CS196420B2 - Method of producing 1-dethia-1-oxacephamderivatives - Google Patents
Method of producing 1-dethia-1-oxacephamderivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS196420B2 CS196420B2 CS786972A CS697278A CS196420B2 CS 196420 B2 CS196420 B2 CS 196420B2 CS 786972 A CS786972 A CS 786972A CS 697278 A CS697278 A CS 697278A CS 196420 B2 CS196420 B2 CS 196420B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- stereochemistry
- group
- reaction
- formula
- carbon
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- -1 carbon ion Chemical class 0.000 claims description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 4
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 4
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 3
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims 1
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical group O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 claims 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 claims 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 claims 1
- VKJKEPKFPUWCAS-UHFFFAOYSA-M potassium chlorate Chemical compound [K+].[O-]Cl(=O)=O VKJKEPKFPUWCAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 claims 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract description 6
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 10
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 8
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 6
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 5
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 3
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N lithium methoxide Chemical compound [Li+].[O-]C JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N magnesium;methanolate Chemical compound [Mg+2].[O-]C.[O-]C CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006198 methoxylation reaction Methods 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSUXOVNWDZTCFN-UHFFFAOYSA-L tin(ii) bromide Chemical compound Br[Sn]Br ZSUXOVNWDZTCFN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOWYSQRPEGKPBP-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(O)=CC=C1C=O IOWYSQRPEGKPBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOLMDIXLULGTBD-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-oxazine Chemical group C1CC=CON1 BOLMDIXLULGTBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010068370 Glutens Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYXMBGMPDPKLAE-UHFFFAOYSA-N O1NC=CC=C1.N1CCC1 Chemical compound O1NC=CC=C1.N1CCC1 MYXMBGMPDPKLAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEGCBGJRQJAXLJ-UHFFFAOYSA-N [P].OOO Chemical compound [P].OOO DEGCBGJRQJAXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005239 aroylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BQDSDRAVKYTTTH-UHFFFAOYSA-N barium(2+);methanolate Chemical compound [Ba+2].[O-]C.[O-]C BQDSDRAVKYTTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- DAMJCWMGELCIMI-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(2-oxopyrrolidin-3-yl)carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NC1CCNC1=O DAMJCWMGELCIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- AMJQWGIYCROUQF-UHFFFAOYSA-N calcium;methanolate Chemical compound [Ca+2].[O-]C.[O-]C AMJQWGIYCROUQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- BWFPGXWASODCHM-UHFFFAOYSA-N copper monosulfide Chemical compound [Cu]=S BWFPGXWASODCHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 1
- 235000021312 gluten Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004972 metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005359 phenoxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Vynález se týká způsobu výroby 1-dethiá-1-oxacefamderivátů obecného vzorce III, ve smyslu následujícího reakčního, schématu:The present invention relates to a process for the preparation of 1-dethiá-1-oxacephamerivatives of the general formula III according to the following reaction scheme:
Ve vzorcích uvedených v tomto schématuIn the formulas in this scheme
A. znamená aminoskupinu nebo ámlnoskupinu chráněnou alkanoylovou skupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, benzoylovou skupinou, popřípadě substituovanou ve fenylové části nitroskupinou, kyanoskupinou,. atomem halogenu nebo alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, fenylalkanoylovou skupinou se 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, nebo fenoxyalkanoylovou skupinou se 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části,A. is C 2 -C 5 alkanoyl-protected amino or amino, benzoyl optionally substituted in the phenyl moiety by nitro, cyano, or benzyl. a halogen atom or a (C 1 -C 3) alkyl group, a (C 2 -C 4) phenylalkanoyl group or a (C 2 -C 4) phenoxyalkanoyl group,
E představuje $tom vodíku nebo methoxyskupinu,E is hydrogen or methoxy,
CÓB znamená karboxylovou skupinu .nebo karboxylovou skupinu chráněnou vě formě esteru, . ..COB represents a carboxyl group or an ester protected carboxyl group. ..
X představuje atom vodíků,..atom halogenu, hydroxylovou skupinu, popřípadě halogensubstituovanou alkanpyíou^yškupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, aikylthioskupinu. s 1' až 3 atomy uhlíku, alkylsulfonyloxyskúpinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylsulf onyloxyskupinu, fenylthioskupinu hebo l-methyltetrazol-5-ylthio skupinu a ) Z znamená atom halogenu, hydroxylovou skupinu nebo alkánoyloxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, 'X represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group or an optionally substituted (C 2 -C 4) alkanopylalkyl group, an alkylthio group. (C 1 -C 3) alkyl, (C 1 -C 3) alkylsulfonyloxy, (C 1 -C 3) alkylsulfonyloxy, phenylthio or 1-methyltetrazol-5-ylthio group (a) Z represents a halogen atom, a hydroxyl group or a (C 2 -C 4) alkanoyloxy group;
84208420
Sloučeniny obecného vzorce III jsou.užitečné jako meziprodukty pro přípravu účinných antibakterlálně aktivních 1-oxadethlacefalosporinů, nebo jako antibakteriální činidla.The compounds of formula III are useful as intermediates for the preparation of potent antibacterially active 1-oxadethlacephalosporins, or as antibacterial agents.
Výchozí. látky pro práci zbůsobem podle vynálezu, které lze alternativně popsat níže uvedeným obecným vzorcem I, je možno připravit z odpovídajících Oxazolinoazetldlnů obecného vzorce II působením kyseliny, ve smyslu následujícího reakčního schématu:Default. The compounds according to the invention, which can be alternatively described by the general formula (I) below, can be prepared from the corresponding oxazolino azetilines of the general formula (II) by treatment with an acid according to the following reaction scheme:
RCONH cykliza.ce působě a ťmRCONH cyclization effect
'tyseliWf /'tyseliWf /
Ve vzorcích uvedených v tomto schématuIn the formulas in this scheme
R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou nitroskuplnou, kyanoskupinou, atomem halogenu nebo alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, fenylalkýlovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenoxyalkýlovou skupinu, s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části aR represents a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a phenyl group optionally substituted by a nitro group, a cyano group, a halogen atom or a C 1 -C 3 alkyl group, a C 1 -C 3 phenylalkyl group or a phenoxyalkyl group, having 1 to 3 carbon atoms in the alkyl moiety;
Y představuje dvojvazný zbytek vzorceY represents a divalent radical of the formula
-CHi -CHg,-CHi -CHg,
-снкснгх|-снЬ--снд ;CH-C*CH2, “s co?0 C°B —CH— CH2-снксн г х | -снЬ - сн д ; CH-C * CH 2 , " s what? 0 ° C —CH — CH2
II I —CH—CCH2X nebo —С = ССНгХ,II I —CH — CCH2X or —С = ССНгХ,
I- I совCOB kde СОВ, X a Z mají shora uvedený význam.Where S, V, X and Z are as defined above.
