KR810000716B1 - 1-옥사데티아 세팜 화합물의 제조방법 - Google Patents

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Description

1-옥사데티아 세팜 화합물의 제조방법

본 발명은 항균제로서 유용한 1-옥사데티아 세팔로스포린의 유용한 합성 중간체인 1-옥사데티아 세팜화합물의 제조방법에 관한 것이다.

1-옥사데티아 세팔로스포린은 아제티디논 환합성을 전합성(全合成)(일본 공개 특허 공보소 49-133594호) 및 페니실린을 원료로 하는 반(半)합성법[Canadian Jounaul of Chemistry 제52권, 제3996면(1974년), 일본공개 특허 공보 소 51-14925호]에 의해 합성되고 있으나 아직 공업화되어 있지 않다. 본 발명자는 1-옥사데티 아세팔로스포린의 경제적 합성법을 희구하여 연구한 끝에 본 발명에 도달한 것이다.

즉, 발명에 의하면 유용한 항균제인 1-옥사데티아 세팔로 스포린의 유용한 합성 중간체인 1-옥사데티아 세팜 화합물(I)을 대응된 I-옥사졸리노아제티딘(II)으로부터 하기 반응식에 따른 산환 합성에 의하여 제조할 수 있다.

[식중, R는 수소, 알킬, 아릴옥시알킬, 아랄킬, 또는 아릴이고; Y는 하기 구조식으로 표시되는 2가의 기 :

(식중, COB는 카르복시 또는 보호된 카르복시이고, X는 수소 또는 구핵기(求核基)이며, Z는 탈리기이다)]

본 발명에 의한 화합물(I)은 대응된 옥사졸리노 아제티딘(II)로부터 하기 반응식과 같이 산을 작용시켜 제조할 수 있다.

[식중, R은 수소, 알알, 아릴옥시알킬, 아랄킬 또는 아릴을 나타내고, Y는 2하기 구조식으로 표시되는 2가기이다.

[식중, COB는 카르복시 또는 보호된 카르복시이고, X는 수소 또는 구핵기이며, Z는 탈리기염]

대표적인 R기는, 수소, 알킬(예, 메틸, 에틸, t-부틸, 펜틸 등), 아랄킬(예, 벤질, 나프틸메틸, 페네틸 등), 아릴옥시알킬(예, 페녹시메틸, 페녹시프로필, 페녹시부틸 등), 및 아릴(예, 페닐, 나프틸)을 포함한다. 이들 R기는 할로, 알킬, 시아노, 알콕시, 아실옥시, 옥소, 아실아미노, 카르복시, 보호카르 복시 또는 니트로 등으로 임의 치환되어 있어도 좋으며, 또한 R기는 아릴 부분은 핵내에 복소원자를 임의로 갖는 5 또는 6원환(員環)의 방향족이 될 수 있다. RCO-는 아실기이다.

이와 같은 아실기는 천연 또는 합성 페니실린 또는 세팔로스포린의 측쇄를 만드는 아실기가 포함된다.

COB에 포함되는 보호된 카르복시기는 β-락탐의 화학에 있어서 통상 사용되는 것으로, 이 반응조건에 견딜 수 있는 것이다. 일반적으로는 COB에 포함되는 카르복시는 에스테르[알킬(메틸,에틸, t-부틸등); 아랄킬(벤질, 디페닐메틸, 트리틸등); 아릴(페닐, 인다닐등); 또는 유기금속(트리메틸실릴, 에톡시디메틸실릴, 트리메틸스탄닐)에스테르등], 아미드(N-메틸-아미드, 디이소프로필 히드라지드), 무수물, 할로겐화물 또는 염등의 형태로 보호된다. 이와 같은 보호부분에는 특히, 할로겐, 히드록시, 아실옥시, 알콕시, 옥소, 아실아미노, 니트로, 시아노 또는 알킬등의 임의 치환기를 가지고 있어도 좋고, 아릴부분은 복소방향족기도 포함될 수 있다. 이들 보호기는 통상적으로 반응 후에 제거함으로 최종생성물에 영향을 주는 일이 없이 구조상의 다양한 변화가 가능하다.

X에 포함되는 구핵기에는 세팔로스포린의 화학에 있어 3위치의 아세톡시기와 치환된 형태로 도입되어 있는 기는 모두 포함되는 것으로 한다. 이와 같은 X의 대표적인 것으로는 할로겐(염소, 취소, 옥소등), 히드록시, 아실옥시(포르밀옥시, 아세틸옥시, 트리플루오로아세틸옥시, 벤조일옥시, 니코티노일옥시, 톨루엔 술포닐옥시, 카로바모일옥시, 메톡시카르보닐옥시, 니트록시), 알콕시(메톡시, 에톡시 등), 티오카르바모일티오, 아릴술피닐 및 복소 방향족 아릴티오를 포함하는 아릴티오(페닐티오, 1-메틸테트라졸-5-일티오, 1,3,4-티아디아졸-5-일티오, 2-메틸-1,3,4-티오디아졸-5-일티오, 1,2,3-트리아졸-4-일티오, 1,3,4-트리아진-2-일티오 등) 등을 들 수 있다.

