JP2604794B2 - Method for producing 4-acetoxy-3-hydroxyethylazetidin-2-one - Google Patents
Method for producing 4-acetoxy-3-hydroxyethylazetidin-2-oneInfo
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【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、３−位にヒドロキシエチル基を有し、４−
位にアセトキシ基を有する４−アセトキシ−３−ヒドロ
キシエチルアゼチジン−２−オンの新規な製造法に関す
る。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION (Industrial application field) The present invention has a hydroxyethyl group at the 3-position,
The present invention relates to a novel method for producing 4-acetoxy-3-hydroxyethylazetidin-2-one having an acetoxy group at the 2-position.
（従来の技術と問題点） ４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−
２−オン誘導体は、チエナマイシン等に代表されるカル
バペネム系β−ラクタム抗生物質やペネム系β−ラクタ
ム抗生物質の合成中間体として有用であることが知られ
ている〔たとえば、レイダー等、テトラヘドロン・レタ
ーズ、23巻、2293頁（1982年）、およびヨシダ等、ケミ
カル・アンド・フアーマシユテイカル・ブレチン（Che
m.Pharm.Bull.）、29巻、2899頁（1981）〕。(Conventional technology and problems) 4-acetoxy-3-hydroxyethylazetidine-
The 2-one derivative is known to be useful as a carbapenem β-lactam antibiotic represented by thienamycin or the like or a synthetic intermediate of a penem β-lactam antibiotic [for example, Raider et al. Letters, 23, 2293 (1982), and Yoshida et al., Chemical and Pharmaceutical Bulletin (Che
m. Pharm. Bull.), 29, 2899 (1981)].
従来、４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチ
ジン−２−オン誘導体の合成法として、６−アミノペニ
シラン酸から合成する方法〔ヨシダ等、Chem.Pharm.Bul
l.29巻、2899頁（1981年）〕、スレオニンから合成する
方法〔シオザキ等、テトラヘドロン、39巻、2399頁（19
83年）〕、アスパラギン酸から合成する方法〔レイダー
等、テトラヘドロン・レターズ、23巻、2293頁（1982
年）〕、β−ヒドロキシ酪酸の金属エノレートから合成
する方法〔ナカイ等、ケミストリー・レターズ、1927頁
（1984年）〕等が知られている。しかし、これ等いずれ
の方法においても、β−ラクタム環の４−位にアセトキ
シ基を導入するために、酢酸水銀、硫酸水銀等の水銀化
合物や四酢酸鉛等の工業的には好ましくない試薬を使用
する難点を有していた。Conventionally, as a method of synthesizing a 4-acetoxy-3-hydroxyethylazetidin-2-one derivative, a method of synthesizing from 6-aminopenicillanic acid [Yoshida et al., Chem. Pharm.
l. 29, 2899 (1981)], a method of synthesizing from threonine [Shiozaki et al., Tetrahedron, 39, 2399 (19
1983)], a method of synthesizing from aspartic acid [Raider et al., Tetrahedron Letters, 23, 2293 (1982)
)], A method of synthesizing from a metal enolate of β-hydroxybutyric acid [Nakai et al., Chemistry Letters, p. 1927 (1984)] and the like. However, in any of these methods, mercury compounds such as mercury acetate and mercury sulfate and industrially undesirable reagents such as lead tetraacetate are used to introduce an acetoxy group at the 4-position of the β-lactam ring. Had a drawback to use.
そこで本発明者らは、３−位にシリル基で保護したヒ
ドロキシエチル基、４−位にシリルエーテル基を有する
新規なβ−ラクタム化合物を用いて、４−位にアセトキ
シ基を導入する製法を見出し、既に特許を出願した（特
開昭61−18791、特開昭61−18758、特開昭61−2585
3）。Therefore, the present inventors have proposed a method for introducing an acetoxy group at the 4-position using a novel β-lactam compound having a hydroxyethyl group protected at the 3-position with a silyl group and a silyl ether group at the 4-position. Heading and have already filed patents (Japanese Patent Application Laid-Open Nos. 61-18791, 61-18758, 61-2585
3).
