RU2044738C1 - Производные цефема или карба(детиа)цефема - Google Patents
Производные цефема или карба(детиа)цефема Download PDFInfo
- Publication number
- RU2044738C1 RU2044738C1 SU904831927A SU4831927A RU2044738C1 RU 2044738 C1 RU2044738 C1 RU 2044738C1 SU 904831927 A SU904831927 A SU 904831927A SU 4831927 A SU4831927 A SU 4831927A RU 2044738 C1 RU2044738 C1 RU 2044738C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cephem
- group
- formula
- compounds
- palladium
- Prior art date
Links
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 title abstract description 7
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims abstract description 6
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract 3
- -1 phenoxyacetyl Chemical group 0.000 claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims 3
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 description 4
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 3
- NNQDMQVWOWCVEM-IHWYPQMZSA-N (z)-1-bromoprop-1-ene Chemical compound C\C=C/Br NNQDMQVWOWCVEM-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- WICQXESQFGXSKV-UHFFFAOYSA-N disulfuryl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)OS(F)(=O)=O WICQXESQFGXSKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 2
- NNQDMQVWOWCVEM-NSCUHMNNSA-N (e)-1-bromoprop-1-ene Chemical compound C\C=C\Br NNQDMQVWOWCVEM-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 2
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- ATCDBRRMSLPCKI-IQHZPMLTSA-N benzhydryl (6r)-3-fluorosulfonyloxy-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)OS(=O)(=O)F)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 ATCDBRRMSLPCKI-IQHZPMLTSA-N 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N stannane Chemical group [SnH4] KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-azaniumyl-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-8-oxo-3-[(e)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)/C=C/C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLPUTJFVMJPMKV-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidin-3-one Chemical compound CN1CCC(=O)C1 SLPUTJFVMJPMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GRFCLBHHAZLFHD-KTUDTJSXSA-N [(Z)-hept-2-en-4-yl]stannane Chemical compound C(=C/C)/C(CCC)[SnH3] GRFCLBHHAZLFHD-KTUDTJSXSA-N 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M acetoacetate Chemical compound CC(=O)CC([O-])=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RBYGDVHOECIAFC-UHFFFAOYSA-L acetonitrile;palladium(2+);dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].CC#N.CC#N RBYGDVHOECIAFC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- QPUGITQPJLMWOA-SNSSHHSLSA-N benzhydryl (6r)-3-ethenyl-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)C=C)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 QPUGITQPJLMWOA-SNSSHHSLSA-N 0.000 description 1
- WQNPYTGUDVXQTO-IQHZPMLTSA-N benzhydryl (6r)-3-hydroxy-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)O)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 WQNPYTGUDVXQTO-IQHZPMLTSA-N 0.000 description 1
- IRNLDSGXIRIZCT-UQYHSIEJSA-N benzhydryl (6r)-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-3-[(z)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)\C=C/C)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 IRNLDSGXIRIZCT-UQYHSIEJSA-N 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002580 cefprozil Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- VDDXQSUSMHZCLS-UHFFFAOYSA-N ethenyl trifluoromethanesulfonate Chemical class FC(F)(F)S(=O)(=O)OC=C VDDXQSUSMHZCLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-N fluorosulfonic acid Chemical compound OS(F)(=O)=O UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013386 optimize process Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- INIOZDBICVTGEO-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) bromide Chemical compound Br[Pd]Br INIOZDBICVTGEO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GPNDARIEYHPYAY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) nitrate Chemical compound [Pd+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O GPNDARIEYHPYAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940071182 stannate Drugs 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N tributyl(ethenyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C=C QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJXYMVBFBYAWDR-UHFFFAOYSA-N tributyl(prop-1-enyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)\C=C\C FJXYMVBFBYAWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLQYXUGCCKQSRJ-UHFFFAOYSA-N tris(furan-2-yl)phosphane Chemical compound C1=COC(P(C=2OC=CC=2)C=2OC=CC=2)=C1 DLQYXUGCCKQSRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/59—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3 with hetero atoms directly attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
- C07D463/16—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
- C07D463/16—Nitrogen atoms
- C07D463/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
- C07D463/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D463/22—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen further substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Использование: в химико-фармацевтической промышленности в качестве промежуточных продуктов для синтеза цефалоспориновых антибиотиков, в частности соединений ф-лы II, где R1-(C2-C6) алкиленил, Z S или CH2 Q H C2H5OCH2CO C6H5CH2OCO P H t-C4H9 (C2H5)2CH Сущность изобретения: производные цефема или карба (детиа)цефема ф-лы (I), где Z - определено выше, Q-C6H5OCH2CO C6H5CH2OCO,P=t=C4H9 (C6H5)2CH Реагент 1: оксизамещенные производные цефема или карби(детиа)цефема ф-лы (III), где Z, Q и P указаны выше. Реагент 2: фторсульфоновый гидрид. Условия реакции: органический растворитель, 0 78°С в присутствии основания. Структура ф-л I, II, III
Description
Изобретение относится к 3-(фторсульфонил)оксизамещенным цефемовым, иккарбацефемовым полупродуктам, которые используются при осуществлении указанного способа.
