FI97545B - Menetelmä kefalosporiiniantibiootin valmistamiseksi sekä menetelmässä käyttökelpoinen välituoteyhdiste - Google Patents
Menetelmä kefalosporiiniantibiootin valmistamiseksi sekä menetelmässä käyttökelpoinen välituoteyhdiste Download PDFInfo
- Publication number
- FI97545B FI97545B FI905699A FI905699A FI97545B FI 97545 B FI97545 B FI 97545B FI 905699 A FI905699 A FI 905699A FI 905699 A FI905699 A FI 905699A FI 97545 B FI97545 B FI 97545B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- amino
- palladium
- cephem
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 43
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 title claims description 7
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 title claims description 7
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 title claims description 7
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 title claims description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 45
- -1 phenoxyacetyl Chemical group 0.000 claims description 39
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical group CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 13
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical group [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 7
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 5
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- OLMVGJUGIKNMHX-UHFFFAOYSA-N C(=C(C)C)[Sn] Chemical compound C(=C(C)C)[Sn] OLMVGJUGIKNMHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FAOSYNUKPVJLNZ-UHFFFAOYSA-N butylstannane Chemical compound CCCC[SnH3] FAOSYNUKPVJLNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 7
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 6
- NNQDMQVWOWCVEM-IHWYPQMZSA-N (z)-1-bromoprop-1-ene Chemical compound C\C=C/Br NNQDMQVWOWCVEM-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- ATCDBRRMSLPCKI-IQHZPMLTSA-N benzhydryl (6r)-3-fluorosulfonyloxy-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)OS(=O)(=O)F)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 ATCDBRRMSLPCKI-IQHZPMLTSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- WICQXESQFGXSKV-UHFFFAOYSA-N disulfuryl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)OS(F)(=O)=O WICQXESQFGXSKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical class C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M acetoacetate Chemical compound CC(=O)CC([O-])=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- WQNPYTGUDVXQTO-IQHZPMLTSA-N benzhydryl (6r)-3-hydroxy-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)O)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 WQNPYTGUDVXQTO-IQHZPMLTSA-N 0.000 description 2
- JSVCEVCSANKFDY-SFYZADRCSA-N carbacephem Chemical class C1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)C)[C@H]21 JSVCEVCSANKFDY-SFYZADRCSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N stannane Chemical compound [SnH4] KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000080 stannane Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 150000003606 tin compounds Chemical class 0.000 description 2
- QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N tributyl(ethenyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C=C QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 1
- YWOFXUASIVNPIR-RXMQYKEDSA-N (6r)-3-hydroxy-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical compound C1CC(O)=CN2C(=O)C[C@H]21 YWOFXUASIVNPIR-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- ZUBXPSDFPQTKQN-ZCFIWIBFSA-N (6r)-3-hydroxy-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical compound S1CC(O)=CN2C(=O)C[C@H]21 ZUBXPSDFPQTKQN-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 1-nonene Chemical compound CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-OUBTZVSYSA-N Ammonia-15N Chemical compound [15NH3] QGZKDVFQNNGYKY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDEVCKUBZWFKQP-RQCCDILRSA-N C(C1=CC=CC=C1)=CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1.C(C1=CC=CC=C1)=CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1.C(C1=CC=CC=C1)=CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1.O(C1=CC=CC=C1)CC(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)\C=C/C)C(=O)OC(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C1=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)=CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1.C(C1=CC=CC=C1)=CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1.C(C1=CC=CC=C1)=CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1.O(C1=CC=CC=C1)CC(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)\C=C/C)C(=O)OC(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C1=O GDEVCKUBZWFKQP-RQCCDILRSA-N 0.000 description 1
- IORHAZQEMKYVDW-ARXFDYRZSA-N C/C=C\[S+]1[C@H](CC2=O)N2C(C([O-])=O)=CC1 Chemical compound C/C=C\[S+]1[C@H](CC2=O)N2C(C([O-])=O)=CC1 IORHAZQEMKYVDW-ARXFDYRZSA-N 0.000 description 1
- 101100167062 Caenorhabditis elegans chch-3 gene Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910005143 FSO2 Inorganic materials 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RBYGDVHOECIAFC-UHFFFAOYSA-L acetonitrile;palladium(2+);dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].CC#N.CC#N RBYGDVHOECIAFC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- DDVYBAKJXZDJBF-FYEOKJGGSA-N benzhydryl (6r)-3-(4-bromophenyl)sulfonyloxy-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1S(=O)(=O)OC1=C(C(=O)OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)N2C(=O)C(NC(=O)COC=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 DDVYBAKJXZDJBF-FYEOKJGGSA-N 0.000 description 1
- QPUGITQPJLMWOA-SNSSHHSLSA-N benzhydryl (6r)-3-ethenyl-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)C=C)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 QPUGITQPJLMWOA-SNSSHHSLSA-N 0.000 description 1
- IRNLDSGXIRIZCT-UQYHSIEJSA-N benzhydryl (6r)-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-3-[(z)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)\C=C/C)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 IRNLDSGXIRIZCT-UQYHSIEJSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- WVSCRRLWRRANJY-UHFFFAOYSA-N cyclohexen-1-yl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OC1=CCCCC1 WVSCRRLWRRANJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- BADWIIDKTXQYLW-UHFFFAOYSA-N ethenylstannane Chemical class [SnH3]C=C BADWIIDKTXQYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical class CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N nitroethane Chemical compound CC[N+]([O-])=O MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- INIOZDBICVTGEO-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) bromide Chemical compound Br[Pd]Br INIOZDBICVTGEO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GPNDARIEYHPYAY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) nitrate Chemical compound [Pd+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O GPNDARIEYHPYAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004886 process control Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- FJXYMVBFBYAWDR-UHFFFAOYSA-N tributyl(prop-1-enyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)\C=C\C FJXYMVBFBYAWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWUCKJPTLCQJNG-UHFFFAOYSA-N tris(furan-3-yl)phosphane Chemical compound O1C=CC(P(C2=COC=C2)C2=COC=C2)=C1 OWUCKJPTLCQJNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/59—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3 with hetero atoms directly attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
- C07D463/16—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
- C07D463/16—Nitrogen atoms
- C07D463/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
- C07D463/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D463/22—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen further substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
97545
Menetelmä kefalosporiiniantibiootin valmistamiseksi sekä menetelmässä käyttökelpoinen välituoteyhdiste Tämä keksintö koskee menetelmää kefalosporiinianti-5 biootin valmistamiseksi sekä 3-(fluorisulfonyyli)oksi- substituoituja kefeemi- ja karbakefeemivälituotteita, jotka ovat käyttökelpoisia tässä menetelmässä.
Hoshi ym., US-patentti 4 520 022 (28.5.1985) esittävät kefalosporiiniantibiootteja, joissa on 1-propenyyli-10 ryhmä 3-asemassa ja joita esittää kaava R* CHCOHH ς R —ch=chch3 15 co2h jossa R1 ja R2 ovat H, OH, 0CH3 tai Cl.
Hoshi'n ym.:n yhdisteissä 1-propenyyliryhmä on edullisesti (Z)-konfiguraatiota vastaava johtuen suurem-20 masta bakteerien vastaisesta vaikutuksesta (E)-konfiguraa- tioon verrattuna. Näitä yhdisteitä valmistetaan antamalla 3-halogeenimetyylikefalosporiinin reagoida triaryylifos-fiinin kanssa, jolloin saadaan fosforanyylivälituotetta, jota käsitellään sitten aldehydillä propenyyli- tai subs-25 tituoidun propenyyliryhmän muodostamiseksi.