４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−
２−オン誘導体のなかでも、特に４−アセトキシ−３−
ヒドロキシエチルアゼチジン−２−オンは、３−位に好
みの基を導入することができ、汎用性が更に増す利点が
ある。しかしながら、４−アセトキシ−３−ヒドロキシ
エチルアゼチジン−２−オンの簡便な合成方法は報告さ
れていない。そこで本発明者らは簡便に合成できる、３
−位にtert−ブチルジメチルシリロキシエチル基、４−
位にアセトキシ基を有するβ−ラクタムから合成する方
法を種々検討した。4-acetoxy-3-hydroxyethylazetidine-
Among the 2-one derivatives, in particular, 4-acetoxy-3-
Hydroxyethylazetidin-2-one has the advantage that a desired group can be introduced at the 3-position, further increasing versatility. However, no simple method for synthesizing 4-acetoxy-3-hydroxyethylazetidin-2-one has been reported. Therefore, the present inventors can easily synthesize 3
-Tert-butyldimethylsilyloxyethyl group at the -position, 4-
Various methods for synthesizing from a β-lactam having an acetoxy group at the position were studied.
３−位にtert−ブチルジメチルシリロキシエチル基、
４−位にアセトキシ基を有するβ−ラクタム化合物の脱
シリル化に関しては、特開昭61−50964において、酢酸
−水による方法が報告されているが、収率24％と低収率
である。また、一般にテトラブチルアンモニウムフルオ
ライド等による脱シリル化が知られているが、上記の４
−アセトキシ−３−tert−ブチルジメチルキシエチルア
ゼチジン−２−オンに適用した場合、単純な抽出、濃
縮、純品化操作では４−アセトキシ−３−ヒドロキシエ
チルアゼチジン−２−オンが単離精製しにくく、収率的
に低くなる結果が得られる。A tert-butyldimethylsilyloxyethyl group at the 3-position,
Regarding the desilylation of a β-lactam compound having an acetoxy group at the 4-position, a method using acetic acid-water is reported in JP-A-61-50964, but the yield is as low as 24%. In general, desilylation with tetrabutylammonium fluoride or the like is known.
When applied to -acetoxy-3-tert-butyldimethyloxyethylazetidin-2-one, 4-acetoxy-3-hydroxyethylazetidin-2-one is isolated by simple extraction, concentration, and purification procedures. It is difficult to purify, and the result that the yield is low is obtained.
そこで、本発明者らは詳細な検討を行なつた結果、簡
便に脱シリル化が行なえ、しかも単離精製が容易な方法
を見出し、本発明に至つた。以下に詳細を説明する。The present inventors have conducted detailed studies, and as a result, have found a method in which desilylation can be performed easily and isolation and purification can be easily performed, leading to the present invention. The details will be described below.
（課題を解決するための手段および作用効果） 本発明は、化合物（Ｉ） に脱シリル化剤を作用させることを特徴とする、 式（II） で表される４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼ
チジン−２−オンの製造法を内容とする。(Means for Solving the Problems and Action and Effect) The present invention relates to a compound (I) Wherein a desilylating agent is allowed to act on the compound (II) A method for producing 4-acetoxy-3-hydroxyethylazetidin-2-one represented by the formula:
化合物（Ｉ）で表されるβ−ラクタム化合物は、本発
明者等が既に特許出願した（特開昭61−18791、特開昭6
1−18756、特開昭62−25853）下記の反応式（III）に示
すような簡便な方法で合成できる。The present inventors have already filed patent applications for the β-lactam compound represented by the compound (I) (JP-A-61-18791, JP-A-6-18791).
1-18756, JP-A-62-25853) It can be synthesized by a simple method as shown in the following reaction formula (III).
