CS196420B2 - Method of producing 1-dethia-1-oxacephamderivatives - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby 1-dethiá-1-oxacefamderivátů obecného vzorce III, ve smyslu následujícího reakčního, schématu:

Ve vzorcích uvedených v tomto schématu

A. znamená aminoskupinu nebo ámlnoskupinu chráněnou alkanoylovou skupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, benzoylovou skupinou, popřípadě substituovanou ve fenylové části nitroskupinou, kyanoskupinou,. atomem halogenu nebo alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, fenylalkanoylovou skupinou se 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, nebo fenoxyalkanoylovou skupinou se 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části,

E představuje $tom vodíku nebo methoxyskupinu,

CÓB znamená karboxylovou skupinu .nebo karboxylovou skupinu chráněnou vě formě esteru, . ..

X představuje atom vodíků,..atom halogenu, hydroxylovou skupinu, popřípadě halogensubstituovanou alkanpyíou^yškupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, aikylthioskupinu. s 1' až 3 atomy uhlíku, alkylsulfonyloxyskúpinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylsulf onyloxyskupinu, fenylthioskupinu hebo l-methyltetrazol-5-ylthio skupinu a ) Z znamená atom halogenu, hydroxylovou skupinu nebo alkánoyloxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, '

8420

Sloučeniny obecného vzorce III jsou.užitečné jako meziprodukty pro přípravu účinných antibakterlálně aktivních 1-oxadethlacefalosporinů, nebo jako antibakteriální činidla.

Výchozí. látky pro práci zbůsobem podle vynálezu, které lze alternativně popsat níže uvedeným obecným vzorcem I, je možno připravit z odpovídajících Oxazolinoazetldlnů obecného vzorce II působením kyseliny, ve smyslu následujícího reakčního schématu:

RCONH cykliza.ce působě a ťm

'tyseliWf /

Ve vzorcích uvedených v tomto schématu

R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou nitroskuplnou, kyanoskupinou, atomem halogenu nebo alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, fenylalkýlovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenoxyalkýlovou skupinu, s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a

Y představuje dvojvazný zbytek vzorce

-CHi -CHg,

-снксн_гх_|-снЬ--сн_д ;CH-C*CH₂, “^s co?^{0 C}°^B —CH— CH2

II I —CH—CCH2X nebo —С = ССНгХ,

I- I совCOB kde СОВ, X a Z mají shora uvedený význam.

Chráněnou karboxylovou skupinou ve významu seskupení CB může obecně být libovolná chránící skupina obvykle používaná v chemii /S-laktámových sloučenin, stálá za reakčních podmínek při práci způsobem podle vynálezu. Karboxylová skupina obsažená v seskupení COB může být obecně chráněna ve formě nepříklad esteru [jako alkylesteru (například methylesteru, ethylesteru či terc.butylesteru), aralkylesteru (například bénzylesteřu, difenylmethylesteru či trltylesferu), aryléstěru (například, fenylesteru či indanylesteru) nebo esteru obsahujícího organokovové seskupení (například trimethylsllylesteru, ethoxydlmethylsl- . lylesteru či trimethylstannylesteru) ], amidu (například N-methylámldu ČI dlisopropylhýdraziduj, anhydrldu, halogenidu či solí. Zmíněná chránící skupina může být popřípadě substituována elektrony přitahujícím nebo elektrony poskytujícím substituentem, jako halogenem, hydroxyskuplnou, alkoxýskupinou, oxoskuplnou, acylaminoskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou či alkylovou skupinou a arylové části těchto chránících skupin zahrnují i heteroaromatické cyklické skupiny. Chránící skupina se obvykle po reakci odštěpuje a její struktura se tedy může dalekosáhle měnit bez jakéhokoli, ovlivnění výsledného produktu. Výhodnou chránící skupinou je esterové seskupení.

Pokud by zbytky ve významu symbolů R, COB, Ϋ nebo Z podléhaly v průběhu reakce podle vynálezu nežádoucím změnám, lze je v libovolném stupni postupu před provedením dané reakce chránit a po provedení reakce chránících skupin zbavit.

