、それらの存在はカップリング反
応の生産になんの利点も与えない。

本発明の方法において、式■の出発原料は肚ましくは３
−（フルオロスルホニル）オキシ置換基を有する。有機
ススノＲ”ｊｌｊｋｌエテル、外−プロビル、九−ブチ
ル、３−ペンチル、鴇−ヘキシルなどでありうる。

パラジウム触媒化合物はＰｄＣ１１）またはｐｒｔｃＯ
）型のいづれかでありうる。針通なＰｄＣＵ）触媒化合
物の例として酢酸パラジウム、塩化パラジウム、臭化パ
ラジウム、沃１ヒバラジウム、ビス（アセトニトリル）
二塩化パラジウム、ビス（フェニルアセトニトリル）二
塩化パラジウム、硝酸パラジウム、パラジウムアセトア
セテート、硫酸パラジウム、および酸化パラジウムがあ
げられる。針通なＰｄ　（Ｏ）触媒化合物の例としてビ
ス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、トリス（ジ
ベンジリデンアセトンンジパラジウム、およびテトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウムがあげられる
。好ましいパラジウム触媒は酢酸パラジウム（ｎ）およ
びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｏ
）である。

不発明の方法に使用する非プロトン性溶媒は１−メチル
−２−ピロリジノン、テトラヒドロフラン、アセトニト
リル、ジメチルスルホオキシド、ジメチルホルムアミド
、エーテル（たとえばグリム、ジグリムおよびジオキシ
ラン）、ヘキサメチルホスホルアミド、アセトン、ニト
ロメタン、ニトロベンゼン、およびハロゲン化炭化水素
（たとえばメチレンクロライド）があげられる。好まし
い溶媒は１−メチル−２−ピロリドン、テトラヒドロフ
ラン、アセトニトリル、ジメチルスルホオキシド、メチ
レンクロライド、およびジメチルホルムアミドである。

最も好ましくは、メチレンクロライドまたは１−メチル
−２−ピロリジノンが使用される。溶媒混合物を使用す
ることもでざる。

本発明の肚ましい態様において、３−スルホニルオキシ
セフェム１ｚ３−（：（フルオロスルホニル）オキシフ
セフェムであり、有機スズはＲ’−）！Ｊブチル・スズ
（７＜ｌはＣ！〜−７に’ｌニル）であり、パラジウム
触媒は酢酸パラジウム（ｎ）　！たはトリス（ジベンジ
リデンアセトン）ジパラジウム（Ｏ）であり、そしてカ
ップリング反応は祭加ホスフィンおよび金属ハライド配
位子なしに、１−メチル−２−ビロリジノンヱたはメチ
レンクロライド甲で行なわれる。

３−スルホニルオキシセフェムと有機スズとのパラジウ
ム接触カップリングを含む本発明の方法はセフプロジル
の製造に符に好ヱしい。セフプロジル合成の開発原料有
機スズであるＺ−１−プロペニルトリアルキル・スズは
シス−１−ブロモプロペンからえられ、異性体的に純粋
（〉９９％）なシス−１−ブロモプロペンの五力な製造
法が開発されたが、これは以下に評しく述べる。

拌機、温度計および硝那ロートを備えた５００−のプラ
スコにクロトン酸（５１，６８ｒ　、　０．６モル；ア
ルドリッチ社製）およびヘプタン（３２０１１ＩＪ）を
充填する。生成混合物を３０℃（温水浴）の反応−度に
乾燥望木フランケットのもとでもたらした。仄いて：３
４．４．叙（Ｏ，６３モル、１．０５当ｊ０の果系（フ
ィッシャー）を約４０分にわγこって滴下状に江える。

この間３０℃（乍丞浴〕の又応温度を抹つ。

添加後４〜５分以内に、生成物エリスロー２．３−ジブ
ロモ酷酸の結晶が姑工つ１こ。冷水浴を通用して豹３４
℃の反応温度を保った。混合物を室温にもたらし、更に
１６時間撹拌し、そして氷Ｘ浴甲で３０分ｊ目Ｊ醇却し
た。無色結晶を吸引濾過によって集め、ヘプタン（２Ｘ
７５紅′ンで洗浄し、そして室温で真全乾燥し″Ｃ１３
Ｃ１（８８％〕のエリスロー２，３−ジブロモ酪酸を侍
た。−点８７〜８９℃。

