RU2070200C1 - Способ получения цефалоспориновых антибиотиков - Google Patents
Способ получения цефалоспориновых антибиотиков Download PDFInfo
- Publication number
- RU2070200C1 RU2070200C1 SU925052625A SU5052625A RU2070200C1 RU 2070200 C1 RU2070200 C1 RU 2070200C1 SU 925052625 A SU925052625 A SU 925052625A SU 5052625 A SU5052625 A SU 5052625A RU 2070200 C1 RU2070200 C1 RU 2070200C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- group
- palladium
- cefem
- compound
- Prior art date
Links
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 title claims abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- -1 4-nitrobenzenesulfonyloxy Chemical group 0.000 claims abstract description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 claims description 5
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 5
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 4
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 6
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 abstract description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- WXHIJDCHNDBCNY-UHFFFAOYSA-N palladium dihydride Chemical compound [PdH2] WXHIJDCHNDBCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- FJXYMVBFBYAWDR-UHFFFAOYSA-N tributyl(prop-1-enyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)\C=C\C FJXYMVBFBYAWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-azaniumyl-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-8-oxo-3-[(e)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)/C=C/C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- WQNPYTGUDVXQTO-IQHZPMLTSA-N benzhydryl (6r)-3-hydroxy-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)O)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 WQNPYTGUDVXQTO-IQHZPMLTSA-N 0.000 description 3
- 229960002580 cefprozil Drugs 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 description 3
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QXNSHVVNEOAAOF-RXMQYKEDSA-N (6R)-4-oxa-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical compound S1OC=CN2[C@H]1CC2=O QXNSHVVNEOAAOF-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- NNQDMQVWOWCVEM-NSCUHMNNSA-N (e)-1-bromoprop-1-ene Chemical compound C\C=C\Br NNQDMQVWOWCVEM-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 2
- NNQDMQVWOWCVEM-IHWYPQMZSA-N (z)-1-bromoprop-1-ene Chemical compound C\C=C/Br NNQDMQVWOWCVEM-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 2
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 2
- KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- IRNLDSGXIRIZCT-UQYHSIEJSA-N benzhydryl (6r)-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-3-[(z)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)\C=C/C)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 IRNLDSGXIRIZCT-UQYHSIEJSA-N 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N cephalosporin C Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CCC[C@@H](N)C(O)=O)[C@@H]12 HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N stannane Chemical group [SnH4] KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N tributyl(ethenyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C=C QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- OTYYBJNSLLBAGE-UHFFFAOYSA-N CN1C(CCC1)=O.[N] Chemical compound CN1C(CCC1)=O.[N] OTYYBJNSLLBAGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- GRFCLBHHAZLFHD-KTUDTJSXSA-N [(Z)-hept-2-en-4-yl]stannane Chemical compound C(=C/C)/C(CCC)[SnH3] GRFCLBHHAZLFHD-KTUDTJSXSA-N 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M acetoacetate Chemical compound CC(=O)CC([O-])=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001550 cephem group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- WVSCRRLWRRANJY-UHFFFAOYSA-N cyclohexen-1-yl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OC1=CCCCC1 WVSCRRLWRRANJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WICQXESQFGXSKV-UHFFFAOYSA-N disulfuryl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)OS(F)(=O)=O WICQXESQFGXSKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- VDDXQSUSMHZCLS-UHFFFAOYSA-N ethenyl trifluoromethanesulfonate Chemical class FC(F)(F)S(=O)(=O)OC=C VDDXQSUSMHZCLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001225 nuclear magnetic resonance method Methods 0.000 description 1
- 238000013386 optimize process Methods 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- INIOZDBICVTGEO-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) bromide Chemical compound Br[Pd]Br INIOZDBICVTGEO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GPNDARIEYHPYAY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) nitrate Chemical compound [Pd+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O GPNDARIEYHPYAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLQYXUGCCKQSRJ-UHFFFAOYSA-N tris(furan-2-yl)phosphane Chemical compound C1=COC(P(C=2OC=CC=2)C=2OC=CC=2)=C1 DLQYXUGCCKQSRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/59—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3 with hetero atoms directly attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
- C07D463/16—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
- C07D463/16—Nitrogen atoms
- C07D463/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
- C07D463/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D463/22—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen further substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Использование: в химико-фармацевтической промышленности. Сущность изобретения: способ получения цефалоспориновых антибиотиков формулы I, где Р - Н, t-Bu-, gu(Ph)CH-карбоксизащитная группа, Q-H, PhOCH2CO или PHCH2OCO-аминозащитная группа Z-S или-СН2-, R'-(C2-C3)-алкенил. Реагент 1:3-сульфонилоксисодержащее производное цефема формулы II, где Q и P имеют указанные выше значения, Z-фторсульфонилокси, 4-нитробензолсульфонилокси и 4-бромфенилсульфонилокси. Реагент II: органостаниан R'Sn(R2)3 где R' имеет указанные выше значения, R2 - низший алкил. Условия: среда апротонного растворителя, катализатор соединение Pd (II) или Рd (0) в количестве 1-10 моль.% на реагент 1. 2 з.п. ф-лы, Структура соединений формулы I и II.
Description
Изобретение относится к способу получения цефемовых, карба(детиа)цефемовых и окса(детиа)цефемовых соединений.
Но Shi и др. в патенте США N 4520022 (28 мая 1985 г.) описаны цефалоспориновые антибиотики, имеющие 1-пропениловую группу в 3-положении и описывающиеся следующей формулой, в которой R1 и R2 означают Н, ОН, ОСН3 или Сl:
1-пропениловая группа описанных Но Shi и др. соединений предпочтительно имеет (Z)-конфигурацию, поскольку она проявляет более высокую антибактериальную активность, чем (Е)-конфигурация. Указанные соединения получают путем взаимодействия 3-галогенметилцефалоспорина с триарилфосфином с образованием в результате фосфоранилового промежуточного соединения, которое затем обрабатывают альдегидом для получения пропениловой или замещенной пропениловой группы.
1-пропениловая группа описанных Но Shi и др. соединений предпочтительно имеет (Z)-конфигурацию, поскольку она проявляет более высокую антибактериальную активность, чем (Е)-конфигурация. Указанные соединения получают путем взаимодействия 3-галогенметилцефалоспорина с триарилфосфином с образованием в результате фосфоранилового промежуточного соединения, которое затем обрабатывают альдегидом для получения пропениловой или замещенной пропениловой группы.