Provedení reakce

Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat z odpovídajících oxazolinoazetidlnů obecného vzorce II působením kyseliny. Jako typické příklady použitelných kyselin lze uvést minerálňí kyseliny (např. kyselinu Chlorovodíkovou, kyselinu sírovou či kyselinu fosforečnou), sulfonové kyseliny a silné karboxylové kyseliny (například kyselinu methansulfonovou, kyselinu toluensulfonovou, kyselinu trifluormethansulfonovou či kyselinu trifluoroctovou), Lewisovy kyseliny (například bortrifluorid, chlorid zinečnatý, chlorid cíničitý, bromid cíničitý, chlorid antimonitý či chlorid titanitý) a podobné kyseliny.

Reakce proběhne obvykle za 5 minut až hodin, zejména za 15 minut až 3 hodiny, při teplotě od — 30 °C do +50°C, zejména od 15 °C do 30 °C, a vede к vzniku sloučeniny obecného vzarce I ve vysokém výtěžku.

Je-li to žádoucí, lze reakci uskutečnit za mí19 6.420 . 5 .

cháni nebo v atmosféře inertního plynu (například dusíku, argonu či kysličníku uhličitého ).

. Reakce se obvykle provádí v inertním rozpouštědle. Mezi typická použitelná inertní rozpouštědla náležejí uhlovodíky · (například hexan, ' cyklohexan, benzen či , touleň), · halogenované uhlovodíky · (například dichlormethan, · chloroform, dichlorethan, tetrachlormethan či chlorbenzen), · ethery; , (například · diethylether, i-sobutylether, dioxan či tetráhydrofuran), estery (například ethylacetát, · · butýlácetát či methylbénzoát), ketony (například aceton, methylethylketon či. cyklohexanon), sulfoxidy (například dimethylsulfoxid), nitrily (například acetonitril či benzonitril) a podobná rozpouštědla, jakož. i jejich směsi. · .Rozpouštědla obsahující hydroxylovou skupinu · reagují · s . výchozím materiálem obecného vzorce II za vzniku vedlejších produktů, · i tato rozpouštědla však lze . použít za řízených reakčních · podmínek. Typickými . příklady takovýchto rozpouštědel . obsahujících hydroxylové . skupiny jsou · voda, alkoholy (například methanol, ethanol, terc.butanol či . benzylalkohol), kyseliny · ('například kyselina mravenčí, kyselina octová či kyselina propionová) á jejich směsi. . '

Terminální hydrdxylovou skupinu navázanou na · zbytek Y v oxazolinoazetidinu obecného vzorce · · II je možno · před reakcí chrá·., 6 .

nit vhodnou chránící skupinou hydroxylové funkce, snadno odštěpitelnou za reakčních podmínek · (například formylovou skupinou, tetrahydropyranylovou skupinou a pod.).

Případ od případu · může během reakce podle vynálezu dojít k · migraci dvojné vazby, zavedení nukleofilu, eliminaci nebo· . podobným vedlejším reakcím, tyto reakce · je však možno .používat úmyslně a spadají proto· do rozsahu vynálezu. . _л

Jako · · typický příklad . provedení . reakce podle vynálezu je možno uvést následující postup: _λ díl oxazolinoazetidinu obecného vzorce II se rozpustí ve směsi 5 až 10 dílů halogenovaného· uhlovodíku · (například · chloroformu či dichlormethanu) a 0 až 10 dílů rozpouštědla etherového typu (například etheru· či dioxanu], smíšeného s 0,005 až 5 molekvivalenty . kyseliny (například bortrifluoridetherátu, toiuensulfohóvé kyseliny, síranu měďnatého, chloridu zinečnatého či chloridu cmičitého) a roztok se nechá 0,5 až 10 hodin · reagovat 'při teplotě 10 až · 60 °C, čímž se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce Ί ve · výtěžku . cca 50 až 95 %.

