KR810000715B1 - 1-옥사데티아팜 화합물의 제조 방법 - Google Patents

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Description

1-옥사데티아팜 화합물의 제조 방법

본 발명은 항균제로서 유용한 1-옥사데티아세팔로스포린의 유용한 합성 중간체인 1-옥사데티아세팜화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

1-옥사데티아세팔로스포린은 아제티디논 환합성을 전합성(全合成)(일본 공개 특허공보 소 49-133594호) 및 페니실린을 원료로 하는 반(半)합성법[카나디언, 저널 오브 케미스트리, 제52권, 제3996면(1974년), 일본 공개 특허 공고 소 51-14925호]에 의해 합성되고 있으나 아직 공업화되어 있지 않다. 본 발명자는 1-옥사데티아세팔로스포린의 경제적 합성법을 희구하여 연구한 끝에 본 발명에 도달한 것이다.

즉, 발명에 의하면 유용한 항균제인 1-옥사데티아세팔로스포린의 유용한 합성 중간체인 하기 일반식(I_c)로 표시되는 화합물은 하기 일반식(II_c)로 표시되는 화합물을 부가시약으로 처리하여 제조될 수 있다.

상기식에서, A는 아미노 또는 보호된 아미노기이고, E는 수소 또는 메톡시기이며, COB는 카르복시 또는 보호된 카르복시이고, X는 수소 또는 구핵기이며, Z는 탈리기이다.

COB에 포함되는 보호된 카르복시기는 B-락탐의 화학에 있어서 통상 사용되는 것으로, 이 반응조건에 견딜 수 있는 것이다. 일반적으로는 COB에 포함되는 카르복시는 에스테르[알킬(메틸,에틸, t-부틸등); 아랄킬(벤질, 디페닐메틸, 트리틸등); 아릴(페닐, 인다닐등); 또는 유기금속(트리메틸실릴, 에톡시디메틸실릴, 트리메틸스탄닐)에스테르등, 아미드(N-메틸-아미드, 디이소프로필히드라지드), 무수물, 할로겐화물 또는 염등의 형태로 보호된다. 이와 같은 보호 부분에는 특히, 할로겐, 히드록시, 아실옥시, 알콕시, 옥소, 아실아미노, 니트로, 시아노 또는 알킬등의 임의 치환기를 가지고 있어도 좋고, 아릴 부분은 복소 방향족기도 포함되는 것으로 한다. 이들 보호기는 통상적으로 반응 후에 제거함으로 최종생성물에 영향을 주는 일이 없이 구조상의 다양한 변화가 가능하다.

X에 포함되는 구핵기에는 세팔로스포린의 화학에 있어 3위치의 아세톡시기와 치환된 형태로 도입되어 있는 기는 모두 포함되는 것으로 한다. 이와 같은 X의 대표적인 것으로는 할로겐(염소, 취소, 옥소등), 히드록시, 아실옥시(포르밀옥시, 아세틸옥시, 트리플루오로아세틸옥시, 벤조일옥시, 니코티노일옥시, 톨루엔술포닐옥시, 카로바모일옥시, 메톡시카르보닐옥시, 니트록시), 알콕시(메톡시, 에톡시 등), 티오카르바모일티오, 아릴술피닐 및 복소방향족 아릴티오를 포함하는 아릴티오(페닐티오, 1-메틸테트라졸-5-일티오, 1,3,4-티아디아졸-5-일티오, 2-메틸-1,3,4-티오디아졸-5-일티오, 1,2,3-트리아졸-4-일티오, 1,3,4-트리아진-2-일티오 등)을 들 수 있다.

Z로 표시되는 탈리기는 구핵시약 중에서 양전하를 나타내는 부분이고, 이들기에서 용이하게 유도 또는 치환하여 제조할 수 있는 기이기도 하다. 이와 같은 탈리기의 대표적인 것으로 할로겐, 히드록시, 아실옥시, 아릴티오, 아릴술페닐, 아릴세레닐, 아릴술피닐 및 알킬술피닐 등이 포함된다.

상기한 R, COB 또는 Z기가 이하 상술하는 반응중에 부적합한 변화를 하는 부분이 있을때에는 이 부분을 사전에 보호해 두었다가 반응 후의 임의의 단계에서 탈보호할 수가 있다.