オーバーヘッド撹拌機、温度６↑およびｉｊＬ侃ｐンデ
ンサーな備え、舐コンデンサーの佃都ＶＣｉ禰バフラ−
を取付けた２１のフラスコに、５１７．５社（３７１モ
ル、４．１３当ｊｔ）の９９％トリエナルアミン（アル
ドリッチ〕を充積しｔム激しくｙｔ拌しながら、合計２
２１．３３？（Ｏ，９０モル）のエリスロー２．３−ジ
ブロモ酪酸を５分間隔で１０ｕＪＪに分けて象加した。

この碓加期ｆｉＢ＋甲、ガス発止（バブラー）２よび４
０℃への発熱か銃撃された。反応混合物を室温で３．４
ｉｆ；ｆ間償拌し、次いで４０℃で更に３５時間几熱し
た（ガス発生完了）。混合物を室温に酎卸し、３２１紅
の水を加えた。固体を洗って給解させた。次に、２３０
紅の磯ＥＣＪ　浴ｇ（フィッシャー）を加え、この間反
尾、温度をＯｏＣに保持した。分離ロート中の下部層を
分離して８２．１５１（７５％）の粗シスー１−ブロモ
１０ベン馨侍だ。水性相ｔためてトリエチルアミンを回
収した。

粗生成物を寺合蓋の飽和ＮａＨ〔（／３浴欣で洗浄し、
大気圧で蒸ｍし又異性体的に細枠なシス−１−フロモブ
ロベンを無色欲体として得た。沸点５９〜６０℃。

緻注水性札乞Ｏ〜５°Ｃに冷却し、７５０紅の２５％）
Ｖ　（ｚ　ＯＢ水浴液を、良く１資Ｉ半しながら滴下状
に加えた。分離ロートの上部孔を分層してトリエチルア
ミンを定型的に回収し１こ。

Ｑが周知の７−アシルアミノｔファロスボリ／仇生物質
のカルボキシアシル基である式■の生成物はそれ自身、
）くクチリアおよび他の感染性微生物によって生ずる感
染の治僚ＩＣ有用な抗生物置化合物である。然しなから
、こ几らの抗生物置化合物それ１俸は不発明の一部を構
成するものではな（、不発明に鈑抗王物質化合物の製造
法および新規な、中間体に関するものである。

ｑがＢまたは保護基である弐■の生ｇ′＠は、当業百に
周知のアシル化、または脱プロｉンとアシルにより弐ｍ
の前記抗生物負化合物を製造するための中間体である。

〔実施例〕

以下の実施例は前記の対応する３−スルホニル万キシセ
フ−３−エムかも不発明の方法によって弐■の種々の３
Ｒ′ｌｋ換セフ−３−エムな製造する方法を呉体的に説
明するためのものである。こｔらの実施例は不発明の範
囲乞限定するものと解すべきではない。

実　７Ｍ　　例　１゜ ７−フエノキシアセトアミド−３−〔（４−ニトロフェ
ニルスルホニルオキシ〕−３〜セフェム−４−カルボン
酸ジフェニルメチルエステル ５１の乾燥テトラヒドロフラン中の０．５１６　ｒ（Ｏ
，００１モル）の７−フェノキシアセトアミド−３−ヒ
ドロキシ−３−セフエム−４−カルボン酸ジフェニルメ
チルエステルを望素雰囲気下で０°Ｃに冷却した。次い
で０．０４０　？（Ｏ，００１モル）の水素化ナトリウ
ム（鉱油中６０％）を加え、水素を発生させた。反応混
合物を０℃で５分間撹拌し、０．２２１１（Ｏ，００１
モル）の４−二トロベンゼンスルホニルクロライドを卯
えた。反応混合物を０℃で１時間１拝し、至程で１９碕
ｔＳ４＋撹拌した。お媒を減圧除去し、３０Ｍの酢酸エ
チルで＆遺した。この溶液を水で仇＃（３回）し、有機
相を真空譲扁してフオーム状残渣乞えた。この残ＭＹシ
リカゲル・クロマトグラフで精製して０．５１（７１％
ンの表記化合物をえた。

分υ丁データ ’Ｈ−ＪＶＭＲ（ＣＤＣＩｓ、　３６０Ｍｆｈ　）　：
　ｄ　８．１５　（ｄ　、　２Ｈ）；７．７　（ｄ　、
２１１）　ニア、４　６．９　（７？＆、１６Ｅ　）　
：　６．７２（ａ　、ＩＢ）　；５．９５（ｄｄ、ｌｆ
／）　；５．３（ｄ、　ｌ、／／）　：４．５５しｓ、
２Ｈ）：３．９（ｄ、Ｌ＃）：３．５８（ｄ。