Shora uvedené výchozí látky obecného vzorce II se připravují · z 1-oxidů 6-epipenicilinů, a to například podle následujícího· ’ reakčního schématu, v · němž R, COB · a X mají shora uvedený význam:

8 42 0

О _> . . I

Strukturní modifikace ' produktů

8 . chráněná α-sulfoarylacetamidoskupina, a' halogenarylacétamidoskupina nebo benzylpopsané oxykarbonylaminoskupina ], ·. silylaminoskurůzným - . pina - (například - .trimethylsilylaminoskupina ‘ ' nebo dimethoxymethylsiiylami.noskupina), . sulfenylaminoskupina (například fenylsulfenylaminoskupma),. ' aminoskupina substituovaná uhlovodíkovým zbytkem (.například benzalaminoskupina, hydroxybenzalaminoskupina, 1-alkoxyalkylidehaminoskupina, 1halogenalkylidlnaminoskupina .-nebo trityl aminoskupina], - . diac-ylaminoskupina nebo podobné · skupiny nacházející se obvykle v . postranních řetězcích penicilinů a cefalosporinů. Arylovou částí těchto příkladně uvedených -zbytků může být fenylový zbytek nebo heterocyklický arylový zbytek, které mo.··, hou být -popřípadě -substituovány hydroxylovou . skupinou, atomy halogenů, -sulfonyláminoskupinou, aminomethylovou skupinou, hydroxymethylovou skupinou a pod. Mezi vý... ... hodné arylové zbytky náležejí thienylový, . nicilinů a - cefalosporinů obvyklé. Obecně . . -thiazolylový a - fenylový zbytek, popřípadě lze tedy říci, že -symbol A nemusí . - mít - jen - ’ ‘ - - shora uvedené konkrétní významy, ale že zbytkem ve významu tohoto symbolu může obecně být aminoskupina, acylaminoskupi- . na (například alkanoylaminoskupina, - aryloxyalkanoylaminoskupina,- aroylamlnoskupina, aralkanoylamínoskupina, a-aminoarylacetamidoskupina, chráněná a-aminoarylacetamidoskupina, , α:·ureiddorylacetoamido• skupina, a-hydroxyárylacetamidoskupina, a-acyloxyaryliiicetarnidóskupina, - a-heteroaroylaminoaryla-cetámidoskupina, - a-alkOxyiminoarylapetamidoskupina, a-karboxyarylacetámidoskupina, - chráněná «-karboxyarylacetamidoskupina, a-sulfoarylácetamidoskupina,

Bylo zjištěno,-že produkty shora : cyklizace je možno podrobovat strukturním - modifikacím běžným v chemii , β-laktamových derivátů, za vzniků - - sloučenin. ... obecného- vzorce - A , ' i .

E

A f

°\ —Υ (А) ve kterém

A, E a Y mají shora uvedený význam.

Je pochopitelné, že chránící skupiny aminové funkce ve významu symbolu A . se - mohou dalekosáhle měnit, jak je v chemii pesubstituované atomy halogenů, hydroxylovou skupinou, acyloxyskupinami -nebo aminoskupinou. Výhodnými zbytky ' ve významu ' symbolu A - mohou být alternativně postranní řetězce ' přírodních penicilinů, t.j. fenylacetamidoskupina a fenoxyacetamidoskupina, nebo postranní řetězce přírodních cefalosporinů a jejich úzce příbuzné degradační deriváty, t.j. popřípadě chráněný «-aminoadipoylový, χ-pxoadipoylový a glutarylový zbytek. . .

Strukturní modifikaci tvořící předmět vynálezu je možno, jak již bylo . uvedeno výše, popsat ·.' následujícím reakčním ' - schématem:

CH₂X ČOB eliraiQ&ce HZ

Jako- reprezentativní příklady dalších strukturních modifikací je možno- uvést následuréakce:

tvorba ifniau^:a pak —----—;—--->

Adice metbánolu

2)

3)

Adice xz

Jiné modifikace ~-------odštěpeni chránící' .Skupiny O_x aminové' funkce..

”^Y chrarWru' -aminove'' funkce

V těchto schématech mají symboly' A, Y,

X, Z, COB a E ' shora . uvedený význam a 'Y¹ má stejný význam, jaký je uveden výše pro

Y, ' liší se však od symbolu Y ve, výchozí .látce pokud jde o ' význam symbolů X, Z a COB nebo' pokud jde ' o· polohu dvojné vazby,

Methoxylace . .

Sloučeniny · obecného vzorce A, · ve kterém E znamená atom vodíku, je možno oxidovat ' na · dusíku ve zbytku A za ' vzniku iminoslou- . čeniny [odpovídající obecnému vzorci · A, kde A a E společně tvoří skupinu ' —N=] a následující adicí methanolu převést na sloučeniny obecného vzorce A, ' v němž E znamená, methoxyskupinu.