При осуществлении вышеуказанного способа образуется смесь цис(Z)- и транс(Е)-изомеров. Поэтому для получения предпочтительного, обладающего более высокой антибактериальной активностью цис(Z)-изомера необходимо осуществлять дорогостоящее разделение или создавать такие условия процесса, при которых образуется целевой изомер. Общий выход целевого цис(Z)-изомера в расчете на исходный материал снижается за счет образования транс(Е)-изомера.
Сравнительно недавно в целях предупреждения образования нежелательного изомера и повышении таким образом выхода было предложено путем катализируемого палладием сочетания вводить алкениловые заместители в 3-положение цефалоспоринового кольца. Аллильное сочетание 3-галогенметицефемов с винилстаннанами, инициируемое соединениями Pd (0), галоидами метиллов и трис-(2-фурил)фосфином, приводит к образованию новых цефалоспоринов (S.R.Baker и др. патент США N 4847373, выданный 11 июля 1989 г.). Способ W.J.Scott и др. J. Amer. Chem. Soc. 106, 46304632 (1984), катализируемого смесью соединения Pd (0) и LiCi сочетания циклогексенилтрифлата с винилтрибутилстаннаном был применен для получения различных 3((Z)-1-пропенил)цеф-3-емов путем взаимодействия 3-трифлоксицеф-3-ема с (Z)-1-пропенилбутилстаннаном (S.R.Baker и др. патент США N 4870168, выданный 26 сентября 1989 г.).
О других исследованиях по расширению круга реакций и оптимизации условий проведения процесса для катализируемого палладием сочетания винилтрифлатов и винилстаннанов сообщается в работах Scott и Stille, J.Amer. Chem. Soc. 108, 3033-3040 (1986) и Stille и Groh. J.Amer.Chem, Soc. 109, 813-817 (1987).
Сочетание 3-трифлоксицев-3-ема с трибутилстаннаном в присутствии PdCi2(CH3CN)2 без фосфина или LiCi, необходимых в случае вышеописанного способа W.J.Scott и др. описано G.K.Cook и J.H.McDonald III (196th American Chemical Society National Meeting, Los Angeles, CA Sept 25-30, 1988 Division of Organic Chemistry, Abstract N 32).
Предметом изобретения является способ получения цефемов, оксацефемов и карбацефемов, имеющих алкенильную, алкинильную, арильную или гетероциклическую группу в 3-положении цефемового ядра. Предлагаемый способ включает взаимодействие 3-сульфонилоксизамещенного цефема, оксацефема или карбацефема с органостанном в присутствии Pd (II) или Pd (0)-катализатора, причем указанная 3-сульфонилокси-группа выбрана из фторсульфонилокси-, 4-нитробензолсульфонилокси- и 4-бромбензолсульфонилокси-групп. Предлагаемый способ представляет собой усовершенствованный вариант способа, описанного в нашем патенте США N 4870168. Усовершенствование это состоит в том, что взамен описанного в указанном патенте дорогого реагента 3-трифлоксицеф-3-ема в случае способа в соответствии с настоящим изобретением используются сравнительно дешевые реагенты.
Если это не оговорено или не вытекает из контекста, под использующимися в тексте настоящего описания выражениями "алкил", "алкенил", "алкинил", "алкдиенил" и т.п. имеются в виду как прямые, так и разветвленные углеродные цепи. Соединения, содержащие фрагмент
обозначаются термином "цефем", если Z означает атом серы, "оксацефем", если Z означает атом кислорода, и "карбоцефем", если Z означает метилен. Различные асимметрические атомы углерода азабициклокольцевой системы имеют такую же стереохимическую конфигурацию, как и асимметрические атомы углерода цефалоспориновых антибиотиков, широко использующихся в медицинской практике, которая соответствует продукту ферментации цефалоспорину С.
обозначаются термином "цефем", если Z означает атом серы, "оксацефем", если Z означает атом кислорода, и "карбоцефем", если Z означает метилен. Различные асимметрические атомы углерода азабициклокольцевой системы имеют такую же стереохимическую конфигурацию, как и асимметрические атомы углерода цефалоспориновых антибиотиков, широко использующихся в медицинской практике, которая соответствует продукту ферментации цефалоспорину С.
Согласно изобретению получают цефемы, оксацефемы и карбацефемы формулы I
в которой Q, P и Z имеют те же определения, что и в формуле I. R1 выбран из группы, состоящей из Н, С2-6-алценила, С2-6-алкинила, С2-6-алкдиенила, С6-10-арила, замещенного С6-10-арила, незамещенного и замещенного гетероциклического остатка, причем указанные замещенные арил и гетероциклический остаток содержат 1-3 группы, выбранные из С1-3-алкила, гидрокси-, С1-3-алкоксигруппа, галогена, амино-, С1-3-алкиламино-, ди-C1-3-алкиламино, нитрокарбоксильной, С1-3-алкоксикарбонильной и циано-групп. Примерами гетероциклического остатка являются придил, имидазолил, тиазолил, фурил, пирролил, тиенил и изоксазолил. Предлагаемый способ может использоваться, в частности, для получения соединений формулы I, у которых R1 означает Н, С2-6-алкенил или С2-6-алкинил, наиболее предпочтительно для получения соединений, у которых R1 означает С2-6-алкенил. В частности, предлагаемый способ может использоваться для получения цефпрозила, т. е. 77β-[D-2-амино-2-(4-гидрокси-фенил)-ацетамидо] -3-[(Z)-1-пропен -1-ил]цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты.
в которой Q, P и Z имеют те же определения, что и в формуле I. R1 выбран из группы, состоящей из Н, С2-6-алценила, С2-6-алкинила, С2-6-алкдиенила, С6-10-арила, замещенного С6-10-арила, незамещенного и замещенного гетероциклического остатка, причем указанные замещенные арил и гетероциклический остаток содержат 1-3 группы, выбранные из С1-3-алкила, гидрокси-, С1-3-алкоксигруппа, галогена, амино-, С1-3-алкиламино-, ди-C1-3-алкиламино, нитрокарбоксильной, С1-3-алкоксикарбонильной и циано-групп. Примерами гетероциклического остатка являются придил, имидазолил, тиазолил, фурил, пирролил, тиенил и изоксазолил. Предлагаемый способ может использоваться, в частности, для получения соединений формулы I, у которых R1 означает Н, С2-6-алкенил или С2-6-алкинил, наиболее предпочтительно для получения соединений, у которых R1 означает С2-6-алкенил. В частности, предлагаемый способ может использоваться для получения цефпрозила, т. е. 77β-[D-2-амино-2-(4-гидрокси-фенил)-ацетамидо] -3-[(Z)-1-пропен -1-ил]цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты.