В патенте США N 5520022 (28.05.1985) описаны цефалоспориновые антибиотики, имеющие 1-пропениловую группу в 3-положении и описываемые следующей формулой, в которой R1 и R2 означают Н, ОН, ОСН3 или Сl:
1-пропениловая группа описанных Hoshi и др. соединений предпочтительно имеет (Z)-конфигурацию, поскольку она проявляет более высокую антибактериальную активность, чем (Е)-конфигурация. Указанные соединения получают путем взаимодействия 3-галогенметилцефалоспорина с триарилфосфином с образованием в результате фосфоранилового промежуточного соединения, которое затем обрабатывают альдегидом для получения пропениловой или замещенной пропениловой группы.
1-пропениловая группа описанных Hoshi и др. соединений предпочтительно имеет (Z)-конфигурацию, поскольку она проявляет более высокую антибактериальную активность, чем (Е)-конфигурация. Указанные соединения получают путем взаимодействия 3-галогенметилцефалоспорина с триарилфосфином с образованием в результате фосфоранилового промежуточного соединения, которое затем обрабатывают альдегидом для получения пропениловой или замещенной пропениловой группы.
При осуществлении указанного способа образуется смесь цис (Z)- и транс (Е)-изомеров. Поэтому для получения предпочтительного, обладающего более высокой антибактериальной активностью цис (Z)-изомера необходимо осуществлять дорогостоящее разделение или создавать такие условия процесса, при которых образуется целевой изомер. Общий выход целевого цис (Z)-изомера в расчете на исходный материал снижается за счет образования транс(Е)-изомера.
Сравнительно недавно в целях предупреждения образования нежелательного изомера и повышения таким образом выхода целевого было предложено путем катализируемого палладием сочетания вводить алкениловые заместители в 3-положение цефалоспоринового кольца. Аллильное сочетание 3-галогенметицефемов с винилстаннанами, инициируемое соединениями Рd(О), галоидами металлов и трис(2-фурил)-фосфином, приводит к образованию новых цефалоспоринов (S.R.Baker и др. патент США N 4847373, выданный 11 июля 1989). Способ W.J.Scott и др. J. Amar.chem.Soc. 106, 46303632 (1984), катализируемого смесью Рd(O) и LiCl сочетания цианогексенилтрифлата с винилтрибутилстаннаном был применен для получения различных 3-((Z)-1-пропенил)цеф-3-емов путем взаимодействия 3-трифлоксицеф-3-ема с (Z)-1-пропенилбутилстаннаном (S.R.Baker и др. патент США N 4870168, выданный 26.09.1989).
О других исследованиях по расширению круга реакций и оптимизации условий проведения процесса для катализируемого палладием сочетания винилтрифлатов и винилстаннанов сообщается в работах Scott и Stille, J.Amer.chem.Soc. 108, 3033-3040 (1986) и Stille и Groh, J. Amer.chem.Soc. 109 813-817 (1987).
Сочетание 3-трифлоксицеф-3-ема с трибутилстаннаном в присутствии РdCl2 (СН3СN)2 без фосфина или LiCl, необходимых в случае способа W.J.Scott и др. описано G. K. Cook и J.H.МсDonald 111 (196 th American Chemical Saciety National Meeting, Los Angeles, CA Sert. 25-30, 1988, Division of Organic chemistry. Abstract N 32).
Предметом настоящего изобретения являются новые 3-(фторсульфонил)оксизамещенные цефемы и карбацефемы формулы
(I)
в которой Z атом серы сульфоксидная, сульфоновая или метиленовая группа; Q защищающая амин группа, обычно используемая при синтезе цефалоспорина, например феноксиацетильная или бензилоксикарбонильная аминозащитная группа, Р группа, защищающая карбокси-группу, обычно используемая при синтезе цефалоспорина, например третбутильная или бензилоксикарбонильная карбоксизащитная группа для получения соединения формулы
(II) где Q водород или аминозащитная группа, Р водород или карбоксизащитная группа R1 (C2-C6)алкенил.
(I)
в которой Z атом серы сульфоксидная, сульфоновая или метиленовая группа; Q защищающая амин группа, обычно используемая при синтезе цефалоспорина, например феноксиацетильная или бензилоксикарбонильная аминозащитная группа, Р группа, защищающая карбокси-группу, обычно используемая при синтезе цефалоспорина, например третбутильная или бензилоксикарбонильная карбоксизащитная группа для получения соединения формулы
(II) где Q водород или аминозащитная группа, Р водород или карбоксизащитная группа R1 (C2-C6)алкенил.
Заявленные соединения получают взаимодействием 3-фторсульфонилоксизамещенного цефема или карбацефема формулы (1) с органостаннаном в присутствии Рd(II)- или Рd(O)-катализатора. Предлагаемый способ представляет собой усовершенствованный вариант способа, описанного в патенте США N 4870168. Усовершенствование это состоит в том, что взамен описанного в указанном патенте дорогого реагента 3-трифлоксицеф-3-ема в способе используются сравнительно дешевые реагенты.