Pokud symbol A znamená aminoskupinu nebo amidoskuplnu postupuje se tak, že se na sloučeninu obecného vzorce A působí činidlem halogenujícím dusík, ze vzniklého meziproduktu se působením báze eliminuje halogenovodík za vzniku odpovídající imiijosloučeniny, která se pak · podrobí reakci s methanolem za vzniku ' žádané sloučeniny obecného vzorce A, ve kterém E' představuje methoxyskupinu. Halogenace na dusíku může být provázena halogenací i jiné části molekuly, . z produktu je však možno' tyto nadbytečně zavedené atomy halogenů odštěpit redukcí.

Shora uvedený postup je. možno realizovat některou z následujících metod: '

1] Výchozí amin nebo' amid se nechá reagovat s činidlem halogenujícím dusík ' (například molekulární halogen ' nebo ' -terc.butylhypochlorit) a na vzniklý produkt se působí methoxidem ' alkalického . kovu (například ' methoxidem lithným, methoxidem sodným nebo . methoxidem draselným) nebo· methoxidem kovu alkalické zeminy (například methoxidem hořečnatým, methoxidem vápenatým či' methoxidem barnatým) v methanolu.

2) Výchozí látka se nechá reagovat s terc.butylhypohalogenitem a methanolem· v přítomnosti báze a fenyllithia, popřípadě v přítomnosti dalšího rozpouštědla (například tetrahydrofuranu). '

3) Výchozí látka se nechá ' reagovat s terc.butylhypohalogenltem v přítomnosti 'boritanu sodného v methanolu a parciálně vzniklý nadbytečně halogenovanný produkt se redukuje-zinkem, fosfitem ' nebo podobným činidlem.

4) Na výchozí látku se postupně působí bromem, chloridem fosforečným v přítomnosti pyridinu, bází, methanolickou bází a ' trialky.lsilylchloridem ' nebo tetra.alkylamoniumchloridem.

Alternativně je možno postupovat tak, že se na sloučeniny obecného vzorce A, ve kterém E 'znamená · atom vodíku a A představuje ' aminoskupinu,· ' působí vhodným aldehydem (například benzaldehydem, p-hyd- roxybenzaldehydem či 3,5-di--erc.butyl-4-hydroxybenzaldé-hýdem) za vzniku · Schiffovy báze, ta se oxiduje na · iminosloučeninu, která se podrobí reakci s · methanolem á · následující hydrolýze za vzniku sloučenin obecného· vzorce A, v němž É ' znamená methoxyskupinu a. A představuje aminoskupinu.

Jako typický příklad · methoxylační · reakce je možno uvést následující postup:

· díl amidu obecného vzorce A se rozpustí v 10 až 50 dílech inertního rozpouštědla (například dichlormethanu, dioxanu, etheru, dipropyletheru ' čl tetrahydrofuranu), roztok se · 2 až 10 minut míchá · při teplotě —70°C až ·—10 ac s 1 až 5 molekvivalenty činidla hálogenujícího dusík {například molekulárního· · halogenu v tetrachlormethanu · nebo terc.butylhypochloritu), pak se ' smísí, s 1 ' až 4 ekvivalenty methoxidu kovu (například methoxidu lithného nebo methoxidu hořečnatého) v methanolu a 5 až · 70 ' minut se. -míchá při teplotě od —50 °C do· 0 °C. Reakční směs je .možno-,' neutralizovat kyselinou octovou · nebo minerální kyselinou a produkt vyjmout organickým rozpouštědlem. Obvyklým zpracováním se- získá sloučenina obecného vzorce A, ve kterém E · představuje měthoxys-kupinu, ve výtěžku až 95 %.

Adice '

Sloučenina obecného vzorce A, obsahující exomethy lenovou ·skupinu v poloze ' 3, snadno · reaguje s adičním činidlem · XZ (například s molekulárním halogenem, perkyselinoů, peroxidem, ' hypohalogenitem ve formě ' soli nebo esteru, peroxidem těžkého kovu-například · kysličníkem o-smičelým, ·nebo se sulfenylhalogenidem)· · v inertním · rozpouštědle. (například v · uhlovodíku, ' halogenovaném uhlovodíku, etheru, esteru a pod.), za vzniku sloučenin obecného vzorce A, ve kterém Y znamená dvojvaznou · skupinu ' vzorce . —CH2 • . I ' —CH—CZ-T-CHzX

I

COB kde· COB, X· · a Z mají shora uvedený -význam.