ＩＨ）。

実施例２゜ ７−フニノキシアセトアミドー３−（Ｚ−１−プロペニ
ル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフェニルメチル
エステル 実Ｗ；ｔｆ１１の生成物１．７５９（Ｏ，００２５モル
）とｚ−１−フロベニルートＩＪ　−％　−メチル・ス
ズ１．０３１（Ｏ，００３１２５モル）と４−ニトロベ
ンゼンスルホニルクロライド０．０６　ｒ　Ｃ０，００
０２５モル）との１７，５Ｎｔの１−メチル−２−ビロ
ソジノン甲の混合物に窒素雰囲気上室温で０．０６ｆ　
（Ｏ，０００２５モル）の酢酸パラジウム（ＩＩＩを加
えた。反応混合物を室温で１９時間攪拌した。反応浴液
を１２５１の酢酸エチルで希釈し、有機相を水で（３回
）洗浄した。酢酸エチル溶液を炭素処理し、炭素をセラ
イト床を通しての濾過によって除去した。俗媒を減圧除
去し、残渣を５０％酢酸エチル／％−へキサンによりシ
リカゲル床を通してＰ遇した。粗生成物を２−プロパツ
ールから結晶させて１．０３１　？　（７５％）の表記
化合物をえた。

分析データ ’　Ｅ　−ＮＭＲ（Ｃ’ＤＣＩｓ　、　　３　６　０Ｍ
Ｅｚ　）　　：　　δ　７．４　　６．８（ｍ。

１７Ｈ）：６．１　（ｂｙ　　ｄ　、ｌＨ）；５．８５
（ｄｄ、ＩＨ）；５．５５（溝、　ＩＨ）；５．０５（
ｄ、ｌＥ）、４．５８　（ａ　ｒ２Ｂ）　；３．４３（
ｄ、　ＩＢ）　；３．２５（ｄ、　ＩＢ几実施例３゜ ７−フニノキンアセトアミドー３−〔（フルオロスルホ
ニル）、ｒキン〕−３−セフエム−４−カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステル ジクロロメタン（２０ｄ）甲の７−フェノキシアセトア
ミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボン酸
ジフェニルメチルエステル（２，Ｏｆ　、　３．８ミリ
モル）の溶層を不活性雰囲気下に一７８℃にＮＢＡした
。Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｏ，７４ｍ　
、　４．２ミリモル、１．１当ｊｔ）を２分間にわたっ
て翼下状に加えた。生成する淡黄色浴液を５分間攪拌し
、次いで無水フルオロスルホン酸（Ｏ，７７ｒ、４．２
ミリモル、１．１当、１）で処理した。反応混合物を３
０分間攪拌し、次いで＊（１０紅）のｍＭＪによって停
止させた。室温に加温後、有機相を似酸マグ坏シウム上
で乾燥し、生成溶液を７す力ゲル木乞通してＦ２１！し
た。

シリカゲル床を酢酸エチル（ｌ　０１ｔｉ）で洗い、収
集した有機ｍ分を濃縮して２，３２の茨黄色フオームを
えた。この粗生成物をジエチルエーテルから結晶させ、
２．２５’（９６％）の表記化合物を白色針状結晶とし
てえた。融点１３ｉ〜１３２℃（分解）。

分析データ ’　Ｉｆ　ＩＶＭＲ（３６０ＭＨｚ　、　ｃ″ＤＣＩｓ
）　’　７，４２　７．２〔（ｃ、ｏｔｈｐｌｇｚ　Ｍ
、　１３Ｂ）　；　７．０３　（ａｐｐａｒｅｎｔ　Ｌ
　。

２Ｂ）　；　６．９０　（ｄ　、　２Ｈ，！＝７．９１
１震）　；　５．９７　（ｄｄ。

ｌＥ　、Ｊ　＝５．０．９．２Ｈｚ）　：５．０８（、
、ｄ、　Ｉｌｌ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）　；４．５５　（ｓ
　、　２Ｂ）　；　３．８３　（Ａ　ｏｆ　ＡＢ。