Предпочтительными соединениями формулы (I) являются те из них, у которых Z означает атом серы. Другими предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения, у которых Z означает метиленовую группу.
Другими предпочтительными соединениями формулы (I), кроме того, являются те из них, у которых Q означает защищающую аминогруппу группу. Наиболее предпочтительной защитной группой является третбутоксикарбонил или бензилоксикарбонил.
Другой группой предпочтительных соединений формулы (I) являются те из них, у которых Q предпочтительно представляет собой феноксиацетильную или бензилоксикарбонильную аминозащитную группу.
Другой предпочтительной группой соединений формулы I являются соединения, у которых Р предпочтительно представляет собой третбутильную или дифенилметильную карбоксизащитную группу.
Соединения формулы (I) получают путем ацилирования соответствующего 3-оксизамещенного соединения формулы (III), 4-карбоксильная группа которого предпочтительно защищена легко отщепляющейся защитной группой, соответствующим сульфонирующим агентом, например фторсульфоновой кислотой или, что предпочтительнее, фторсульфоновым ангидридом. Типичный процесс получения соединений формулы (I) описывается следующей схемой, детальное описание которой приведено ниже.
Реакцию между фторсульфоновым ангидридом и исходным соединением формулы (I) можно проводить в тех же условиях, что и при получении фенольных эфиров с использованием в качестве исходного материала ангидрида. Можно также осуществлять этот процесс и в условиях, аналогичных описанным в патенте США N 4870168 при получении энольных эфиров трифлата. Реакцию проводят, добавляя к раствору реагента формулы (III) в инертном органическом растворителе, например метиленхлориде, как минимум эквимолекулярного количества, предпочтительно избытка, например 10-100 мол. ангидрида. Основание, например стерически затрудненный третичный амин, в частности диизопропилэтиламин, берут в примерно эквимолекулярном по отношению к ангидриду количестве. Реакцию проводят при температуре 0-78оС предпочтительно в инертной атмосфере.
Отмеченное выше катализируемое палладием сочетание 3-фторсульфонилоксизамещенного цефема или карбацефема с органостаннаном при получении соединений формулы (II) предпочтительно проводить без помощи фосфинового лиганда или галоида металла. Хотя фосфиновый лиганд, например трифенилфосфин, и галоид металла, например хлорид цинка, и могут содержаться в реакционной среде, однако присутствие их не дает никакого преимущества в отношении выхода целевого продукта.
Катализирующим процесс соединением палладия может быть соединение Рd(II) или Рd(O). Примерами подходящих соединений Рd(II) являются ацетат палладия, хлорид палладия, бромид палладия, иодид палладия, дихлорид бис-(ацетонитрил) палладия, дихлорид бис-(фенилацетонитрил) палладия, нитрат палладия, ацетоацетат палладия, сульфат и оксид палладия. Примерами подходящих соединений Рd(O) являются бис (дибензилиденацетон) палладий, трис(дибензилиденацетон) палладий и тетракси (трифенилфосфин)палладий. Предпочтительными каталитическими соединениями палладия являются ацетат палладия (II) и трис (дибензилиденацетом)палладий (О).
Апротонный растворитель, использующийся при получении соединений формулы (II), может быть выбран из 1-метил-2-пирролидинона, тетрагидрофурана, ацетонитрила, диметилсульфоксида, диметилформамида, простых эфиров, таких как диглим и диоксан, гексаметилфосфарамида, ацетона, нитрометана и нитробензола, а также галогенированных углеводородов, таких как метиленхлорид. Предпочтительными растворителями являются 1-метил-2-пирролидинон, тетрагидрофуран, ацетонитрил, диметилсульфоксид, метиленхлорид и диметилформамид. Наиболее предпочтительно использовать в качестве растворителя 1-метил-2-пирролидинон или метиленхлорид. Можно использовать также и смеси растворителей.
По предпочтительному варианту осуществления способа, в качестве органостаннана -R1-трибутилстаннан, где R1 означает С2-6-алкенил, в качестве палладиевого катализатора ацетат палладия (II) или трис(дибензилиденацетон)-дипалладий (О); реакцию сочетания проводят в среде 1-метил-2-пирролидинона или метиленхлорида без добавок лигандов фосфина и галоидов металлов.
Данный способ, включающий катализируемую палладием реакцию сочетания 3-сульфонилоксицефема с органостаннаном, предпочтительно использовать для получения цефпрозила. Использующийся для синтеза цефпрозила исходный станнан, Z-1-пропенилтриалкилстаннан, может быть получен из цис-1-бромпропена. Ниже описан разработанный эффективный способ получения чистого (>99%) цис-изомера 1-бромпропена.
Получение цис-1-бромпропена.