Chráněnou karboxylovou skupinou ve významu seskupení CB může obecně být libovolná chránící skupina obvykle používaná v chemii /S-laktámových sloučenin, stálá za reakčních podmínek při práci způsobem podle vynálezu. Karboxylová skupina obsažená v seskupení COB může být obecně chráněna ve formě nepříklad esteru [jako alkylesteru (například methylesteru, ethylesteru či terc.butylesteru), aralkylesteru (například bénzylesteřu, difenylmethylesteru či trltylesferu), aryléstěru (například, fenylesteru či indanylesteru) nebo esteru obsahujícího organokovové seskupení (například trimethylsllylesteru, ethoxydlmethylsl- . lylesteru či trimethylstannylesteru) ], amidu (například N-methylámldu ČI dlisopropylhýdraziduj, anhydrldu, halogenidu či solí. Zmíněná chránící skupina může být popřípadě substituována elektrony přitahujícím nebo elektrony poskytujícím substituentem, jako halogenem, hydroxyskuplnou, alkoxýskupinou, oxoskuplnou, acylaminoskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou či alkylovou skupinou a arylové části těchto chránících skupin zahrnují i heteroaromatické cyklické skupiny. Chránící skupina se obvykle po reakci odštěpuje a její struktura se tedy může dalekosáhle měnit bez jakéhokoli, ovlivnění výsledného produktu. Výhodnou chránící skupinou je esterové seskupení.The protected carboxyl group within the meaning of the CB moiety may generally be any protecting group commonly used in the chemistry of the β-lactam compounds, stable under the reaction conditions of the process of the invention. The carboxyl group included in the COB moiety may generally be protected in the form of, for example, an ester [such as an alkyl ester (e.g., methyl, ethyl or tert-butyl), aralkyl (e.g., benzyl, diphenylmethyl or triethyl), a group (e.g., trimethylsilyl ester, ethoxydimethylsilyl or trimethylstannyl ester)], an amide (e.g., N-methylamide or dlisopropylhydrazide, anhydride, halide or salt). oxo, acylamino, nitro, cyano or alkyl, and the aryl moieties of these protecting groups also include heteroaromatic cyclic groups. therefore, its structure can vary widely without affecting the final product. A preferred protecting group is an ester moiety.
Pokud by zbytky ve významu symbolů R, COB, Ϋ nebo Z podléhaly v průběhu reakce podle vynálezu nežádoucím změnám, lze je v libovolném stupni postupu před provedením dané reakce chránit a po provedení reakce chránících skupin zbavit.If the radicals R, COB, Ϋ or Z are subject to undesirable changes during the reaction according to the invention, they can be protected at any stage of the process before the reaction is carried out and deprotected after the reaction is carried out.
Provedení reakceCarrying out the reaction
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat z odpovídajících oxazolinoazetidlnů obecného vzorce II působením kyseliny. Jako typické příklady použitelných kyselin lze uvést minerálňí kyseliny (např. kyselinu Chlorovodíkovou, kyselinu sírovou či kyselinu fosforečnou), sulfonové kyseliny a silné karboxylové kyseliny (například kyselinu methansulfonovou, kyselinu toluensulfonovou, kyselinu trifluormethansulfonovou či kyselinu trifluoroctovou), Lewisovy kyseliny (například bortrifluorid, chlorid zinečnatý, chlorid cíničitý, bromid cíničitý, chlorid antimonitý či chlorid titanitý) a podobné kyseliny.Compounds of formula I may be prepared from the corresponding oxazolinoazetidines of formula II by treatment with an acid. Typical examples of useful acids include mineral acids (e.g., hydrochloric acid, sulfuric acid, or phosphoric acid), sulfonic acids, and strong carboxylic acids (e.g., methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid or trifluoroacetic acid), Lewis acids (e.g. boron trifluoride) zinc, stannous chloride, stannous bromide, antimony trichloride or titanium trichloride) and similar acids.
Reakce proběhne obvykle za 5 minut až hodin, zejména za 15 minut až 3 hodiny, při teplotě od — 30 °C do +50°C, zejména od 15 °C do 30 °C, a vede к vzniku sloučeniny obecného vzarce I ve vysokém výtěžku.The reaction is usually carried out in a period of from 5 minutes to hours, in particular from 15 minutes to 3 hours, at a temperature of from -30 ° C to + 50 ° C, in particular from 15 ° C to 30 ° C. yield.
Je-li to žádoucí, lze reakci uskutečnit za mí19 6.420 . 5 .If desired, the reaction can be carried out in less than 6.420. 5.
cháni nebo v atmosféře inertního plynu (například dusíku, argonu či kysličníku uhličitého ).or in an inert gas atmosphere (e.g., nitrogen, argon, or carbon dioxide).
. Reakce se obvykle provádí v inertním rozpouštědle. Mezi typická použitelná inertní rozpouštědla náležejí uhlovodíky · (například hexan, ' cyklohexan, benzen či , touleň), · halogenované uhlovodíky · (například dichlormethan, · chloroform, dichlorethan, tetrachlormethan či chlorbenzen), · ethery; , (například · diethylether, i-sobutylether, dioxan či tetráhydrofuran), estery (například ethylacetát, · · butýlácetát či methylbénzoát), ketony (například aceton, methylethylketon či. cyklohexanon), sulfoxidy (například dimethylsulfoxid), nitrily (například acetonitril či benzonitril) a podobná rozpouštědla, jakož. i jejich směsi. · .Rozpouštědla obsahující hydroxylovou skupinu · reagují · s . výchozím materiálem obecného vzorce II za vzniku vedlejších produktů, · i tato rozpouštědla však lze . použít za řízených reakčních · podmínek. Typickými . příklady takovýchto rozpouštědel . obsahujících hydroxylové . skupiny jsou · voda, alkoholy (například methanol, ethanol, terc.butanol či . benzylalkohol), kyseliny · ('například kyselina mravenčí, kyselina octová či kyselina propionová) á jejich směsi. . '. The reaction is usually carried out in an inert solvent. Typical inert solvents which may be used include hydrocarbons (e.g. hexane, cyclohexane, benzene or seal), halogenated hydrocarbons (e.g. dichloromethane, chloroform, dichloroethane, carbon tetrachloride or chlorobenzene), ethers; , (for example, diethyl ether, i-sobutyl ether, dioxane or tetrahydrofuran), esters (for example ethyl acetate, butyl acetate or methyl benzoate), ketones (for example acetone, methyl ethyl ketone or cyclohexanone), sulfoxides (for example dimethylsulfoxide), nitriles (for example acetonitrile or benzonitrile) ) and similar solvents as well. and mixtures thereof. Solvents containing a hydroxyl group react with. starting materials of formula II to form by-products, but these solvents can also be used. used under controlled reaction conditions. Typical. examples of such solvents. containing hydroxyl. the groups are water, alcohols (e.g. methanol, ethanol, t-butanol or benzyl alcohol), acids (e.g. formic acid, acetic acid or propionic acid) and mixtures thereof. . '
Terminální hydrdxylovou skupinu navázanou na · zbytek Y v oxazolinoazetidinu obecného vzorce · · II je možno · před reakcí chrá·., 6 .The terminal hydroxyl group attached to the residue Y in the oxazolinoazetidine of the formula II can be protected from the reaction before the reaction.