상기 출발물질은 B-락탐 화학에 있어서의 통상 방법에 따라 각종의 구조변형이 가능하여 하기 식의 화합물을 얻을 수 있다.

(식중, A가 아미노 또는 치환된 아미노이고, E는 수소 또는 메톡시이며, Y는 하기 구조식으로 표시되는 2가기이다.

(식중, COB는 카르복시 또는 보호된 카르복시이고, X는 수소 또는 구핵기이며, Z는 탈리기임)

여기에서, A기는 아미노, 아실아미노(예, 알카노일 아미노, 아릴옥시알카노일아미노, 아로일아미노, 아랄카노 일아미노, α-아미노아릴아세트아미도, α-보호 아미노아릴아세트아미도, α-우레이도아릴아세트아미도, α-히드록시아릴아세트아미도, α-아실옥시아릴아세트아미도, α-헤테로아로일아미노아릴아세트아미도, α-알콕시이미노아릴아세트아미도, α-카르복시아릴아세트아미도, α-보호 카르복시아릴아세트아미도, α-술포아랄아세트아미도, α-보호 술포아릴아세트아미도, α-할로아릴아세트아미도, 카르보벤조옥시아미노 등), 실릴아미노(예, 트리메틸실릴아미노, 디메톡시메틸실릴아미노 등), 술페닐아미노(예, 페닐술페닐아미노), 히드로카르빌아미노(예, 벤잘아미노, 히드록시벤잘아미노, 1-알콕시알킬이데네아미노, 1-할로-알킬이디네아미노, 트리틸아미노 등), 디아실아미노, 또는 기타 페니실린 및 세팔로스포린에 대한 공지 측쇄를 포함한다. 상기 예시한 바의 아릴부분은 페닐, 또는 히드록시, 할로겐, 술포닐아미노 아미노메틸, 히드록시메틸 등으로 임의 치환된 복소환 아릴이라도 좋은데, 바람직한 아릴로는 티에닐, 티아졸릴 및 할로겐으로 임의 치환된 페닐히드록시, 아실옥시, 또는 아미노를 들 수 있다. 기타, 합성을 위한 A기를 대신할 바람직한 것으로는 천연 페니실린 측쇄, 즉 페닐아세트아미도 및 펜옥시아세트아미도, 또는 천연 세팔로스포린 측쇄 및 이들과 밀접하게 관련된 감성기(減成基), 즉 임의 보호된 α-아미노아디포닐, γ-옥소아디포닐, 및 글루타릴 등을 들 수 있다.

상기한 구조 변형은 하기 반응식으로 표시된다.

1)

2)

(식중, A, Y, X, Z, COB 및 E는 앞서 정의한 바와 같고, Y¹는 Y의 정의와 동일하나, X, Z, COB 또는 2중결합 위치에 관하여는 Y와 상이 된다.)

3위치에 엑소메틸렌기를 갖는 화합물(A)는 부가 반응식 약 XZ(예, 분자상 할로겐,과산, 과산화물, 차아할 로겐산염 또는 에스테르,사산화오스뮴, 할로겐화술페닐 등의 과산화중금속)와 불활성 용매(예, 히드로카르본, 할 로히드로카아본, 에테르,에스테르 등) 중에서 용이하게 반응하여 Y가 하기 구조식으로 표시되는 2가기인 화합물(A)가 얻어진다.

(식중, COB, X 및 Y는 앞서 정의된 바와 같음)

상기한 부가반응은 불활성 용매(특히 할로히드로카르 본 및 에테르 용매) 중에서 -70 내지 0℃의 저온에서 5분 내지 10시간으로 효과적으로 시행되며 부가반응 시약에 대한 3-엑소메틸렌-이중결합의 고도의 반응성에 의하여 부가반응 생성물을 수율 90%로 얻게된다. 시약이 분자상 할로겐인 경우는 광삼(光蔘)또는 촉매(예, Cu, Cu₂S, CuCl, Ph₃PO)를 부가함으로써 할로겐화를 촉진시켜 부가반응의 수율을 향상할 수 있다.