В колбу емкостью 500 мл, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, загружали кротоновую кислоту (51,68 г, 0,6 моль, Аldrich) и 320 мл гептана. Смесь нагревали на водяной бане до температуры реакции 30оС в защитной атмосфере сухого азота, после чего добавляли в колбу по каплям в течение примерно 45 мин 34,4 мл (0,63 моль 1,05 эквивалента) брома (Ficher), поддерживая с помощью холодной водяной бани температуру 30оС. В течение 4-5 мин после окончания добавления брома происходила кристаллизация образующегося продукта, эритро-2,3-диброммасляной кислоты. Для поддерживания температуры реакции примерно 34оС колбу охлаждали на водяной бане. После этого смеси давали остыть до температуры окружающей среды, перемешивали ее в течение еще 16 ч и охлаждали на водно-ледяной бане в течение 30 мин. Бесцветные кристаллы отсасывали на фильтре, дважды промывали гептаном порциями по 75 мл и высушивали на вакууме до постоянного веса при температуре окружающей среды. В результате получали 130 г (98%) эритро-2,3-диброммаcляной кислоты с Т. плавл. 87-89оС. В двухлитровую колбу, снабженную мешалкой, термометром и обратным холодильником со смонтированным на нем барботером с минеральным маслом, загружали 517,5 мл (3,71 моль, 4,13 эквивалента) 99%-ного триэтиламина (Aldrich). При интенсивном перемешивании в колбу добавляли десятью порциями с интервалами в 5 мин 221,33 г (0,90 моль) эритро-2,3-диброммаcляной кислоты. В процессе добавления происходило выделение газа (через барботер пробулькивали пузырьки) и наблюдался разогрев смеси до 40оС. Реакционную смесь перемешивали в течение 3,4 ч при температуре окружающей среды, затем нагревали до 40оС и продолжали перемешивание при этой температуре в течение еще 3,4 ч (до прекращения выделения газа). Смесь затем охлаждали до температуры окружающей среды и добавляли к ней 321 мл воды. Твердый осадок промывали и растворяли, после чего в колбу добавляли 230 мл концентрированного раствора НСl (Fisher), поддерживая температуру реакции равной 0оС. При отделении нижней фазы в разделительной воронке получали 82,15 г (75%) сырого цис-1-бромпропена. Водную фазу сохраняли для извлечения из нее триэтиламина.
Сырой продукт промывали равным объемом насыщенного раствора NaHCO3и перегоняли при атмосферном давлении, получая в результате чистый цис-изомер 1-бромпропена в виде бесцветной жидкости. Т.кип. 59-60оС.
Кислую водную фазу охлаждали до 0-5оС и добавляли к ней при интенсивном перемешивании 750 мл 25%-ного водного раствора NaOH. После отделения в разделительной воронке верхней фазы количественно извлекали триэтиламин.
Производные цефема, у которых Q означает карбоксиацильную группу известного 7-ациламиноцефалоспоринового антибиотика, сами являются антибиотиками, которые можно использовать для лечения инфекционных заболеваний, вызываемых бактериями и другими чувствительными микроорганизмами. Однако эти антибиотики не составляют объект настоящего изобретения, предметом которого являются способ и полупродукты.
Соединения формулы (II), у которых Q означает Н или защитную группу, являются полупродуктами для получения соединений антибиотиков путем ацилирования или отщепления вначале защитной группы и затем ацилирования, осуществляемых известным образом.
Примеры иллюстрируют получение различных 3-R1-защитных цеф-2-емов формулы (II) предлагаемым способом из соответствующих упомянутых 3-фторсульфонилоксицеф-3-емов.
П р и м е р 1. Дифенилметил-7-феноксиацетамидо-3-[(фторсульфонил)окси] -3-це- фем-4-карбоксилат.
Раствор дифенилметил-7-феноксиацетамидо-3-окси-цефем-4-карбоксилата (2,0 г, 3,8 моль) в дихлорметане (20 мл) охлаждали до -78оС в инертной атмосфере и добавляли к нему по каплям в течение 2 мин N,N-диизопропилэтиламин (0,74 мл, 4,2 ммоль, 1,1-эквивалента). Образующийся в результате бледно-желтый раствор перемешивали в течение 5 мин и обрабатывали затем фторсульфоновым ангидридом (0,77 г, 4,2 ммоль, 1,1 эквивалента). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и затем прекращали реакцию путем добавления к смеси воды (10 мл). После нагревания реакционной смеси до температуры окружающей среды органическую фазу высушивали над сульфатом магния и фильтровали раствор через тонкий слой силикагеля. Силикагель промывали этилацетатом (10 мл) и объединенные органические фракции концентрировали, получая в результате бледно-желтую пенистую массу. Сырой продукт перекристаллизовывали из диэтилового эфира и в результате получали 2,2 г (96%) целевого соединения в виде белых игольчатых кристаллов. Тплавл131-132оС (с разложением).
Результаты анализа.