ｌＥ　、　／＝１８．５１１ｇ）　：３．５１　（Ｂｏ
ｆ　ＡＢ、　ｌＨ，Ｊ＝　１８．４Ｍ７　、　Ｊ＝　１
８．５Ｈｚ　）。

１３Ｃ’　ＮＭｌｔ　（９０，５−’ｄＥｔ、　ＣＤＣ
ｌ５）　：　ｄ　１６８．６３　：１６４．２６：１５
７．６２；１５６．７３：１３９．９４　；１３８．４
６；１３８．２８；１２９．８９；１２８．５７；１２
８．５１；１２８．４４；１２８．３４；１２７．７６
；１２７．２５；１２２．５５；１１４．７１　；８０
．６０　；６６．９８：５ｇ、２３；５７．３３；２５
．５８゜ 元素分析　ＣｔｓＨｔｓＦＮｔＯａ５ｔ　：計算値；Ｃ
’、５６．１７　；Ｈ，３，８７：Ｎ　、　４．６８゜
実測値：Ｃ，５５，８８；＃、３．９４；Ｖ、４．５６
゜実施例４゜ ７−フェノキシアセトアミド−３〜ビニル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル１−メチ
ル−２−ピロリジノン（２紅）中の酢酸パラジウＡ　（
ＩＩ）　［３，６ｍ９．０．０１６　ミリモル、０．１
当童〕ノ溶液を不活性雰囲気下にビニル−トリー算−ブ
チル・スズ（５ｓ、４＝　、　０．２ミリモル、１６２
当蓋）で処理し、３分間撹拌した。生成する＃色忽濁物
を久いで７−フニノオキシアセトアミドー３−１：（フ
ルオロスルホニルジオキシ〕−３−セフエム−４−カル
ボン酸ジフェニルメチルエステル（１００■、０．１６
ミ！Ｊモル、１．０当童）で部分的に処理し、反応混合
物を１０分間攪拌した。又応混合物を酢酸エチルで希釈
し、２Ｘ２０紅の水で洗浄した。壱機伯乞翫酸マグネシ
ウム上で乾燥し℃かも凝縮した。粗褐色残医をシリカゲ
ル（ダブリュー・アール・ブレース、９５１ｒ）ｉを通
して７ラツ７ユＰ通することによつ″′Ｃ精製した。第
１にジクロロメタン（５０７）を使用して残存スズを除
去し、次イでジクロロメタン（７５ｍ）中の１０％酢酸
エチルで処理した。磯鰯して７４．８〜（８５％）の懺
記化合物な白色固体としてえた。

分盲テータ ’　Ｈ４ＶｔＷｌ＜　（３ｂ　Ｏ、ＷＥ　ｍ　ＪＣＤＣ
ｊｌｓ　）　：δ７．４２−７．２３（ｃｏｍｐＬａｘ
　ｔｎ　、　ｌ　２１１　）　：　７．０４−６．９２
　（ｃｏｍｐｌ　ａｘ寓、２１１）；　６．９１　（ｄ
　、　ＩＢ、　！　＝７．８２１１ｇ）　；５．９０（
ｄｄ　、ｌＨ，Ｊ＝４．９．９．２Ｂｇ）　：　５．４
２　（ｄ　、ＩＨＩ）＝１７．６ｆ！ｇノ　；　　５．
２６　（ｄ　、Ｌ＆　、Ｊ＝１　１．２Ｂｚ）；５．０
２　（ｔｉ　、　１＃　、　！＝４．９Ｂｇ）　；４．
５５　（ｓ、２Ｂ）；：３．６　２　　（、（Ｏｆ　　
−イＢ　　、　　ＩＥ　　、　　Ｊ＝　　１　７．７＃
ｇ　〕　；　　３．４　６（Ｂ　ｏｆ　ＡＢ　、　ｌ＃
　、　Ｊ＝１７．７＃ｇ）。

”Ｃ、’ｖＭＲＣ９０，５Ｍｆ／ｇ、ＣＤＣ’ｌｓ）　
　：　　ａ　　ｌ　　６８．６６　　；１６４．１９：
１６１．００；１５６．８２；１３９．２８；１３９．
０１；１３１．７９；１２９．７７；１２８．５１；１
２８．３９；１２８．１６：１２８．０４；１２７．７
２；１２７．５４　；　１２７．０１　；　１２６．４
８　；　１２２．３２　；１１８．０７　；１１４．６
９；７９．３７　：６７．０１：５８．４７：５７．２
７　；　２４．０９゜ 実力例５゜ ７−フエノキシアセトアミド−３−　（Ｚ−１−プロペ
ニル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフェニルメチ
ルエステル ジクロロメタン（２−）中の酢酸パラジウム（９）〔３
，６■、　０．０１６ミリモル、０．１当童〕ＶＺ−１
−プロペニル−トリー露−ブチル・スズ（６６，２ｍｙ
、　０．２ミリモル。