Adici je možno hladce uskutečnit i při nízké teplotě pohybující se od —70 °C do 0°C, za dobu od 5 minut do 10 hodin, V inertním rozpouštědle · (zejména v halogenovaném uhlovodíku nebo· v · rozpouštědle etherového typu) a získat tak adiční produkt až v 90% výtěžku, a to v důsledku vysoké reaktivity 3-exomethy lenové dvojné' vazby vůči adičnímu činidlu. · Pokud tímto činidlem je molekulární halogen, je · možno halogenaci urychlit ozařováním světlem· nebo přídavkem · katalyzátoru (například ' mědi, sirníku měďného, chloridu · měďného či trifenylfosfinoxidu), přičemž adice probíhá s vysokým výtěžkem.

Eliminace podle vynálezu ' · .

Tato modifikace se provádí tak, že se ' z výchozí sloučeniny · obecného· vzorce A (odpovídá obecnému · . vzorci IV) odštěpí zbytek Z spolu · -se sousedícím vodíkovým atomem, čímž se získají · Δ/- nebo A3-cefemderiváty. Isomery lišící · se polohou dvojné vazby se tvoří, v závislosti na lokalizaci odštěpujícího se vodíku, vznik těchto isomerů však může být i · důsledkem migrace již vytvořené dvojné vazby · za reakčních podmínek nebo během zpracování.

Pqkud reaktivita zbytku Z je dostatečně vysoká, ' eliminuje · se sloučeninou HZ bez použití· jakéhokoli činidla, ' například · záhřevem výchozí látky na zvýšenou teplotu.

Pokud Z znamená atom halogenu · (například · - chloru, bromu či jodu) nebo shora definovanou alkanoyloxyskupinu, urychlí' se eliminace přidáním akceptoru kyseliny (například alifatického aminu, aromatického' aminu, aromatické báze, soli slabé organické · kyseliny se silnou bází, hydroxidu alkalického kovu, · hydrogenuhličitanu, uhličitanu, merkaptidu nebo · alkoxidu alkalického kovu, kysličníku, hydroxidu, hydrogenuhličitanu nebo- · uhličitanu kovu · · alkalické zeminy, · kysličníku hlinitého · či 'silikagelu).

Pokud Z znamená hydroxylovou skupnu, urychlí · se eliminace · přidáním dehydratačního činidla · (například thionylhalogenidu, kysličníku ' fosforečného, . minerální kyseliny, Lewisovy 'kyseliny, silné · karboxylové ' kyseliny, alifatické nebo aromatické sulfonové či · fosfonové kyseliny, anorganické · nebo · organické báze, kysličníku hlinitého.či amidovaného · silikagelu), halogenačního činidla (například halogenidu fosforečného, halogenldu fosforitého, o-xyhalogenidu fosforečného·, thionylhalogenidu či sulfurylhalogenidu), acylačního činidla · '(například anhyd.ridu kyseliny, halogenidu kyseliny či isokyanidu kyseliny) nebo podobného· činidla, popřípadě v přítomnosti · akceptoru kyseliny (například shora uvedeného akceptoru kyseliny).

Reakci je. možno uskutečnit při teplotě od —50 °C do · 100 °C za míchání pod .inertním plynem (například pod dusíkem, argonem či kysličníkem Uhličitým) · v · rozpouštědle· (například ve shora zmíněném uhlovodíku, halogenovaném uhlovodíku, etheru, esteru, ketonu, alkoholu, sulfoxidu, nitrilu, bázi, jako· pyridinu či chinolinu, kyselině, anhydridu kyseliny, jako anhydridu kyseliny octové či trifluoroctové, nebo v podobných rozpouštědlech či jejich směsích). '

Jiné modifikace

Bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce A lze podrobovat i jiným strukturním modifikacím obvyklým v chemii (S-aktamů (jakq ' jsou ' například · migrace ·' dvojné vazby, chránění a regenerace karboxylové ' skupiny ve významu seskupení COB, chránění a · reI

198420 generace aminoskupíny ve · významu · symbolu A, zavádění nebo výměna zbytku ve významu · symbolu X · působením nukleofilního činidla, nebo přeměnu zbytků ve významu symbolů · X a Z ·v · rámci shora uvedené definice, · včetně acylace,. · hydrolýzy, oxidace nebo redukce, a podobné modifikace).