反応式（III） 上記の反応によつて合成した化合物（Ｉ）に脱シリル
化剤を作用させて、目的の４−アセトキシ−３−ヒドロ
キシエチルアゼチジン−２−オンに変換する。この際の
脱シリル化剤としては、鉱酸および有機の強酸であり、
その中でも塩酸、フツ化水素酸、臭化水素酸、硫酸、ト
リフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、パラトルエンスルホ
ン酸などが好ましい。溶媒としてはテトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、アセトニトリル、メタノール、エタノ
ール及び上記の含水溶媒が使用できるが、その中でもア
セトニトリル、含水アセトニトリルが最適である。反応
は−20℃から室温付近、好ましくは−20℃から０℃の範
囲で選択することができる。鉱酸あるいは有機の強酸
は、化合物（Ｉ）に対して0.3〜10モル当量用いればよ
く、好ましくは２〜７モル当量用いるのがよい。また
（基質（Ｉ）／溶媒）が１〜60（w/v％）の濃度で行な
うことができ、場合によつては反応開始時に（Ｉ）が溶
媒に懸濁状態になつていてもよいが、好ましくは（基質
（Ｉ）／溶媒）が３〜30（w/v％）で行なうのがよい。
溶媒中の含水率としては、１〜40（v/v％）で行なうの
がよいが、好ましくは10〜30（v/v％）で行なうのがよ
い。Reaction formula (III) The compound (I) synthesized by the above reaction is reacted with a desilylating agent to convert it into the desired 4-acetoxy-3-hydroxyethylazetidin-2-one. The desilylating agent at this time is a mineral acid and an organic strong acid,
Among them, hydrochloric acid, hydrofluoric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, p-toluenesulfonic acid and the like are preferable. As the solvent, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, methanol, ethanol and the above-mentioned hydrated solvents can be used. Among them, acetonitrile and hydrated acetonitrile are most preferable. The reaction can be selected from -20 ° C to around room temperature, preferably from -20 ° C to 0 ° C. The mineral acid or the strong organic acid may be used in an amount of 0.3 to 10 molar equivalents, preferably 2 to 7 molar equivalents, relative to compound (I). (Substrate (I) / solvent) can be carried out at a concentration of 1 to 60 (w / v%), and depending on the case, (I) may be suspended in the solvent at the start of the reaction. However, it is preferable to carry out with (substrate (I) / solvent) of 3 to 30 (w / v%).
The water content in the solvent is preferably from 1 to 40 (v / v%), and more preferably from 10 to 30 (v / v%).
処理は、反応終了後、炭酸水素ナトリウム等の塩基で
中和し、また必要に応じて無水硫酸ナトリウム等で脱水
を行ない、次に不溶物を過、除去した後、反応液を減
圧下濃縮し、再結晶化を行なうことにより収率よく４−
アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−２−オ
ンを取得することができる。After completion of the reaction, the reaction is neutralized with a base such as sodium hydrogen carbonate, and if necessary, dehydrated with anhydrous sodium sulfate or the like.Then, after removing and removing insolubles, the reaction mixture is concentrated under reduced pressure. By performing recrystallization, a good yield of 4-
Acetoxy-3-hydroxyethylazetidin-2-one can be obtained.
本発明方法によると、鉱酸あるいは有機の強酸存在
下、有機溶媒又は含水有機溶媒中で温和な条件で処理す
ることにより、簡便に目的とする４−アセトキシ−３−
ヒドロキシエチルアゼチジン−２−オンが取得できる。
また、目的の４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルア
ゼチジン−２−オンは光学活性体であることが、カルバ
ペネムやペネム系β−ラクタム合成中間体として重要で
あるが、出発物質の（3R、4R）−４−アセトキシ−３−
〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリロキシエチ
ル〕−アゼチジン−２−オンの光学活性を保持すること
が本方法では可能であり、化学純度に加え、光学純度の
秀れた（3R、4R）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル〕−アゼチジン−２−オンが容易に
取得できる。According to the method of the present invention, the target 4-acetoxy-3- can be easily treated by mild treatment in an organic solvent or a water-containing organic solvent in the presence of a mineral acid or a strong organic acid.
Hydroxyethyl azetidin-2-one can be obtained.
It is important that the intended 4-acetoxy-3-hydroxyethylazetidin-2-one is an optically active substance as a carbapenem or penem-based β-lactam synthesis intermediate, but the starting material (3R, 4R ) -4-Acetoxy-3-
It is possible with the present method to retain the optical activity of [(R) -1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl] -azetidin-2-one, and in addition to chemical purity, it has excellent optical purity (3R, 4R) -4-acetoxy-3-[(R) -1
-Hydroxyethyl] -azetidin-2-one can be easily obtained.