Z로 표시되는 탈리기는 구핵 시약중에서 양전하를 나타내는 부분이고, 이들기에서 용이하게 유도 또는 치환하여 제조할 수 있는 기이기도 하다. 이와 같은 탈리기의 대표적인 것으로 할로겐, 히드록시, 아실옥시, 아릴티오, 아릴술페닐, 아릴세레닐, 아릴술피닐 및 알킬술피닐 등이 포함된다.

상기한 R, COB, Y 또는 Z기가 이하 상술하는 반응중에 부적합한 변화를 하는 부분이 있을 때에는 이 부분을 사전에 보호해 두었다가 반응 후의 임의의 단계에서 탈보호할 수가 있다.

본 발명에 의한 화합물(I)은 상응하는 옥사졸리노아제티딘(II)을 산으로 처리함으로써 제조할 수 있다. 여기서 사용될 수 있는 산의 대표적 예로는 무기산(염산, 황산, 인산 등), 술폰산 및 강한 카르옥실산(매탄술폰산, 톨루엔술폰산, 트리플루오로매탄술폰산, 트리플루오로초산 등), 루이스산(3불화붕소, 염화아연, 염화석, 붕화석, 염화안티몬, 삼염화티탄 등)등을 들 수 있다.

반응은 통상 -30℃에서 +50℃, 특히 15℃에서 30℃의 범위에서는 5분 내지 10시간, 특히 15분 내지 3시간으로 종료되며, 고수율로 목적물을 얻는다. 필요하다면, 교반하고, 불활성 기체(질소, 암콘, 이산화탄소 등)중에서 반응시킬 수 있다.

이 반응은 일반적으로 불활성 용매 중에서 수행된다. 여기서 사용되는 불활성 용매로는 탄화수소(헥산, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔 등),할로탄화수소(염화메틸렌, 클로로포름, 디클로로에탄, 사염화탄소, 클로로벤젠 등), 에테르(디에틸에테르, 이소부틸에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 등), 에스테르(초산에틸, 초산부틸, 안식향산 메틸 등), 케톤(아세톤, 메틸에틸케톤, 시클로헥사논 등), 술폭시드(디메틸술폭사이드 등), 니트릴(아세토니트릴, 벤조니트릴 등)등과 기타 용매 및 이들의 혼합물을 들 수가 있다. 또한, 히드록시기를 갖는 용매는 출발물질(II)와 반응하여 부산물을 생성하지만, 반응 조건을 제어할 것 같으면 사용할 수가 있다. 이와 같은 히드록시기 함유 용매로는 물, 알코올(메타놀, 에타놀, t-부타놀, 벤질알코올 등), 산(옥살산, 초산, 프로피온산 등)이 대표적인 예인데, 이들 용매의 혼합물도 사용할 수가 있다.

옥사졸리노아제티딘의 Y에 결합된 말단 히드록시는 반응조건하에서 용이하게 제거할 수 있는 히드록시 보호기(포르밀, 테트라히드로피라닐 등)로 사전에 보호하여 두어도 된다.

반응 중, 이중 결합의 전이, 구핵기의 도입, 탈리 등의 부반응을 일으키는 일이 있으나, 이들은 제법상의 편의상 임의적으로 이용할 수 있는 것으로 본 발명에 포함시킬 수 있는 것이다.

본 발명에 의한 제조 방법의 대표적인 일예를 들면, 옥사졸리 노아제티딘(II) 1부를 할로히드로카아본(클로로포름, 디클로로 메탄 등) 5 내지 10부와 에테르 용매(에테르, 디옥산 등)로 되는 혼합물에 용해하고 0.005 내지 5몰 당량의 산(에테르산 삼불화붕소, 톨루엔술폰산 황화 동, 염화아연 염화스탄 등)과 혼합하고, 이 혼액을 10 내지 60℃로 0.5 내지 10시간 방치하면 약 50 내지 95%되는 수율로 대응하는 화합물(I)을 얻게 된다.

본 발명에서 사용되는 출발물질은 6-에피-페니실린 1-옥시드로부터 예를 들어 하기의 반응식에 따라 제조할 수 있다.

(식중, R, COB 및 L는 앞서 정의한 바와 같음)

상기 환화생성물은 β-락탐화학에 있어서의 통상 방법에 따라 각종의 구조변형이 가능하여 하기 식의 화합물을 얻을 수 있다.

(식중, A는 아미노 또는 치환된 아미노이고, E는 수소 또는 메톡시이며, Y는 앞서 정의된 바와 같음)

여기에서, A기는 아미노, 아실아미노(예, 알카노일아미노, 아릴옥시알카노일아미노, 아로일아미노, 아랄카노일아미노, α-아미노아릴아세트아미도, α-보호 아미노 아릴아세트아미도, α-우레이도 아릴아미도, α-히드록시아릴아세트아미도, α-아실옥시아릴아세트아미도, α-헤테로아로일아미노아릴아세트아미도, α-알콕시이미노아릴아세트아미도, α-카르복시아릴아세트아미도, α-보호 카르복시아릴아세트아미도, α-술포아랄아세트아미도, α-보호술포아릴아세트아미도, α-할로아릴아세트아미도, 카르보벤조옥시아미노 등), 실릴아미노(예, 트리메틸실릴아미노, 디메톡시메틸실릴아미노 등), 술페닐 아미노(예, 페닐술페닐아미노), 히드로카르빌아미노(예, 벤잘 히드록시 벤잘아미노, 1-알콕시알킬이데네아미노, 1-할로-알킬리딘아미노, 트리틸아미노 등), 디아실아미노, 또는 기타 페니실린 및 세팔로스포린에 대한 공지 측쇄를 포함한다.