1Н-ЯМР (СДСl3, 360 мГц); δ 7,42-7,24 (комплексн. м. 13Н); 7,09 (видимый т, 2Н); 6,90 (д, 2Н, J=7,9 Гц); 5,97 (дв. д, 1Н, J 5,0, 9,2 Гц); 5,08 (д, 1Н, J 5,0 Гц); 4,55 (С, 2Н); 3,83 (А из АВ, 1Н, J 18,5 Гц); 3,51 (В из АВ, 1Н, J 18,5 Гц); 13С ЯМР (90,5 мГц, СДСl3); δ 168,63; 164,26; 157,62; 156,73; 139,94; 138; 46; 138,28; 129,89; 128,57; 128,51; 128,44; 128,34; 127,76; 127,25; 122,55; 114,71; 80,606; 66,98; 58,23; 57,33; 25,58.
Результаты анализа из расчета на формулу С28Н23FN2O8S2:
рассчитано: С 56,17; Н 3,87; N 4,68
найдено: С 55,88; Н 3,94; N 4,56.
рассчитано: С 56,17; Н 3,87; N 4,68
найдено: С 55,88; Н 3,94; N 4,56.
П р и м е р 2. Дифенилметил-7-феноксиацетамидо-3-винил-3-цефем-4-карбоксилат.
Раствор ацетата палладия (11) (3,6 мг, 0,016 ммоль 0,1 эквивалента) в 1-метил-2-пирролидиноне (2 мл) обрабатывали винилтри-нубутилстаннаном (58,4 мл, 0,2 ммоль, 1,2 эквивалента) в инертной атмосфере и перемешивали смесь в течение 3 мин. Образующуюся темную суспензию обрабатывали затем дифенилметил-7-феноксиацетамидо-3-[(фторсульфонил)окси] -3-це- фем-4-карбоксилатом (100,0 1мг, 0,16 ммоль, 1,0 эквивалент) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут. Затем ее разбавляли этилацетатом и трижды промывали водой порциями по 20 мл. Органическую фракцию высушивали надсульфатом магния и концентрировали. Сырой остаток коричневого цвета подвергали очистке с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (W.R.Grace, 951 W), используя вначале дихлорметан (50 мл) для удаления остатков станнана, а затем 1%-ный этилацетат в дихлорметане (75 мл). После концентрирования получали 74,8 мг (85%) целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Результаты анализа.
1Н ЯМР (360 мГц, СДСl3: 7,42-7,23 (комплексн, м, 12 Н); 7-04-6,92 (комплексн. м, 2Н); 6,91 (д. 1Н, J=7,82 Гц); 5,90 (дв. д, 1Н, J 4,9, 9,2 Гц); 5,42 (д. 1Н, J 17,6 Гц); 5,26 (д. 1Н, J 11,2 Гц); 5,02 (д, 1Н, J 4,9 Гц); 4,55 (с, 2Н); 3,62 (А из АВ, 1Н, J 17,7 Гц); 3,36 (В из АВ, 1Н, J 17,7 Гц). 13С ЯМР (90,5 мГц, СДСl3): δ 168,66; 164,19; 161,00; 156,82; 139,28; 139,01; 131,79; 129,77; 128,51; 128,39; 128,16; 128,04; 127,72; 127,54; 127,01; 126,48; 122,32; 118,07; 114,69; 79,37; 67,01; 58,47; 57,27; 24,09.
П р и м е р 3. Дифенилметил-7-феноксиацетамидо-3-(Z-1-пропенил)-3-цефем-3-кар- боксилат.
Раствор ацетата палладия (11) (3,6 мл, 0,0116 ммоль, 0,1 эквивалента) в дихлорметане (2 мл) обрабатывали Z-1-пропенилтри-н-бутилстаннаном (66,2 мг, 0,2 ммоль, 1,2 эквивалента) в инертной атмосфере и перемешивали смесь в течение 3 мин. Образующуюся водную суспензию обрабатывали затем добавляемым в один прием дифенилметил-7-феноксиацетамидо-3-[(фторсуль- фонил)окси]-3-цефем-4-карбоксилатом (100,0 мг, 0,16 ммоль, 1,0 эквивалент) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин.
Затем ее разбавляли дихлорметаном и промывали 10 мл воды. Органическую фракцию высушивали над сульфатом магния и подвергали очистке с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (W.R.Grace, 951 W), используя вначале дихлорметан (50 мл) для удаления остатков станнана, а затем 10%-ный этилацетат в дихлорметане (50 мл). После концентрирования получали 80,4 мг (89%) целевого соединения в виде бледно-желтого твердого вещества, которое перекристаллизовывали из изопропилового спирта. В результате получали 62,3 мг (69%) белого твердого продукта. Тплавл 103-104оС.
Результаты анализа.
