SU1039444A3

SU1039444A3 - Способ получени 1-оксадетиацефалоспоринов

Info

Publication number: SU1039444A3
Application number: SU823376800A
Authority: SU
Inventors: Есиока Мицуру; Уео Соитиро; Хамасима Есио; Киккава Икуо; Цудзи Терудзи; Нагата Ватару
Original assignee: Сионоги Энд Ко.,Лтд (Фирма)
Priority date: 1977-02-15
Filing date: 1982-01-18
Publication date: 1983-08-30
Also published as: JPS53101391A; YU42072B; SU1041036A3; CS196417B2; SU1110386A3; YU54783A; ZA78846B; PL117502B1; BE863998A; DD134524A5; ATA104578A; CS196420B2; AT360152B; SU833162A3

Description

Изобретение относитс к способу получени новых производных 1-оксаде тиацефалоспоринов, которые могут быть использованы в качестве полупродуктов в синтезе антибиотиков 1-окссщетиацефалоспоринового р да. Известен способ получени биологи чески активных 6-ариламидо-7-метокси -3- (1-метилтетразол-5-ил) тиометил-1-оксадетиа-З-цефем-4-карбоновых кислот апилированием 7-амино-7-метокси-3- (1-метилтетразол-5.-ил) тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кис .лоты г алой дан гид РИД см соответствующей карбоновой кислоты fl . Цель изобретени - получение новы полупродуктов в синтезе антибиотиков 1-оксадетиацефалоспоринового р да. Поставленна цель достигаетс согласно способу получени 1-оксадетиацефалоспоринов формулы odH, ,x где А - свободна аминогруппа или группа формулы RCONH - , где И - свободный фенил, фенил, замещенный нитрогруппой, циано группой, метилом или хлором, бензил или феноксиметил; СООВ -карбоксил, бензилоксикарбонил или дифенилметоксикарбонил; X - 1-метилтетразол-5-илтио-1,3, 4-тиадиазол-5-илтио- или 2-метил-1, 3,4-тиадиазол-5-илтио-радикал , соединение формулы tOc , CH,Z где А и СООВ имеют указанные значени ) 2 - хлор или бром, подвергают 7-метоксилированию и отщеплению Н-, где Z: имеет указанные значени , путем обработки смесью избытка трет бутилгипохлорита и раствора изйлтка метилата щелочного металла в метаноле при температуре от -30 до -50®С в течение приблизительно 1ч с после дующим взаимодействием образую1дейс смеси с соединением формулы . М-Х, где X имеет указанные значени ; М - калий или натрий, в ацетоне при температуре от комнатной до в течение 1-6 ч. Соединени , полученные по предлагаемому способу, могут быть выделены из реакционной смеси посредством удалени использованного растворител , непрореагировавших ве1цеств, побочных продуктов и подобных загр зн ющих примесей с помощью концентрировани , зкстрагировани , промывки, высушивани или аналогичных методов и очищены при помощи повторного осаждени , хроматографии, кристаллизации, абсорбции или аналогичных методов очистки. Пример. deHsdoNH „ Вт V dHzBr (foodHfdeHslz . . . ,5г, dOOdHfcJeHsjj -, JOdHa deHsdoNHj о , Л-i.lf (((1,|Н5)г ({н. к раствсх У 187 мг дифенилметил 7 ot-бе н 3 ами до-3 - бром-3 - бромз т и л-1 - детиа-1-оксацефам-4е -карбоксилата в 1 мл безводного дихлорметана добавл ют 46 мкл третбутилгипохлорита и 0,17 мл 2м раствора метилата лити в метаноле при и смесь перемешивают при этой температуре в течение 1 ч, смешивают с раствором 100 мг 1-метилтетразол-5-илмеркаптида натри в 1 мл ацетона и перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавл ют дихлс метаном, проливают водным раствором бикарбоната натри и солевым раствором, высушивают и выпаривают. Остаток (180 мг) хроматографируют на колонке с силикагелем. После элюировани смесью (1:1) бензола и этилацетата получают 108 мг дифенилметил 7р-бензамидо-7й-метокси-3-(1-метилтетразол-5ил ) тиометил-1-детиа-1-окса-3-цефем-4-карбоксйлата . Т.пл. 101103°С .. Пример 2. й.н,., „. O v dbocbifdjHs ), л CeHsCONH ,0 rf 5 foodjifdeHs); к odHj ( }, ol4v- JH,-.j ioQuitefHi), fK-H.dHj м-к, .По методике примера 1, но с заида- . ной 1-метилтетраэол-5-илмеркаптида j -натри на 1,3,4-тиодиазол-5-йлмеркаптид кали и при перемешивании при комнатной температуре в течение б ч получают 100 мг дифенилметилопого эфира 7р-бензамидо-7о -метоксм-3- (l, 3,4-тиадиазол-5-ил)тиометил-1-детиа/ Н (iH,OWI-l-YV ) .V10394 10 44 -1токса-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде твердой пены. ЯМР, . з,6253Н 4,23а + +4, (14 Гц) 2Н; 4,5852Н; 5,1751Н; 6,9361Н; 8,8851Н, По методике, котора описана в примере 1, но с заменой 1-метилтетразол-5-илмеркаптида натри на 2-метил-1 ,3,4-тиадиазол-5-ил-меркаптид натРи и при перемешивании при 30®С в течение 3ч, получают 110 мг дифенилметилового эфира 7р-бензамидо-7о6-метокси-3- (2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-ил )тиометил-1-детиа-1-окса-3-цефем-4 -карбоновой кислоты в виде твердой пеиы. ЯМР, 2,2753Н; 3,6263Н; 4,42d ( 4 Гц )2Н-, 4,6352И; 5,20S .u Pi«; 7,12S1H; 8,93&1H ИК,9$,ам 3430; 1785J 172l;1688. П p и м e p 3. ОЙНз (iONH П-Г Vi (}oo(H(to)