상기 예시한 바의 아릴 부분은 페닐, 또는 히드록시, 할로겐, 술포닐아미노 아미노메틸, 히드록시메틸 등으로 임의 치환된 복소환 아릴이라도 좋은데, 바람직한 아릴로는 티에닐, 티아졸릴 및 할로겐으로 임의 치환된 페닐히드록시, 아실옥시, 또는 아미노를 들 수 있다. 기타, 합성을 위한 A기를 대신할 바람직한 것으로는 천연 페니실린 측쇄, 즉 페닐아세트아미도 및 펜옥시아세트아미도 또는 천연 세팔로스포린 측쇄 및 이들과 밀접하게 관련된 감성기(減成基), 즉 임의 보호된 α-아미노아디포닐, γ -옥소아디포닐, 및 글루타릴 등을 들 수 있다.

상기한 구조 변형은 하기 반응식으로 표시된다.

(식중, A, Y, X, Z, COB 및 E는 앞서 정의한 바와 같고, Y¹는 Y의 정의와 동일하나, X, Z, COB 또는 2중 결합 위치에 관하여는 Y와 상이된다).

(기타 변형)

화합물(A)는 β-락탐화학에 있어서의 통상적인 변형(예, 2중결합의 전이, COB에 대한 카로복시기의 보호 및 탈보호, A에 대한 아미노노의 보호 및 탈보호, X기의 도입 및 구핵 시약과의 대치, 또는 X 혹은 Z의 아실화, 가수분해, 산화 또는 환원등에 의한 변환)이 가능하다.

(부반응의 이용)

분자가 불안정기를 함유할 때에는 상기 반응의 진행중에 시약 또는 용매의 작용을 받을수가 있다. 예를 들어, 3-엑소메틸렌기에 할로겐을 부가하면 7-아미드의 N-할로겐화가 수반된다. 즉, 7-메톡시 도입을 위하여 염기를 사용한 이미노 형성은 Z가 할로겐 또는 아실옥시일 때 HZ의 탈리를 야기하고, 할로겐인 X를 염기성 구핵시약으로 대치하면 Z가 할로겐일 때 HZ가 탈리하게 된다. 이들은 부반응으로 간주되는데, 이와 같은 부반응을 계획적으로 이용하면 하나 하나의 반응보다 더욱 효과적인 합성을 이룩할 수가 있다.

이들의 대표적인 예를 이하의 실시예에 들겠으나, 거기에 제시된 분자내의 단위변동은 각각 본 발명의 범위에 속하는 것이다.

(생성물의 유리 및 정제)

상기한 바와 같은, 반응 또는 기타 변형에 의하여 제조된 화합물(I) 및 (A)는 통상법에 따라 사용한 용매, 미반응물, 부생물 등을 농축, 추출, 세척, 건조 등으로 제거한 후, 재침전, 크로마토그라피, 재결정, 흡수 등의 통상법에 의하여 정제하여서 취득된다. 또한, 정밀한 크로마토그라피, 분별 재결정 등을 시행하여 3위치 또는 7위치의 입체 이성체를 분리할 수 있다. 그러나 이들 입체 이성체는 필요하다면 분리하지 않고 차기 처리에 그대로 넘길 수도 있다.(생성물의 사용)

상기 화합물(I) 및 (A)를 출발물질로 사용하여 3위치에의 이중 결합의 전이, 항균적으로 바람직한 측쇄에 의한 A기의 치환 및(또는) 필요에 따라 1-데티아-1-옥사세펨핵의 3위치의 메틸렌 결합에 항균적으로 적당한 X를 전이시킨 후의 COB에 대한 보호 카르복시기의 탈보호 등의 방법에 의하여 공지의 1-데티아-1-옥사세팔로스포린 항생제(일본 특허 공개보소49-133594호 및 소 51-149295호)를 제조할 수 있는 것이다. 상기한 A, COB 및 X의 이중 결합은 물론 소기의 세펨계를 형성하기전에 항균적으로 적당한 다른 것으로 대치시킬 수도 있다. 출발물질 및 중간체에 있어서의 A, COB 및 X기로서의 선택은 반응의 용이성, 취급 또는 사용, 반응조건하의 안전성, 폐기물, 코스트 및 기타 실제 요건 등에 따다 결정된다.

여기서, COB로 카르복시를 갖는 화합물(A)는 유용한 항균제이다.