.* * Edellä mainitulla menetelmällä saadaan cis(Z)- ja trans(E)-isomeerien seosta, mikä edellyttää kustannuksia Y | vaativia erotus- tai menetelmän säätöolosuhteita edullisen ' : bakteerien vastaisesti aktiivisemman cis(Z)-isomeerin saa- '· ; 30 miseksi. Halutun cis( Z )-isomeerin kokonaissaantoa lähtöai neesta laskien pienentää tuotetun trans(E)-isomeerin mää-,·. rä.
Viime aikoina on sovellettu palladiumkatalysoituja kytkentämenetelmiä alkenyylisubstituenttien muodostamisek- 2 97545 si kefalosporiiniytimen 3-asemaan, jotta voitaisiin välttyä ei-toivotun isomeerin muodostumiselta ja parantaa saantoja. 3-halogeenimetyylikefeemien allyylikytkentä vi-nyylistannaanien kanssa Pd(0)-yhdisteiden, metallihalo-5 genidien ja tris-(3-furyyli)fosfiinin vaikutuksen alaisena johti uusien kefalosporiinien muodostumiseen (S. R. Baker ym. US-patentti 4 847 373, patentoitu 11.7.1989). W. J. Scott'in ym.:n menetelmää [J. Amer. Chem. Soc. 106 (1984) 4 630 - 4 632] sykloheksenyylitriflaatin kytkemiseksi 10 Pd(0)-yhdiste/LiCl-katalyysin avulla vinyylitributyyli- stannaaniin on sovellettu 3-trifloksikef-3-eemin reaktioon (Z)-l-propenyylitributyylistannaanin kanssa erilaisten 3-((Z)-l-propenyyli)kef-3-eemien valmistamiseksi (S. R.
Baker ym., US-patentti 4 870 168, patentoitu 26.9.1989).
15 Edelleen tutkimuksista reaktion piiristä ja reak tio-olosuhteiden optimoinnista palladiumkatalysoidussa vinyylitriflaattien ja vinyylistannaanien kytkenässä ovat tiedottaneet Scott ja Stille, J. Amer. Chem. Soc. 108 (1986) 3 033 - 3 040, ja Stille ja Groh, J. Amer. Chem.
20 Soc. 109 (1987) 813 - 817.
3-trifloksikef-3-eemin kytkemisestä orgaaniseen tributyylistannaanireagenssiin PdCl2(CH3CN)2:n läsnä ollessa ilman fosfiinireagenssin tai LiCl:n apua, joita tarvittiin W. J. Scott'in ym.:n menetelmässä (op. cit), tiedot-25 tivat G. K. Cook ja J. H. McDonald, III (196th American Chemical Society National Meeting, Los Angeles, CA, Sept.
: : : 25 - 30, 1988, Division of Organic Chemistry, Abstract No.
32.) • ♦ · Tämä keksintö antaa käyttöön uudet 3-( fluorisulfo- 30 nyyli)oksisubstituoidut kefeemit ja karbakefeemit, joilla . on kaava • · « • « · i·· Q-HH /Z.
„ (i>'
35 /p——0S02F
C02P
li jossa 3 97545 Z on rikki tai metyleeni; Q on fenoksiasetyyli, fenyyliasetyyli, 2-amino-2-fenyyliasetyyli, 2-amino-2-(4-hydroksifenyyli)asetyyli tai 5 bentsyylioksikarbonyyli.
Tämä keksintö antaa käyttöön myös menetelmän kefee-mien ja karbakefeemien valmistamiseksi, joilla on kaava Q-HH 7 /O* (III) C02p jossa 15 Z on rikki tai metyleeni; Q on fenoksiasetyyli, fenyyliasetyyli, 2-amino-2-fenyyliasetyyli, 2-amino-2-(4-hydroksifenyyli)asetyyli tai bentsyy1ioks ikarbonyy1i; P on t-butyyli, difenyylimetyyli tai 4-metoksikar-20 bonyyli; ja R1 on C2.6-alkenyyli, jolloin menetelmälle on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on kaava 25 * V-i <IV)
C02P
• · « • · · • · · 30 . jossa Q, Z ja P ovat edellä määriteltyjä ja L on fluori- • · · *·”’ sulfonyylioksi, 4-nitrobentseenisulfonyylioksi tai 4-bro- i » * mifenyylisulfonyylioksi, saatetaan reagoimaan organotina-yhdisteen kanssa, jolla on kaava R1-Sn-R23, jossa R1 on 35 edellä määritelty ja R2 on Ci.g-alkyyli, lisäämättä fos- 4 97545 fiiniligandia ja metallihalogenidia inertissä, aprootti-sessa liuottimessa 1 - 10-mooliprosenttisen Pd(II)- tai Pd(O)-katalyyttimäärän läsnä ollessa.
Tämä menetelmä merkitsee parannusta verrattuna kek-5 sintöön, jota on selostettu US-patentissa 4 870 168, sikäli, että siinä käytetty kallis reagenssi, 3-trifloksikef-3-eemi, on korvattu suhteellisesti halvoilla tämän keksinnön mukaisilla reagensseilla.
Selityksessä käytettynä, ellei toisin ole nimen-10 omaisesti tai asian yhteydessä mainittu, termin "alkenyy-li" piiriin sisältyvät sekä suora- että sivuketjuiset hii-liketjut. Yhdisteistä, joissa on osa 15 ^ C02- käytetään mainintaa "kefeemi", kun Z on rikki, ja "karba-20 kefeemi", kun Z on metyleeni. Atsabisyklorengassysteemin eri asymmetrisillä hiiliatomeilla on sama stereokemialli-nen konfiguraatio kuin nykyisin laajalle levinneessä lääkekäytössä olevilla kefalosporiiniantibiooteilla, joka konfiguraatio on läheisesti käymistuotteen kefalosporiini-25 C:n kaltainen.
: : : Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat yhdis- • · · ; ·'; teet, joissa Z on rikki. Toisen edullisen kaavan I mukais- • · · · .’*·. ten yhdisteiden ryhmän muodostavat yhdisteet, joissa Z on • · « metyleeni.
« « · 30 Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan asyloi- . maila vastaava kaavan II mukainen 3-hydroksisubstituoitu • · · l” yhdiste, edullisesti sellainen, jossa sen 4-karboksyyli- ryhmä on suojattu helposti poistettavalla suojaryhmällä, sopivalla sulfonylointiaineella, esim. fluorisulfonihapol-35 la, tai edullisemmin fluorisulfonihappoanhydridillä. Tyy- 5 97545 pillinen menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on kuvattu seuraavassa kaaviossa, ja sitä käsitellään edelleen jäljempänä.
5 Q-NH z OH ♦ (FS02)20 -* (I)
C02P
10 (II)
Fluorisulfonihappoanhydridin annetaan reagoida kaavan II mukaisen lähtöaineen kanssa olosuhteissa, jotka ovat tunnettuja enoliesterien muodostamiseksi anhydridi-15 reagenssin kanssa. Sopivia ovat olosuhteet, jotka ovat samanlaisia kuin olosuhteet, joita on käytetty muodostettaessa triflaattienoliestereitä edellä mainitussa US-pa-tentissa 4 870 168. Reaktio suoritetaan lisäämällä ainakin ekvimolaarinen määrä, edullisesti ylimäärin, esim. 10 -20 100 %:n mooliylimääriä, suhteessa kaavan II mukaiseen rea- genssiin, anhydridiä kaavan II mukaisen reagenssin liuokseen inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten metyleeni-kloridissa. Emästä, kuten steerisesti estettyä tertiääristä amiinia (esim. di-isopropyylietyyliamiinia), käytetään 25 suunnilleen ekvimolaarinen määrä anhydridireagenssin suh-teen. Valmistusmenetelmä suoritetaan lämpötilarajoissa 0 - » :.· : 78 °C ja ensisijaisesti inertin atmosfäärin suojaamana.