nit vhodnou chránící skupinou hydroxylové funkce, snadno odštěpitelnou za reakčních podmínek · (například formylovou skupinou, tetrahydropyranylovou skupinou a pod.).with a suitable hydroxyl protecting group readily cleavable under reaction conditions (e.g., a formyl group, a tetrahydropyranyl group, and the like).
Případ od případu · může během reakce podle vynálezu dojít k · migraci dvojné vazby, zavedení nukleofilu, eliminaci nebo· . podobným vedlejším reakcím, tyto reakce · je však možno .používat úmyslně a spadají proto· do rozsahu vynálezu. . л On a case-by-case basis, the double bond migration, nucleophile insertion, elimination or elimination may occur during the reaction of the invention. However, such reactions may be used intentionally and are therefore within the scope of the invention. . л
Jako · · typický příklad . provedení . reakce podle vynálezu je možno uvést následující postup: λ díl oxazolinoazetidinu obecného vzorce II se rozpustí ve směsi 5 až 10 dílů halogenovaného· uhlovodíku · (například · chloroformu či dichlormethanu) a 0 až 10 dílů rozpouštědla etherového typu (například etheru· či dioxanu], smíšeného s 0,005 až 5 molekvivalenty . kyseliny (například bortrifluoridetherátu, toiuensulfohóvé kyseliny, síranu měďnatého, chloridu zinečnatého či chloridu cmičitého) a roztok se nechá 0,5 až 10 hodin · reagovat 'při teplotě 10 až · 60 °C, čímž se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce Ί ve · výtěžku . cca 50 až 95 %.As a typical example. design. the reaction according to the invention is as follows: λ part of oxazolinoazetidine (II) is dissolved in a mixture of 5 to 10 parts of halogenated hydrocarbon (for example chloroform or dichloromethane) and 0 to 10 parts of ether type solvent (for example ether or dioxane), mixed with 0.005 to 5 mol equivalents of an acid (e.g. boron trifluoride etherate, toluenesulfonic acid, copper sulfate, zinc chloride or stannous chloride) and allowed to react for 0.5 to 10 hours at 10 to 60 ° C to give the corresponding compound of formula Ί in about 50 to 95% yield.
Shora uvedené výchozí látky obecného vzorce II se připravují · z 1-oxidů 6-epipenicilinů, a to například podle následujícího· ’ reakčního schématu, v · němž R, COB · a X mají shora uvedený význam:The above starting materials of formula (II) are prepared from 6-epipenicillin 1-oxides, for example according to the following reaction scheme, wherein R, COB and X are as defined above:
8 42 08 42 0
О > . . IО > . . AND
Strukturní modifikace ' produktůStructural modification of products
8 . chráněná α-sulfoarylacetamidoskupina, a' halogenarylacétamidoskupina nebo benzylpopsané oxykarbonylaminoskupina ], ·. silylaminoskurůzným - . pina - (například - .trimethylsilylaminoskupina ‘ ' nebo dimethoxymethylsiiylami.noskupina), . sulfenylaminoskupina (například fenylsulfenylaminoskupma),. ' aminoskupina substituovaná uhlovodíkovým zbytkem (.například benzalaminoskupina, hydroxybenzalaminoskupina, 1-alkoxyalkylidehaminoskupina, 1halogenalkylidlnaminoskupina .-nebo trityl aminoskupina], - . diac-ylaminoskupina nebo podobné · skupiny nacházející se obvykle v . postranních řetězcích penicilinů a cefalosporinů. Arylovou částí těchto příkladně uvedených -zbytků může být fenylový zbytek nebo heterocyklický arylový zbytek, které mo.··, hou být -popřípadě -substituovány hydroxylovou . skupinou, atomy halogenů, -sulfonyláminoskupinou, aminomethylovou skupinou, hydroxymethylovou skupinou a pod. Mezi vý... ... hodné arylové zbytky náležejí thienylový, . nicilinů a - cefalosporinů obvyklé. Obecně . . -thiazolylový a - fenylový zbytek, popřípadě lze tedy říci, že -symbol A nemusí . - mít - jen - ’ ‘ - - shora uvedené konkrétní významy, ale že zbytkem ve významu tohoto symbolu může obecně být aminoskupina, acylaminoskupi- . na (například alkanoylaminoskupina, - aryloxyalkanoylaminoskupina,- aroylamlnoskupina, aralkanoylamínoskupina, a-aminoarylacetamidoskupina, chráněná a-aminoarylacetamidoskupina, , α:·ureiddorylacetoamido• skupina, a-hydroxyárylacetamidoskupina, a-acyloxyaryliiicetarnidóskupina, - a-heteroaroylaminoaryla-cetámidoskupina, - a-alkOxyiminoarylapetamidoskupina, a-karboxyarylacetámidoskupina, - chráněná «-karboxyarylacetamidoskupina, a-sulfoarylácetamidoskupina,8. protected α-sulfoarylacetamido, and 'haloarylacetoamido or benzyl-described oxycarbonylamino], ·. - silylaminocourse -. (e.g., trimethylsilylamino or dimethoxymethylsilylamino); sulfenylamino (e.g. phenylsulfenylamino). an amino group substituted with a hydrocarbon radical (e.g., benzalamino, hydroxybenzalamino, 1-alkoxyalkylideamino, 1-haloalkylidino amino, or trityl amino), diacylamino or the like, typically found in the side chains of the penicillins and cephalilins. the radicals may be a phenyl radical or a heterocyclic aryl radical which may be optionally substituted by a hydroxyl group, halogen atoms, a sulfonylamino group, an aminomethyl group, a hydroxymethyl group and the like. the radicals are thienyl, nicilines and cephalosporins, in general, thiazolyl and phenyl, respectively, so that symbol A may not have the only specific meanings mentioned above, but that the radical in the the meaning of this symbol may generally be amino, acy lamino (for example alkanoylamino, aryloxyalkanoylamino, aroylamino, aralkanoylamino, α-aminoarylacetamido, protected α-aminoarylacetamido, α: ureiddorylacetoamido, α-hydroxyarylamino-acidoamido, α-hydroxyarylacetamido, α-hydroxy-acidoamido, α-hydroxy-acetylamino) -alkoxyiminoarylapetamido, .alpha.-carboxyarylacetamido, - protected .alpha.-carboxyarylacetamido, .alpha.-sulfoarylacetamido,
Bylo zjištěno,-že produkty shora : cyklizace je možno podrobovat strukturním - modifikacím běžným v chemii , β-laktamových derivátů, za vzniků - - sloučenin. ... obecného- vzorce - A , ' i .It has been found that the products from above: cyclization can be subjected to structural - modifications common in chemistry, β-lactam derivatives, to form - - compounds. of the general formula - A, i.