종전 기술에 대한 본 발명 방법의 이점

1-데티아-1-옥사세팔로스포린을 제조하는 공지 방법(일본 특허 공개 공보 소 51-149295호)은 페니실린으로부터 그 티아졸리딘 환을 분리하여 아제티디논 티올 분리체를 만들고 새로운 5카르본 알코올 단위체를 재결합시켜 아제티디노옥사진 이중환을 형성한다. 또 하나의 전 합성적인 방법(일본 특허 공개공보소 49-133594호)에 있어서는 디히드로옥사진환을 형성하기 위한 중간분자 환화 반응을 필요로 한다. 본 발명에 의한 방법에 있어서는 출발 페니실린부터의 탄소의 손실이 없으며 분자간의 환화 반응이 원활한 동시에 부생물이 적고 따러서 고수율을 얻을 수가 있다.

아제티디논 출발물질의 4위치의 카르보늄 이온의 개재로 인하여 4

및 4

에테르의 혼합물이 약 1 : 1의 비율로 형성되어 생성된 에테르의 절반이 손실된다. 이에 반하여 본 발명에 의한 방법은 입체성택성으로, 실제로 그러한 입체 이성체가 분리되어 나오는 일이 없다.

또한 고수율이 입체특정 반응의 결과, 생성물은 공업적 정제후에 용이하게 결정화 할 수 있다.

이와 같은 본 발명의 실시예를 이하에 들겠으나 본 발명의 범위는 이들에게 국한되는 것은 물론 아니다.

본 발명 화합물의 공동핵은 다음과 같다.

1

H, 5

H-또는(1R, 5S)-7 1-데티아-1-옥소-4-옥시-2,6-디아자비시클로 옥사세팜(3,2,0)헵트-2-엔

상기 비시클로-헵트-2-엔계의 제1탄소 주위의 입체화하은 6위치의 6-에피페니실린의 그것과 동일하고, 비시 클로헵트-2-엔계의 제5탄소의 주위는 세팔로스포린의 6-위치의 그것과 상반되는 것이다.

1-데티아-1-옥사세펨환계의 제6탄소 No.6주위의 입체화하은 세팔로스포린의 6-위치의 그것과 동일하다.

일반식에 있어서의 COB의 입체화하은 통상적으로 페니실린의 그것과 동일하다. 즉, 이성체의 존재가 가능할시에는 R배위를 가지되, 이에 제한되는 것은 아니다.

IR-스펙트럼의 실험오차는 ±10cm^-1범위이고, NMR 스펙트럼의 오차는 ±6.2ppm 범위이다.

융점은 보정하지 않았다.

용액 건조에는 무수나트륨 황산염을 사용하였다.

생성물의 물리정수는 표 3I에 제시한다.

[실시예 I-1~32]

옥사졸리노아제티딘(II)을 용매에 용해하고 이어서, 표 1에 기재된 조건하에 산과 혼합하여 1-데티아-1-옥사세팜 화합물(I)을 얻는다.

화하 반응의 시험적 절차를 예시하기 위하여 반응 No.13을 상세히 설명하면 다음과 같다.

(1) 2-((1R, 5S)-3-페닐-7-옥소-4-옥사-2, 6-디아자비시클로[3,2,0]헵트-2-엔-6-일)-2-이소프로페닐초산디페닐메틸 12.0g, 사산화오스뮴 1.0g 및 염소산칼륨 12.0g을 테트라히드로푸란 400ml와 물 200ml의 혼액에 용해하고, 58℃에서 3.5시간 가온하면서 교반한다. 냉각 후, 반응액을 빙수에 주입하여 초산에틸로 추출한다. 추출액을 식염수, 10% 티오황산나트륨수, 탄산수소나트륨 수의 순으로 세척하고 건조한 후 용매를 유거하면 2-((1R, 5S)-3-페닐-7-옥소-4-옥사-2,6-디아자비시클로 [3,2,0]헵트-2-엔-6-일-3,4-디히드록시-3-메틸락산디페닐메틸 12.88g을 얻는다.

IR ::

3500br, 1770br, 1742, 1636㎝^-1

(2) 상기 (1)의 생성물 10.88g을 에테르 300ml에 용해하고, 삼불화붕소 에테레이트 0.075ml를 가하여 실온으로 질소 기류 중 3.5시간 교반한다. 반응액을 탄산 수소 나트륨을 함유하는 빙수에 주입하고, 초산에틸로 추출한다. 추출액을 식염수로 세척하여 용매를 유거한다. 잔류물을 염화메틸렌과 에테르의 혼액으로 세척하면 7α-벤즈아미도-3ε-메틸-3ε-히드록시-1-데티아-1-옥사세팜-4α-카르복실산디페닐 메틸의 3위치 이성체 혼합물 15g을 얻는다.

IR ::

3560, 3445, 1774, 1739, 1670㎝^-1

이 혼합물을 10% 함수 실리카겔상 크로마토그라피하여, 벤젠 및 초산에틸 (4:1)혼액으로 용출 분리하여,아세톤과 에테르 혼액, 그리고 아세톤과 염화메틸렌 혼액에서 재결정하면 두 개의 입체 이성체를 분리된 상태로 얻는다.