(기타 변형)

화합물(A)는 β-락탐화학에 있어서의 된 통상적인 변형(예, 2중결합의 전이, COB에 대한 카로복시기의 보호 및 탈보호, A에 대한 아미노기의 보호 및 탈보호, X기의 도입 및 구핵시약과의 대치, 또는 X 혹은 Z의 아실화, 가수분해, 산화 또는 환원등에 의한 변환)이 가능하다.

(부반응의 이용)

분자가 불안정기를 함유할 때에는 상기 반응의 진행중에 시약 또는 용매의 작용을 받을 수가 있다. 예를 들어, 3-엑소메틸렌기에 할로겐을 부가하면 7-아미드의 N-할로겐화가 수반된다. 즉, 7-메톡시 도입을 위하여 염기를 사용한 이미노 형성은 Z가 할로겐 또는 아실옥시일 때 HZ의 탈리를 야기하고, 할로겐인 X를 염기성 구핵시약으로 대치하면 Z가 할로겐일 때 HZ가 탈리하게 된다. 이들은 부반응으로 간주되는데, 이와 같은 부반응을 계획적으로 이용하면 하나하나의 반응보다 더욱 효과적인 합성을 이룩할 수가 있다.

이들의 대표적인 예를 이하의 실시예에 들겠으나, 거기에 제시된 분자내의 단위변동은 각각 본 발명의 범위에 속하는 것이다.

(생성물의 유리 및 정제)

상기한 바와 같은, 부가 반응, 또는 기타 변형에 의하여 제조된 화합물(Ic) 및 (A)는 통상법에 따라 사용한 용매, 미반응물, 부생물 등을 농축, 추출, 세척, 건조 등으로 제거한 후, 재침전, 크로마토그라피, 재결정, 흡수 등의 통상법에 의하여 정제하여서 취득된다. 또한, 정밀한 크로마토그라피, 분별 재결정 등을 시행하여 3위치 또는 7위치의 입체 이성체를 분리할 수 있다. 그러나 이들 입체 이성체는 필요하다면 분리하지 않고 차기 처리에 그대로 넘길 수도 있다.

(생성물의 사용)

상기 화합물(I) 및 (A)를 출발물질로 사용하여 3위치에의 이 중결합의 전의, 항균적으로 바람직한 측쇄에 의한 A기의 대치, 및(또는) 필요에 따라 1-데티아-1-옥사세펨핵의 3위치의 메틸렌결합에 항균적으로 적당한 를 전이시킨 후의 COB에 대한 보호카르복시기의 탈보호 등의 방법에 의하여 공지의 1-데티아-1-옥사세팔로스포린 항생제(일본 특허 공개공보 소49-133594호 및 소 51-149295호)를 제조할 수 있는 것이다. 상기한 A, COB 및 X의 이중결합은 물론 소기의 세펨계를 형성하기전에 항균적으로 적당한 다른 것으로 대치시킬 수도 있다. 출발물질 및 중간체에 있어서의 A, COB 및 X기로서의 선택은 반응의 용이성, 취급 또는 사용, 반응조건하의 안정성, 폐기물, 코스트 및 기타 실제 요건 등에 따라 결정된다.

여기서, COB로 카르복시를 갖는 화합물(A)는 유용한 항균제이다.

종전 기술에 대한 본 발명 방법의 이점

1-데티아-1-옥사세팔로스포린을 제조하는 공지방법(일본 특허공개공고 소 51-149295호)은 페니실린으로부터 그 티아졸리딘 환을 분리하여 아제티디논 티올 분리체를 만들고 새로운 5카아본 알코올 단위체를 재결합시켜 아제티디노옥사진 이중환을 형성한다. 또 하나의 전합성적인 방법(일본 특허공개 공고 소 49-133594호)에 있어서는 디히드로옥사진 환을 형성하기 위한 중간분자환화 반응을 필요로 한다. 본 발명에 의한 방법에 있어서는 출발 페니 실린부터의 탄소의 손실이 없으며 분자간의 환화반응이 원활한 동시에 부생물이 적고 따라서 고수율을 얻을 수가 있다.

아제티디논 출발물질의 4위치의 카르보늄이온의 기재로 인하여 4α 및 4β에테르의 혼합물이 약 1 : 1의 비율로 형성되어 생성된 에테르의 절반이 손실된다. 이에 반하여 본 발명에 의한 방법은 입체성턱성으로, 실제로 그러한 입체 이성체가 분리되어 나오는 일이 없다.