１．２当量〕で不活性雰囲気下に処理し、３分間攪拌し
た。

生成する暗色懸濁准を次いで７−フエノキシアセトアミ
ド−３−〔（フルオロスルホニル）オキシ〕−３−セフ
ェムー４−カルボン醒ジフェニルメチルエステル（１０
０，０〜。

０．１６　ミ’）モル、１．０当重）で処理し、反応屁
合物を１０分間攪拌した。反応混合物を退却のジクロロ
メタンで希釈し、水（ＩＸＩＯ紅）で洗浄した。有愼州
を伽り酸マグ不ノウム上で乾燥し、シリカゲル（タープ
リュー・アール・クレス、９５１Ｊ＃’Ｌ床をＳ￥フラ
ノツユ濾過によつ又精製した。第１にジクロロメタン（
５０ｍＡ）で残存スズを除去し、次いでジクロロメタン
（５０ｍ）で処理した。濃絶して８０．４１ｉ！夕（８
９％）の衣記化合吻を淡黄已園体としてえた。

生成物′ｆｆ：次いでイン１０ビルアルコールから書組
品させて６２、：１（ｓｃ＋％）の白色固体をえた。融
点１０３〜１０４°Ｃ８ 分質データ １Ｈノ〜ルｔＲ（３６０ＭＨｚ　、　Ｃ１）ＣＩｓ）　
　：　　δ　７．４　１−６．９　０＜、ｃｏｍｐｔａ
ｚＭ、１７１１）　；６．ｌｏ（ｄ、１＃、／＝１１．
７１ｉｔ　）；　　５．９０　’、、ｄｄ、　ＩＢ　　
、Ｊ＝４．５　．９．ＬＨｇノ　；　５．５６（ｍ、　
ＩＨ）；５．０７　（ｄ　、　ＩＨ、Ｊ＝４．５＃ｇ）
：４５８（ａ　、　２Ｂ）　：　３．４７　＜Ａ　ｏｆ
　ＡＢ、　１１１．Ｊ＝１７．５＃ｇ）：３．２８（Ｂ
ｏｆ　、４Ｈ，ＬＨ，Ｊ＝Ｌ７．５１１ｇ）　；１．４
１（ｄｄ、３１）′、Ｊ−１，７，７，１Ｈｇ）。

１３ＣＮＭＲ（９０，５ｉｌｆ＃ｚ、　ＣＤＣ１３）　
　：　　δ　１　６　８．６　３　　；１６４．２８　
；　ｌ　６１．２８　；　１５６．８３　；　ｌ　３９
．４２　；１３９．１０；１３０．３３；１２９．８０
；１２９．７４；１２８．４５；１２８．２８；１２８
．０８；１２７．７９；１２７．８１　；１２７．１８
；１２５．８８；１２２．３７；１１４．７４　：　７
８．９９　；６７．０６　；５８．４５；５７．５５　
；２８５０゜ 実力例６゜ ７−フニノキシアセトアミドー３−［４−フロ上フェニ
ルスルホニル９オキシ］−３−セフエム−４−カルボン
敏／フェニルメチルエステル 米国特ｆＦ第３，９８５．７３７号に記載の台底法の変
形により表記化合物ヲ製造した。５叡のアセトニＩ−’
Ｊル中の０．５１７（Ｏ，００１モル）の７−フニノキ
７アセトアミドｊ−ヒドロキン−３−セフエム−４−刀
ルホ゛ン散ジフェニルメチルエステルの浴衣￥窒素券囲
気下に０℃に冷却した。次いで０．０３Ｏｆ（Ｏ，００
１モル）の水素化アトリウム（鉱油ｒ−Ｐ８０％）を加
え、不素乞発生させた。反応混合ｂｚ’ｖｏ″Ｃで５分
６１ｉ拝し、０．２２９　ｆ　（Ｏ，００９モル）ノ４
−フロモベンゼンスルホニルクロライド馨侃えた。冷却
モン除さ、反応混合物ケ峯温で１９時ｔ＝］償拝した。

反応混合物をｙｐ遇し、Ｐ液乞犬素で処理しγこ。次累
乞味去し次いで溶媒を除去してフオームＩＡ渣を残した
。この残渣を１−プロパツールから組品化させて（１３
９８ｒ（５４％）の表記化合切をえた。