[실시예 I-33]

(a) 벤질 2-((1R, 5S)-3-페닐-7-옥소-4-옥사-2, 6-디아자비시클로[3,2,0]헵트-2-엔-6-일)-3-포르밀옥시메틸-2-부테노에트 54mg을 메타놀 2ml에 용해하고, 삼불화붕소에테레이트 19μl를 -20℃의 냉각하에 가하고, 이 혼액을 -20 내지 0℃로 40분간, 다시 0℃로 2시간, 이어 실온으로 1시간 교반한 다음, 5% 탄산수소나트륨 수용액과 교반하고 디클로로메탄으로 추출한다. 추출액을 물로 세척 건조하여 용매를 유거하고, 잔류물을 메타놀에서 결정시켜서 7α-벤즈아미도-3-메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실산벤질 10g을 수율 20%로 얻는다. 융점 208~212℃.

(b) 삼불화붕소 대신에 트리플루오로메탄술폰산 5μl를 빙냉하에 130분간 교반 또는 0.38N 염화수소 0.5ml를 메타놀 중에 3시간 교반하는 것 외에는 상기한 바와 동일하게 하여 동일 화합물을 14mg 또는 5mg을 수율 27.5% 또는 7%로 제조할 수 있다. 융점 208~212℃.

(연속반응)

[실시예 2 - 1~18]

7α-아미드-7β-미치환-3-엑소메틸렌-1-데티아-1-옥사세팜을 디클로로메탄에 용해하고, 할로겐화시약과 염기와 함께 메타놀 중에서 표-5에 기재된 조건하에 혼합하여 3-할로겐-3-할로메틸-7α-메톡시-7β-아미도-1-테티아-1-옥사세팜을 얻는다. 때에 따라서는 3-할로겐 원자를 인접 수로로 탈리하여 대용되는 3-세펨 화합물을 얻는다.

부가반응, 메톡시화 반응 및 탈리의 연속반응의 실험적 절차를 예시하기 위하여 실시예 5-6을 상세히 설명하면 다음과 같다.

7α-p-시아노벤즈아미도-3-엑소메틸렌-1-데티아-1-옥사페팜-4α-카르복실산디페닐메틸 246mg을 -50℃의 냉각 디클로로메탄 8ml에 용해한 다음 염소의 사염화탄소 1.2M 용액을 가하고, 이 혼액을 300W 텅스텐 등의 조사하에 7분간 교반한다. 7α-(N-클로로-p-시아노즈아미도)-3-엑소메틸렌-1-데티아-1-옥사세팜-4α-카르복실산디페닐메틸을 함유하는 이 반응혼합물에 메타놀중의 리튬메톡시드의 2M 용액 1.57ml를 가하여 -50 내지 60℃에서 10분간 교반한 다음, 초산 0.2ml를 가하여 빙수에 주입하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 얻어진 추출물을 탄산수소나트륨 수용액과 물로 희석하고 건조, 농축하여 7α-시아노벤즈아미도-7α-메톡시-3-클로로메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸을 함유하는 잔류물을 얻는데, 이것을 디클로로메탄 6ml에 용해하고 소듐 1-메틸테트라졸-5-메르캅티드 100mg과 테트라부틸암모늄브로마이드 20mg과 함께 물 3ml중에서 실온으로 1시간 교반한다. 이 반응혼합물을 빙수에 주입하고 디클로로메탄으로 추출한 다음 수세하여 건조, 농축한 후 실리카겔크로마토그라피 정제하여 7β-p-시아노벤즈아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일티오)메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실산 251mg을 얻는다.

A. 이중결합의 전이

[실시예 A-1]

7β-벤즈아미도-7α-메톡시-3-메틸-1-데티아-1-옥사-2-세펨-4-카르복실산 100mg을 아세톤 10ml에 용해하고 여기에 트리에틸아민 0.1ml를 가한 다음, 이 혼액을 6일간 방치한다. 이 반응혼합물의 박충크로마토그라피는 7β-벤즈아미도-7α-메톡시-3-메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실산 및 출발물질의 반점을 나타낸다.

[실시예 A-2]

7α-벤즈아미도-3,3-메틸렌-1-데티아-1-옥사세펨-4α-카르복실산디페닐메틸 5.0g을 디클로로메탄 25ml에 용해하고 여기에 트리에틸아민 0.5ml를 가하여 이 혼액을 실온에서 80분간 교반한 후, 벤젠 소량을 첨가한 다음 농축하고 에테르로 희석하여 7α-벤즈아미도-3-메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸 4.5g(수율 90%)을 결정으로 얻는다.

이 혼합물을 실온에서 15시간 평형시켜 크로마토그라피에 의하여 분리한 후 △²-이성체 50.8%, △²및 △³-이성체 4.1% 및 △³-이성체 38.3%를 나타낸다.

[실시예 A-3]

7α-벤즈아미도-3-메틸렌-1-데티아-1-옥사세팜-4α-카르복실산 100mg을 아세톤 10ml에 용해하고, 여기에 트리에틸아민 0.1ml를 가하여 이 혼액을 5일간 방치한다. 이 반응혼합물의 박층 크로마토그라피는 7α-벤즈아미도-3-메틸-1-데티아-1-옥사-2-세펨-4-카르복실산, 7α-벤즈아미도-3-메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실산, 및 출발물질의 반점을 나타낸다.