（実施例） 次に実施例をあげて本発明を更に詳細に説明するが、
本発明はこれらの実施例のみで限定されるものではな
い。(Examples) Next, the present invention will be described in more detail with reference to Examples.
The present invention is not limited only to these examples.
実施例１ （3R、4R）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル〕アゼチジン−２−オンの製造 （3R、4R）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−te
rt−ブチルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジン−２
−オン5.20gをアセトニトリル20mlに溶解し、０℃に冷
却した後、フツ化水素酸水溶液（46％）3.4mlを加え、2
0時間攪拌した。NaHCO315gを加えて生じる懸濁液を、塩
化メチレンを用いて別し、溶媒を減圧留去することに
より、白色の結晶を得た。これを、塩化メチレン−ヘキ
サンから再結晶して、（3R、4R）−４−アセトキシ−３
−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕アゼチジン−２−
オンの無色針状結晶を2.65g（85％）得た。物性値は以
下の通りであつた。Example 1 Production of (3R, 4R) -4-acetoxy-3-[(R) -1-hydroxyethyl] azetidin-2-one (3R, 4R) -4-acetoxy-3-[(R) -1 −te
rt-butyldimethylsilyloxyethyl] azetidine-2
Dissolve 5.20 g of -one in 20 ml of acetonitrile, cool to 0 ° C, add 3.4 ml of aqueous hydrofluoric acid solution (46%),
Stirred for 0 hours. A suspension formed by adding 15 g of NaHCO 3 was separated using methylene chloride, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain white crystals. This was recrystallized from methylene chloride-hexane to give (3R, 4R) -4-acetoxy-3.
-[(R) -1-hydroxyethyl] azetidine-2-
2.65 g (85%) of colorless needle crystals were obtained. Physical properties were as follows.
▲〔α〕20 D▼＝＋65.4゜（Ｃ＝0.46、CHCl3） mp 114〜114.5℃1 H−NMR（90MHz、CDCl3）δ（ppm）:1.30（3H、ｄ）、
2.10（3H、ｓ）、3.18（1H、dd）、3.90（1H、broad
s）、4.16（1H、ｍ）、5.84（1H、ｄ）、7.78（1H、bro
ad s） 実施例２ （3R、4R）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル〕アゼチジン−２−オンの製造 （3R、4R）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−te
rt−ブチルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジン−２
−オン287mgをアセトニトリル6mlに溶解し、トリフルオ
ロ酢酸の水溶液2ml（濃度１モル／）を、氷冷下、１
時間かかつて滴下した後、０℃で３日間攪拌した。反応
後、氷冷下に、５％NaHCO3でpH5.5とした後、塩化メチ
レン50mlを加え、無水硫酸ソーダで乾燥した。硫酸ソー
ダを別し、溶液を減圧濃縮すると、無色のワックス状
固体が得られた。これを塩化メチレン−ヘキサンから再
結晶すると、（3R、4R）−４−アセトキシ−３−
〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕アゼチジン−２−オ
ン143mg（83％）を、白色結晶として得た。物性値は、
実施例１に示した値に一致した。▲ [α] 20 D ▼ = + 65.4 ゜ (C = 0.46, CHCl 3 ) mp 114-114.5 ° C. 1 H-NMR (90 MHz, CDCl 3 ) δ (ppm): 1.30 (3H, d)
2.10 (3H, s), 3.18 (1H, dd), 3.90 (1H, broad
s), 4.16 (1H, m), 5.84 (1H, d), 7.78 (1H, bro
ad s) Example 2 Preparation of (3R, 4R) -4-acetoxy-3-[(R) -1-hydroxyethyl] azetidin-2-one (3R, 4R) -4-acetoxy-3-[(R ) -1-te
rt-butyldimethylsilyloxyethyl] azetidine-2
287 mg of -one was dissolved in 6 ml of acetonitrile, and 2 ml of an aqueous solution of trifluoroacetic acid (concentration: 1 mol /) was added under ice cooling to 1 ml.