»M
’· Kaavan II mukaisia lähtöaineita valmistetaan alalla t·* tunnetuin menetelmin. Esimerkiksi 3-hydroksikefeemiä (se 30 on kaavan II mukaista yhdistettä, jossa Z on rikki) voi- . .·. daan valmistaa menetelmällä, jota on selostettu US-paten- • · · .... tissa 3 085 737; ja 3-hydroksi-l-karbakefeemiä (se on kaa van II mukaista yhdistettä, jossa Z on metyleeni) voidaan valmistaa, kuten EP-patenttihakemuksessa 211 540 on selos-35 tettu.
6 97545 3-(fluorisulfonyyli)oksisubstituoidut kefeemit ja karbakefeemit ovat käyttökelpoisia välituotteita kaavan III mukaisten yhdisteiden valmistuksessa esillä olevan keksinnön mukaisesti.
5 Erityisesti esillä olevan keksinnön mukainen mene telmä on käyttökelpoinen kefprotsiinin, se on 7B-[D-2-ami-no-2-(4-hydroksifenyyli)asetamido]—3—[(Z)-l-propen-l-yyli]kef-3-eemi-4-karboksyylihapon valmistamiseksi.
Täten kaavan III mukaisia yhdisteitä valmistetaan 10 kaavan IV mukaisesta yhdisteestä seuraavan kaavion mukaisesti : Q-ΝΗη—R1-Sn-(R2) 3 J_J, ^ ---► (III) // Pd-katalyytti
15 0 I
C02P
(IV) Q, Z ja P ovat edellä määriteltyjä ja L on ryhmän jäsen, 20 jonka muodostavat fluorisulfonyylioksi, 4-nitrobentseeni-sulfonyylioksi ja 4-bromibentseenisulfonyylioksi. Kaavan IV mukaisen yhdisteen annetaan reagoida organotinan kanssa, jonka kaava on F^-Sn-iR2^, jossa R1 on edellä määritelty ja R2 on C^g-alkyyli, kuten butyyli, inertissä orgaa- 25 nisessa liuottimessa ja 1 - 10 mooliprosenttisen Pd(II)-'J/· tai Pd(0)-katalyyttimäärän läsnä ollessa.
: Edellä olevan kaavion mukaisia 3-( fluorisulfonyy- • · · · li)oksisubstituoituja lähtöaineita valmistetaan edellä selostetulla tavalla. 3-[ (4-nitrobentseenisulfonyyli)-30 oksi]kefeemi- ja 3-[(4-bromibentseeni)sulfonyyliJoksi]ke-feemilähtöaineita valmistetaan modifioimalla menetelmiä, • « « ::: joita on selostettu US-patentissa 3 985 737, patentti myönnetty 12.10.1976; vastaavia karbakefeemijohdannaisia voidaan valmistaa samalla tavalla.
7 97545
Sovellettaessa tätä menetelmää kaavan III mukaisten yhdisteiden valmistamiseen valitaan aproottinen orgaaninen liuotin, johon palladiumkatalyyttiyhdiste ja kaavan IV mukainen 3-sulfonyylioksiyhdiste kumpikin liukenevat. Pal-5 ladium-katalyyttiyhdistettä käytetään 1-10 mooliprosent-tia suhteessa kaavan IV mukaiseen lähtöyhdisteeseen. Lähtöaineiden yhteydessä, jotka ovat luonteeltaan huonommin reagoivia, katalyyttiä käytetään näitä rajoja suurempi määrä. R1-substituoitu organotinareagenssi, palladiumka-10 talyyttiyhdiste ja kaavan IV mukainen 3-sulfonyylioksi-substiutoitu reagenssi yksinkertaisesti saatetaan kosketukseen keskenään, liuotettuna tai suspendoituneina ap-roottiseen orgaaniseen liuottimeen. Reaktio tapahtuu spontaanisesti huoneen lämpötilassa ja asettuu tai tapahtuu 15 muutamassa minuutissa, tavallisesti 10 minuutissa - tunnin kuluessa. Pitempiä reaktioaikoja, kahdesta kolmeen päivään, voidaan käyttää etenkin hitaissa koetilanteissa. Teknillisessä mittakaavassa 1-4 tunnin suoritusajat ovat tavallisesti ensisijaisia. Tietty ajanjakso kunkin tietyn 20 synteesin osalta ja valittu toiminta-asteikko voidaan varmistaa analysoimalla reaktioseosta kaavan IV mukaisen lähtöaineen häviämisen, tai tuotteen enimmäistuotannon perusteella. Käyttökelpoisia ovat ohutlevykromatografiset, HPLC-kromatografiset, ydinmagneettiset resonanssi- tai 25 spektrofotometriset analyysimenetelmät.
Palladiumilla katalysoitu 3-sulfonyylioksisubsti- ; tuoidun kefeemin tai karbakefeemin kytkentä organotinan ' ·♦ * kanssa tämän menetelmän mukaisesti suoritetaan ensisijai- «* 1 sesti käyttämättä apuna lisättyä fosfiiniligandia tai me- ' i 30 tallihalogenidia. Vaikkakin fosfiiniligandia, kuten trife- nyylifosfiinia, ja metallihalogenidia, kuten sinkkiklori- * ♦ ♦ * ♦ · '** dia, voidaan lisätä reaktioympäristöön, niiden läsnä olo » · ei tarjoa mitään etua kytkentäreaktion tuloksen kannalta.
Tässä menetelmässä kaavan IV mukaisessa lähtöai-35 neessa on ensisijaisesti 3-(fluorisulfonyyli)oksisubsti- 8 97545 tuentti. R2-ryhmä voi olla etyyli, n-propyyli, n-butyyli, n-pentyyli, n-heksyyli, ja näiden kaltainen ryhmä.
Palladiumkatalyyttiyhdiste voi olla joko Pd(II)-tai Pd(0)-tyyppiä. Esimerkkejä sopivista Pd(II)-katalyyt-5 tiyhdisteistä ovat palladiumasetaatti, palladiumkloridi, palladiumbromidi, palladiumjodidi, bis(asetonitriili)pal-ladium-dikloridi, bis(fenyyliasetonitriili)palladiumdi-kloridi, palladiumnitraatti, palladiumasetoasetaatti, pal-ladiumsulfaatti ja palladiumoksidi. Esimerkkejä sopivista 10 Pd(0)-katalyyttiyhdisteistä ovat bis(dibentsylideeniaseto- ni)palladium, tris(dibentsylideeniasetoni)dipalladium, ja tetrakis(trifenyylifosfiini)palladium. Edullisia palla-diumkatalyyttejä ovat palladium(II)asetaatti ja tris(di-bentsylideeniasetoni)dipalladium(0).