B. 카르복시 보호기의 제거

[실시예 B-1]

7β-벤즈아미도-7α-메톡시-3α-메틸-3β-아세톡시-1-데티아-1-옥사세팜-4α-카르복실산디페닐메틸 960mg을 아니솔 4ml에 용해하고, 0℃에서 트리플루오로 초산 10ml를 가하여 15분간 교반한 후 감압 농축한다. 잔류물을 에테르 및 n-헥산혼액에서 교화시키면 7β-벤즈아미도-7α-메톡시-3α-메틸-3β-아세톡시-1-데티아-1-옥사세팜-4α-카르복실산 470mg을 무색분말로서 얻는다. 수율 70%, 융점 208 내지 230℃(분해).

동일하게 하여 대응하는 디페닐메틸에스테르에서 하기의 유리 카르복실산을 제조할 수 있다.

7β-벤즈아미도-7α-메톡시-3α-히드록시-3β-메틸-1-데티아-1-옥사세팜-4α-카르복실산, 융점 100 내지 105℃(분해)

7α-벤즈아미도-7α-메톡시-3α-트리플루오로아세톡시-3β-메틸-1-데티아-1-옥사세팜-4α-카르복실산, 융점 108 내지 113℃.

7β-벤즈아미도-7α-메톡시-3-메틸-1-데티아-1-옥사-2-세펨-4-카르복실산, 융점 195 내지 198℃.

IR :

3250, 1766, 1742, 1642㎝^-1

7α-벤즈아미도-3ε-클로로-3ε-클로로메틸-1-데티아-1-옥사세팜-4α-카르복실산, 융점 118 내지 122℃(분해).

[실시예 B-2]

7α-벤즈아미도-3-옥소메틸렌-1-데티아-1-옥사세팜 4α-카르복실산디페닐메틸 1.125g을 디클로로메탄 15ml와 아니졸 3.5ml의 혼액에 용해하고, 이어서 삼 염화알루미늄 625mg과 니트로메탄 20ml로 되는 용액을 -20℃에서 적가하여 -10 내지 -20℃에서 30분간 질소 기류하에 교반한다. 이 반응혼합물을 염산을 함유하는 빙수에 주입하고 초산에틸로 추출한다. 추출액탄 산수소나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 농염산으로 산성화하여 초에틸로 재추출한다. 유기층을 수세하고 건조, 농축하여 7α-벤즈아미도-3-엑소메틸렌-1-데티아-옥사세팜-4α-카르복실산디페닐메틸 623mg을 얻는다.

동일하게 하여, 7α-벤즈아미도-3-메틸-1-데티아-1-옥사-2-세펨-4α-카르복실산디페닐메틸 1.8g을 디클로로메탄 25ml에 용해하고, 이것을 아니솔 5.8ml 삼염화알루미늄 1.026g 및 니트로메탄 36ml를 사용하여 -10℃에서 30분간 가용매 분해하여 7α-벤즈아미도-3-메틸-1-데티아-1-옥사-2-세펨-4α-카르복실산 935mg을 얻는다(수율 72.6%).

C. 아미노기의 보호 및 탈보호

[실시예 C-1]

7α-아미노-3-메틸렌-1-데티아-1옥사세팜-4α-카르복실산디페닐메틸 25mg을 디클로로메탄 0.5ml에 용해하고, 질소 기류하 -20℃에서 피리딘 7μl와 염화벤조일 10μl를 가한다. 이 혼합물을 1시간 교반하고, 빙수에 주입하여 5분간 교반한 후 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 분리하여 물, 탄산수소나트륨 수용액 그리고 물의 순서로 세척하고, 건조, 증발시켜 7α-벤즈아미도-3-메틸렌-1-데티아-1-옥사세팜-4α-카르복실산디페닐메틸 28g(수율 86%)을 얻는데, 본품은 TLlC 및 NMR에 의하여 동정하였다.

[실시예 C-2]

7α-벤즈아미도-3-메틸렌-1-데티아-1-옥사세팜-4α-카르복실산디페닐메틸 94mg을 디클로로에탄 4ml에 용해하고, 피리딘 32μl와, 0.37M 오염화인/디클로로메탄용액 1.08ml를 질소 기류하 -40℃에서 가한다. 이 혼합물을 실온까지 가온하여 1시간 교반하여, 다시 -40℃로 냉각한 후, 메타놀 8ml와 혼합하고, 0℃까지 가온한 다음 물 0.8ml를 혼가하여 감압하에 증발시킨다. 얻어진 잔류물을 초산에틸 20ml에 용해하고 물로 세척한다. 이 용액을 탄산수소 나트륨과 물을 사용하여 추출한다. 수성추출물과 세액을 합쳐서 초산에틸로 덮고 pH 7.0으로 조정하여 초산에틸로 추출한다. 유기층을 분리하여 수세하고, 건조, 증발시켜 7α-아미노-3-메틸렌-1-데티아-1-옥사세팜-4α-카르복실산디페닐메틸 29mg(수율 40%)을 얻는다.