또한 고수율의 입체특성 반응의 결과, 생성물은 공업적 정제후에 용이하게 결정화할 수 있다.

이와 같은 본 발명의 실시예를 이하에 들겠으나 본 발명의 범위는 이들에게 국한되는 것은 물론 아니다.

본 발명 화합물의 공동핵은 다음과 같다.

상기 비시클로-헵트-2-엔계의 탄소 No.1 주위의 입체화학은 6위치의 6-에피페니실린의 그것과 동일하고, 비시클로헵트-2-엔계의탄소 No.5의 주위는 세팔로스포린의 6-위치의 그것과 상반되는 것이다.

1-데티아-1-옥사세팜환계의 탄소 No.6주위의 입체화학은 세팔로스포린의 6-위치의 그것과 동일하다.

일반식에 있어서의 COB의 입체화학은 통상적으로 페니실린의 그것과 동일하다. 즉 이성체의 존재가 가능할 시에는 R배위를 가지되, 이에 제한되는 것은 아니다.

IR-스펙트럼의 실험오차는 ±10cm^-1범위고, NMR 스펙트럼의 오차는 ±6.2ppm 범위이다.

융점은 보정하지 않았다.

용액 건조에는 무수나트륨 황산염을 사용하였다.

생성물의 물리정수는 표 3에 제시한다.

[실시예 1-1~16]

3,3-메틸렌-1-데티아-1-옥사세팜화합물(I)용매에 용해하고 표 3에 기재된 조건하에 부가시약 XZ과 혼합하여 부가 생성물을 얻는다.

부가반응의 실험적 절차를 반응 No.3, No.4 및 No.15

(No.3)

7α-벤즈아미도-3-엑스메틸렌-1-데티아-1-옥사세펨카-4α-르복실산디페닐메틸 519mg을 디클로로메탄 5ml에 용해하고, 이어서 0.76N 염소/사염화탄소 용액 1.6ml를 가한 후, 이 혼액을 텅스텐 등의 조사하에 -20 내지 -30℃에서 40분간 교반하고 다시 시클로펜텐 0.14ml와 혼합하여 5분간 교반한다.

이 반응혼합물을 1,5-디아자비시클로 [3,4,0]논-5-에 0.14ml와 함께 10분간 교반하고, 희염산과 물로 세척, 건조하여 용매를 유거한다. 얻어진 결정성 잔류물을 메타놀에서 재결정하면 7α-벤즈아미도-3-클로로메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4α-카르복실산디페닐메틸 484mg(수율 86%)를 얻는다. 융점 120 내지 128℃.

(No.4)

7α-벤즈아미도-3-메틸렌-1-데티아-1-옥사세팜-4α-카르복실산디페닐메틸 103mg을 염화메틸렌 1ml에 용해하고, 이어서 여기에 0.75N 염소/사염화탄소 용액 0.3ml를 가한 다음, 이 혼액을 텅스텐 등을 사용하여 -20 내지 -30℃에서 30분간 조사하고 용매를 감압 농축함으로써 7α-벤즈아미도-3ε-클로로-3ε-클로로메틸-1-데티아-1-옥사세팜-4α-카르복실산디페닐메틸 120mg을 얻는다.

(No.15)

상기한 바와 동일한 방법으로, 7α-페닐아세트아미도-3-메틸렌-1-데티아-1-옥사세팜-4α-카르복실산디페닐메틸 705mg을 염화메틸렌 7ml에 용해한 염소 1.77당량과 -25℃이하의 온도에서 반응시켜 7α-페닐아세트아미도-3ε-클로로-3ε-클로로메틸-1-데티아-1-옥사세팜-4α-카르복실산디페닐메틸을 얻는다.