EE
A fA f
°\ —Υ (А) ve kterém° \ —Υ (А) in which
A, E a Y mají shora uvedený význam.A, E and Y are as defined above.
Je pochopitelné, že chránící skupiny aminové funkce ve významu symbolu A . se - mohou dalekosáhle měnit, jak je v chemii pesubstituované atomy halogenů, hydroxylovou skupinou, acyloxyskupinami -nebo aminoskupinou. Výhodnými zbytky ' ve významu ' symbolu A - mohou být alternativně postranní řetězce ' přírodních penicilinů, t.j. fenylacetamidoskupina a fenoxyacetamidoskupina, nebo postranní řetězce přírodních cefalosporinů a jejich úzce příbuzné degradační deriváty, t.j. popřípadě chráněný «-aminoadipoylový, χ-pxoadipoylový a glutarylový zbytek. . .It is understood that the protecting groups of the amine function within the meaning of the symbol A. they can vary widely, as in chemistry is substituted by halogen atoms, hydroxyl, acyloxy or amino. Preferred residues of the symbol A - may alternatively be the side chains of natural penicillins, i.e. phenylacetamido and phenoxyacetamido, or side chains of natural cephalosporins and their closely related degradation derivatives, i.e. optionally protected N-aminoadipoyl, χ-pxoadipoyl and gluten. . .
Strukturní modifikaci tvořící předmět vynálezu je možno, jak již bylo . uvedeno výše, popsat ·.' následujícím reakčním ' - schématem:The structural modification forming the subject-matter of the invention is possible as it has already been. above, to describe. by the following reaction scheme:
CH2X ČOB eliraiQ&ce HZCH 2 X COB eliraiQ & ce HZ
Jako- reprezentativní příklady dalších strukturních modifikací je možno- uvést následuréakce:Representative examples of other structural modifications include:
tvorba ifniau:a pak —----—;—--->ifniau creation : and then —----—; —--->
Adice metbánoluMethanol addition
2)2)
3)3)
Adice xzAddition xz
Jiné modifikace ~-------odštěpeni chránící' .Skupiny Ox aminové' funkce..Other modifications ~ ------- cleaving protecting 'O x -carbonyl amino' function ..
”Y chrarWru' -aminove'' funkce” Y chrarWru '-amino''functions
V těchto schématech mají symboly' A, Y,In these schemes, the symbols' A, Y,
X, Z, COB a E ' shora . uvedený význam a 'Y1 má stejný význam, jaký je uveden výše proX, Z, COB and E 'from above. and " Y1 & quot ; has the same meaning as above
Y, ' liší se však od symbolu Y ve, výchozí .látce pokud jde o ' význam symbolů X, Z a COB nebo' pokud jde ' o· polohu dvojné vazby,Y, however, differs from the Y symbol in the 'default plate' in terms of the meaning of the X, Z and COB symbols or in terms of the position of the double bond,
Methoxylace . .Methoxylation. .
Sloučeniny · obecného vzorce A, · ve kterém E znamená atom vodíku, je možno oxidovat ' na · dusíku ve zbytku A za ' vzniku iminoslou- . čeniny [odpovídající obecnému vzorci · A, kde A a E společně tvoří skupinu ' —N=] a následující adicí methanolu převést na sloučeniny obecného vzorce A, ' v němž E znamená, methoxyskupinu.Compounds of formula (A) in which E is hydrogen may be oxidized to nitrogen in residue (A) to form an imino compound. The compounds [corresponding to formula A, wherein A and E together form the group '—N =] and are converted by the subsequent addition of methanol to the compounds of formula A in which E is a methoxy group.
Pokud symbol A znamená aminoskupinu nebo amidoskuplnu postupuje se tak, že se na sloučeninu obecného vzorce A působí činidlem halogenujícím dusík, ze vzniklého meziproduktu se působením báze eliminuje halogenovodík za vzniku odpovídající imiijosloučeniny, která se pak · podrobí reakci s methanolem za vzniku ' žádané sloučeniny obecného vzorce A, ve kterém E' představuje methoxyskupinu. Halogenace na dusíku může být provázena halogenací i jiné části molekuly, . z produktu je však možno' tyto nadbytečně zavedené atomy halogenů odštěpit redukcí.When A is an amino or amido group, the compound of formula (A) is treated with a nitrogen-halogenating agent, the resulting intermediate is treated with a hydrogen halide to form the corresponding imio compound, which is then reacted with methanol to give the desired compound of the general formula of formula A wherein E 'is methoxy. Halogenation at nitrogen may be accompanied by halogenation of other parts of the molecule,. however, these excessly introduced halogen atoms can be removed from the product by reduction.
Shora uvedený postup je. možno realizovat některou z následujících metod: 'The above procedure is. one of the following methods can be implemented:
1] Výchozí amin nebo' amid se nechá reagovat s činidlem halogenujícím dusík ' (například molekulární halogen ' nebo ' -terc.butylhypochlorit) a na vzniklý produkt se působí methoxidem ' alkalického . kovu (například ' methoxidem lithným, methoxidem sodným nebo . methoxidem draselným) nebo· methoxidem kovu alkalické zeminy (například methoxidem hořečnatým, methoxidem vápenatým či' methoxidem barnatým) v methanolu.1] The starting amine or 'amide is reacted with a nitrogen halogenating agent (e.g., molecular halogen or tert-butyl hypochlorite) and treated with an alkaline methoxide. metal (e.g. lithium methoxide, sodium methoxide or potassium methoxide) or alkaline earth metal methoxide (e.g. magnesium methoxide, calcium methoxide or barium methoxide) in methanol.