15 Menetelmässä käytettävä aproottinen liuotin voidaan valita liuottimista l-metyyli-2-pyrrolidoni, tetrahydrofu-raani, asetonitriili, dimetyylisulfoksidi, dimetyyliform-amidi, eetterit, kuten glyme, diglyme ja dioksaani, heksa-metyylifosforiamidi, asetoni, nitrometaani ja nitrobent-20 seeni, ja halogenoidut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi. Edullisia liuottimia ovat 1-metyyli-2-pyrrolidoni, tetra-hydrofuraani, asetonitriili, dimetyylisulfoksidi, metyleenikloridi ja dimetyyliformamidi. Edullisemmin käytetään metyleenikloridia tai l-metyyli-2-pyrrolidinonia. Myöskin 25 voidaan käyttää liuottimien seoksia.
i j ϊ Tämän menetelmän edullisessa suoritusmuodossa 3- • ·'; sulfonyylioksikefeemi on 3-[(fluorisulfonyyli)]oksi]- Ί * · kefeemi, orgaaninen tinayhdiste on Rx-tributyylitina R*:n « ·· *:*, ollessa C,_6-alkenyyli, palladiumkatalyytti on palladium- 30 (II)asetaatti tai tris(dibentsylideeniasetoni)dipalladium- . (0), ja kytkentäreaktio suoritetaan l-metyyli-2-pyrrolidi- * · · • · · ··· nonissa tai metyleenikloridissa lisäämättä fosfiinia ja » » i metallihalogenidiligandeja.
Tämä menetelmä, johon sisältyy palladiumin kataly-35 soima 3-sulfonyylioksikefeemin kytkentä orgaaniseen tina- ti 9 97545 yhdisteeseen on erityisen edullinen kefprotsiilin valmistamiseksi. Lähtötinayhdistettä, Z-l-propenyylitrialkyyli-tinaa, kefprotsiilin syntesoimiseksi, voidaan saada cis-1-bromipropeenista, ja on kehitetty tehokas menetelmä iso-5 meerisesti puhtaan (> 99 %) cis-l-bromipropeenin valmistamiseksi ja esitetään tässä alla.
Cis-l-bromipropeenin valmistus 500 ml:n pulloon, joka oli varustettu riippusekoit-tajalla, lämpömittarilla ja lisäyssuppilolla, pantiin kro-10 tonihappoa (51,68 g, 0,6 mol, Aldrich) ja 320 ml heptaa-nia. Saatu seos nostettiin 30 °C:n reaktiolämpötilaan (lämmin vesihaude) kuivan typen suojaamana. Seuraavaksi lisättiin 34,4 ml (0,63 mol, 1,05 ekv.) bromia (Fisher) tiputtamalla noin 45 minuutin aikana pitämällä reaktioläm-15 pötila 30 °C:ssa (kylmä vesihaude). 4-5 minuutin kuluessa, lisäyksen päätyttyä, alkoi tuotteen, erytro-2,3-dibro-mivoihapon, kiteytyminen. Kylmää vesihaudetta käytettiin reaktiolämpötilan pitämiseksi noin 34 °C:ssa. Seos palautettiin ympäristön lämpötilaan, sitä sekoitettiin vielä 16 20 tuntia ja jäähdytettiin jäävesihauteessa 30 minuuttia. Värittömät kiteet kerättiin talteen suodattamalla imussa, pestiin heptaanilla (2 x 75 ml) ja kuivattiin vakuumissa, ympäristön lämpötilassa vakiopainoon, jolloin saatiin 130 g (88 %) erytro-2,3-dibromivoihappoa, sp. 87 - 89 °C.
25 Kahden litran pulloon, joka oli varustettu riippu- * sekoittajalla, lämpömittarilla ja paluujäähdyttäjällä, • » · **! jossa oli jäähdyttäjän yläpäähän kiinnitetty mineraaliöl- jykupulaite, pantiin 517,5 ml (3,71 mol, 4,13 ekv.) • * ’···’ 99-%:ista trietyyliamiinia (Aldrich). Voimakkaasti sekoit- *·’ ' 30 taen lisättiin kaikkiaan 221,33 g (0,90 mol) erytro-2,3- dibromivoihappoa kymmenenä eränä viiden minuutin aikavä-lein. Tämän lisäyksen aikana havaittiin kaasun kehittymistä (kuplimista) ja eksotermisyyttä 40 °C:seen asti. Reaktioseosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 3,4 35 tuntia, minkä jälkeen lämmitettiin 40 °C:ssa vielä 3,5 10 97545 tuntia (kaasun kehittyminen loppui). Seos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan ja 321 ml vettä lisättiin. Kiinteää ainetta huuhdeltiin ja annettiin liueta. Seuraavaksi lisättiin 230 ml väkevää HCl-liuosta (Fisher) pitämällä 5 reaktiolämpötila 0 °C:ssa. Erottamalla alempi faasi ero-tussuppilossa saatiin 82,15 g (75 %) raakaa cis-l-bromi-propeenia. Vesifaasi säilytettiin trietyyliamiinin tal-teenottamiseksi.
Raakatuote pestiin samalla tilavuudella kyllästet-10 tyä NaHC03-liuosta ja tislattiin ilmakehän paineessa, jolloin saatiin isomeerisesti puhdasta cis-l-bromipropeenia värittömänä nesteenä, kp. 59 - 60 °C.
Hapan vesifaasi jäähdytettiin 0-5 °C:seen ja siihen lisättiin 750 ml 25-%:ista NaOH:n vesiliuosta tipoit-15 tain hyvin sekoittaen. Erottamalla alempi faasi erotussup-pilossa saatiin kvantitatiivisin saannoin trietyyliamii-nia.
Kaavan III mukaiset tuotteet, joissa Q on tunnetun 7-asyyliaminokefalosporiiniantibiootin karboksiasyyliryh-20 mä, ovat itsekin antibioottiyhdisteitä, jotka ovat käyttökelpoisia hoidettaessa infektioita, joita aiheuttavat bakteerit, ja muut herkät mikro-organismit. Antibioottituot-teita ei, kuitenkaan, pidetä tämän keksinnön osana, joka on suunnattu menetelmään ja välituotteisiin.
. 25 Kaavan III mukaiset tuotteet, joissa Q ja H tai . .·. suojaryhmä, ovat välituotetta valmistettaessa edellä mai- • · · nittuja kaavan III mukaisia antibioottiyhdisteitä asyloin- • · · ’I’..’ nin tai suojauksen poistamisen ja asyloinnin välityksellä ··* kuten alan asiantuntijat tietävät.
« · · *·’ 30 Seuraavat esimerkit valaisevat erilaisten 3-R1-subs- tituoitujen kaavan III mukaisten kef-3-eemien valmistusta tämän keksinnön menetelmällä vastaavista edellä mainituista 3-sulfonyylioksikef-3-eemeistä. Näitä esimerkkejä ei pidä tulkita millään tavoin keksinnön piiriä rajoittavik-35 si.
11 97545
Menetelmä 1
Difenyylimetyyli-7-fenoksiasetamido-3-[(4-nitrofe- nyy1isulfonyyIloksi]-3-kefeemi-4-karboksylaatti
Liuos, jossa oli 0,516 g (0,001 mol) difenyylimety-5 yli-7-fenoksiasetamido-3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksy- laattia 5 mlrssa kuivaa tetrahyhdofuraania, jäähdytettiin 0 °C:seen typpiatmosfäärin suojaamana. Sitten lisättiin 0,040 g (0,001 mol) natriumhydridiä (60-%:ista mineraali-öljyssä), mikä aiheutti vedyn kehittymistä. Reaktioseosta 10 sekoitettiin 0 eC:ssa viisi minuuttia ja 0,221 g (0,001 mol) 4-nitrobentseenisulfonyylikloridia lisättiin. Reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa tunnin ajan ja huoneen lämpötilassa 19 tuntia. Liuotin poistettiin vakuumissa ja korvattiin 30 ml:11a etyyliasetaattia. Tämä liuos pestiin 15 (3 x) vedellä, ja orgaaninen faasi konsentroitiin vakuu missa vaahtomaiseksi jäännökseksi. Jäännös puhdistettiin silikageelillä kromatografoimalla, jolloin saatiin 0,5 g (71 %) otsikon yhdistettä.