Таким образом, соединения формулы I получают из соединения формулы II по следующей схеме:
в которой Q, Z и Р имеют вышеприведенные определения, а L выбрано из группы, состоящей из фторсульфонилокси-, 4-нитробензолсульфонилокси- и 4-бромбензолсульфонилокси-групп. Соединение формулы II подвергают взаимодействию с органостаннаном формулы R1-Sn-(R2)3, в которой R1 имеет вышеприведенное определение, а R2 означает органическую группу, использующуюся обычно в реакциях сочетания органостаннанов (R2 может, например, означать С1-6-алкил, в частности бутил), в среде органического растворителя и в присутствии 1-10 мол. соединения Pd (II) или Pd (0) в качестве катализатора.
в которой Q, Z и Р имеют вышеприведенные определения, а L выбрано из группы, состоящей из фторсульфонилокси-, 4-нитробензолсульфонилокси- и 4-бромбензолсульфонилокси-групп. Соединение формулы II подвергают взаимодействию с органостаннаном формулы R1-Sn-(R2)3, в которой R1 имеет вышеприведенное определение, а R2 означает органическую группу, использующуюся обычно в реакциях сочетания органостаннанов (R2 может, например, означать С1-6-алкил, в частности бутил), в среде органического растворителя и в присутствии 1-10 мол. соединения Pd (II) или Pd (0) в качестве катализатора.
Использующиеся в вышеприведенной реакционной схеме в качестве исходного материала 3-(фторсульфонил)оксизамещенные соединения получают вышеописанным образом. Исходные 3-[(4-нитробензолсульфонил)окси] цефем и 3-[(4-бромбензол)сульфонил)окси] цефем получают с помощью модифицированного способа, описанного в патенте США N 3985737, выданного 12 октября 1976 г. Соответствующие оксацефемовые и карбацефемовые производные могут быть получены аналогичным образом.
Для получения предлагаемым способом соединений формулы I подбирают апротонный органический растворитель, в котором растворяются играющее роль катализатора соединение палладия и соединение формулы II. Катализирующее процесс соединение палладия берут в количестве 1-10 мол. в расчете на соединение формулы II. Чем меньше реакционная способность исходного материала, тем в большем количестве (в указанных пределах) берется катализатор. Реакцию проводят, осуществляя простое контактирование R1-замещенного органостаннана, палладиевого соединения и 3-сульфонилоксизамещенного реагента формулы II, растворенных или суспензированных в апротонном органическом растворителе. Реакция спонтанно протекает при комнатной температуре и затухает или полностью заканчивается в течение нескольких минут. Обычно продолжительность ее составляет от 10 мин до 1 ч. В неблагоприятных условиях реакция может протекать медленнее, до 2 или 3 дней. При проведении процесса в промышленных масштабах предпочтительно, чтобы продолжительность реакции составляла 1-4 ч. Продолжительность реакции может быть определена опытным путем на основании анализа реакционной смеси на отсутствие исходного соединения формулы II или по максимальному количеству образующегося продукта. Для анализа можно использовать тонкослойную хроматографию, высокопроизводительную жидкостную хроматографию, ядерный магнитный резонанс или спектрофотометрические методы.
Катализируемое палладием сочетание 3-сульфонилоксизамещенного цефема, оксацефема или карбацефема с органостаннаном по способу в соответствии с изобретением предпочтительно проводить без помощи фосфинового лиганда или галоида металла. Хотя фосфиновый лиганд, например трифенилфосфин, и галоид металла, например хлорид цинка, и могут содержаться в реакционной среде, однако присутствие их не дает никакого преимущества в отношении выхода целевого продукта.
По предлагаемому способу предпочтительно использовать в качестве исходного материала 3-(фторсульфонил)оксизамещенное соединение формулы IV. Заместителем R2 органостаннана может быть этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил и т.п.
Катализирующим процесс соединением палладия может быть соединение Pd (II) или Pd (0). Примерами подходящих соединений Pd (II) являются ацетат палладия, хлорид палладия, бромид палладия, иодид палладия, дихлорид бис-(ацетонитрил) палладия, дихлорид бис-(фенилацетонитрил)палладия, нитрат палладия, ацетоацетат палладия, сульфат и оксид палладия. Примерами подходящих соединений Pd (0) являются бис(дибензилиденацетон) палладий, трис(дибензилиденацетон)палладий и тетракис(трифенилфосфин)палладий. Предпочтительными каталитическими соединениями палладия являются ацетат палладия (II) и трис(дибензилиденацетон) палладий (0).
Апротонный растворитель, использующийся при осуществлении заявляемого способа, может быть выбран из 1-метил-2-пирролидинона, тетрагидрофурана, ацетонитрила, диметилсульфоксида, диметилформамида, простых эфиров, таких как диглим и диоксан, гексаметилфосфорамида, ацетона, нитрометана и нитробензола, а также галогенированных углеводородов, таких как метиленхлорид. Предпочтительными растворителями являются 1-метил-2-пирролидинон, тетрагидрофуран, ацетонитрил, диметилсульфоксид, метиленхлорид и диметилформамид. Наиболее предпочтительно использовать в качестве растворителя 1-метил-2-пирролидинон или метиленхлорид. Можно использовать также и смеси растворителей.
По предпочтительному варианту осуществления предлагаемого способа в качестве 3-сульфонилоксицефема используют 3-[(фторсульфонил)окси]цефем, в качестве органостаннана-R1трибутилстаннан, где R1 означает С2-6-алкенил, в качестве палладиевого катализатора ацетат палладия (II) или трис(дибензилиденацетон)-дипалладий (0); реакцию сочетания проводят в среде 1-метил-2-пирролидинона или метиленхлорида без добавок лигандов фосфина и галоидов металлов.
Предлагаемый способ, включающий катализируемую палладием реакцию сочетания 3-сульфонилоксицефема с органостаннаном, предпочтительно, в частности, использовать для получения цефпрозила. Использующийся для синтеза цефпрозила исходный станнан, Z-1-пропенилтриалкилстаннан, может быть получен из цис-1-бромпромена. Ниже описан разработанный эффективный способ получения чистого (> 99,О)цис-изомера 1-бромпропена.
Получение цис-1-бромпропена.