2) Výchozí látka se nechá reagovat s terc.butylhypohalogenitem a methanolem· v přítomnosti báze a fenyllithia, popřípadě v přítomnosti dalšího rozpouštědla (například tetrahydrofuranu). '2) The starting material is reacted with tert-butyl hypohalogenite and methanol in the presence of a base and phenyllithium, optionally in the presence of an additional solvent (e.g. tetrahydrofuran). '
3) Výchozí látka se nechá ' reagovat s terc.butylhypohalogenltem v přítomnosti 'boritanu sodného v methanolu a parciálně vzniklý nadbytečně halogenovanný produkt se redukuje-zinkem, fosfitem ' nebo podobným činidlem.3) The starting material is reacted with tert-butyl hypohalogen in the presence of sodium borate in methanol, and the partially formed excess halogenated product is reduced with zinc, phosphite or the like.
4) Na výchozí látku se postupně působí bromem, chloridem fosforečným v přítomnosti pyridinu, bází, methanolickou bází a ' trialky.lsilylchloridem ' nebo tetra.alkylamoniumchloridem.4) The starting material is successively treated with bromine, phosphorus pentachloride in the presence of pyridine, bases, methanolic base and 'trialkylsilyl chloride' or tetraalkylammonium chloride.
Alternativně je možno postupovat tak, že se na sloučeniny obecného vzorce A, ve kterém E 'znamená · atom vodíku a A představuje ' aminoskupinu,· ' působí vhodným aldehydem (například benzaldehydem, p-hyd- roxybenzaldehydem či 3,5-di--erc.butyl-4-hydroxybenzaldé-hýdem) za vzniku · Schiffovy báze, ta se oxiduje na · iminosloučeninu, která se podrobí reakci s · methanolem á · následující hydrolýze za vzniku sloučenin obecného· vzorce A, v němž É ' znamená methoxyskupinu a. A představuje aminoskupinu.Alternatively, compounds of formula A wherein E 'is hydrogen and A is' amino may be treated with a suitable aldehyde (e.g., benzaldehyde, p-hydroxybenzaldehyde, or 3,5-diol). tert-butyl-4-hydroxybenzaldehyde) to form a Schiff base, which is oxidized to an imino compound which is reacted with methanol followed by hydrolysis to give compounds of formula A wherein E 'is methoxy and. A is amino.
Jako typický příklad · methoxylační · reakce je možno uvést následující postup:A typical example of a methoxylation reaction is as follows:
· díl amidu obecného vzorce A se rozpustí v 10 až 50 dílech inertního rozpouštědla (například dichlormethanu, dioxanu, etheru, dipropyletheru ' čl tetrahydrofuranu), roztok se · 2 až 10 minut míchá · při teplotě —70°C až ·—10 ac s 1 až 5 molekvivalenty činidla hálogenujícího dusík {například molekulárního· · halogenu v tetrachlormethanu · nebo terc.butylhypochloritu), pak se ' smísí, s 1 ' až 4 ekvivalenty methoxidu kovu (například methoxidu lithného nebo methoxidu hořečnatého) v methanolu a 5 až · 70 ' minut se. -míchá při teplotě od —50 °C do· 0 °C. Reakční směs je .možno-,' neutralizovat kyselinou octovou · nebo minerální kyselinou a produkt vyjmout organickým rozpouštědlem. Obvyklým zpracováním se- získá sloučenina obecného vzorce A, ve kterém E · představuje měthoxys-kupinu, ve výtěžku až 95 %.Part of the amide of formula A is dissolved in 10 to 50 parts of an inert solvent (e.g. dichloromethane, dioxane, ether, dipropyl ether, tetrahydrofuran), stirred for 2 to 10 minutes at -70 ° C to -10 ° C 1 to 5 mol equivalents of a nitrogen halogenating agent (for example, molecular halogen in carbon tetrachloride or tert-butyl hypochlorite), then mixed with 1 to 4 equivalents of metal methoxide (for example lithium methoxide or magnesium methoxide) in methanol and 5 to 70 minutes. -mixed at a temperature of from -50 ° C to · 0 ° C. The reaction mixture can be neutralized with acetic acid or mineral acid and the product taken up in an organic solvent. Conventional work-up yields a compound of formula (A) in which E · represents a methoxy group in a yield of up to 95%.
Adice 'Adice '
Sloučenina obecného vzorce A, obsahující exomethy lenovou ·skupinu v poloze ' 3, snadno · reaguje s adičním činidlem · XZ (například s molekulárním halogenem, perkyselinoů, peroxidem, ' hypohalogenitem ve formě ' soli nebo esteru, peroxidem těžkého kovu-například · kysličníkem o-smičelým, ·nebo se sulfenylhalogenidem)· · v inertním · rozpouštědle. (například v · uhlovodíku, ' halogenovaném uhlovodíku, etheru, esteru a pod.), za vzniku sloučenin obecného vzorce A, ve kterém Y znamená dvojvaznou · skupinu ' vzorce . —CH2 • . I ' —CH—CZ-T-CHzXThe compound of formula (A) containing exomethylene group at the 3-position readily reacts with the addition agent XZ (e.g., molecular halogen, peracids, peroxide, salt or ester hypohalogenity, heavy metal peroxide, e.g. (with sulphenyl halide) in an inert solvent. (for example, a hydrocarbon, a halogenated hydrocarbon, an ether, an ester, etc.) to give compounds of formula A wherein Y is a divalent group of formula. —CH2 •. I-CH-CZ-T-CH 2 X
IAND
COB kde· COB, X· · a Z mají shora uvedený -význam.COB wherein COB, X · and Z are as defined above.
Adici je možno hladce uskutečnit i při nízké teplotě pohybující se od —70 °C do 0°C, za dobu od 5 minut do 10 hodin, V inertním rozpouštědle · (zejména v halogenovaném uhlovodíku nebo· v · rozpouštědle etherového typu) a získat tak adiční produkt až v 90% výtěžku, a to v důsledku vysoké reaktivity 3-exomethy lenové dvojné' vazby vůči adičnímu činidlu. · Pokud tímto činidlem je molekulární halogen, je · možno halogenaci urychlit ozařováním světlem· nebo přídavkem · katalyzátoru (například ' mědi, sirníku měďného, chloridu · měďného či trifenylfosfinoxidu), přičemž adice probíhá s vysokým výtěžkem.The addition can be carried out smoothly even at a low temperature ranging from -70 ° C to 0 ° C, for a period of 5 minutes to 10 hours, in an inert solvent (especially a halogenated hydrocarbon or ether type solvent) to obtain the addition product in up to 90% yield due to the high reactivity of the 3-exomethylene double bond to the addition agent. If the reagent is a molecular halogen, the halogenation may be accelerated by irradiation with light or by the addition of a catalyst (for example, copper, copper (II) sulfide, copper (II) chloride or triphenylphosphine oxide) with high yield.