Využití vedlejších reakcí '

Obsahuje-li molekula · neustálé' skupiny, mohou být tyto skupiny příležitostně napadány reakčním činidlem nebo rozpouštědlem · · průběhu některé z · výše uvedených reakcí . nebo během zpracování. · Tak například · adicí halogenu na 3-exomethylenovou skupinu provází halogenace na dusíku · 7-amidoskupiny; · tvorba iminu působením báze v případě zavádění 7-methoxyskupiny způsobuje eliminaci sloučeniny HŽ v případě, že Z znamená atom halogenu nebo · alkanoyloxyskupinu a náhrada · halogenu ve významu symbolu X působením -bazického nukleofilního činidla vede k eliminaci sloučeniny HZ v · případě, · že. Z znamená atom halogenu. Tyto · reakce je možno považovat za . reakce vedlejší, při jejich úmyslném využití lze . však syntézu · v · některých “případech uskutečnit účinněji než “ reakcemi postupnými.

Typické, návrhy na použití těchto vedlejších · reakcí jsou uvedeny · v příkladech provedení. Zmíněné využití vedlejších reakcí spadá rovněž do · rozsahu vynálezu.

Izolace a čištění produktů

Sloučeniny obecných vzorců I, (A) a · III, připravené cyklizací, methaxylací, adicí, · eliminací nebo jinými modifikacemi, je možno izolovat · z reakční · směsi odstraněním použitého · rozpouštědla, nezreagov^ných látek, vedlejších produktů a jiných nečistot odpařením, ‘extrakcí, promytím, vysušením hebo podobnými obvyklými metodami, a · vyčistit přesrážením, chromatografií, · krystalizací, absorpcí nebo jinými podobnými čisticími operacemi. · Stereoisomery · lišící se konfigurací · v poloze 3 nebo 7 je možno oddělit pečlivou · chromatografií, frakčním překrystalováním nebo · podobným · běžným způsobem. Je-li to výhodné, lze stereoisomery podrobit dalšímu zpracování bez oddělování.

Použití produktů

Sloučeniny obecných vzorců · I, A · a· · III je možno použít jako výchozí látky pro přípravu například známých antibakteriálně účim ných 1-dethia-l-oxacefalosporinů (viz zveřejněné japonské přihlášky vynálezu číslo 49-133594 a · 51-149295) ve vysokém · výtěžku, a to· zavedením nebo migrací dvojné vazby do · polohy · 3, náhradou zbytku · ve významu symbolu A · postranním řetězcem výhodným z hlediska antibiotické účinnosti a/nebo re14 generací chráněné karboxylové skupiny · ve významu ·, seskupení COB, popřípadě po zavedení z · hlediska · antibiotické účinnosti vhodného · · zbytku X · na · methylenovou vazbu v poloze 3 l-dethia-1-oxac.efemového; jádra, jak již bylo řečeno · výše. Tuto dvojnou · vazbu a zbytky ve významu symbolů A, COB a X · · je možno · nahrazovat z · hlediska antibakteriální účinnosti vhodnými seskupeními · pochopitelně ještě před . vytvořením · žádaného cefemového systému. . _z · '

Volba shora zmíněných zbytků-A, CQB a X ve · výchozím materiálu a v meziproduktech může záviset na · snadnosti · provedení reakce, na manipulaci · nebo použití, na stabilitě příslušných . látek · za · reakčních podmínek nebo při zpracování,, na odpadních produktech, na nákladech nebo· jiných praktických ' faktorech. .

Sloučeniny · obecných vzorců · A · a III, · obsahují karboxylovou skupinu ve · významu seskupení COB, jsou antibakteriálně účinné.

Výhody tohoto postupu.· oproti známému stavu techniky . . .