В колбу емкостью 500 мл, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, загружали кротоновую кислоту (51,68 г, 0,6 моля, Aldrich) и 320 мл гептана. Смесь нагревали на водяной бане до температуры реакции 30oC в защитной атмосфере сухого азота, после чего добавляли в колбу по каплям в течение примерно 45 минут, 34,4 мл (0,63 моля, 1,05 эквивалента) брома (Fisher), поддерживая с помощью холодной водяной бани температуру 30oC. В течение 4-5 мин после окончания добавления брома происходила кристаллизация образующегося продукта, эритро-2,3-диброммасляной кислоты. Для поддержания температуры реакции примерно 34oС колбу охлаждали на водяной бане. После этого смеси давали остыть до температуры окружающей среды, перемешивали ее в течение еще 16 ч и охлаждали на водно-ледяной бане в течение 30 мин. Бесцветные кристаллы отсасывали на фильтре, дважды промывали гептаном порциями до 75 мл и высушивали в вакууме до постоянного веса при температуре окружающей среды. В результате получали 130 г (88%) эритро-2,3-диброммасляной кислоты с т.пл. 87-89oC. В 2-л колбу, снабженную мешалкой, термометром и обратным холодильником со смонтированным на нем берботером с минеральным маслом, загружали 717,5 мл (3,71 моля, 4,13 эквивалента) 89%-ного триэтиламина (Aldrich). При интенсивном перемешивании в колбу добавляли десятью порциями с интервалами 5 мин 221,33 г (0,90 моля) эритро-2,3-диброммасляной кислоты. В процессе добавления происходило выделение газа (через барботер пробулькивали пузырьки) и наблюдался разогрев смеси до 40oC. Реакционную смесь перемешивали в течение 3,4 ч при температуре окружающей среды, затем нагревали до 40oC и продолжали перемешивание при этой температуре в течение еще 3,5 ч (до прекращения выделения газа). Смесь затем охлаждали до температуры окружающей среды и добавляли к ней 321 мл воды. Твердый осадок промывали и растворяли, после чего в колбу добавляли 230 мл концентрированного раствора HCl (Fisher), поддерживая температуру реакции равной 0oC. При отделении нижней фазы и разделительной воронке получали 82,15 г (75%) сырого цис-1-бромпропена. Водную фазу сохраняли для извлечения из нее триэтиламина.
Сырой продукт промывали равным объемом насыщенного раствора NaHCO3 и перегоняли при атмосферном давлении, получая в результате чистый цис-изомер 1-бромпропена в виде бесцветной жидкости. Т.кип. 59-60oC.
Кислую водную фазу охлаждали до 0-5oC и добавляли к ней при интенсивном перемешивании 750 мл 25% -ного водного раствора NaCH. После отделения в разделительной воронке верхней фазы количественно извлекали триэтиламин.
Соединения формулы I, у которых Q означает карбоксиацильную группу известного 7-ациламиноцефалоспоринового антибиотика, сами являются антибиотиками, которые можно использовать для лечения инфекционных заболеваний, вызываемых бактериями и другими чувствительными микроорганизмами. Однако эти антибиотики не составляют объект изобретения, предметом которого являются способ и полупродукты.
Те из соединений формулы I, у которого Q означает Н или защитную группу, являются полупродуктами для получения вышеуказанных соединений-антибиотиков формулы I путем ацилирования или отщепления вначале защитной группы и затем ацилирования, осуществляемых известным способом.
Нижеследующими примерами иллюстрируются получение различных 3-R1-защищенных цеф-3-емов формулы I предлагаемым способом из соответствующих вышеупомянутых 3-сульфонилоксицеф-3-емов. Эти примеры, однако, никоим образом не ограничивают объем изобретения.
Пример 1. Дифенилметил-7-феноксиацетамидо-3 [(4-нитрофенилсульфонилокси] -3-цефем-4-карбоксилат.
Раствор 0,516 г (0,001 моля) дифенилметил-7-феноксиацетамидо-3-окси-3-цефем-4-карбоксилата в 5 мл сухого тетрагидрофурана охлаждали до 0oC в атмосфере азота, после чего добавляли к нему 0,040 г (0,001 моля) гидрида натрия (в виде 60%-ного раствора в минеральном масле), в результате чего происходило выделение водорода. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин при 0oC и добавляли к ней 0,221 г (0,001 моля) 4-нитробензолсульфонилхлорида, перемешивали в течение 1 ч при 0oC и в течение еще 19 ч при комнатной температуре. Растворитель затем удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в 30 мл этилацетата. Полученный раствор трижды промывали водой и органическую фазу концентрировали в вакууме, получая пенистый остаток. Этот остаток подвергали очистке с помощью хроматографии на силикагеле. В результате получали 0,5 г (71%) целевого соединения.
Результаты анализа. 1H-ЯМР (СDCl3, 360 МГц): δ 8,15 (д, 2Н); 7,7 (д, 2Н); 7,4-6,9 (м, 16Н); 6,72 (с, 1Н); 5,95 (дв.д, 1Н); 5,3 (д, IH); 4,55 (с, 2Н); 3,9 (д, 1Н); 3,58 (д, 1Н).
Пример 2. Дифенилметил-7-феноксиацетамидо-3-(Z-1-пропенил)-3-цефем-4-карбоксилат.
К смеси 1,75 (0,0025 моля) продукта в соответствии с примером 1, 1,03 г (0,003125 моля) Z-1-пропенил-три-н-бутилстаннана и 0,06 г (0,00025 моля) 4-нитробензосульфонихлорида и 17,5 мл 1-метил-2-пирролидинона при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли 0,06 г (0,00025 моля) ацетата палладия (II). Реакционную смесь перемешивали в течение 19 ч при комнатной температуре, разбавляя затем 125 мл этилацетата и органическую фазу трижды промывали водой. Этилацетатный раствор обрабатывали углем, который отфильтровывали затем на броунмиллерите. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а остаток фильтровали через слой силикагеля с 50%-ным этилацетатом в н-гексане. Сырой продукт перекристаллизовывали из 2-пропанола, получая в результате 1,031 г (76%) целевого соединения.
Результаты анализа 1H-ЯМР (СDCl3, 360 мГц); d 7,4-6,8 (м, 17Н), 6,1 (широкий д, 1Н); 5,85 (дв.д, 1Н); 5,55 (м, 1Н); 5,05 (д, 1Н); 4,58 (с, 2Н); 3,43 (д, 1Н); 3,25 (д, 1Н).