Eliminace podle vynálezu ' · .Elimination according to the invention.
Tato modifikace se provádí tak, že se ' z výchozí sloučeniny · obecného· vzorce A (odpovídá obecnému · . vzorci IV) odštěpí zbytek Z spolu · -se sousedícím vodíkovým atomem, čímž se získají · Δ/- nebo A3-cefemderiváty. Isomery lišící · se polohou dvojné vazby se tvoří, v závislosti na lokalizaci odštěpujícího se vodíku, vznik těchto isomerů však může být i · důsledkem migrace již vytvořené dvojné vazby · za reakčních podmínek nebo během zpracování.This modification is accomplished by cleaving Z from the starting compound of formula (A) (corresponding to formula (IV)) together with the adjacent hydrogen atom to give the Δ / - or--cephem derivatives. Isomers differing in the position of the double bond are formed, depending on the location of the leaving hydrogen, but the formation of these isomers may also be due to the migration of the already formed double bond under reaction conditions or during processing.
Pqkud reaktivita zbytku Z je dostatečně vysoká, ' eliminuje · se sloučeninou HZ bez použití· jakéhokoli činidla, ' například · záhřevem výchozí látky na zvýšenou teplotu.If the reactivity of the residue Z is sufficiently high, it eliminates with HZ without using any reagent, for example by heating the starting material to an elevated temperature.
Pokud Z znamená atom halogenu · (například · - chloru, bromu či jodu) nebo shora definovanou alkanoyloxyskupinu, urychlí' se eliminace přidáním akceptoru kyseliny (například alifatického aminu, aromatického' aminu, aromatické báze, soli slabé organické · kyseliny se silnou bází, hydroxidu alkalického kovu, · hydrogenuhličitanu, uhličitanu, merkaptidu nebo · alkoxidu alkalického kovu, kysličníku, hydroxidu, hydrogenuhličitanu nebo- · uhličitanu kovu · · alkalické zeminy, · kysličníku hlinitého · či 'silikagelu).When Z represents a halogen atom (e.g. chlorine, bromine or iodine) or an alkanoyloxy group as defined above, the elimination is accelerated by the addition of an acid acceptor (e.g. aliphatic amine, aromatic amine, aromatic base, weak organic acid salt with strong base, hydroxide alkali metal, carbonate, carbonate, mercaptide or alkali metal alkoxide, oxide, hydroxide, bicarbonate or metal carbonate alkaline earth alumina or silica gel).
Pokud Z znamená hydroxylovou skupnu, urychlí · se eliminace · přidáním dehydratačního činidla · (například thionylhalogenidu, kysličníku ' fosforečného, . minerální kyseliny, Lewisovy 'kyseliny, silné · karboxylové ' kyseliny, alifatické nebo aromatické sulfonové či · fosfonové kyseliny, anorganické · nebo · organické báze, kysličníku hlinitého.či amidovaného · silikagelu), halogenačního činidla (například halogenidu fosforečného, halogenldu fosforitého, o-xyhalogenidu fosforečného·, thionylhalogenidu či sulfurylhalogenidu), acylačního činidla · '(například anhyd.ridu kyseliny, halogenidu kyseliny či isokyanidu kyseliny) nebo podobného· činidla, popřípadě v přítomnosti · akceptoru kyseliny (například shora uvedeného akceptoru kyseliny).When Z is a hydroxyl group, elimination is accelerated by the addition of a dehydrating agent (for example thionyl halide, phosphorus pentoxide, mineral acid, Lewis acid, strong carboxylic acid, aliphatic or aromatic sulfonic acid or phosphonic acid, inorganic) or an organic base, alumina or amidated silica gel), a halogenating agent (e.g., phosphorus halide, phosphorus trihalide, phosphorus oxyhydroxide, thionyl halide or sulfuryl halide), acylating agent (e.g. an acid anhydride, acid halide or isocyanide) or a similar agent, optionally in the presence of an acid acceptor (e.g. the above acid acceptor).
Reakci je. možno uskutečnit při teplotě od —50 °C do · 100 °C za míchání pod .inertním plynem (například pod dusíkem, argonem či kysličníkem Uhličitým) · v · rozpouštědle· (například ve shora zmíněném uhlovodíku, halogenovaném uhlovodíku, etheru, esteru, ketonu, alkoholu, sulfoxidu, nitrilu, bázi, jako· pyridinu či chinolinu, kyselině, anhydridu kyseliny, jako anhydridu kyseliny octové či trifluoroctové, nebo v podobných rozpouštědlech či jejich směsích). 'The reaction is. can be carried out at a temperature of from -50 ° C to 100 ° C with stirring under inert gas (for example under nitrogen, argon or carbon dioxide) in a solvent (for example in the aforementioned hydrocarbon, halogenated hydrocarbon, ether, ester, ketone , an alcohol, a sulfoxide, a nitrile, a base such as pyridine or quinoline, an acid, an acid anhydride such as acetic or trifluoroacetic anhydride, or in similar solvents or mixtures thereof). '
Jiné modifikaceOther modifications
Bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce A lze podrobovat i jiným strukturním modifikacím obvyklým v chemii (S-aktamů (jakq ' jsou ' například · migrace ·' dvojné vazby, chránění a regenerace karboxylové ' skupiny ve významu seskupení COB, chránění a · reIIt has been found that compounds of formula (A) may be subjected to other structural modifications customary in chemistry (S-actams (such as, for example, migration of double bond, protection and regeneration of a carboxyl group in the sense of COB grouping, protection and reI).
198420 generace aminoskupíny ve · významu · symbolu A, zavádění nebo výměna zbytku ve významu · symbolu X · působením nukleofilního činidla, nebo přeměnu zbytků ve významu symbolů · X a Z ·v · rámci shora uvedené definice, · včetně acylace,. · hydrolýzy, oxidace nebo redukce, a podobné modifikace).198420 generation of amino group A, introduction or exchange of a X moiety by treatment with a nucleophilic reagent, or conversion of X and Z moieties as defined above, including acylation. · Hydrolysis, oxidation or reduction, and similar modifications).