Známý způsob- · přípravy · 1-dethia-l-oxacefalosporinů vychází z penicilinů (viz zveřejněnou japonskou přihlášku vynálezu · číslo 51-1492915), jejichž thiazolidinový · kruh se štěpí za vzniku volného ažetidinonthiolu a opětným navázáním'· nových pětiuhlíkových alkoholových zbytků · se · vytvoří · · bicyklický azetidínooxazin. Další totálně syntetický postup (viz · zveřejněnou · japonskou přihlášku vynálezu č. · 49-133594) vyžaduje těžko kontrolovatelnou intermolekulární cyklizaci vedoucí k vzniku · dihydrooxazinového kruhu. Při práci · způsobem podle vynálezu se z výchozích penicilinů neodpojuje žádný uhlík, 'což vede k hladší intramolekulární cyklizaci a k vzniku menšího· · množství vedlejších produktů, důsledkem čehož je pak vyšší výtěžek.

Claims (1)

1. Vzhledem k tomu, ·že známé způsoby· jsou spojeny s tvorbou karboniového iontu v poloze 4 azetidinonového výchozího materiálu, vedou к vzniku směsi 4a- a 4/3-theru v poměru zhruba 1 : 1, čímž se ztrácí asi polovina· · vyrobeného · etheru. Způsob podle vynálezu je· naproti tomu stereoselektivní a není při něm prakticky vůbec nutn-o- provádět · oddělování těchto stereoisomerů. Výsledkem těchto' stertospecifických reakcí probíhajících s vysokým výtěžkem je vznik · produktů, které po . jednoduchém i · v průmyslovém · měřítku proveditelném. čištění lze snadno krystalovat. .

   Vynález ilustrují · následující příklady provedení, · jimiž se však rozsah vynálezu · v žádném směru neomezuje.

   Sloučeniny uvedené v, příkladech obsahují následujícím způsobem číslovaná a pojmenovaná jádra:

   -1-oxacefamovém kruhovém •systému je identická -se -stereochemií v polozě 6’ cefalosporinů. ' .

   Stereochemie seskupení .. COB v . jednotlivých vzorcích je obvykle stejná jako . u penicilinů, -tzn. že jde o· ’ konfiguraci '. -R v případě možnosti. existence isomerů, není však omezena pouze na tuto konfiguraci.

   Experimentální chyby - u . IČ . spekter, se · pohybují v -rozmezí · + 10 cm*1, . u NMR -spekter _pa_k v rozmezí ' + 0,2 _ppm.

   1/JH, '5,011- nebo (lR,5S]-7-oxo-4-oxa-2,6-'diazabicyklo [ 3,2,0 ] hept-2-en · l-dethia-l-oxacefam

   Stereochemie ’ okolo uhlíku č. 1 bicyklohept-2-enového systému je stejná jako stereochemie v poloze · 6 6-epipenicilinů a . stereochemie okolo uhlíku č. 5 bicyklohept-2-enového systému je obrácená než u. cefalosporinů v poloze 6.

   Stereochemie okolo uhlíku č. 0 ’ v 1-dethiaTeploty tání nejsou korigovány. ,

   K -sušení- roztoků -se používá bezvodý síran sodný. .

   Fyzikální konstanty produktů jsou shrnuty v- tabulce III. .

   / <

   I. Příprava - výchozích látek cyklizací (referenční příklady)

   P ř í k 1 . a d y - I - — 1' a ž 3 2

   Oxazolinoazetidin - obecného- ·- vzorce .II - se rozpustí - v rozpouštědle - a- za' . . podmínek uvedených' níže v tabulce - - I - poskytne.působením kyseliny- žádaný 1-deťhia-.Í-oxacěfamderivát obecného vzorce 'I. ' . : : , .

   Jednotlivé detaily - cýklizační- - reakce. jsou popsány dále na . příkladu reakce . č. . . 13 . z •tabulky I:. Ph

   A,

   H ff^Hz +_nchc-ch₅ ⁰ . ČOOCHPh^ (П ---4 (1) Roztok 12,0 g difenylmethy 1-2-(.11,58)-¹ -3-fenyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyklo[ '3,2,0] hept-2-en-6-yl)-2--sopropenylacetátu, '1,0 g kysličníku osmičelého a - 12,0 g chlorečnau draselného ve směsi 400 ml tetrahydrofuranu a -200' ml vody se 3,5 hodiny míchá při . teplotě 58 °C. Po ochlazení -se reakční směs vylije - do - vody s ledem a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, 10% vodným thiosíranem sodným a nakonec vodným roztokem hydrogenuhličitanu ' sodného, vysuší - se a odpaří. Zís-