Пример 3. Дифенилметил-7-феноксиацетамидо-3-(фторсульфонил)окси -3-цефем-4-карбокстилат.
Раствор дифенилметил-7-феноксиацетамидо-3-окси-3-цефем -4-карбоксилата (2,0 г, 3,8 ммоля) в дихлорметане (20 мл) охлаждали до -78oC в инертной атмосфере и добавляли к нему по каплям в течение 2 мин N, N-диизопропилэтиламин (0,74 мл, 4,2 ммоля, 1,1-эквивалента). Образующийся в результате бледножелтый раствор перемешивали в течение 5 мин и обрабатывали затем фторсульфоновым ангидридом (0,77 г, 4,2 ммоля, 1,1 эквивалента). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и затем прекращали реакцию путем добавления к смеси воды (10 мл). После нагревания реакционной смеси до температуры окружающей среды органическую фазу высушивали над сульфатом магния и фильтровали раствор через тонкий слой силикагеля. Силикагель промывали этилацетатом (10 мл) и объединенные органические фракции концентрировали, получая в результате бледно-желтую пенистую массу. Сырой продукт перекристаллизовывали из диэтилового эфира и в результате получали 2,2 г (96%) целевого соединения в виде белых игольчатых кристаллов.
Т.пл. 131-132oC (с разложением).
Результаты анализа.
1H-ЯМР (CDCl3, 360 мГц); d 7,42-7,24 (комплексы м, 13Н); 7,03 (видимый т, 2Н); 6,90 (д, 2Н, J 7,9 Гц); 5,97 (дв. д, 1Н, J 5,0, 9,2 Гц); 6,08 (д, 1Н, J 5,0 Гц); 4,55 (с, 2Н); 3,83 (А из АВ, 1Н, J 18,5 Гц); 3,51 (В из АВ, 1Н, J 18,5 Гц).
13C ЯМР (90,5 мГц, CDCl3): d 168,63; 164,26; 157,62; 156,73; 139,94; 138,46; 138,28; 129,89; 128,57; 128,51; 128,44; 128,34; 127,76; 127,25; 122,55; 114,71; 80,60; 66,98; 58,23; 57,33; 25,58.
Результаты анализа из расчета на формулу:
C28H23FN2O8S2
Рассчитано, C 56,17; Н 3,87; N 4,68.
C28H23FN2O8S2
Рассчитано, C 56,17; Н 3,87; N 4,68.
Найдено, С 55,88; Н 3,94; N 4,56.
Пример 4. Дифенилметил-7-феноксиацетамидо-3-винил-3-цефем-4-карбоксилат.
Раствор ацетат палладия (II) (3,6 мг, 0,0165 ммоля, 0,1 эксивалента) в 1-метил-2-пирролидиноне (2 мл) обрабатывали винил-три-н-бутилстаннаном (58,4 мл, 0,2 ммоля, 1,2 эквивалента) в инертной атмосфере и перемешивали смесь в течение 3 мин. Образующуюся темную суспензию обрабатывали затем дифенилметил-7-феноксиацетамидо-3-[(фторсульфонил)окси] -3-цефем-4-карбоксилатом (100,0 мг, 0,16 ммоля, 1,0 эвивалент) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем ее разбавляли этилацетамом и трижды промывали водой порциями по 20 мл. Органическую фракцию высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Сырой остаток коричневого цвета подвергали очистке с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (W.R.Grace, 951W), используя вначале дихлорметан (50 мл) для удаления остатка станнана, а затем 1%-ный этилацетат в дихлорметане (75 мл). После концентрирования получали 74,8 мг (85%) целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Результаты анализа.
1H ЯМР (360 мГц, CDCl3: d 7,42-7,23) комплексн. м, 12Н); 7,04-6,92 (комплексн. м, 2Н); 6,91 (д, 1Н, J 7,82 Гц); 5,90 (дв. д. 1Н, J 4,9, 9,2 Гц); 5,42 (д, 1Н, J 17,6 Гц);5,26 (д, 1Н, J 11,2 Гц); 5,02 (д, 1Н, J 4,9 Гц); 4,55 (с, 2Н); 3,62 (а из АВ, 1Н, J 17,7 Гц); 3,46 (В из АВ, 1Н, J 17,7 Гц). 13C ЯМР (90,5 мГц, CDCl3): d 168,66; 164,19; 161,00; 156,82; 139,28; 139,01; 131,79; 129,77; 128,51; 128,39; 128,16; 128,04; 127,72; 127,54; 127,01; 126,48; 122,32; 118,07; 114,69; 79,37; 67,01; 58,47; 57,27; 24,09.
Пример 5. Дифенилметил-7-феноксиацетамидо-3-(Z-1-пропенил)-3-цефем-4-карбоксилат.
Раствор ацетата палладия (II) (3,6 мг, 0,016 ммоля, 0,1 эквивалента) в дихлорметане (2 мл) обрабатывали Z-1-пропенил-три-н-бутилстаннаном (66,2 мг, 0,2 ммоля, 1,2 эквивалента) в инертной атмосфере и перемешивали смесью в течение 3 мин. Образующуюся темную суспензию обрабатывали затем добавляемым в один прием дифенилметил-7-феноксиацетамидо-3-[(фторсульфонил)окси] -3-цефем-4-карбоксилатом (100,0 мг, 0,16 ммоля, 1,0 эквивалент) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем ее разбавляли дихлорметаном и промывали 10 мл воды. Органическую фракцию высушивали над сульфатом магния и подвергали очистке с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (W.R.Grace, 951W), используя вначале дихлорметан (50 мл) для удаления остатков станнана, а затем 10%-ный этилацетат в дихлорметане (50 мл). После концентрирования получали 80,4 мг (89%) целевого соединения в виде бледно-желтого твердого вещества, которое перекристаллизовывали из изопропилового спирта. В результате получали 62,3 мг (69%) белого твердого продукта. Т.пл. 103-104oC.
Результаты анализа.
1H ЯМР (360 мГц, CDCl3): d 7,41-6,90 (комплексн. м, 17Н); 6,10 (д, 1Н, J 11,7 Гц); 5,90 (дв, д, J 4,5, 9,8 Гц); 5,56 (м, 1Н); 5,07 (д, 1Н, J 4,5 Гц); 4,58 (с, 2Н); 3,47 (А из АВ, 1Н, J 17,5 Гц); 3,28 (В ил АВ, 1Н, J 17,5 Гц); 1,41 (дв, д, 3Н, J 1,7, 7,1 Гц).