상기 생성물을 피레리딘 0.16ml로 15℃에서 40분간 처리함으로써 7α-페닐아세트아미도-3-클로로메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4α-카르복실산디페닐메틸 586mg(수율 78.4%)을 얻는다. 융점 179 내지 182℃(분해)

[실시예 1-17]

7α-벤즈아미도-3-메틸렌-1-데티아-1-옥사세팜-4α-카르복실산디페닐메틸 1.405g(3.0밀리몰)을 건조디클로메탄 28ml에 용해하고, -26℃로 냉각한 다음 분말 동 141mg을 질소 기류하에 교반하면서 가한다. 이 혼액을 클로로포름 중의 염소 1.2몰 용액 6.3ml(2.5당량)과 10분간에 걸쳐 적가 혼합하고 -22 내지 -30℃에서 3시간 교반한다. 이 반응 혼합물을 티오황산나트륨 5수화물 2.98g(4당량)의 수용액과 혼합하고, 디클로로메탄으로 2회 추출한 다음 탄산수소나트륨 수용액으로 세척, 이어서 염화나트륨 수용액으로 2회 세척하고 황산마그네슘상에서 건조하여 용매를 유거한다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 190g상에서 크로마토그라피하고, 벤젠과 초산에틸혼액(3:1)으로 용출하여 무색 포상의 7α-벤즈아미드-3α-클로로-3β-클로로메틸-1-데티아-1-옥사세팜-4α-카르복실산디페닐메틸 1.541g(수율 95.2g)을 얻는다.

II. 연속 반응

[실시예 2 - 18]

7α-아미드-7β-미치환-3-엑소메틸렌-1-데티아-1-옥사세팜을 디클로로메탄에 용해하고, 할로겐화 시약과 염기와 함께 메타놀 중에서 표-5에 기재된 조건하에 혼합하여 3-할로겐-3-할로메틸-7α-메톡시-7β-아미도-1-테리아-1-옥사세팜을 얻는다. 때에 따라서는 3-할로겐원자를 인접 수소로 탈리하여 대응되는 3-세펨화합물을 얻는다.

부가반응, 메톡시화 반응 및 탈리의 연속반응의 실험적 절차를 예시하기 위하여 실시예 5-6을 상세히 설명하면 다음과 같다.

7α-p-시아노벤즈아미도-3-엑소메틸렌-1-데티아-1-옥사세팜-4α-카르복실산디페닐메틸 246mg을 -50℃의 냉각 디클로로메탄 8ml에 용해한 다음 염소의 사염화탄소 1.2M용액을 가하고, 이 혼액을 300W텅스텐 등의 조사하에 7분간 교반한다. 7α-(N-클로로-p-시아노벤즈아미도)-3-엑소메틸렌-1-데티아-1-옥사세팜-4α-카르복실산디페닐메틸을 함유하는 이 반응 혼합물에 메타놀중의 리튬메톡시드의 2M 용액 1.57ml를 가하여 -50 내지 -60℃에서 10분간 교반한 다음, 초산 0.2ml를 가하여 빙수에 주입하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 얻어진 추출물을 탄산수소나트륨 수용액과 물로 희석하고 건조, 농축하여 7α-시아노벤즈아미도-7α-메톡시-3-클로로메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4α-카르복실산디페닐메틸을 함유하는 잔류물을 얻는데, 이것을 디클로로메탄 6ml에 용해하고 소듐 1-메틸테트라졸-5-메르캅티드 100mg과 테트라부틸암모늄브로마이드 20mg과 함께 물 3ml중에서 실온으로 1시간 교반한다. 이 반응혼합물을 빙수에 주입하고 디클로로메탄으로 추출한 다음 수세하여 건조, 농축한 후 실리카겔크로마토그라피정제하여 7β-p-시아노벤즈아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일티오)메틸-1-데티아-1-옥시-3-세펨-4-카르복실산 251mg을 얻는다.

A. 이중결합의 전이

[실시예 A-1]

7β-벤즈아미도-7α-메톡시-3-메틸-1-데티아-1-옥사-2-세펨-4-카르복실산 100mg을 아세톤 10ml에 용해하고 여기에 트리에틸아민 0.1ml를 가한 다음, 이 혼액을 6일간 방치한다. 이 반응 혼합물의 박충 크로마토그라피는 7β-벤즈아미도-7α-메톡시-3-메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실산 및 출발물질의 반점을 나타낸다.