After dropwise addition for a while, the mixture was stirred at 0 ° C. for 3 days. After the reaction, the mixture was adjusted to pH 5.5 with 5% NaHCO 3 under ice cooling, 50 ml of methylene chloride was added, and the mixture was dried over anhydrous sodium sulfate. The sodium sulfate was separated, and the solution was concentrated under reduced pressure to obtain a colorless waxy solid. This was recrystallized from methylene chloride-hexane to give (3R, 4R) -4-acetoxy-3-.
143 mg (83%) of [(R) -1-hydroxyethyl] azetidin-2-one were obtained as white crystals. Physical property values are
The value coincided with the value shown in Example 1.
実施例３ （3R、4R）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル〕アゼチジン−２−オンの製造 （3R、4R）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−te
rt−ブチルジメチルシリロキシエチル〕−アゼチジン−
２−オン287mgをアセトニトリル3mlに溶解し、氷冷下、
１規定塩酸2mlを30分かけて滴下した。アセトニトリル2
mlを追加し、０℃で１日攪拌した。反応後、氷冷下、強
く攪拌しながらNaHCO3170mgを加え、中和した。この液
に塩化メチレン50mlを加え、無水硫酸ソーダを加え、乾
燥後、硫酸ソーダを別し、溶液を減圧濃縮すると、ワ
ツクス状の白色固体190mgが得られた。これを塩化メチ
レン−ヘキサンから再結晶すると、（3R、4R）−４−ア
セトキシ−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕アゼ
チジン−２−オン150mg（87％）を白色結晶として得
た。物性値は実施例１に示した値に一致した。Example 3 Preparation of (3R, 4R) -4-acetoxy-3-[(R) -1-hydroxyethyl] azetidin-2-one (3R, 4R) -4-acetoxy-3-[(R) -1 −te
rt-butyldimethylsilyloxyethyl] -azetidine-
Dissolve 287 mg of 2-one in 3 ml of acetonitrile, and cool with ice.
2 ml of 1N hydrochloric acid was added dropwise over 30 minutes. Acetonitrile 2
ml was added and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 day. After the reaction, 170 mg of NaHCO 3 was added under ice-cooling with vigorous stirring to neutralize. To this solution was added 50 ml of methylene chloride, anhydrous sodium sulfate was added, and after drying, the sodium sulfate was separated and the solution was concentrated under reduced pressure to obtain 190 mg of a wax-like white solid. This was recrystallized from methylene chloride-hexane to obtain 150 mg (87%) of (3R, 4R) -4-acetoxy-3-[(R) -1-hydroxyethyl] azetidin-2-one as white crystals. The physical properties matched the values shown in Example 1.
実施例４ （3R、4R）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル〕アゼチジン−２−オンの製造 （3R、4R）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−te
rt−ブチルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジン−２
−オン287mgをアセトニトリル3mlに溶解し、氷冷下で１
規定の流酸水溶液2mlを滴下した。滴下終了後、アセト
ニトリル2mlを加え、激しく攪拌しながら０℃で２日間
反応後、NaHCO3を170mg加え、中和した。無水硫酸ソー
ダ10gと塩化メチレン50mlを加え、乾燥した。乾燥剤を
別し、減圧濃縮して、ワツクス状の白色固体を得た。
これを塩化メチレン−ヘキサンから再結晶して、（3R、
4R）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル〕アゼチジン−２−オン140mg（87％）を白色結
晶として得た。物性値は、実施例１に示した値に一致し
た。Example 4 Production of (3R, 4R) -4-acetoxy-3-[(R) -1-hydroxyethyl] azetidin-2-one (3R, 4R) -4-acetoxy-3-[(R) -1 −te
rt-butyldimethylsilyloxyethyl] azetidine-2
Dissolve 287 mg of -one in 3 ml of acetonitrile, and add
2 ml of a specified aqueous acid solution was added dropwise. After completion of the dropwise addition, 2 ml of acetonitrile was added, and the mixture was reacted at 0 ° C. for 2 days with vigorous stirring, and then 170 mg of NaHCO 3 was added to neutralize. 10 g of anhydrous sodium sulfate and 50 ml of methylene chloride were added and dried. The desiccant was separated and concentrated under reduced pressure to obtain a waxy white solid.