13C ЯМР (90,5 мГц, CDCl3): d 169,63; 164,28; 161,28; 156,83; 139.42; 139,10; 130,33; 130,33; 129,80; 129,74; 128,45; 128,28; 128,08; 127,79; 127,81; 127,18; 125,88; 122,37; 114,74; 78,99; 67,06; 58,45; 57,55; 28,50.
Пример 6. Дифенилметил-7-феноксиацетамидо-3-[(4-бромфенилсульфонил)окси] -3-цефем-4-карбоксилат.
Указанное целевое cоединение получали путем модификации способа, описанного в патенте США N 3985737. Раствор 0,51 г (0,001 моля) дифенилметил-7-феноксиацетамидо-3-окси-3-цефем-4-карбоксилата в 5 мл ацетонитрила охлаждали до 0oC в атмосфере азота и добавляли к нему 0,030 г (0,001 моля) гидрида натрия (в виде 80%-ного раствора в минеральном масле), в результате чего происходило выделение водорода. Реакционную смесь перемешивали при 0oC в течение 5 мин и добавляли к ней 0,229 г (0,009 моля) 4-бромбензолсульфонилхлорида. Охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 ч. Затем ее фильтровали и фильтрат обрабатывали углем. Угол отфильтровывали и затем удаляли растворитель, получая остаток в виде пены, который перекристаллизовывали из 1-пропанола. В результате получали 0,398 г (54%) целевого соединения.
Результаты анализа.
1H ЯМР (СDCl3, 360 мГц): d 7,5 (д, 2Н); 7,4 (д, 2НО); 7,4-609 (м, 16Н); 6,79 (с, 1Н); 5,9 (дв. д, 1Н); 5,1 (д, 1Н); 4,55 (с, 2Н); 3,85 (д, 1Н); 3,5 (д, 1Н).
Пример 7. Дифенилметил-7-феноксиацетамидо-3-(z-1-пропенил)-3-цефем-4-карбоксилат.
К смеси 0,184 г (0,00025 моля) продукта в соответствии с примером 6, 0,103 г (0,0003215 моля) Z-1-пропенил-три-н-бутилстаннана и 0,0064 г (0,000025 моля) 4-бромбензолсульфонилхлорида в 2,5 мл 1-метил-2-пирролидинона в атмосфере азота, при комнатной температуре, добавляли 0,006 г (0,000025 моля) ацетата палладия (II). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. На хроматограмме высокопроизводительной жидкостной хроматографии реакционной смеси наблюдался пик целевого соединения с таким же временем удерживания, как и время удерживания идентичного образца целевого соединения. Площадь этого пика равнялась 21,2%
Пример 8. Дифенилметил-7-феноксиацетамидо-3-(z-1-пропенил)-3-цефем-4-карбоксилат, получаемый через трис(дибензилиденацетон)дипалладий (О).
Пример 8. Дифенилметил-7-феноксиацетамидо-3-(z-1-пропенил)-3-цефем-4-карбоксилат, получаемый через трис(дибензилиденацетон)дипалладий (О).
Раствор трис(дибензилиденацетон)дипалладия (14,6 мг, 0,016 ммоля, 0,1 эквивалента) в дихлорметане (2 мл) или 1-метил-2-пирролидиноне (2 мл) обрабатывали Z-1-пропенил-три-н-бутилстаннаном (66,2 мг, 0,2 ммоля, 1,2 эквивалента) в инертной атмосфере. Полученный раствор обрабатывали затем добавляемым в один прием дифенилметил-7-феноксиацетамидо-3- -[(фторсульфонил)окси]-3-цефем-4-карбоксилатом (100,0 мг, 0,16 ммоля, 1,0 эквивалент). Протекание реакции контролировали с помощью высокопроизводительной жидкостной хроматографии. При использовании в качестве растворителя дихлорметана реакция заканчивалась через 3 ч, в случае же 1-метил-2-пирролидинона продолжительность ее составляла 8 ч. Выход целевого продукта, определенный с помощью высокопроизводительной жидкостной хроматографии составлял более 98% Идентичность полученных при использовании обеих растворителей продуктов с целевым соединением была подтверждена с помощью ЯМР при 360 мГц.
Пример 9. Получение дифенилметил-7-феноксиацетамидо-3-(Z-1-пропенил) -3-цефем-4-карбоксилата через трис(дибензилиденацетон)дипалладий (О).
К смеси 0,175 г (0,00025 моля) продукта в соответствии с примером 1, 0,099 г, (0,0003 моля) Z-1-пропенил-три-н-бутилстаннана в 1,0 мл 1-метил-2-пирролидинона в атмосфере азота, при комнатной температуре, добавляли 0,014 г (0,000025 моля) трис(дибензилиденацетон)дипалладия (О). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч, затем разбавляли ее этилацетатом и органическую фазу дважды промывали водой. Этилацетатный раствор обрабатывали углем, который затем отфильтровывали, пропуская смесь через слой броунмиллерита. Растворитель удаляли из фильтра в вакууме, получая пенообразный остаток. Остаток подвергали очистке с помощью хроматографии на силикагеле. В результате получали 0,060 г (44%) целевого соединения, идентичность которого была подтверждена с помощью ЯМР.
Пример 10. Третбутил-7-(бензилоксикарбониламино)-3-фторсульфонилокси-1 -карба(1-детиа)-3-цефем-4-карбоксилат.
1,35 М раствор фторсульфонилового ангидрида в метиленхлориде (665 мкл, 0,906 ммоля) добавляли по каплям к перемешиваемому, охлаждаемому на бане со смесью сухого льда и ацетона раствору третбутил-7-(бензилоксикарбониламино)-3-окси-1-карба(1 -детиа(-3-цефем-4-карбоксилата (158 мкл, 0,906 ммоля) в метиленхлориде (5 мл). Раствор перемешивали при -78oC в течение 0,25 ч, после чего охлаждающую баню удаляли и продолжали перемешивать при температуре окружающей среды в течение еще 0,25 часа. Раствор затем трижды промывали водой и высушивали над сульфатом натрия. После удаления растворителя в вакууме получали вязкую смолу, которую подвергали очистке с помощью хроматографии на SiO2 (20 г), используя в качестве элюента смесь метиленхлорида и этилацетата в соотношении 95:5. В результате получали 139 мг (выход 30%) целевого соединения в виде вязкой смолы, которую перекристаллизовывали из смеси этилацетата и гексана, получая бесцветные кристаллы (56 мг) с т.пл. 118oC (с разложением).