[실시예 A-2]

7β-벤즈아미도-3,3-메틸렌-1-데티아-1-옥사세펨-4α-카르복실산디페닐메틸 5.0g을 디클로로메탄 25ml에 용해하고 여기에 트리에틸아민 0.5ml를 가하여 이 혼액을 실온에서 80분간 교반한 후, 벤젠소량을 첨가한 다음 농축하고 에테르로 희석하여 7β-벤즈아미도-3-메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸 4.5g(수율 90%)을 결정으로 얻는다.

이 혼합물을 실온에서 15시간 평형시켜 크로마토그라피에 의하여 분리한 후 △²-이성체 50.8%, △²및 △³-이성체 4.1% 및 △³-이성체 38.3%를 나타낸다.

[실시예 A-3]

7α-벤즈아미도-3-메틸렌-1-데티아-1-옥사세팜-4α-카르복실산 100mg을 아세톤 10ml에 용해하고, 여기에 트리에틸아민 0.1ml를 가하여 이 혼액을 5일간 방치한다. 이 반응 혼합물의 박층 크로마토그라피는 7α-벤즈아미도-3-메틸-1-데티아-1-옥사-2-세펨-4-카르복실산, 7α-벤즈아미도-3-메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실산, 및 출발물질의 반점을 나타낸다.

B. 카르복시 보호기의 제거

[실시예 B-1]

7β-벤즈아미도-7α-메톡시-3α-메틸-3β-아세톡시-1-데티아-1-옥사세팜-4α-카르복실산디페닐메틸 960mg을 아니솔 4ml에 용해하고, 0℃에서 트리플루오로초산 10ml를 가하여 15분간 교반한 후 감압 농축한다. 잔류물을 에테르 및 n-헥산혼액에서 고화시키면 7β-벤즈아미도-7α-메톡시-3α-메틸-3β-아세톡시-1-데티아-1-옥사세팜-4α-카르복실산 470mg을 무색분말로서 얻는다. 수율 70%, 융점 208 내지 230℃(분해)

동일하게 하여 대응하는 디페닐메틸에스테르에서 하기의 율리 카르복실산을 제조할 수 있다.

7β-벤즈아미도-7α-메톡시-3α-히드록시-3β-메틸-1-데티아-1-옥사세팜-4α-카르복실산, 융점 100 내지 105℃(분해)

7α-벤즈아미도-7α-메톡시-3α-트리플루오로아세톡시-3β-메틸-1-데티아-1-옥사세팜-4α-카르복실산, 융점 108 내지 113℃.

7β-벤즈아미도-7α-메톡시-3-메틸-1-데티아-1-옥사-2-세펨-4-카르복실산, 융점 159 내지 198℃.

IR :

3250, 1776, 1642㎝^-1

7α-벤즈아미도-3ε-클로로-3ε-클로로메틸-1-데티아-1-옥사세팜-4α-카르복실산, 융점 118 내지 122℃(분해).

[실시예 B-2]

7α-벤즈아미도-3-옥소메틸렌-1-데티아-1-옥사세팜 4α-카르복실산디페닐메틸 1.125g을 디클로로메탄 15ml와 아니졸 3.5ml의 혼액에 용해하고, 이어서 삼염화알루미늄 625mg과 니트로메탄 20ml로 되는 용액을 -20℃에서 적가하여 -10 내지 -20℃에서 30분간 질소 기류하에 교반한다. 이 반응 혼합물을 염산을 함유하는 빙수에 주입하고 초산에틸로 추출한다. 추출액을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 농염산으로 산성화하여 초산에틸로 재추출한다. 유기층을 수세하고 건조, 농축하여 7α-벤즈아미도-3-엑소메틸렌-1-데티아-옥사세팜-4α-카르복실산디페닐메틸 623mg을 얻는다.

동일하게 하여, 7α-벤즈아미도-3-메틸-1-데티아-1-옥사-2-세펨-4α-카르복실산디페닐메틸 1.8g을 디클로로메탄 25ml에 용해하고, 이것을 아니졸 5.8ml, 삼염화알루미늄 1.026g 및 니트로메탄 36ml를 사용하여 -10℃에서 30분간 가용매 분해하여 7α-벤즈아미도-3-메틸-1-데티아-1-옥사-2-세펨-4α-카르복실산 935mg을 얻는다(수율 72.6%).