IR :

3000, 1770sh, 1760, 1740㎝^-1

D. X 및 Z의 대치 및 변형

[실시예 D-1]

(1) 7α-벤즈아미도-3ε-히드록시-3ε-브로모메틸-1-메티아-1-옥사세팜-4α-카르복실산디페닐메틸 108mg을 10%함수 아세톤 5ml에 용해하고, 탄산칼륨 50mg을 가하여 실온에서 1.5시간 교반한 다음, 식염수로 희석하고 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조, 증발시킨다. 얻어진 잔류물 90mg을 실리카겔 판[용매계 : 벤젠+초산에틸(2:1)]상의 박층 크로마토그라피에 의하여 정제하여 7α-벤즈아미도-3,3-에폭시메타노-1-데티아-1-옥사세팜-4α-카르복실산디페닐메틸 40mg을 얻는다. 이 생성물 3위치의 입체 이성체 B(56mg)은 출발물질 입체 이성체 140mg에서 얻어진다.

(2) 1-메틸테트라졸-5-일-티올 20mg을 테트라히드로푸란 2ml에 용해하고, 이어서 n-부틸/리튬 1.5M 헥산용액 0.05ml를 가하여 30분간 교반한 다음, 7α-벤즈아미도-3,3-에폭시메타노-1-데티아-1-옥사세팜-4α-카르복실산디페닐메틸(에피더 B) 56mg을 테트라히드로푸란 1ml에 용해한 용액과 혼합하여 1시간 교반하고 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 초산에틸로 추출한다. 추출물을 식염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 얻어진 잔류물을 10% 함수 비활성화 실리카겔(1g) 컬럼상에서 크로마토그라피하고,벤젠과 초산에틸의 혼액(9:1)으로 용출하여 7α-벤즈아미도-3-(1-메틸테트라졸-5-일)-티오메틸-3-히드록시-1-데티아-1-옥사세팜-4α-카르복실산 디페닐메틸(에피머 B) 43mg을 얻는다.

[실시예]

(1) 7α-벤즈아미도-3α-히드록시-3β-메틸-1-데티아-1-옥사세팜-4-카르복실산디페닐메틸 100mg을 초산이소프로페닐 5ml에 용해하고 P-톨루엔술폰산-모노수화물 6ml을 가하여 60℃로 75분간 가열한다. 냉각한 후, 이 반응혼합물을 빙수와 탄산수소나트륨의 회수 용액으로 되는 혼합물에 주입하고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 분리한 다음 수세하고 건조, 증발시켜 7α-벤즈아미도-3α-아세톡시-3β-메틸-1-데티아-1-옥사세팜-4α-카르복실산디페닐메틸을 수율 30.5%로 얻는다.

(2) 상기 (1)과 같은 출발물질을 1.1당량의 리튬 디이소부의테아미드, 1.2당량의 염화아세틸 및 20중량부의 테트라히드로푸란으로 -40℃에서 45분간, -20℃에서 15분간, 이어서 0℃에서 20분간 처리, 또는 1당량의 프로필 및 1,2당량의 염화아세틸을 디클로로메탄에 용해한 것으로 처리한다.

(3) 7β-벤즈아미도-7α-메톡시-3α-히드록시-3α-메틸-1-데티아-1-옥사세팜

-4α-카르복실산 페닐메틸 52mg을 디옥산 1ml에 용해하고,트리플루오로 초산 무수물 0.1ml을 빙냉 질소 기류하에 가한다음, 이 혼액을 실온으로 2시간 유지한 후 물 0.3ml을 가하여 30분간 교반하고, 빙수로 희석, 초산에틸로 추출한다. 추출물을 수세하고 건조, 증발시켜 7β-벤즈아미도-7α-메톡시-3-트리플루오로아세톡시-3β-메틸-1-데티아-1-옥사세팜-4α-카르복실산디페닐메틸 64mg을 유상물로 얻는다.

(5) 7α-벤즈아미도-3ε-히드록시-3ε-히드록시메틸-1-데티아-1-옥사세팜-4α-카르복실산디페닐메틸 112mg을 피리딘 0.5ml와 무수 아세트산 0.3ml로 되는 혼액에 용해하여 0℃로 하룻밤 방치한다. 이 혼합물을 진공하에 농축한 다음 빙수에 주입하고 초산에틸로 추출한다. 추출액을 물, 희염산, 탄산수소나트륨 수용액, 그리고 물의 순서로 세척하고 건조, 농축하여 7α-벤즈아미도-3ε-히드록시-3ε-아세톡시메틸-1-데티아-1-옥사세팜-4α-카르복실산디페닐메틸 54mg을 융점 118 내지 120℃인 결정으로 얻는다.

(6) 7α-벤즈아미도-3ε-히드록시-3ε-히드록시메틸-1-데티아-1-옥사세팜-4α-카르복실산디페닐메틸 350mg을 디클로로메탄 3ml에 용해하고, 피리딘 0.078ml와 염화메탄술포닐 0.075ml를 가하여 0℃에서 1시간, 이어 실온에서 3시간 교반한다. 이 반응혼합물을 빙수에 주입하고 초산에틸로 추출한다. 이 추출액을 물, 탄산수소나트륨 수용액, 그리고 물의 순서로 세척하고, 건조, 증발시킨, 잔류물 370mg에서 실리카겔 크로마토그라피에 의하여 7α-벤즈아미도-3ε-히드록시-3ε-메탄술포닐옥시-메틸-1-데티아-1-옥사세팜-4α-카르복실산디페닐메틸 145mg을 얻는다.