Využití vedlejších reakcí 'Utilization of side reactions'
Obsahuje-li molekula · neustálé' skupiny, mohou být tyto skupiny příležitostně napadány reakčním činidlem nebo rozpouštědlem · · průběhu některé z · výše uvedených reakcí . nebo během zpracování. · Tak například · adicí halogenu na 3-exomethylenovou skupinu provází halogenace na dusíku · 7-amidoskupiny; · tvorba iminu působením báze v případě zavádění 7-methoxyskupiny způsobuje eliminaci sloučeniny HŽ v případě, že Z znamená atom halogenu nebo · alkanoyloxyskupinu a náhrada · halogenu ve významu symbolu X působením -bazického nukleofilního činidla vede k eliminaci sloučeniny HZ v · případě, · že. Z znamená atom halogenu. Tyto · reakce je možno považovat za . reakce vedlejší, při jejich úmyslném využití lze . však syntézu · v · některých “případech uskutečnit účinněji než “ reakcemi postupnými.If the molecule contains permanent groups, these groups may occasionally be attacked by a reagent or solvent during one of the above reactions. or during processing. For example, halogenation to the 3-exomethylene group is accompanied by halogenation at the nitrogen of the 7-amido group; Base formation when 7-methoxy is introduced causes elimination of H 2 when Z is halogen or · alkanoyloxy and substitution of · halogen in the meaning of the symbol X by -basic nucleophilic reagent leads to elimination of H 2 when · . Z represents a halogen atom. These reactions can be considered as. side reactions; however, in some cases the synthesis is more effective than the successive reactions.
Typické, návrhy na použití těchto vedlejších · reakcí jsou uvedeny · v příkladech provedení. Zmíněné využití vedlejších reakcí spadá rovněž do · rozsahu vynálezu.Typical suggestions for using these side reactions are given in the Examples. Said use of side reactions is also within the scope of the invention.
Izolace a čištění produktůInsulation and cleaning products
Sloučeniny obecných vzorců I, (A) a · III, připravené cyklizací, methaxylací, adicí, · eliminací nebo jinými modifikacemi, je možno izolovat · z reakční · směsi odstraněním použitého · rozpouštědla, nezreagov^ných látek, vedlejších produktů a jiných nečistot odpařením, ‘extrakcí, promytím, vysušením hebo podobnými obvyklými metodami, a · vyčistit přesrážením, chromatografií, · krystalizací, absorpcí nebo jinými podobnými čisticími operacemi. · Stereoisomery · lišící se konfigurací · v poloze 3 nebo 7 je možno oddělit pečlivou · chromatografií, frakčním překrystalováním nebo · podobným · běžným způsobem. Je-li to výhodné, lze stereoisomery podrobit dalšímu zpracování bez oddělování.The compounds of formulas I, (A) and (III) prepared by cyclization, methaxylation, addition, elimination or other modifications can be isolated from the reaction mixture by removing the solvent, unreacted substances, by-products and other impurities by evaporation. by extraction, washing, drying or similar conventional methods, and · purified by reprecipitation, chromatography, · crystallization, absorption or other similar purification operations. The stereoisomers of differing configurations in the 3 or 7 position can be separated by careful chromatography, fractional recrystallization or a similar conventional method. If preferred, the stereoisomers may be subjected to further processing without separation.
Použití produktůUse of products
Sloučeniny obecných vzorců · I, A · a· · III je možno použít jako výchozí látky pro přípravu například známých antibakteriálně účim ných 1-dethia-l-oxacefalosporinů (viz zveřejněné japonské přihlášky vynálezu číslo 49-133594 a · 51-149295) ve vysokém · výtěžku, a to· zavedením nebo migrací dvojné vazby do · polohy · 3, náhradou zbytku · ve významu symbolu A · postranním řetězcem výhodným z hlediska antibiotické účinnosti a/nebo re14 generací chráněné karboxylové skupiny · ve významu ·, seskupení COB, popřípadě po zavedení z · hlediska · antibiotické účinnosti vhodného · · zbytku X · na · methylenovou vazbu v poloze 3 l-dethia-1-oxac.efemového; jádra, jak již bylo řečeno · výše. Tuto dvojnou · vazbu a zbytky ve významu symbolů A, COB a X · · je možno · nahrazovat z · hlediska antibakteriální účinnosti vhodnými seskupeními · pochopitelně ještě před . vytvořením · žádaného cefemového systému. . z · 'The compounds of formulas (I), (A) and (III) can be used as starting materials for the preparation of, for example, known antibacterially active 1-dethia-1-oxacephalosporins (see Japanese Patent Application Publication Nos. 49-133594 and 51-149295). Yield or by introducing or migrating the double bond to the 3-position by substituting a residue in the meaning of the symbol A with a side chain advantageous for antibiotic activity and / or re14 generation of the protected carboxyl group in the meaning of the COB group introduction of an antibiotic activity of a suitable residue X on the methylene bond at the 3-position of the 1-dethia-1-oxacefemic; kernels, as mentioned above. This double bond and the residues A, COB and X may be replaced by appropriate groupings of course for antibacterial activity. creating the desired cephem system. . z · '
Volba shora zmíněných zbytků-A, CQB a X ve · výchozím materiálu a v meziproduktech může záviset na · snadnosti · provedení reakce, na manipulaci · nebo použití, na stabilitě příslušných . látek · za · reakčních podmínek nebo při zpracování,, na odpadních produktech, na nákladech nebo· jiných praktických ' faktorech. .The choice of the aforementioned residues A, CQB and X in the starting material and intermediates may depend on the ease of carrying out the reaction, on handling or use, and on the stability of the respective. substances under reaction conditions or during processing, on waste products, on costs or other practical factors. .
Sloučeniny · obecných vzorců · A · a III, · obsahují karboxylovou skupinu ve · významu seskupení COB, jsou antibakteriálně účinné.The compounds of formulas (A) and (III), which contain a carboxyl group in the meaning of the COB moiety, are antibacterially active.
Výhody tohoto postupu.· oproti známému stavu techniky . . .Advantages of this process over the prior art. . .