分質データ Ｉｕ　　ｘＶ、４ｆＲ（ｔＤｃｌｓ、　３６　ＱＡｔ＃
ｇ）　：δ７．５（ｄ、２１１）；７．４　（ｄ　、　
２’＆（１）、７．４−６．９（嘱、１６Ｂ八６．７９
（ｓ、１１１）、５．９　＜ｄｄ、　ＩＢ）、５．１（
ｄ、ＬＨ）、４．５５（ｓ　　、２Ｂ）　　：３．８５
＜ｄ、　　ＬＨ）、　　３．５（Ｃ【　。

ｌＨ）。

夷ゐ例７゜ ７−フニノキシアセトアミドー３−（、Ｚ−１−７’ロ
ペニル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフェニルメ
チルエステル （Ｌ１８４ｆ（Ｏ，０００２５モル）の実施例６の生成
物、０．１０３ｆ（Ｏ，０００３２１５モルンの、ｉ？
−１−プロペニル−トリー襲−ブチル・スズ、および０
．００６４ｒ（Ｏ，００００２５モル）の４−７０モベ
ンゼンスルホニルクロライドの１２．５Ｗｊの１−メチ
ル−２−ピロリジノン中の混合物に、輩素雰囲気下に室
温で０．００６　ｔ　（Ｏ，００００２５モル）の酢酸
パラジウム（９）を加えた。反応混合物を室温で２０時
間攪拌した。反応混合物の高圧液体クロマトグラフ（Ｉ
ＩＰＬＣ）分質は表記１シ８物の４正な試料と同じ）ノ
テンノヨン・タイムケもつ表記化合物のピークを示した
。このピークのＨＰＬＣ面槓号。ば２１．２％であった
。

実適例８ ７−フニノキシアセトアミドー３−（Ｚ−１−）゛ロペ
ニル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフェニルメチ
ルエステル ジクロロメタン（２−）または１−メチル−２−ピロリ
ジノン（２紅）中のトリス（ジベンジリデンアセトン）
ジパラジウム（１４，６■、０．０１６ミリモル、０．
１当′ｊｊＬ）の溶液を不粘性雰囲気下にｚ−１−プロ
ベニルート！Ｊ−ｓ−ブチル・スズ（６６，２■、０．
２ミリモル、１．２当ｊｔ）で処理した。生成浴ｇを次
いで７−フニノキシアセトアミドー３−〔（フルオロス
ルホニル）オキシ〕−３−セフェムー４−カルボン酸ジ
フェニルメナルエステル（１００，０■。

０．１６ミｌＪモル、１−０廊ｉ１）で処理し、反応混
合物をＨＰ　Ｌ　ｔ’で慣査した。ジクロロメタン甲の
反応実験に３時間以ｌ７１ＶＣ先了したが、■−メナル
ー２−ピロリジノン中の反応実験は８時間以内に光子し
た。所望生成物の収率はＨＰ　Ｌ　Ｃで測定して＞　９
８　′：’ｏであった。両方の反応温媒からの生成物の
３６０　ＭＥｔにおけるＪＶＭＲ分也は表記化合物と一
致した。

実施例９゜ ７−フニノキシアセトアミドー３−（Ｚ〜１−プロベー
ル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフェニルメチル
エステル；トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジ
ウム（υ）使用による： ０．１７５ｙ（Ｏ，０００２５七ル）の実施例１の生成
物と０．０９９ｒ（Ｏ，０ＱＯ３七ル）のｚ−１−ブｏ
へ＝、ＴＩ／−トＩＪ　−、−ブナル・スズの１．０紅
の１−メチル−２−ピロリジノン甲の混合物に、窒素４
曲気下に室温でＯ，ｔ）　１４　？（ｆ）ｌ）ＯＯＱ２
５モル）のト・ノス（ジベンジリデンアセトンフ７′・
”う／ツム（Ｏ）を加えた１、反応混合物を室温で１７
時間攪拌し１こ。反応混−８′物を酢酸エチルで希釈し
、有機拍を−λで２旦沈浄した。酢酸エチル浴液を炭素
処理し、炭素をでライト床を逍°Ｖ濾過義よつ又床云し
た。醗妹乞＾空除云してフオーム状残渣をえ１こ。この
残漬をソリ力ゲルクロマトグラフによってＭｂして０．
０６（１（４４％）の表記化合物をえた。８ｊ磁気共鳴
スペクトルは表記化合物に一致した。