Analyysiarvot: 20 1H-NMR (CDClj, 360 MHz): δ 8,15 (d, 2H), 7,7 (d, 2H); 7,4 - 6,9 (m, 16H); 6,72 (S, 1H); 5,95 (dd, 1H); 5,3 (d, 1H); 4,55 (S, 2H); 3,9 (d, 1H); 3,58 (d, 1H).
Menetelmä 2
Difenyylimetyyli-7-fenoksiasetamido-3- (Z-l-prope-25 nyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaatti 4 · · * . Seokseen, jossa oli 1,75 g (0,0025 mol) menetelmän • ♦ » *···* 1 tuotetta 1,3 g (0,003125 mol) Z-l-propenyyli-tri-n-bu- • · · !·* · tyylistannaania ja 0,06 g (0,00025 mol) 4-nitrobentseeni- • · · ’·...* sulfonyylikloridia 17,5 ml:ssa l-metyyli-2-pyrrolidinonia : 30 typpiatmosfäärin suojaamana, lisättiin huoneen lämpötilas sa 0,06 g (0,00025 mol) palladium(II)asetaattia. Reaktio- : seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 19 tuntia. Reak- • · · tioliuos laimennettiin 125 ml:11a etyyliasetaattia, ja orgaaninen faasi pestiin (3 x) vedellä. Etyyliasetaatti-35 liuosta käsiteltiin hiilellä, ja hiili poistettiin suodat- 12 97545 tamalla Celite-patjan läpi. Liuotin poistettiin vakuumis-sa, ja jäännös suodatettiin silikageelipatjän läpi 50-pro-senttisen etyyliasetaatti/n-heksaanin kanssa. Raaka tuote kiteytettiin 2-propanolista, jolloin saatiin 1,031 g 5 (76 %) otsikon yhdistettä.
Analyyttiset arvot: 1H-NRM (CDC13, 360 MHz): δ 7,4 - 6,8 (m, 17H); 6,1 (leveä d, 1H); 5,85 (dd, 1H); 5,55 (m, 1H); 5,05 (d, 1H); 4,58 (S, 2H); 3,43 (d, 1H); 3,25 (d, 1H).
10 Menetelmä 3
Difenyylimetyyli-7-fenoksiasetamido-3-[(fluorisul- fonyyli)oksi]-3-kefeemi-4-karboksylaatti
Liuos, jossa oli difenyylimetyyli-7-fenoksiaset-amido-3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksylaattia (2,0 g, 15 3,8 mmol) dikloorimetaanissa (20 ml), jäähdytettiin -78 °C:seen inertin atmosfäärin suojaamana. Kahden minuutin kuluessa lisättiin tipoittain N,N-di-isopropyyli-etyyliamiinia (0,74 ml, 4,2 mmol, 1,1 ekv.). Muodostunutta vaaleankeltaista liuosta sekoitettiin viisi minuuttia, 20 sitten käsiteltiin fluorisulfonihappoanhydridillä (0,77 g, 4,2 mmol, 1,1 ekv.). Reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia, minkä jälkeen se laimennettiin lisäämällä vettä (10 ml). Ympäristön lämpötilaan lämmittämisen jälkeen orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, ja saatu 25 liuos suodatettiin lyhyen silikageelipatjän läpi. Silika- .·. geelipatja huuhdeltiin etyyliasetaatilla (10 ml), ja yh- • · · **I distetyt orgaaniset fraktiot haihdutettiin kuiviin, joi- ♦ · · loin muodostui 2,3 g vaaleankeltaista vaahtoa. Raakatuote « · *···’ kiteytettiin dietyylieetteristä, jolloin saatiin 2,2 g • · « *·* 30 (96 %) otsikon yhdistettä valkeina neulasina, sp. 131 - 132 °C (haj.).
Analyyttiset arvot: 1H-NMR (360 MHz, CDC13) 6 7,42 - 7,24 (kompleksi M, 13H); 7,03 (näkyvä t, 2H), 6,90 (d, 2H, J = 7,9 Hz); 5,97 35 (dd, 1H, J = 5,0, 9,2 Hz); 5,08 (d, 1H, J = 5,0 Hz); 4,55
II
13 97545 (S, 2H); 3,83 (AB:n A, 1H, J = 18,5 Hz); 3,51 (AB:n B, 1H, J = 18,5 H, J = 18,5 Hz).
UC-NMR (90,5 MHz, CDC13): δ 168,63; 164,26; 157,62; 156,73; 139,94; 138,46; 138,28; 129,89; 128,57; 128,51; 5 128,44; 128,34; 127,76; 127,25; 122,55; 114,71; 80,60, 66,98; 58,23; 57,33; 25,58.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C28H23FN202S2: C 56,17, H 3,87, N 4,68 saatu: C 55,88, H 3,94, N 4,56 10 Menetelmä 4
Difenyylimetyyli-7-fenoksiasetamido-3-vinyyli-3- kefeemi-4-karboksylaatti
Liuosta, jossa oli palladium(IIJasetaattia (3,6 mg, 0,016 mmol, 0,1 ekv.) l-metyyli-2-pyrrolidinonissa (2 ml), 15 käsiteltiin vinyylitri-n-butyylistannaanilla (58,4 ml, 0,2 mmol, 1,2 ekv.) inertin atmosfäärin suojaamana ja sekoitettiin kolme minuuttia. Muodostunutta tummaa suspensiota käsiteltiin sitten yhtenä eränä lisätyllä difenyyli-metyyli-7-fenoksiasetamido-3- [ ( f luorisulfonyyli )oksi] -3-20 kefeemi-4-karboksylaatilla (100,0 mg, 0,16 mmol, 1,0 ekv.), ja reaktioseosta sekoitettiin kymmenen minuuttia. Reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin kolme kertaa 20 ml:11a vettä. Orgaaninen fraktio kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin sitten kui-25 viin. Raaka ruskea jäännös puhdistettiin suodattamalla nopeasti silikageelipatjan läpi (W. R. Grace, 951W) ensin • · · *: dikloorimetaanin (50 ml) kanssa jäljellä olevan stannaanin • · · poistamiseksi ja sitten 10 % etyyliasetaattia sisältävän t · dikloorimetaanin (75 ml) kanssa, josta haihduttamalla kui-‘ 30 viin saatiin 74,8 mg (85 %) otsikon yhdistettä valkeana kiinteänä aineena.
Analyyttiset arvot: 1H-NMR (360 MHz, CDC13): δ 7,42 - 7,23 (kompleksi m, 12H); 7,04 - 6,92 (kompleksi m, 2H); 6,91 (d, 1H, J = 7,82 35 Hz); 5,90 (dd, 1H, J = 4,9, 9,2 Hz); 5,42 (d, 1H, J = 14 97545 17,6 Hz), 5,26 (d, 1H, J = 11,2 Hz); 5,02 (d, 1H, J = 4,9 Hz); 4,55 (s, 2H); 3,62 (AB:n A, 1H, J = 17,7 Hz), 3,46 (AB:n B, 1H, J = 17,7 Hz).
13C-NMR (90,5 MHz, CDC13): δ 168,66; 164,19; 161,00; 5 156,82; 139,28; 139,01; 131,79; 129,77; 128,51; 128,39; 128,16; 128,04; 127,72; 127,54; 127,01; 126,48; 122,32; 118,07; 114,69; 79,37; 67,01; 58,47; 57,27; 24,09.