C. 아미노기의 보호 및 탈보호

[실시예 C-1]

7α-아미노-3-메틸렌-1-데티아-1옥사세팜-4α-카르복실산디페닐메틸 25mg을 디클로로메탄 0.5ml에 용해하고, 질소기류하 -20℃에서 피리딘 7μl와 염화벤조일 10μl를 가한다. 이 혼합물을 1시간 교반하고, 빙수에 주입하여 5분간 교반한 후 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 분리하여 물, 탄산수소나트륨 수용액 그리고 물의 순서로 세척하고, 건조, 증발시켜 7α-벤즈아미도-3-메틸렌-1-데티아-1-옥사세팜-4α-카르복실산디페닐메틸 28g(수율 86%)를 얻는데, 본품은 TLC 및 NMR에 의하여 동정하였다.

[실시예 C-2]

7α-벤즈아미도-3-메틸렌-1-데티아-1-옥사세팜-4α-카르복실산디페닐메틸 94mg을 디클로로에탄 4에 용해하고, 피리딘 32μl와, 0.37M 오염화인/디클로로메탄용액 1.08ml를 질소 기류하 -40℃에서 가한다. 이 혼합물을 실온까지 가온하여 1시간 교반하여, 다시 -40℃로 냉각한 후, 메타놀 8ml와 혼합하고, 0℃까지 가온한 다음 물 0.8ml를 혼가하여 감압하에 증발시킨다. 얻어진 잔류물을 초산에틸 20ml에 용해하고 물로 세척한다. 이 용액을 탄산수소 나트륨과 물을 사용하여 추출한다. 수성추출물과 세액을 합쳐서 초산에틸로 덮고 pH 7.0으로 조정하여 초산에틸로 추출한다. 유기층을 분리하여 수세하고, 건조, 증발시켜 7α-아미노-3-메틸렌-1-데티아-1-옥사세팜-4α-카르복실산디페닐메틸 29mg(수율 40%)을 얻는다.

IR :

3000, 1770sh, 1760, 1740㎝^-1

D. X 및 Z의 대치 및 변형

[실시예 D-1]

(1) 7α-벤즈아미도-3ε-히드록시-3ε-브로모메틸-1-메티아-1-옥사세팜-4α-카르복실산디페닐메틸 108mg을 가하여 실온에서 1.5시간 교반한 다음, 식염수로 희석하고 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 황산마그네슘상에서 건조, 증발시킨다. 얻어진 잔류물 90mg을 실리카겔 판[용매계 : 벤젠초산에틸(2:1)]상의 박층 크로마토그라피에 의하여 정제하여 7α-벤즈아미도-3,3-에폭시메타노-1-데티아-1-옥사세팜-4-카르복실산디페닐메틸 40mg을 얻는다. 이 생성물 3위치의 입체 이성체 B(56mg)은 출발물질 입체 이성체 140mg에서 3위치로 얻어진다.

(2) 1-메틸테트라졸-5-일-티올 20mg을 테트라 히드로푸란 2ml에 용해하고, 이어서 n-부틸/리튬 1.5M 헥산용액 0.05ml를 가하여 30분간 교반한 다음, 7α-벤즈아미도-3,3-에폭시메타노-1-데티아-1-옥사세팜-4α-카르복실산디페닐메틸(에피머 B) 56mg을 테트라히드로푸란 1ml에 용해한 용액과 혼합하여 1시간 교반하고 탄산수소나트륨 용액을 가하여 초산에틸로 추출한다. 추출물을 식염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 얻어진 잔유물을 10%함수 비활성 화실리카겔(1g) 컬럼 상에서 크로마토그라피하고,벤젠과 초산에틸의 혼액(9:1)으로 용출하여 7α-벤즈아미도-3-(1-메틸테트라졸-5-일)티오메틸-3-히드록시-1-데티아-1-옥사세팜-4α-카르복실산디페닐메틸(에피머 B) 43mg을 얻는다.