[참고예]

출발물질(I)의 제조

상기 화합물(a) 512g을 벤젠 10ml와 메타놀 1ml로 되는 용액에 용해하고, 트리페닐포스핀 0.4g을 가하여 65℃에서 1.5시간 교반한다. 얻어진 잔류물을 10% 함수 실리카겔 30g의 컬럼 상에서 크로마토그라피 하고, 20 내지 30%초산 함유의 벤젠으로 용출하여 상기 화합물(b) 202mg을 얻는다.

IR :

3370, 1782, 1755, 1635㎝^-1

NMR :

CDCl₃2.50-3.35m1H, 4.18s2H, 5.08c1H, 5.22s1H, 5.28d(3Hz)1H, 5.50s1H, 6.08d(3Hz)1H, 6.93s1H, 7.20-8.00m15H.

출발물질(2)의 제조

(1) 2-[3-벤질-7-옥소-2,6-디아자-4-옥사비시클로 [3,2,0]헵트-2-엔-6-일]-3-메틸-3 부티노산디페닐메틸 4.6g을 초산에틸 70ml에 용해하고, 초산에틸 중의 2.74M 염산용액 2.8ml와 염소의 사염화탄소 1.47M 용액 12ml를 가하여 이 혼액을 실온에서 15분간 교반한다. 이어서, 5% 티오황산나트륨 수용액 80ml, 탄산수소나트륨 3.4g, 및 아세톤 240ml를 가하여 이 혼액을 실온으로 2.5시간 유지한 다음 초산에틸로 추출하고 황산나트륨 상에서 건조, 증발시킴으로써 2-[3-벤질-7-옥소-2,6-디아자-4-옥사-비시클로 [3,2,0]헵트-2-엔-6-일]-3-클로로메틸-3-부테노산디페닐메틸 3.33g(융점 82 내지 83℃)을 얻는다.

(2) 상기에서 얻은 생성물을 아세톤 25ml에 용해하고, 옥화나트륨 3.3g을 가하여 2시간 실온으로 유지한 다음, 이 반응 혼합물을 농축하여 아세톤을 제거하고 초산에틸로 추출한다. 추출물을 5% 티오황산나트륨 수용액, 이어서 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조, 증발시켜 대응되는 옥화물 3.0g을 얻는다.

(3) 상기 (2)에서 얻어진 잔류물 1.59g을 황산디메틸 13ml와 물 3ml로 되는 혼액에 용해하고, 산화동 0.77g을 가하여 39℃에서 1시간 교반한다. 이 반응혼합물을 여과하여 고형물을 제거하고 초산에틸로 추출한다. 추출용액을 수세하고 황산나트륨 상에서 건조, 증발시켜 2-[3-벤질-7-옥소-2,6-디아자-4 옥사비시클로 [3,2,0]헵트-2-엔-6-일]-3-히드록시메틸-3-부티노산디페닐메틸 0.35g(융점 40 내지 55℃)을 얻는다.

후속 표 중의 기호 설명

-Ph=페닐

-STetr=1-메틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일

-C₆H₄NO₂-p-p=니트로페닐

-C₆H₄CH₃-p=p-톨릴

-C₆H₄CN-p=시아노페닐

-C₆H₄Cl-p=p-클로로페닐

-Bu-t=4급 부틸

-OAc=아세톡시

X와 Z간의 =은 CH₂X와 Z가 모두 메틸렌기라는 표시임.

X와 Z간의 -0-은 X 및 Z가 에톡시라는 표시임.

A=아미노 또는 R¹CONH 대신의 치환 아미노

Wt=출발물질의 중량

=CH₂=출발 3-엑소메틸렌 화합물의 중량

EtOAc=초산에틸

THE=테트라히드로푸란

DMF=N,N-디메틸포름아미드

C-H₂SO₄=농 H₂SO₄

Et₂O=디메틸에테르

t-BuOCl=하이포아염산 4급부틸

eq=당량

DBN=1,5-디아자비시클로 [3,4,0]논엔-5

(CH₂)₅NH=피페리딘

Temp=반응온도

rt=실온

regluX=환류온도

Time(hr)=시간

hν=광조사

Z에 대한 △²또는 △³=2(3) 또는 3(4) 위치의 이중 결합은 3위치의 이탈기의 대치를 나타냄.

[표 1]

[표 2]

[표 3]

Claims (1)

1. 하기 일반식(II)로 표시되는 화합물을 용매 중에서 산으로 처리함을 특징으로 하는 하기 일반식(I)로 표시되는 1-옥사데티아세팜 화합물의 제조방법.

   

   상기 식중, R는 수소, 알킬, 아릴옥시알킬, 아랄킬 또는 아릴이고, Y는 하기 구조식으로 표시되는 2가의 기이다.

   

   상기 식중, COB는 카르복시 또는 보호된 카르복시이고, X는 수소 또는 구핵기이며, Z는 탈리기이다.