Результаты анализа. 1H ЯМР (CDCl3, 300 мГц): d 7,35 (с, 5Н); 5,37 (м, 1Н); 5,22 (м, 1Н); 5,11 (с, 2Н); 3,87 (м, 1Н); 2,65 (м, 2Н); 2,13 (м, 1Н,); 1,68 (м, 1Н); 1,53 (с, 9Н).
Масс-спектр: (положительный ион FAБ, N ОВА) m/z 471 (М+1).
Claims (3)
1. Способ получения цефалоспориновых антибиотиков формулы I
где P водород, трет-бутильная или дифенилметильная карбоксизащитная группа;
Q водород, феноксиацетильная или бензилоксикарбонильная аминозащитная группа;
Z сера или метилен;
R1 C2 C3-алкенил,
путем взаимодействия 9-сульфонилоксисодержащего производного цефема с органостаннаном формулы
R1Sn(R2)3,
где R1 имеет указанные значения;
R2 низший алкил,
в среде апротонного растворителя в присутствии в качестве катализатора соединения Pd (II) или Pd (0) в количестве 1 10 мол. в расчете на 3-сульфонилоксисодержащее производное цефема, отличающийся тем, что в качестве производного 3-сульфонилоксисодержащего производного цефема используют соединение формулы II
где Q и P имеют указанные значения;
Z фторсульфонилокси, 4-нитробензолсульфонилокси и 4-бромфенилсульфонилокси.
где P водород, трет-бутильная или дифенилметильная карбоксизащитная группа;
Q водород, феноксиацетильная или бензилоксикарбонильная аминозащитная группа;
Z сера или метилен;
R1 C2 C3-алкенил,
путем взаимодействия 9-сульфонилоксисодержащего производного цефема с органостаннаном формулы
R1Sn(R2)3,
где R1 имеет указанные значения;
R2 низший алкил,
в среде апротонного растворителя в присутствии в качестве катализатора соединения Pd (II) или Pd (0) в количестве 1 10 мол. в расчете на 3-сульфонилоксисодержащее производное цефема, отличающийся тем, что в качестве производного 3-сульфонилоксисодержащего производного цефема используют соединение формулы II
где Q и P имеют указанные значения;
Z фторсульфонилокси, 4-нитробензолсульфонилокси и 4-бромфенилсульфонилокси.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве соединения Pd (II) используют ацетат палладия (II).
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве соединения Pd (0) используют трис(дибензилиденацетон)дипалладий.
Приоритет по признакам:
21.11.89 при Z сера или метиленовая группа, Q водород, феноксиацетильная группа, P водород, дифенилметильная группа;
31.10.90 при Z сера или метиленовая группа, Q бензилоксикарбонильная группа, P трет-бутильная группа.
21.11.89 при Z сера или метиленовая группа, Q водород, феноксиацетильная группа, P водород, дифенилметильная группа;
31.10.90 при Z сера или метиленовая группа, Q бензилоксикарбонильная группа, P трет-бутильная группа.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US43976789A | 1989-11-21 | 1989-11-21 | |
| US439767 | 1989-11-21 | ||
| US603872 | 1990-10-31 | ||
| US07/603,872 US5245027A (en) | 1989-11-21 | 1990-10-31 | 3-fluorosulfonyloxyceph-3-em compounds |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU904831927A Division RU2044738C1 (ru) | 1989-11-21 | 1990-11-21 | Производные цефема или карба(детиа)цефема |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2070200C1 true RU2070200C1 (ru) | 1996-12-10 |
Family
ID=27032165
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU904831927A RU2044738C1 (ru) | 1989-11-21 | 1990-11-21 | Производные цефема или карба(детиа)цефема |
| SU925052625A RU2070200C1 (ru) | 1989-11-21 | 1992-09-09 | Способ получения цефалоспориновых антибиотиков |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU904831927A RU2044738C1 (ru) | 1989-11-21 | 1990-11-21 | Производные цефема или карба(детиа)цефема |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5245027A (ru) |
| EP (1) | EP0431794A3 (ru) |
| JP (1) | JP2964423B2 (ru) |
| KR (1) | KR0148488B1 (ru) |
| AU (1) | AU637650B2 (ru) |
| CA (1) | CA2030361C (ru) |
| FI (1) | FI97545C (ru) |
| HU (2) | HU213400B (ru) |
| IE (1) | IE904191A1 (ru) |
| IL (1) | IL96417A (ru) |
| NO (1) | NO177348C (ru) |
| NZ (1) | NZ236183A (ru) |
| OA (1) | OA09329A (ru) |
| RU (2) | RU2044738C1 (ru) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3224279B2 (ja) * | 1992-07-27 | 2001-10-29 | 大塚化学株式会社 | セフエム化合物の製造法 |
| JP4510957B2 (ja) * | 1999-09-01 | 2010-07-28 | 大塚化学株式会社 | セフェム化合物の製造方法 |
| KR100459387B1 (ko) * | 2001-10-29 | 2004-12-03 | 한동기 | 인스탄트 돈가스 소스용 조성물 및 레토르트파우치 제품제조방법 |
| JP5443118B2 (ja) | 2009-03-31 | 2014-03-19 | 三菱マテリアル株式会社 | ビス（フルオロスルホニル）イミド塩の製造方法、ビス（フルオロスルホニル）イミド塩及びフルオロ硫酸塩の製造方法、並びにビス（フルオロスルホニル）イミド・オニウム塩の製造方法 |
| CN102718714B (zh) * | 2012-06-26 | 2014-09-17 | 天津师范大学 | 蒽桥联的四齿咪唑盐及其制备方法与应用 |
| JP6738326B2 (ja) * | 2014-06-06 | 2020-08-12 | ザ スクリプス リサーチ インスティテュート | フッ化硫黄（ｖｉ）化合物およびそれの製造方法 |
| KR20170070042A (ko) * | 2014-10-08 | 2017-06-21 | 다우 글로벌 테크놀로지스 엘엘씨 | 제1 화합물을 제2 화합물에 커플링시키는 방법 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR207327A1 (es) * | 1974-02-06 | 1976-09-30 | Lilly Co Eli | Un procedimiento para preparar acidos 3-cefem 3-sulfonatos y sus esteres |
| US4520022A (en) * | 1983-01-28 | 1985-05-28 | Bristol-Myers Company | Substituted vinyl cephalosporins |
| AU575854B2 (en) * | 1983-10-04 | 1988-08-11 | Shionogi & Co., Ltd. | 7beta-(carboxyalkenamido) cephalosporins |