Menetelmä 5
Difenyylimetyyli-7-fenoksiasetamido-3- (Z-l-prope-10 nyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaatti
Liuosta, jossa oli palladium(Il)asetaattia (3,6 mg, 0,016 mmol, 0,01 ekv.) dikloorimetaanissa (2 ml), käsiteltiin Z-l-propenyyli-tri-n-butyylistannaanilla (66,2 mg, 9,1 mmol, 1,2 ekv.) inertin atmosfäärin suojaamana ja se-15 koitettiin kolme minuuttia. Muodostunutta tummaa suspensiota käsiteltiin sitten yhtenä eränä lisätyllä difenyyli-metyyli-7-fenoksiasetamido-3-[ ( fluorisulfonyyli)oksi]-3-kefeemi-4-karboksylaatilla (100,0 mg, 0,16 mmol, 1,0 ekv.), ja reaktioseosta sekoitettiin kymmenen minuut-20 tia. Reaktioseos laimennettiin lisätyllä dikloorimetaanil-la ja pestiin vedellä (1 x 10 ml). Orgaaninen fraktio kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja puhdistettiin suodattamalla nopeasti silikageelipatjan (W. R. Grace, 951W) läpi ensin dikloorimetaanin (50 ml) kanssa jäljelle jääneen 25 stannaanin poistamiseksi ja sitten 10 % etyyliasetaattia • « · * . sisältävän dikloorimetaanin (50 ml) kanssa, josta haihdut- • · · *··· tamalla kuiviin saatiin 80,4 g (89 %) otsikon yhdistettä • ♦ · :·· : vaaleankeltaisen kiinteänä aineena. Tuote kiteytettiin φ·« sitten uudelleen isopropyylialkoholista, jolloin saatiin • · · V · 30 62,3 mg (69 %) valkeata kiinteätä ainetta, sp. 103 - 104 °C.
: Analyyttiset arvot: 1H-NMR (360 MHz, CDC13) δ 7,41 - 6,90 (kompleksi M, 17H); 6,10 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 5,90 (dd, 1H, J = 4,5, 35 9,8 Hz); 5,56 (m, 1H); 5,07 (d, 1H, J = 4,5 Hz); 4,58 (S, 15 97545 2H), 3,47 (AB:n A, 1H, J = 17,5 Hz); 3,28 (AB:n B, 1H, J = 17,5 Hz); 1,41 (dd, 3H, J = 1,7, 7,1 Hz).
13C-NMR (90,5 MHz, CDC13): 6 168,63; 164,28; 161,28; 156,83; 139,42; 139,10; 130,33; 129,80; 129,74; 128,45; 5 128,28; 128,08; 127,79; 127,81; 127,18; 125,88; 122,37; 114,74; 78,99; 67,06; 58,45; 57,55; 28,50.
Menetelmä 6
Difenyylimetyyli-7-fenoksiasetamido-3-[(4-bromife-nyylisulfonyyli)oksi]-3-kefeemi-4-karboksylaatti 10 Otsikon yhdistettä valmistettiin modifioidun syn teesin kautta, jota on selostettu US-patentissa 3 985 737. Liuos, jossa oli 0,51 g (0,001 mol) difenyylimetyyli-7-fenoksiasetamido-3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksylaattia 5 ml:ssa asetonitriiliä, jäähdytettiin 0 °C:seen typpiat-15 mosfäärin suojaamana. Sitten lisättiin 0,030 g (0,001 mol) natriumhydridiä (80-%:ista mineraaliöljyssä), minkä seurauksena kehittyi vetyä. Reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa viisi minuuttia, ja sitten lisättiin 0,229 g (0,009 mol) 4-bromibentseenisulfonyylikloridia. Jäähdytys-20 haude poistettiin, ja reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 19 tuntia. Reaktioseos suodatettiin ja suo-dosta käsiteltiin hiilellä. Hiili poistettiin ja sen jälkeen liuotin, jolloin jäljelle jäi vaahtomaista jäännöstä. Jäännös kiteytettiin 1-propanolista, jolloin saatiin 25 0,398 g (54 %) otsikon yhdistettä.
Analyyttiset arvot: « I * “! "H-NMR (CDC13, 360 MHz): δ 7,5 (d, 2H); 7,4 (d, 2H0), 7,4 - 6,9 (m, 16H), 6,79 (s, 1H), 5,9 (dd, 1H), 5,1 • · (d, 1H), 4,55 (s, 2H); 3,85 (d, 1H); 3,5 (d, 1H).
*·' * 30 Menetelmä 7
Difenyylimetyyli-7-fenoksiasetamido-3- (Z-l-prope-nyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti
Seokseen, jossa oli 0,184 g (0,00025 mol) menetelmän 6 tuotetta, 0,103 g (0,0003215 mol) Z-l-propenyyli-35 tri-n-butyylistannaania ja 0,0064 g (0,000025 mol) 4-bro- 16 97545 mibentseenisulfonyylikloridia 2, 5 ml:ssa l-metyyli-2-pyr-rolidinonia, typpiatmosfäärin suojaamana, huoneen lämpötilassa, lisättiin 0,006 g (0,000025 mol) palladium(II)ase-taattia. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 5 20 tuntia. Reaktioseoksen korkeapaine-nestekromatograafi- nen (HPLC) analyysi antoi otsikon yhdisteen piikin reten-tioajan ollessa identtinen otsikon yhdisteen autenttisen näytteen kanssa. Tämän piikin HPLC-ala-prosentti oli 21,2 %.
10 Menetelmä 8
Difenyylimetyyli-7-fenoksiasetamido-3- (Z-l-prope-nyyli) -3-kefeemi-4-karboksylaattitris (dibentsyli-deeniasetoni)dipalladium(O):n avulla
Liuosta, jossa oli tris(dibentsylideeniasetoni)di- 15 palladiumia (14,6 mg, 0,016 mmol, 0,1 ekv.) joko di- kloorimetaanissa (2 ml) tai l-metyyli-2-pyrrolidinonissa (2 ml), käsiteltiin Z-l-propenyyli-tri-n-butyylistannaa- nilla (66,2 mg, 0,2 mmol, 1,2 ekv.), inertin atmosfäärin suojaamana. Saatua liuosta käsiteltiin sitten yhtenä eränä 20 lisätyllä difenyylimetyyli-7-fenoksiasetamido-3-[(fluori- sulfonyyli)oksi]-3-kefeemi-4-karboksylaatilla (100,0 mg, 0,16 mmol, 1,0 ekv.), ja reaktiota tarkkailtiin HPLC:n avulla. Reaktio dikloorimetaanissa oli tapahtunut loppuun kolmessa tunnissa, kun taas reaktio l-metyyli-2-pyrrolidi- 25 nonissa oli päättynyt kahdeksassa tunnin kuluessa. Halu- * tun tuotteen saannot olivat >98 % HPLC:n perusteella mää- *** ritettynä, ja kummassakin reaktioliuottimessa saatujen « * ♦ ”·/ tuotteiden NMR-analyysi kohdalla 360 MHz oli yhdenmukainen *♦··* nimetyn yhdisteen kanssa.
*·’ * 30 Menetelmä 9
Difenyylimetyyli-7-fenoksiasetamido-3- (Z-l-prope-nyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaattitr is (dibentsylideeniasetoni )dipalladium(0) : n avulla Seokseen, jossa oli 0,175 g (0,00025 mol) menetel-35 män 1 tuotetta ja 0,099 g (0,0003 mol) Z-l-propenyyli- li 17 97545 tri-n-butyyllstannaania 1,0 ml:ssa l-metyyli-2-pyrrolidi-nonia, typpiatmosfäärin suojaamana, huoneen lämpötilassa lisättiin 0,014 g (0,000025 mol) tris(dibentsylideeniase-toni)dipalladium(0):ta. Reaktioseosta sekoitettiin huo-5 neen lämpötilassa 17 tuntia. Reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla, ja orgaaninen faasi pestiin (2 x) vedellä. Etyyliasetaattiliuosta käsiteltiin hiilellä, ja hiili poistettiin suodattamalla Celite-patjan läpi. Liuotin poistettiin vakuumissa jäännöksen ollessa vaahtomais-10 ta. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikagee-lillä, jolloin saatiin 0,060 g (44 %) otsikon yhdistettä. Ydinmagneettinen resonanssispektri oli yhdenmukainen nimetyn yhdisteen kanssa.