[실시예 D-2]

(1) 7α-벤즈아미도-3α-히드록시-3β-메틸-1-데티아-1-옥사세팜-4-카르복실산디페닐메틸 100mg을 초산이소프로페닐 5ml에 용해하고 p-톨루엔술폰산-모노수화물 6mg을 가하여 60℃로 75분간 가열한다. 냉각한 후, 이 반응혼합물을 빙수와 탄산수소나트륨의 회수용액으로 되는 혼합물에 주입하고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 분리한 다음 수세하고 건조, 증발시켜 7α-벤즈아미도-3α-아세톡시-3β-메틸-1-데티아-1-옥사세팜-4α-카르복실산디페닐메틸을 수율 30.5%로 얻는다.

(2) 상기 (1)과 같은 출발물질을 1.1당량의 리튬 디 이소프로필아미드, 1.2당량의 염화아세틸 및 20중량부의 테트라히드로푸란으로 -40℃에서 45분간, -20℃에서 15분간, 이어서 0℃에서 20분간 처리, 또는 1당량의 피리딘 및 1.2당량의 염화아세틸을 디클로로메탄에 용해한 것으로 처리한다.

(3) 7β-벤즈아미도-7α-메톡시-3-히드록시-3β-메틸-1-데티아-1-옥사세팜-4α-카르복실산디페페메틸 52mg을 디옥산 1ml에 용해하고,트리플루오로 초산 무수물 0.1ml를 빙냉 질소 기류하에 가한다음, 이 혼액을 실온으로 2시간 유지한 후 물 0.3ml를 가하여 30분간 교반하고, 빙수로 희석, 초산에틸로 추출한다. 추출물을 수세하고 건조, 증발시켜 7β-벤즈아미도-7α-메톡시-3α-트리플루오로아세톡시-3β-메틸-1-데티아-1-옥사세팜-4α-카르복실산디페닐메틸 64mg을 유상물로 얻는다.

(5) 7α-벤즈아미도-3ε-히드록시-3ε-히드록시메틸-1-데티아-1-옥사세팜-4α-카르복실산디페닐메틸 112mg을 피리딘 0.5ml와 무수 아세트산 0.3ml로 되는 혼액에 용해하여 0℃로 하룻밤 방치한다. 이 혼합물을 진공하에 농축한 다음 빙수에 주입하고 초산에틸로 추출한다. 추출액을 물, 희염산, 탄산수소나트륨 수용액, 그리고 물의 순서로 세척하고 건조, 농축하여 7α-벤즈아미도-3ε-히드록시-3ε-아세톡시메틸-1-데티아-1-옥사세팜-4α-카르복실산디페닐메틸 54mg을 융점 118 내지 120℃인 결정으로 얻는다.

(6) 7α-벤즈아미도-3ε-히드록시-3ε-히드록시메틸-1-데티아-1-옥사세팜-4α-카르복실산디페닐메틸 350mg을 디클로로메탄 3ml에 용해하고, 피리딘 0.078ml와 염화메탄술포닐 0.075ml를 가하여 0℃에서 1시간, 이어 실온에서 3시간 교반한다. 이 반응혼합물을 빙수에 주입하고 초산에틸로 추출한다. 이 추출액을 물, 탄산수소나트륨 수용액, 그리고 물의 순서로 세척하고, 건조, 증발시킨, 잔류물 370mg에서 실리카겔크로마토그라피에 의하여 7α-벤즈아미도-3ε-히드록시-3ε-메탄술포닐옥시-메틸-1-데티아-1-옥사세팜-4α-카르복실산디페닐메틸 145mg을 얻는다.

후속 표중의 기호 설명

X와 Z간의 =은 CH₂X와 Z가 모두 메틸렌기라는 표시임.

X와 Z간의 -0-은 X 및 Z가 에톡시라는 표시임.

Z에 대한 △³또는 △³=2(3) 또는 (3)(4) 위치의 이 중결합은 3위치의 이탈기의 대치를 나타냄.

[표 1]

[표 2]

[표 3]

Claims (1)

1. 하기 일반식(Ⅱc)로 표시되는 화합물을 일반식(Ⅲc)로 표시되는 부가시약으로 처리함을 특징으로 하는 하기 일반식(Ic)로 표시되는 화합물의 제조방법.

   

   상기 식에서, A는 아미노 또는 치환아미노기를 나타내고, COB는 카르복시 또는 보호된 카르복시이고, X는 수소 또는 구핵기이며, Z는 탈리기이고, E는 수소 또는 메톡시기이다.