| AU580855B2 (en) * | 1985-03-29 | 1989-02-02 | Shionogi & Co., Ltd. | Alkeneamidocephalosporin esters |
| US4820816A (en) * | 1985-08-02 | 1989-04-11 | President And Fellows Of Harvard College | 3-trifuoromethylsulfonyloxy-substituted 1-carbacephalosporins as intermediates for antibiotics |
| US4847373A (en) * | 1987-02-26 | 1989-07-11 | Bristol-Myers Company | Production of 3-allyl- and 3-butenyl-3-cephems |
| US4820832A (en) * | 1988-03-23 | 1989-04-11 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 3-unsubstituted cephalosporins and 1-carba(dethia)cephalosporins |
| US4855418A (en) * | 1988-03-23 | 1989-08-08 | Eli Lilly And Company | Process for production of ceophalosporins |
-
1990
- 1990-10-31 US US07/603,872 patent/US5245027A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-19 FI FI905699A patent/FI97545C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-11-20 OA OA59898A patent/OA09329A/xx unknown
- 1990-11-20 IE IE419190A patent/IE904191A1/en unknown
- 1990-11-20 NO NO905012A patent/NO177348C/no unknown
- 1990-11-20 KR KR1019900018826A patent/KR0148488B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-11-20 AU AU66770/90A patent/AU637650B2/en not_active Ceased
- 1990-11-20 CA CA002030361A patent/CA2030361C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-20 IL IL9641790A patent/IL96417A/en unknown
- 1990-11-20 EP EP19900312623 patent/EP0431794A3/en not_active Ceased
- 1990-11-21 HU HU9303608A patent/HU213400B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-11-21 HU HU907221A patent/HU209309B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-11-21 JP JP2314479A patent/JP2964423B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-21 RU SU904831927A patent/RU2044738C1/ru active
- 1990-11-21 NZ NZ236183A patent/NZ236183A/en unknown
-
1992
- 1992-09-09 RU SU925052625A patent/RU2070200C1/ru not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-06-15 US US08/077,825 patent/US5420269A/en not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Заявка ЕПВ N 0334590, кл. C 07 D 501/20, 1989. Патент США N 4870168, кл. C 07 D 501/20, 1989. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR910009713A (ko) | 1991-06-28 |
| NO177348C (no) | 1995-08-30 |
| JPH03220195A (ja) | 1991-09-27 |
| EP0431794A3 (en) | 1992-03-25 |
| NZ236183A (en) | 1992-03-26 |
| US5420269A (en) | 1995-05-30 |
| IE904191A1 (en) | 1991-05-22 |
| FI905699A0 (fi) | 1990-11-19 |
| HUT66487A (en) | 1994-11-28 |
| HU213400B (en) | 1997-06-30 |
| FI97545C (fi) | 1997-01-10 |
| EP0431794A2 (en) | 1991-06-12 |
| CA2030361A1 (en) | 1991-05-22 |
| AU637650B2 (en) | 1993-06-03 |
| KR0148488B1 (ko) | 1998-11-02 |
| RU2044738C1 (ru) | 1995-09-27 |
| FI97545B (fi) | 1996-09-30 |
| FI905699A (fi) | 1991-05-22 |
| JP2964423B2 (ja) | 1999-10-18 |
| IL96417A0 (en) | 1991-08-16 |
| OA09329A (fr) | 1992-09-15 |
| HU209309B (en) | 1994-04-28 |
| IL96417A (en) | 1995-03-15 |
| CA2030361C (en) | 2001-01-30 |
| HU907221D0 (en) | 1991-05-28 |
| NO905012L (no) | 1991-05-22 |
| US5245027A (en) | 1993-09-14 |
| HU9303608D0 (en) | 1994-04-28 |
| NO177348B (no) | 1995-05-22 |
| AU6677090A (en) | 1991-05-30 |
| NO905012D0 (no) | 1990-11-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2070200C1 (ru) | Способ получения цефалоспориновых антибиотиков | |
| CN108473454B (zh) | 式(1)制备方法及用于其的中间体 | |
| EP0023097B1 (en) | De-arylmethylation of n-mono- or n-diarylmethyl-beta-lactams; novel azetizinones having anti-bacterial activity | |
| EP0167154A1 (en) | Process for preparing 4-acetoxy-3-hydroxyethylazetizin-2-one derivatives | |
| JPH025758B2 (ru) | ||
| US4107181A (en) | Useful prostaglandin intermediates | |
| EP0349991B1 (en) | Process for producing vitamin A or its carboxylic acid esters | |
| US5359110A (en) | Process for the preparation of a R-alpha cyclopentenones and R-alpha and R-omega cyclopentanoids | |
| JP4162891B2 (ja) | テトラヒドロチオフェン誘導体の製造方法 | |
| US4052434A (en) | Prostaglandin intermediates | |
| US4058567A (en) | Cyclopentene sulfoxides | |
| CZ288494B6 (en) | Process for preparing cephalosporin antibiotic and intermediates for this preparation | |
| KR100209298B1 (ko) | 새로운 아민고리 화합물 | |
| KR930007262B1 (ko) | 7-아미노-3-알콕시메틸-3-세펨-4-카복실산 유도체의 제조방법 | |
| RU2557546C2 (ru) | Способ получения производных изосерина | |
| KR101176892B1 (ko) | 메틸제람블론의 제조방법 및 이를 위한 중간체 | |
| SU1203094A1 (ru) | Способ получени силилированных алкенилалкиловых эфиров | |
| HRP921076A2 (en) | Process for the preparation of opticalla active 2-(tetrahydropyran-2.yloxy)-1-propanol, new intermediate used in that process, and its application | |
| PT95932A (pt) | Processo para a preparacao de novos compostos cefem, carbacefem e oxacefem substituidos por 3-(fluoro-sulfonil)-oxi | |
| JP2003128661A (ja) | アクリル酸エステル誘導体 | |
| EP0080942A1 (en) | Novel intermediates and process for preparing (S)-3-acylamino-4-substituted-2-azetidinones | |
| JP2000044571A (ja) | ミルベマイシン類の１３―エステル誘導体の製造法 | |
| JPH0633264B2 (ja) | Ｏ−置換テイリバリンの製造方法 | |
| JPH1160513A (ja) | シクロプロピルアセチレン誘導体の製造方法 | |
| JP2002363162A (ja) | ４−アシルオキシ−２−スルホニルピリジン誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20041122 |