Menetelmä 10 15 t-butyyli-7-(bentsyylioksikarbonyyliamino)-3-fluo- risulfonyylioksi-l-karba(l-detia)-3-kefeemi-4-kar-boksylaatti 1,36 M fluorisulfonyylianhydridin metyleeniklori- diliuos (665 μΐ, 0,906 mmol) lisättiin tipoittain sekoi- 20 tettuun, jäähdytettyyn (C02/asetonihaude) liuokseen, jossa olit-butyyli-7-(bentsyylioksikarbonyyliamino)-3-hydroksi- l-karba(1-detia)-3-kefeemi-4-karboksylaattia (352 mg, 0,906 mmol) ja di-isopropyylietyyliamiinia (158 μΐ, 0,906 mol) metyleenikloridissa (5 ml). Liuosta sekoitet- 25 tiin -78 °C:ssa 0,25 tuntia, jolloin jäähdytyshaude pois- . ,·. tettiin, ja sekoittamista jatkettiin ympäristön lämpöti- • « · lassa 0,25 tuntia. Liuos pestiin kolme kertaa H20:lla ja • * · kuivattiin sitten natriumsulfaatilla. Poistettaessa liuo- * · *;** tin jäljelle jäi viskoosista hartsia, joka kromatografoi- • · · ·’ 30 tiin Si02:11a ( 20 g) metyleenikloridi-etyyliasetaatti-seok- sen (95:5) kanssa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä :.j.· (130 mg, saanto 30 %) viskoosisena hartsina, joka kitey tettiin etyyliasetaatin - heksaanien seoksesta, jolloin saatiin värittömiä kiteitä (56 mg), sp. 118 °C (haj.).
18 97545
Analyyttiset arvot: 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 7,35 (5H, s), 5,37 (1H, m), 5,22 (1H, m), 5,11 (2H, s), 3,87 (1H, m), 2,65 (2H, m), 2,13 (1H, m), 1,68 (1H, m), 1,53 (9H, s).
5 Massaspektri (positiivinen ioni FAB, ΝΟΒΑ) m/z 471 (M + 1).
• 1 » . · · • · · a < k » · · % ♦ · « < » · • · · « · > f ·«* • » ' • · • * · t $ « · · + · · *·« il
Claims (9)
1. Yhdiste, tunnettu siitä, että sillä on kaava 5 Q-NH 9 κχ C02p 10 jossa Z on rikki tai metyleeni; Q on fenoksiasetyyli, fenyyliasetyyli, 2-amino-2-15 fenyyliasetyyli, 2-amino-2-(4-hydroksifenyyli)asetyyli tai bentsyylioksikarbonyyli; ja P on t-butyyli, difenyylimetyyli tai 4-metoksikar-bonyyli.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, t u n -20 n e t t u siitä, että Z on rikki.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että Z on metyleeni.
4. t-butyyli-7-[(bentsyy1ioksikarbonyyli)amino]-3-[ ( fluorisulfonyyli)oksi]-l-karba( l-detia)-3-kefeemi-4- 25 karboksylaatti.
:·· · 5. Menetelmä kefalosporiiniantibiootin valmistami- :...· seksi, jolla on kaava • · · • · o-n φ 30 ι~ι Ί :;r: (iii) .·*.·. C02P jossa 35. on rikki tai metyleeni; 97545 Q on fenoksiasetyyli, fenyyliasetyyli, 2-amino-2-fenyyliasetyyli, 2-amino-2-(4-hydroksifenyyli)asetyyli tai bentsyylioksikarbonyyli; P on t-butyyli, difenyylimetyyli tai 4-metoksikar-5 bonyyli; ja R1 on C2_6-alkenyyli, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava Q-NH J-C^L (IV) co2p 15 jossa Q, Z ja P ovat edellä määriteltyjä ja L on fluori-sulfonyylioksi, 4-nitrobentseenisulfonyylioksi tai 4-bro-mifenyylisulfonyylioksi, saatetaan reagoimaan organotina-yhdisteen kanssa, jolla on kaava R1-Sn-R23, jossa R1 on edellä määritelty ja R2 on C1.6-alkyyli, lisäämättä fos-20 fiiniligandia ja metallihalogenidia inertissä, aprootti- sessa liuottimessa 1 - 10-mooliprosenttisen Pd(II)- tai Pd(0)-katalyyttimäärän läsnä ollessa.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Pd(II)-katalyytti on palladium(II)- 25 asetaatti.
**·/ 7. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, t u n- *···* n e t t u siitä, että organotinayhdiste on vinyyli-tri- • · · V " butyylitina, Z-l-propenyylitributyylitina, 2-metyyli-l- propenyylitina tai 1-propenyylitributyylitina. ! : 30
8. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, t u n- n e t t u siitä, että aproottinen liuotin on 1-metyyli-2-pyrrolidinoni, metyleenikloridi tai asetonitriili.
9. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Pd(0)-katalyytti on tris(dibentsy-35 lideeniasetoni)dipalladium. ti 97545
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US43976789A | 1989-11-21 | 1989-11-21 | |
| US43976789 | 1989-11-21 | ||
| US60387290 | 1990-10-31 | ||
| US07/603,872 US5245027A (en) | 1989-11-21 | 1990-10-31 | 3-fluorosulfonyloxyceph-3-em compounds |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI905699A0 FI905699A0 (fi) | 1990-11-19 |
| FI905699A FI905699A (fi) | 1991-05-22 |
| FI97545B true FI97545B (fi) | 1996-09-30 |
| FI97545C FI97545C (fi) | 1997-01-10 |
Family
ID=27032165
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI905699A FI97545C (fi) | 1989-11-21 | 1990-11-19 | Menetelmä kefalosporiiniantibiootin valmistamiseksi sekä menetelmässä käyttökelpoinen välituoteyhdiste |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5245027A (fi) |
| EP (1) | EP0431794A3 (fi) |
| JP (1) | JP2964423B2 (fi) |
| KR (1) | KR0148488B1 (fi) |
| AU (1) | AU637650B2 (fi) |
| CA (1) | CA2030361C (fi) |
| FI (1) | FI97545C (fi) |
| HU (2) | HU209309B (fi) |
| IE (1) | IE904191A1 (fi) |
| IL (1) | IL96417A (fi) |
| NO (1) | NO177348C (fi) |
| NZ (1) | NZ236183A (fi) |
| OA (1) | OA09329A (fi) |
| RU (2) | RU2044738C1 (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3224279B2 (ja) * | 1992-07-27 | 2001-10-29 | 大塚化学株式会社 | セフエム化合物の製造法 |
| JP4510957B2 (ja) | 1999-09-01 | 2010-07-28 | 大塚化学株式会社 | セフェム化合物の製造方法 |
| KR100459387B1 (ko) * | 2001-10-29 | 2004-12-03 | 한동기 | 인스탄트 돈가스 소스용 조성물 및 레토르트파우치 제품제조방법 |
| JP5443118B2 (ja) | 2009-03-31 | 2014-03-19 | 三菱マテリアル株式会社 | ビス（フルオロスルホニル）イミド塩の製造方法、ビス（フルオロスルホニル）イミド塩及びフルオロ硫酸塩の製造方法、並びにビス（フルオロスルホニル）イミド・オニウム塩の製造方法 |
| CN102718714B (zh) * | 2012-06-26 | 2014-09-17 | 天津师范大学 | 蒽桥联的四齿咪唑盐及其制备方法与应用 |
| CN106659700B (zh) * | 2014-06-06 | 2020-07-10 | 斯克里普斯研究所 | 氟化硫(vi)化合物及其制备方法 |
| KR20170070042A (ko) * | 2014-10-08 | 2017-06-21 | 다우 글로벌 테크놀로지스 엘엘씨 | 제1 화합물을 제2 화합물에 커플링시키는 방법 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR207327A1 (es) * | 1974-02-06 | 1976-09-30 | Lilly Co Eli | Un procedimiento para preparar acidos 3-cefem 3-sulfonatos y sus esteres |
| US4520022A (en) * | 1983-01-28 | 1985-05-28 | Bristol-Myers Company | Substituted vinyl cephalosporins |
| AU575854B2 (en) * | 1983-10-04 | 1988-08-11 | Shionogi & Co., Ltd. | 7beta-(carboxyalkenamido) cephalosporins |
| AU580855B2 (en) * | 1985-03-29 | 1989-02-02 | Shionogi & Co., Ltd. | Alkeneamidocephalosporin esters |
| US4820816A (en) * | 1985-08-02 | 1989-04-11 | President And Fellows Of Harvard College | 3-trifuoromethylsulfonyloxy-substituted 1-carbacephalosporins as intermediates for antibiotics |
| US4847373A (en) * | 1987-02-26 | 1989-07-11 | Bristol-Myers Company | Production of 3-allyl- and 3-butenyl-3-cephems |
| US4820832A (en) * | 1988-03-23 | 1989-04-11 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 3-unsubstituted cephalosporins and 1-carba(dethia)cephalosporins |
| US4855418A (en) * | 1988-03-23 | 1989-08-08 | Eli Lilly And Company | Process for production of ceophalosporins |
-
1990
- 1990-10-31 US US07/603,872 patent/US5245027A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-19 FI FI905699A patent/FI97545C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-11-20 IL IL9641790A patent/IL96417A/en unknown
- 1990-11-20 NO NO905012A patent/NO177348C/no unknown
- 1990-11-20 CA CA002030361A patent/CA2030361C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-20 EP EP19900312623 patent/EP0431794A3/en not_active Ceased
- 1990-11-20 KR KR1019900018826A patent/KR0148488B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-11-20 OA OA59898A patent/OA09329A/xx unknown
- 1990-11-20 AU AU66770/90A patent/AU637650B2/en not_active Ceased
- 1990-11-20 IE IE419190A patent/IE904191A1/en unknown
- 1990-11-21 NZ NZ236183A patent/NZ236183A/en unknown
- 1990-11-21 HU HU907221A patent/HU209309B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-11-21 JP JP2314479A patent/JP2964423B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-21 RU SU904831927A patent/RU2044738C1/ru active
- 1990-11-21 HU HU9303608A patent/HU213400B/hu not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-09-09 RU SU925052625A patent/RU2070200C1/ru not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-06-15 US US08/077,825 patent/US5420269A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2030361C (en) | 2001-01-30 |
| RU2070200C1 (ru) | 1996-12-10 |
| EP0431794A2 (en) | 1991-06-12 |
| CA2030361A1 (en) | 1991-05-22 |
| US5245027A (en) | 1993-09-14 |
| RU2044738C1 (ru) | 1995-09-27 |
| FI97545C (fi) | 1997-01-10 |
| KR0148488B1 (ko) | 1998-11-02 |
| OA09329A (fr) | 1992-09-15 |
| FI905699A0 (fi) | 1990-11-19 |
| NO905012L (no) | 1991-05-22 |
| HUT66487A (en) | 1994-11-28 |
| JP2964423B2 (ja) | 1999-10-18 |
| IL96417A (en) | 1995-03-15 |
| NZ236183A (en) | 1992-03-26 |
| AU637650B2 (en) | 1993-06-03 |
| EP0431794A3 (en) | 1992-03-25 |
| HU907221D0 (en) | 1991-05-28 |
| IE904191A1 (en) | 1991-05-22 |
| NO905012D0 (no) | 1990-11-20 |
| KR910009713A (ko) | 1991-06-28 |
| US5420269A (en) | 1995-05-30 |
| AU6677090A (en) | 1991-05-30 |
| HU209309B (en) | 1994-04-28 |
| NO177348C (no) | 1995-08-30 |
| IL96417A0 (en) | 1991-08-16 |
| NO177348B (no) | 1995-05-22 |
| JPH03220195A (ja) | 1991-09-27 |
| FI905699A (fi) | 1991-05-22 |
| HU213400B (en) | 1997-06-30 |
| HU9303608D0 (en) | 1994-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1338644C (en) | Production of 3-allyl- and 3-butenyl-3-cephems | |
| FI97545B (fi) | Menetelmä kefalosporiiniantibiootin valmistamiseksi sekä menetelmässä käyttökelpoinen välituoteyhdiste | |
| EP0023097B1 (en) | De-arylmethylation of n-mono- or n-diarylmethyl-beta-lactams; novel azetizinones having anti-bacterial activity | |
| AU602124B2 (en) | New process for the production of 7-ACA derivatives | |
| JPH02188589A (ja) | トリ低級アルカノイルオキシホウ素の製造法 | |
| US4282149A (en) | Carbon and oxygen analogs of penicillin | |
| JPH025758B2 (fi) | ||
| SU1277897A3 (ru) | Способ получени 1,1-диоксо-6-бром(или-6,6-дибром)пеницилланоилоксиметиловых эфиров 6-(2-азидо-2-фенилацетамидо)пенициллановой кислоты | |
| CZ288494B6 (en) | Process for preparing cephalosporin antibiotic and intermediates for this preparation | |
| KR20010037039A (ko) | 7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카복실산의 제조방법 | |
| EP0153874A2 (en) | Cephalosporin intermediates and their preparation | |
| KR870000610B1 (ko) | 설타미실린 및 동족체의 제조방법 | |
| CA2147460A1 (en) | 3-fluorosulfonyloxyceph-3-em displacement process | |
| KR930007262B1 (ko) | 7-아미노-3-알콕시메틸-3-세펨-4-카복실산 유도체의 제조방법 | |
| KR870002003B1 (ko) | 7-(d-2-포밀옥시-2-페닐아세트아미도)-3-(1-메틸-1h-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카복실산 유도체의 신규 제조방법 | |
| US5359110A (en) | Process for the preparation of a R-alpha cyclopentenones and R-alpha and R-omega cyclopentanoids | |
| JP2512550B2 (ja) | ２―メチル―１―オキサデチアセフアロスポリン合成用中間体及びその製造法 | |
| US4361514A (en) | Carbon analogs of penicillin | |
| AU772225B2 (en) | Production method of optically active transvinylsulfide alcohol | |
| KR100229817B1 (ko) | 페넴 유도체 및 그의 제조방법 | |
| PT95932A (pt) | Processo para a preparacao de novos compostos cefem, carbacefem e oxacefem substituidos por 3-(fluoro-sulfonil)-oxi | |
| JP2003128661A (ja) | アクリル酸エステル誘導体 | |
| KR20010002705A (ko) | 신규 티아졸 초산의 반응성 포스페이트 유도체의 제조방법 | |
| JPH0519534B2 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |
|
| MA | Patent expired |