1Н ЯМР (360 мГц, СДСl3): δ 7,41-6,90 (комплексн, м, 17Н); 6,10 (д, 1Н, J 11,7 Гц); 5,90 (дв. д, 1Н, J 4,5, 9,8 Гц); 5,56 (м, 1Н); 5,07 (д, 1Н, J 4,5 Гц); 4,58 (с, 2Н); 3,47 (А из АВ, 1Н, J 17,5 Гц); 3,28 (В из АВ, 1Н, J17,5 Гц); 1,41 (дв. д, 3Н, J 1,7, 7,1 Гц).
13С ЯМР (90,5 мГц, СДСl3): δ 169,63; 164,28; 161,28; 156,83; 139,42; 139,10; 130,33; 129,80; 129,74; 128,45; 128,28; 128,08; 127,79; 127,81; 127,18; 125,88; 122,37; 114,74; 78,99; 67,06; 58,45; 57,55; 28,50.
П р и м е р 4. Дифенилметил-7-феноксиацетамидо-3-(Z-1-пропенил)-3-цефем-4-кар- боксилат, получаемый через трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0).
Раствор трис (дибензилиденацетон)дипалладия (14,6 мг, 0,016 ммоль, 0,1 эквивалента) в дихлорметане (2 мл) или 1-метил-2-пирролидиноне (2 мл) обрабатывали Z-1-пропенил-три-н-бутилстаннатом (66,2 мг, 0,2 ммоль, 1,2 эквивалента) в инертной атмосфере. Полученный раствор обрабатывали затем добавляемым в один прием дифенилметил-7-феноксиацетамидо-3- [(фторсульфонил)окси]-3-цефем-4-кар- боксилатом (100,0 мг, 0,16 ммоль, 1,0 эквивалент). Протекание реакции контролировали с помощью высокопроизводительной жидкостной хроматографии. При использовании в качестве растворителя дихлорметана реакция заканчивалась через 3 ч, в случае же 1-метил-3-пирролидинона продолжительность ее составляла 8 ч. Выход целевого продукта, определенный с помощью высокопроизводительной жидкостной хроматографии, составлял более 98% Идентичность полученных при использовании обоих растворителей продуктов с целевым соединением была подтверждена с помощью ЯМР при 360 мГц.
Остаток подвергали очистке с помощью хроматографии на силикагеле. В результате получали 0,060 г (44%) целевого соединения, идентичность которого была подтверждена с помощью ЯМР.
П р и м е р 5. Третбутил-7-(бензилоксикарбониламино)-3-фторсульфонилокси-1- карба(1-детиа)-3-цефем-4-карбоксилат.
1,35 М раствор фторсульфонилового ангидрида в метиленхлориде (665 мкл, 0,906 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемому, охлаждаемому на бане со смесью сухого льда и ацетона раствору третбутил-7-(бензилоксикарбониламино)-2-окси-1-кар- ба(1- детиа)-3-цефем-4-карбоксилата (158 мкл, 0,906 ммоль) в метиленхлориде (5 мл). Раствор перемешивали при -78оС в течение 0,25 ч, после чего охлаждающую баню удаляли и продолжали перемешивание при температуре окружющей среды в течение еще 0,25 ч. Раствор затем трижды промывали водой и высушивали над сульфатом натрия. После удаления растворителя в вакууме получали вязкую смолу, которую подвергали очистке с помощью хроматографии на SiO2 (20 г), используя в качестве элюента смесь метиленхлорида и этилацетата в соотношении 95:5. В результате получали 130 мг (выход 30%) целевого соединения в виде вязкой смолы, которую пререкристаллизовывали из смеси этилацетата и гексана, получая бесцветные кристаллы (56 мг) с Тплавл. 118оС (с разложением).
Результаты анализа.
1Н ЯМР (СДСl3, 300 1мГц): δ 7,35 9(с, 5Н); 5,37 (м, 1Н); 5,22 (м, 1Н); 5,11 (С, 2Н); 3,87 (м, 1Н); 2,65 (м, 2Н); 2,13 (м, 1Н); 1,68 (м, 1Н); 1,53 (с, 9Н).
Масс-спектр: (положительный ион FAB, NOBA) m/z 471 (М + 1).