笑Ｎ　ｇＡＩ　１０゜ ７−（ベンジルオキ７カーボニルアミノ）−３−フルオ
ロスル不ニルオキシー１−カルバ（ｌ−ｆチア）−３−
セフエム−４−カルボンＭＥ−フチルエステルメテレン
クロライド（６６５μ！、０．９０６ミリモル９中のフ
ルオロスルホニル無水物の１．３６　Ｍｐ３ｉ’ｆｔ、
メチレンクコライド（５廐）中の７−（ベンジルオキ７
カーボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−カルバ（１
−テチア９−３−でフエムー４−カルボン酸Ｃ−フチル
エステル（３５２１１１９，０，９０６ミリモル）およ
びジイソプロピルエチルアミン（１５８μＪ、０．９０
６ミリモル）の攪拌冷も（Ｃｏ、、／アセトン浴）浴衣
に、滴下状に調えた。このｆ６液を一７８℃で０，２５
時間撹拌し、市却浴を除去して撹拌を０．２５時間つづ
けた。この溶液を水で３回洗浄してから硫酸すｌ−ＩＪ
ウム上で乾燥した。温媒を除去して粘稠ガム状物質を浅
し、これンメチレンクロライド、／アセトン（９５，１
５）によりＳｉｎ、上でクロマトグラフ処理して表記化
合物（１３０Ｉ！ｌｙ、収率９０　ｒ’ｏ　）を粘稠ガ
ム状物買としてえた。

これを酢酸エチル、／ヘキサンから結晶させて無色結晶
（５６〜）をえた。−点１１８’ｃ（分解几ガ也データ ’ＨＮＭＲ（Ｃ’ｌ）Ｃ’！３３　、　３　Ｕ　Ｏｉイ
Ｈｚノ　：ｔ３７．３５（５Ｂ、ｓ）、５．３７（１＃
、ｔｎ）、５．２２（１＃、ｍ）、５．１１　（２Ｂ　
。