This was recrystallized from methylene chloride-hexane to give (3R,
4R) -4-Acetoxy-3-[(R) -1-hydroxyethyl] azetidin-2-one 140 mg (87%) was obtained as white crystals. The physical properties matched the values shown in Example 1.
実施例５ （3R、4R）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル〕アゼチジン−２−オンの製造 （3R、4R）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−te
rt−ブチルジメチルシリロキシエチル〕−アゼチジン−
２−オン287mgをアセトニトリル3mlに溶解し、ｐ−トル
エンスルホン酸−水和物191mgの水（2ml）溶液を滴下し
た。滴下終了後、アセトニトリル2mlを加え、０℃で29
時間攪拌した。反応後、NaHCO3を84mg加え、塩化メチレ
ン50mlで希釈後、無水硫酸ソーダで乾燥した。乾燥剤を
別後、減圧濃縮して、無色の固体（ワツクス状）を得
た（188mg）。これを塩化メチレン−ヘキサンから再結
晶して、（3R、4R）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル〕−アゼチジン−２−オン139mg
（80％）を白色結晶として得た。物性値は、実施例１に
示した値に一致した。Example 5 Production of (3R, 4R) -4-acetoxy-3-[(R) -1-hydroxyethyl] azetidin-2-one (3R, 4R) -4-acetoxy-3-[(R) -1 −te
rt-butyldimethylsilyloxyethyl] -azetidine-
287 mg of 2-one was dissolved in 3 ml of acetonitrile, and a solution of 191 mg of p-toluenesulfonic acid-hydrate in water (2 ml) was added dropwise. After dropping, 2 ml of acetonitrile was added, and
Stirred for hours. After the reaction, 84 mg of NaHCO 3 was added, diluted with 50 ml of methylene chloride, and dried over anhydrous sodium sulfate. After removing the desiccant, the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a colorless solid (wax) (188 mg). This was recrystallized from methylene chloride-hexane to give (3R, 4R) -4-acetoxy-3-[(R)-
1-hydroxyethyl] -azetidin-2-one 139 mg
(80%) as white crystals. The physical properties matched the values shown in Example 1.
実施例６ （3R、4R）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル〕アゼチジン−２−オンの製造 （3R、4R）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−te
rt−ブチルジメチルシリロキシエチル〕−アゼチジン−
２−オン287mgをアセトニトリル3mlに溶解し、氷冷下で
１規定の臭化水素水溶液2mlを30分かけて滴下し、これ
にアセトニトリル2mlを追加し、０℃で24時間攪拌し
た。反応後、固体NaHCO3170mgを加え、塩化メチレン（5
0ml×２）で抽出、無水硫酸ソーダで乾燥した。乾燥剤
を別後、減圧濃縮して、無色ワツクス状の固体188mg
を得た。これを、塩化メチレン−ヘキサンから再結晶し
て、（3R、4R）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル〕アゼチジン−２−オンの白色結晶14
3mg（83％）を得た。物性値は実施例１に示した値に一
致した。Example 6 Production of (3R, 4R) -4-acetoxy-3-[(R) -1-hydroxyethyl] azetidin-2-one (3R, 4R) -4-acetoxy-3-[(R) -1 −te
rt-butyldimethylsilyloxyethyl] -azetidine-
287 mg of 2-one was dissolved in 3 ml of acetonitrile, and 2 ml of a 1N aqueous solution of hydrogen bromide was added dropwise over 30 minutes under ice cooling, and 2 ml of acetonitrile was added thereto, followed by stirring at 0 ° C. for 24 hours. After the reaction, 170 mg of solid NaHCO 3 was added, and methylene chloride (5
0 ml × 2) and dried over anhydrous sodium sulfate. After separating the desiccant, the mixture was concentrated under reduced pressure to give a colorless wax-like solid 188 mg.
I got This was recrystallized from methylene chloride-hexane to give (3R, 4R) -4-acetoxy-3-[(R) -1-
(Hydroxyethyl) azetidin-2-one white crystals 14
3 mg (83%) were obtained. The physical properties matched the values shown in Example 1.