Claims (1)
- ПРОИЗВОДНЫЕ ЦЕФЕМА ИЛИ КАРБА(ДЕТИА)ЦЕФЕМА общей формулы
где Z сера или метиленовая группа;
Q феноксиацетильная или бензилоксикарбонильная аминозащитная группа;
P трет.бутильная или дифенилметильная карбоксизащитная группа,
в качестве промежуточных для получения цефалоспориновых антибиотиков общей формулы
где R1 C2-C6 -алкенил;
Z имеет указанные значения;
Q водород, феноксиацетильная или бензилоксикарбонильная аминозащитная группа;
P водород, трет.бутильная или дифенилметильная карбоксизащитная группа.Приоритет по признакам:
21.11.89 при Z сера или метиленовая группа, Q феноксиацетильная группа, P дифенилметильная группа;
31.10.90 при Z сера или метиленовая группа, Q бензилоксикарбонильная группа, Р трет.бутильная группа.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US43976789A | 1989-11-21 | 1989-11-21 | |
| US439767 | 1990-10-31 | ||
| US603872 | 1990-10-31 | ||
| US07/603,872 US5245027A (en) | 1989-11-21 | 1990-10-31 | 3-fluorosulfonyloxyceph-3-em compounds |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU925052625A Division RU2070200C1 (ru) | 1989-11-21 | 1992-09-09 | Способ получения цефалоспориновых антибиотиков |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2044738C1 true RU2044738C1 (ru) | 1995-09-27 |
Family
ID=27032165
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU904831927A RU2044738C1 (ru) | 1989-11-21 | 1990-11-21 | Производные цефема или карба(детиа)цефема |
| SU925052625A RU2070200C1 (ru) | 1989-11-21 | 1992-09-09 | Способ получения цефалоспориновых антибиотиков |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU925052625A RU2070200C1 (ru) | 1989-11-21 | 1992-09-09 | Способ получения цефалоспориновых антибиотиков |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5245027A (ru) |
| EP (1) | EP0431794A3 (ru) |
| JP (1) | JP2964423B2 (ru) |
| KR (1) | KR0148488B1 (ru) |
| AU (1) | AU637650B2 (ru) |
| CA (1) | CA2030361C (ru) |
| FI (1) | FI97545C (ru) |
| HU (2) | HU213400B (ru) |
| IE (1) | IE904191A1 (ru) |
| IL (1) | IL96417A (ru) |
| NO (1) | NO177348C (ru) |
| NZ (1) | NZ236183A (ru) |
| OA (1) | OA09329A (ru) |
| RU (2) | RU2044738C1 (ru) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3224279B2 (ja) * | 1992-07-27 | 2001-10-29 | 大塚化学株式会社 | セフエム化合物の製造法 |
| JP4510957B2 (ja) * | 1999-09-01 | 2010-07-28 | 大塚化学株式会社 | セフェム化合物の製造方法 |
| KR100459387B1 (ko) * | 2001-10-29 | 2004-12-03 | 한동기 | 인스탄트 돈가스 소스용 조성물 및 레토르트파우치 제품제조방법 |
| JP5443118B2 (ja) * | 2009-03-31 | 2014-03-19 | 三菱マテリアル株式会社 | ビス（フルオロスルホニル）イミド塩の製造方法、ビス（フルオロスルホニル）イミド塩及びフルオロ硫酸塩の製造方法、並びにビス（フルオロスルホニル）イミド・オニウム塩の製造方法 |
| CN102718714B (zh) * | 2012-06-26 | 2014-09-17 | 天津师范大学 | 蒽桥联的四齿咪唑盐及其制备方法与应用 |
| EP4295841A3 (en) * | 2014-06-06 | 2024-03-13 | The Scripps Research Institute | Sulfur (vi) fluoride compounds and their use in click-reaction |
| JP2017531650A (ja) * | 2014-10-08 | 2017-10-26 | ダウ グローバル テクノロジーズ エルエルシー | 第１の化合物を第２の化合物にカップリングさせるための方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR207327A1 (es) * | 1974-02-06 | 1976-09-30 | Lilly Co Eli | Un procedimiento para preparar acidos 3-cefem 3-sulfonatos y sus esteres |
| US4520022A (en) * | 1983-01-28 | 1985-05-28 | Bristol-Myers Company | Substituted vinyl cephalosporins |
| AU575854B2 (en) * | 1983-10-04 | 1988-08-11 | Shionogi & Co., Ltd. | 7beta-(carboxyalkenamido) cephalosporins |
| AU580855B2 (en) * | 1985-03-29 | 1989-02-02 | Shionogi & Co., Ltd. | Alkeneamidocephalosporin esters |
| US4820816A (en) * | 1985-08-02 | 1989-04-11 | President And Fellows Of Harvard College | 3-trifuoromethylsulfonyloxy-substituted 1-carbacephalosporins as intermediates for antibiotics |
| US4870168A (en) * | 1987-02-26 | 1989-09-26 | Bristol-Myers Company | 3-Unsaturated alkyl cephems from 3-triflyl cephems |
| US4820832A (en) * | 1988-03-23 | 1989-04-11 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 3-unsubstituted cephalosporins and 1-carba(dethia)cephalosporins |
| US4855418A (en) * | 1988-03-23 | 1989-08-08 | Eli Lilly And Company | Process for production of ceophalosporins |
-
1990