Známý způsob- · přípravy · 1-dethia-l-oxacefalosporinů vychází z penicilinů (viz zveřejněnou japonskou přihlášku vynálezu · číslo 51-1492915), jejichž thiazolidinový · kruh se štěpí za vzniku volného ažetidinonthiolu a opětným navázáním'· nových pětiuhlíkových alkoholových zbytků · se · vytvoří · · bicyklický azetidínooxazin. Další totálně syntetický postup (viz · zveřejněnou · japonskou přihlášku vynálezu č. · 49-133594) vyžaduje těžko kontrolovatelnou intermolekulární cyklizaci vedoucí k vzniku · dihydrooxazinového kruhu. Při práci · způsobem podle vynálezu se z výchozích penicilinů neodpojuje žádný uhlík, 'což vede k hladší intramolekulární cyklizaci a k vzniku menšího· · množství vedlejších produktů, důsledkem čehož je pak vyšší výtěžek.The known process for the preparation of 1-dethia-1-oxacephalosporins is based on penicillins (see Japanese Patent Application Laid-open No. 51-1492915), whose thiazolidine ring is cleaved to form free toetidinonthiol and reconnecting the new 5-carbon alcohol residues. Forms bicyclic azetidine oxazine. Another totally synthetic process (see Japanese Published Patent Application No. 49-133594) requires difficult intermolecular cyclization to form a dihydrooxazine ring. In the process of the invention, no carbon is removed from the starting penicillins, resulting in smoother intramolecular cyclization and less by-products, resulting in higher yields.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1581377A JPS53101391A (en) | 1977-02-15 | 1977-02-15 | 1-oxadithiacephem compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS196420B2 true CS196420B2 (en) | 1980-03-31 |
Family
ID=11899274
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS786972A CS196420B2 (en) | 1977-02-15 | 1978-02-14 | Method of producing 1-dethia-1-oxacephamderivatives |
CS78960A CS196417B2 (en) | 1977-02-15 | 1978-02-14 | Method of producing 1-oxadethiacephamderivatives |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS78960A CS196417B2 (en) | 1977-02-15 | 1978-02-14 | Method of producing 1-oxadethiacephamderivatives |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS53101391A (en) |
AT (1) | AT360152B (en) |
BE (1) | BE863998A (en) |
CS (2) | CS196420B2 (en) |
DD (1) | DD134524A5 (en) |
PL (1) | PL117502B1 (en) |
SU (4) | SU833162A3 (en) |
YU (1) | YU42072B (en) |
ZA (1) | ZA78846B (en) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4243588A (en) | 1979-06-19 | 1981-01-06 | Eli Lilly And Company | Process for novel oxazolinoazetidinones |
DE3225269A1 (en) * | 1982-07-06 | 1984-01-12 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | METHOD FOR PRODUCING 7-AMINO-1-DETHIA-1-OXA-3-HYDROXYMETHYL-CEPHEM-4-CARBONIC ACIDS |
JP3771566B2 (en) * | 2004-07-08 | 2006-04-26 | 塩野義製薬株式会社 | Method for producing 1-oxacephalosporin-7α-methoxy-3-chloromethyl derivative |
KR102115644B1 (en) * | 2017-09-13 | 2020-05-27 | 주식회사 동도물산 | Method of manufacturing 7α-alkoxy oxacephem intermediate compound |
-
1977
- 1977-02-15 JP JP1581377A patent/JPS53101391A/en active Pending
-
1978
- 1978-02-13 ZA ZA00780846A patent/ZA78846B/en unknown
- 1978-02-14 PL PL1978216456A patent/PL117502B1/en unknown
- 1978-02-14 CS CS786972A patent/CS196420B2/en unknown
- 1978-02-14 SU SU782579850A patent/SU833162A3/en active
- 1978-02-14 CS CS78960A patent/CS196417B2/en unknown
- 1978-02-14 AT AT104578A patent/AT360152B/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-15 BE BE185205A patent/BE863998A/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-15 DD DD78203720A patent/DD134524A5/en unknown
-
1979
- 1979-01-03 SU SU792706007A patent/SU1110386A3/en active
-
1982
- 1982-01-06 SU SU823371059A patent/SU1041036A3/en active
- 1982-01-18 SU SU823376800A patent/SU1039444A3/en active
-
1983
- 1983-03-07 YU YU547/83A patent/YU42072B/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SU833162A3 (en) | 1981-05-23 |
ZA78846B (en) | 1979-01-31 |
YU42072B (en) | 1988-04-30 |
CS196417B2 (en) | 1980-03-31 |
JPS53101391A (en) | 1978-09-04 |
BE863998A (en) | 1978-05-29 |
SU1039444A3 (en) | 1983-08-30 |
DD134524A5 (en) | 1979-03-07 |
YU54783A (en) | 1984-02-29 |
SU1041036A3 (en) | 1983-09-07 |
AT360152B (en) | 1980-12-29 |
SU1110386A3 (en) | 1984-08-23 |
PL117502B1 (en) | 1981-08-31 |
ATA104578A (en) | 1980-05-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK156575B (en) | METHOD OF PREPARING 3-HYDROXY-3-CEPHEM OR 3-OXO-CEPHAM CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES | |
US4071512A (en) | Preparation of 1-oxapenicillins and intermediates therefor | |
US4165315A (en) | Sulfinyl halides and their preparation from penicillin sulfoxides | |
DE2806457A1 (en) | 1-OXADETHIACEPHAM COMPOUNDS AND METHOD FOR THEIR MANUFACTURE | |
US4075203A (en) | Process for preparing a 3-exomethylenecepham sulfoxide from penicillin sulfoxides | |
CS196420B2 (en) | Method of producing 1-dethia-1-oxacephamderivatives | |
US4093800A (en) | Process for preparing cepham compounds | |
US4008229A (en) | Halo substituted β-lactam antibiotics | |
US4165316A (en) | Process for preparing sulfinyl chlorides from penicillin sulfoxides | |
EP0122002B1 (en) | Process for preparing azetidinone derivatives | |
KR810000716B1 (en) | Method for preparing 1-oxadetia cepam compound | |
CH637135A5 (en) | Cephalosporin derivatives and a process for their preparation | |
CS196418B2 (en) | Method of producing 1-dethia-1-oxacephamderivatives | |
JPS61246187A (en) | 1-oxadethiacepham compound | |
KR810000713B1 (en) | Method for preparing 1-oxadethiacepam compound | |
KR810000714B1 (en) | Method for preparing 1-oxadethiasepime compound | |
Stephen | Synthesis and biological activity of new C-6 and C-7 substituted vinyloxyimino-penicillins and-cephalosporins | |
KR810000715B1 (en) | Process for preparing 1-oxadetiapam compound | |
US4656264A (en) | Bicyclic azetidinone intermediates | |
US6683176B2 (en) | Intermediates for and synthesis of 3-methylene cephams | |
JP2604794B2 (en) | Method for producing 4-acetoxy-3-hydroxyethylazetidin-2-one | |
JP2959809B2 (en) | Method for producing 7-amino-3-chloromethyl- △ (3) -cephem-4-carboxylic acid esters | |
US5405955A (en) | Method for producing azetidinone and cephalosporin derivatives | |
KR100283608B1 (en) | Method of preparing 1-betamethyl-2-formyl carbapenem derivatives | |
US4208325A (en) | Preparation of 1-oxapenicillins and 4-acyloxy azetidinone intermediates therefor |