Ｓ）、３．８７（ＩＥ、ｍバ２．６５　（２Ｂ　、　ｍ
）、２．１３（Ｉ　Ｎ　、　ｍ　）、１．６８（１＃、
ｍへ１．５３　（９Ｂ、　ｘ）。

マス−スペクトル：（正イ：ｔ：／ＦＡＢ、ｈＯＢＡ）
ｍ／ｚ４７１（Ｊ（±１）。

待ｒ＋：出願人　　プリストルーマイ丁−ズ　スクイフ
カソノ１°ニー 代 理 人 升埋士 介 謄 武 升埋士 類 艮 升埋士 水 野 昭

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｚは硫黄、酸素、スルホオキシド、スルホン、
   またはメチレンであり；Ｑは水素、セフアロスポリン化
   合物の合成に常用されるアミン保護基、または周知の７
   −アシルアミノセフアロスポリン抗成物質のアシル基で
   あり；そしてＰは水素、セフアロスポリン化合物の合成
   に常用されるカルボキシ保護基、または生理学的に加水
   分解しうるエステルである〕 を有する化合物。 ２、Ｚが硫黄である請求項１記載の化合物。 ３、Ｑがフェノキシアセチル、フェニルアセチル、２−
   アミノ−２−フェニルアセチル、２−アミノ−２−（４
   −ヒドロキシフェニル）アセチル、およびベンジルオキ
   シカルボニルから成る群がえらばれる請求項１記載の化
   合物。 ４、Ｐがｔ−ブチル、ジフェニルメチル、または４−メ
   トキシベンジルである請求項１記載の化合物。 ５、７−フエノキシアセトアミド−３−〔（フルオロス
   ルホニル）オキシ〕−セフ−３−エム−４−カルボン酸
   。 ６、７−フエノキシアセトアミド−３−〔（フルオロス
   ルホニル）オキシ〕セフ−３−エム−４−カルボン酸ジ
   フェニルメチルエステル。 ７、７−フエノキシアセトアミド−３−〔（フルオロス
   ルホニル）オキシ〕セフ−３−エム−４−カルボン酸４
   −メトキシベンジルエステル。 ８、７−フエニルアセトアミド−３−〔（フルオロスル
   ホニル）オキシ〕セフ−３−エム−４−カルボン酸。 ９、７−フエニルアセトアミド−３−〔（フルオロスル
   ホニル）オキシ〕セフ−３−エム−４−カルボン酸ジフ
   ェニルメチルエステル。 １０、７−フエニルアセトアミド−３−〔（フルオロス
   ルホニル）オキシ〕セフ−３−エム−４−カルボン酸−
   ４メトキシベンジルエステル。 １１、７−〔２−アミノ−２−〔（４−ヒドロキシフェ
   ニル）アセトアミド〕〕−３−〔（フルオロスルホニル
   ）オキシ〕−セフ−３−エム−４−カルボン酸。 １２、７−〔２−アミノ−２−〔（４−ヒドロキシフェ
   ニル）アセトアミド〕〕−３−〔（フルオロスルホニル
   ）オキシ〕−セフ−３−エム−４−カルボン酸ジフェニ
   ルメチルエステル。 １３、７−（２−アミノ−２−〔（４−ヒドロキシフェ
   ニル）アセトアミド〕〕−３−〔（フルオロスルホニル
   ）オキシ〕−セフ−３−エム−４−カルボン酸−４−メ
   トキシベンジルエステル。 １４、Ｚがメチレンである請求項１記載の化合物。 １５、７−〔（ベンジルオキシカルボニル）アミノ〕−
   ３−〔（フルオロスルホニル）オキシ〕−１−カルバ（
   １−デチア）−３−セフエム−４−カルボン酸ｔブチル
   エステル。１６、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｚは硫黄、酸素、スルホオキシド、スルホン、
   またはメチレンであり：Ｑは水素、セフアロスポリン化
   合物の合成に常用されるアミノ保護基、または周辺の７
   −アシルアミノセフアロスポリン抗生物質のアシル基で
   あり；Ｐは水素、セフアロスポリン化合物の合成に常用
   されるカルボキシ保護基、または生理学的に加水分解し
   うるエステルであり；そしてＲ＾１はＨ、Ｃ＿２＿〜＿
   ６アルケニル、Ｃ＿２＿〜＿６アルキニル、Ｃ＿２＿〜
   ＿６アルカジジエニル、Ｃ＿６＿〜＿１＿０アリール、
   置換Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿０アリール、覆素環、および置換
   複素環（ただし該置換アリールまたは置換複素環はＣ＿
   １＿〜＿３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿〜＿３アル
   コキシ、ハロ、アミノ、Ｃ＿１＿〜＿３アルキルアミノ
   、ジ−Ｃ＿１＿〜＿３アルキルアミノ、ニトロ、カルボ
   キシル、Ｃ＿１＿〜＿３アルコキシカーボニル、および
   シアノ基から成る群からえらばれた１〜３個の置換基を
   含む）から成る群からえらばれる〕を何するセフアロス
   ポリン抗生物質の製造法であつて、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＱおよびＰは上記定義のとおりであり；Ｌはフ
   ルオロスルホニルオキシ、４−ニトロベンゼンスルホニ
   ルオキシ、および４−ブロモフェニルスルホニルオキシ
   から成る群からえらばれる〕を有する化合物を式Ｒ＾１
   −Ｓ＿ｎ−（Ｒ＾２）＿３の有機スズ化合物〔ただし式
   中のＲ＾１は上記定義のとおりであり；Ｒ＾２は有機ス
   ズ・カップリング法に使用するのに好適であることの知
   られている有機基である〕と不活性非プロトン性溶媒中
   で、且つ１〜１０モル％のＰｄ（II）またはＰｄ（Ｏ）
   触媒の存在下で反応させることを特徴とする方法。 １７、Ｒ＾１がＣ＿２＿〜＿６アルケニルである請求項
   １６記載の方法。 １８、Ｌがフルオロスルホニルオキシである請求項１６
   記載の方法。 １９、Ｌが４−ニトロベンゼンスルホニルオキシである
   請求項１６記載の方法。 ２０、Ｌが４−ブロモベンゼンスルホニルオキシである
   請求項１６記載の方法。 ２１、Ｐｄ（II）触媒がパラジウム（II）アセテートで
   ある請求項１６記載の方法。 ２２、Ｐｄ（II）触媒が２塩化パラジウムである請求項
   １６記載の方法。 ２３、Ｐｄ（II）触媒がビス（アセトニトリル）パラジ
   ウム（II）ジクロライドである請求項１６記載の方法。 ２４、有機スズ化合物がビニルトリブチル錫、Ｚ−１−
   プロペニルトリブチル錫、２−メチル−１−プロペニル
   錫、１−プロピニルトリブチル錫および（４−メトキシ
   フェニル）トリブチル錫から成る群からえらばれる請求
   項１６記載の方法。 ２５、非プロトン性溶媒が１−メチル−２−ピロリジノ
   ン、メチレンクロライド、またはアセトニトリルである
   請求項１６記載の方法。 ２６、反応を添加ホスフィン配位子および金属ハライド
   の不在で行なう請求項１６記載の方法。 ２７、Ｐｄ（Ｏ）触媒がトリス（ジベンジリデンアセト
   ン）ジパラジウムである請求項１６記載の方法。