- 1990-10-31 US US07/603,872 patent/US5245027A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-19 FI FI905699A patent/FI97545C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-11-20 EP EP19900312623 patent/EP0431794A3/en not_active Ceased
- 1990-11-20 IL IL9641790A patent/IL96417A/en unknown
- 1990-11-20 KR KR1019900018826A patent/KR0148488B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-11-20 OA OA59898A patent/OA09329A/xx unknown
- 1990-11-20 AU AU66770/90A patent/AU637650B2/en not_active Ceased
- 1990-11-20 CA CA002030361A patent/CA2030361C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-20 NO NO905012A patent/NO177348C/no unknown
- 1990-11-20 IE IE419190A patent/IE904191A1/en unknown
- 1990-11-21 RU SU904831927A patent/RU2044738C1/ru active
- 1990-11-21 HU HU9303608A patent/HU213400B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-11-21 JP JP2314479A patent/JP2964423B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-21 NZ NZ236183A patent/NZ236183A/en unknown
- 1990-11-21 HU HU907221A patent/HU209309B/hu not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-09-09 RU SU925052625A patent/RU2070200C1/ru not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-06-15 US US08/077,825 patent/US5420269A/en not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Патент С7А N 4520022, кл C 07D501/22, 1985. * |
| Патент США N 4847373, кл. C 07D501/001, 1989. * |
| Патент США N 4870168, кл. C 07D501/20, 26.09.89 г. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO905012L (no) | 1991-05-22 |
| KR0148488B1 (ko) | 1998-11-02 |
| CA2030361C (en) | 2001-01-30 |
| EP0431794A2 (en) | 1991-06-12 |
| IL96417A (en) | 1995-03-15 |
| JPH03220195A (ja) | 1991-09-27 |
| HUT66487A (en) | 1994-11-28 |
| KR910009713A (ko) | 1991-06-28 |
| US5420269A (en) | 1995-05-30 |
| FI905699A0 (fi) | 1990-11-19 |
| NO177348B (no) | 1995-05-22 |
| IL96417A0 (en) | 1991-08-16 |
| CA2030361A1 (en) | 1991-05-22 |
| EP0431794A3 (en) | 1992-03-25 |
| IE904191A1 (en) | 1991-05-22 |
| FI97545B (fi) | 1996-09-30 |
| NO905012D0 (no) | 1990-11-20 |
| NZ236183A (en) | 1992-03-26 |
| FI97545C (fi) | 1997-01-10 |
| US5245027A (en) | 1993-09-14 |
| FI905699A (fi) | 1991-05-22 |
| AU6677090A (en) | 1991-05-30 |
| OA09329A (fr) | 1992-09-15 |
| HU209309B (en) | 1994-04-28 |
| AU637650B2 (en) | 1993-06-03 |
| RU2070200C1 (ru) | 1996-12-10 |
| JP2964423B2 (ja) | 1999-10-18 |
| HU907221D0 (en) | 1991-05-28 |
| HU213400B (en) | 1997-06-30 |
| NO177348C (no) | 1995-08-30 |
| HU9303608D0 (en) | 1994-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2044738C1 (ru) | Производные цефема или карба(детиа)цефема | |
| JP4667691B2 (ja) | ナプロキセンのニトロキシアルキルエステルの製造法 | |
| EP0023097B1 (en) | De-arylmethylation of n-mono- or n-diarylmethyl-beta-lactams; novel azetizinones having anti-bacterial activity | |
| JPH02188589A (ja) | トリ低級アルカノイルオキシホウ素の製造法 | |
| KR20000064469A (ko) | 하이드라지드의제조방법 | |
| US4107181A (en) | Useful prostaglandin intermediates | |
| US7741497B2 (en) | Processes for preparing alkyl 3-(4-tetrahydropyranyl)-3-oxopropanoate compound and 4-acyltetrahydropyrane | |
| KR0162079B1 (ko) | 광학 활성 2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-1 프로판올의 제조방법 | |
| KR100209298B1 (ko) | 새로운 아민고리 화합물 | |
| CZ288494B6 (en) | Process for preparing cephalosporin antibiotic and intermediates for this preparation | |
| US4058567A (en) | Cyclopentene sulfoxides | |
| JP3803126B2 (ja) | 光学活性なトランス体ビニルスルフィドアルコールの製造方法 | |
| US4052434A (en) | Prostaglandin intermediates | |
| SU1168560A1 (ru) | Способ получени гексахлорантимонатов 1,3-диоксолани | |
| JP4162891B2 (ja) | テトラヒドロチオフェン誘導体の製造方法 | |
| US5359110A (en) | Process for the preparation of a R-alpha cyclopentenones and R-alpha and R-omega cyclopentanoids | |
| KR810000715B1 (ko) | 1-옥사데티아팜 화합물의 제조 방법 | |
| JP2810731B2 (ja) | β―ラクタム化合物の製法 | |
| HU180982B (en) | New process for producing prostaglandine intermediates | |
| JP2012506843A (ja) | １，３イミダゾリジン誘導体及び、カルバペネムの生成におけるそれらの使用 | |
| SU1203094A1 (ru) | Способ получени силилированных алкенилалкиловых эфиров | |
| JPH0633264B2 (ja) | Ｏ−置換テイリバリンの製造方法 | |
| RU2557546C2 (ru) | Способ получения производных изосерина | |
| KR810001650B1 (ko) | α-보호 옥시이미노-β-옥소-γ-할로게노부티르산 유도체의 제조방법 | |
| KR810000716B1 (ko) | 1-옥사데티아 세팜 화합물의 제조방법 |