実施例７ （3R、4R）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル〕アゼチジン−２−オンの製造 （3R、4R）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−te
rt−ブチルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジン−２
−オン287mgを含水アセトニトリル（水−アセトニトリ
ル:2ml−7ml）に溶解し、氷冷下、トリクロロ酢酸326mg
を加え、０℃で３日間攪拌した。反応後、NaHCO3（固
体）を0.17g加え、５分間攪拌後、塩化メチレン50mlと
無水硫酸ソーダ10gを加えた。硫酸ソーダを別し、溶
液を減圧濃縮すると、ワツクス状の無色固体が得られ
た。これを、塩化メチレン−ヘキサンから結晶化する
と、（3R、4R）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル〕アゼチジン−２−オン138mg（80
％）が白色結晶として得られた。物性値は実施例１に示
した値に一致した。Example 7 Production of (3R, 4R) -4-acetoxy-3-[(R) -1-hydroxyethyl] azetidin-2-one (3R, 4R) -4-acetoxy-3-[(R) -1 −te
rt-butyldimethylsilyloxyethyl] azetidine-2
287 mg of trichloroacetic acid was dissolved in water-containing acetonitrile (water-acetonitrile: 2 ml-7 ml) under ice cooling.
And stirred at 0 ° C. for 3 days. After the reaction, 0.17 g of NaHCO 3 (solid) was added, and after stirring for 5 minutes, 50 ml of methylene chloride and 10 g of anhydrous sodium sulfate were added. The sodium sulfate was separated and the solution was concentrated under reduced pressure to obtain a waxy colorless solid. This was crystallized from methylene chloride-hexane to give (3R, 4R) -4-acetoxy-3-[(R) -1-
Hydroxyethyl] azetidin-2-one 138 mg (80
%) Were obtained as white crystals. The physical properties matched the values shown in Example 1.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 大橋 武久 兵庫県神戸市灘区篠原伯母野山町３丁目 ９―14 (56)参考文献 特開 昭63−45251（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−54358（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−87661（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−195359（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−84057（ＪＰ，Ａ) ──────────────────────────────────────────────────続 き Continuation of the front page (72) Inventor Takehisa Ohashi 3-9-14 Shinohara Akiminoyama-cho, Nada-ku, Kobe-shi, Hyogo (56) References JP-A-63-45251 (JP, A) 54358 (JP, A) JP-A-61-87661 (JP, A) JP-A-62-195359 (JP, A) JP-A-62-84057 (JP, A)
Claims (4)
水有機溶媒中で−20℃〜０℃にて処理することを特徴と
する、式（II）で表される４−アセトキシ−３−ヒドロ
キシエチルアゼチジン−２−オンの製造法。 (1) Compound (I) Is treated in an organic solvent or a water-containing organic solvent at −20 ° C. to 0 ° C. in the presence of a mineral acid or a strong organic acid, to obtain 4-acetoxy-3-hydroxy represented by the formula (II). A method for producing ethyl azetidin-2-one.
しくは硫酸である請求項１記載の製造法。2. The method according to claim 1, wherein the mineral acid is hydrofluoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid or sulfuric acid.
エンスルホン酸もしくはトリクロロ酢酸である請求項１
記載の製造法。3. The method according to claim 1, wherein the strong organic acid is trifluoroacetic acid, paratoluenesulfonic acid or trichloroacetic acid.
Production method as described.
リル、含水アセトニトリルである請求項１記載の製造
法。4. The method according to claim 1, wherein the organic solvent or the water-containing organic solvent is acetonitrile or water-containing acetonitrile.
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| JP63083633A JP2604794B2 (en) | 1988-04-04 | 1988-04-04 | Method for producing 4-acetoxy-3-hydroxyethylazetidin-2-one |
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| DD250532A5 (en) * | 1984-10-01 | 1987-10-14 | Ciba-Geigy Ag,Ch | METHOD FOR THE PRODUCTION OF OPTICALLY ACTIVE ACYLOXYAZETIDINONES |
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-
1988
- 1988-04-04 JP JP63083633A patent/JP2604794B2/en not_active Expired - Lifetime
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