I к раствору 200 мг дифенилметил 7ci-n-толуил ами но-ЗЧ -хлор-3 -хлорМетил-1-детиа-1-оксацефам-4об-карбоксилата 40 добавл ют 74 мкл трет, бутилгипохлог РИТа и 0,3 мл 2 н. метилата лити , в метаноле при , смесь перемеимвают в течение 1 ч, затем смешивают с раствором 160 мг 1,3,4-тиаДиазол-5- -45 -илмеркаптида натри в 1,8 мл на и перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавл ют дихлорметаномг; промывают водным раствором бикарбона-ед та натри и солевым раствором, сушат и выпаривают. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем и получйют 160 мг дифенилметил тр-п-толуил- i амино-7Л-метокси-3-{1,3,4-тиадиазол- .-5-ил )-тиометил-1-детиа-1-окса-3-це- . фем-4-карбоксилата.

HK SilvV 3430-, 1785; 1721,1688 teMPgCDCe, . 2,27S3H, 3,62S3H; .

4,42d (4гц)2Н; 4,63S2H: 5.20S1H; 7,12S1H; «

8,93§1H

По указанной методике, но с заменой 1,3,4-тиадиазол-5-илмеркаптида натри 2-метил-1,3,4-тиaдиaзoл-5-илмepкaптидoм натри получают дифенилметил 7й-П-толуиламино-7()(,-метокси -2- (2-метил-1,:3,4-тиадиазол-5-ил)тиометил-1-дети а-1-окса-3-цефем-4-карбоксилат .

, 3430; 1785; 1722;1687 ЯМРв ь 2,37S2H; 2,62S3H; 3,5853Н;

4,324 (4 Гц), 4,5352Н;

5,15S1H; 6,91S1H

Аналогично получают физические кокетанты соединений 1-оксадетиацефалоспоринов

OdHs

KdowH-t

-I-T 1

° dooB

приведены в таблице.

-CHPh,

1-Ph

-S-Tetr101-103

-Cn -C H -CHj-h

-Ph

3-Ph

-CH2-C H4-Cl-n

4-Ph

-CllPh,

5-Ph

С-C.H,(-Cl-n

о

1 -C H CN-n

8 -C H -NOj-n

9 ,,-n, -CHPh2-S-Tetr

-S-Tetr176-178

I ИКл).

мсккс

п/п1 13420; 2840; 1790;1725; 1680 23420; . 1718; 1680 3, 3425; 1791; 1729; 1690 4 53410, 1792; 1700 ; 6 7 3425V2230; 1790; 1721; 1693; 1632; 81790; 1725; 1695 91788; 1720, 1683 , Примечание: s -си

10394448

Продолжение таблицы

ЯМР,5 (значени Гц показывают константы св зи) : Ph 1 3,62S3H, 3,77S3H; 4,26S2H; 4,63S2H; 5,18S1H; 6;93S1H} 7,03S1H; 7,l-8,Om20H 2/33S3H; 3/56S3H; 3,83S3H; 4,25S2H; 4,58S2H; 5,13SlH; 5,28S2H; 6,9-8,OmlOH 3,56S3H; 3/83S3H; 4,26S2H; 4,60S2H; 5,11S1H; 5,25S2H; 6,95S1H; 7,l-8,Om9H 3,40S3H; 3,60S2H; 3,80S3H; 4,22S2H; 4,r55S2H; 5,OOS1H; 5,27S2H; 6,55brslH; 7,25-7,33mlbHГ 3 42S3H; 3,60S2H; 3,67S3H; 4,17S2H; 4,S3brs2H; 5,02S1H; 6,77brslH;.. 6,8751Н; 7,17-7,50ml5H З бОЗЗН; 3,77S3H; 4,25S2H; 4,бЗ$2Н; 5,1&S1H; 6,9251Н; 7-8ml4H 3,63S3H; 3,73S3H; 4,г5Ьгз2н; &,17brs2H; 5,17S1H; 6,92S1H; 7,2-8,Зга14Н 3;,6583Н 5,16S1H; 6,88S1HV ,4inl4H. 2,38S3H; 3,60S3H; 3,76S3H; 4,2652Н; 4,6ls2tf; 5,16S1H-;;6,91S1H; 6,96S1H; 7,1-7,9ml4H . нглет, brs - уширенный. синглет,т - мультиплнт, фенил, Tetr - 1-метилтетразол-5илтио-радикал

Claims

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ОКСАДЕТИА¹ ЦЕФАЛОСПОРИНОВ Формулы doos где А - свободная аминогруппа илй группа Формулы

RCONH-, где R - свободный фенил, фенил, замещенный нитрогруппой, цианогруппой, метилом или хлором, бензил'или феноксиметил;

С.оОВ - карбоксил, бензилоксикар- , бонил или ди фенилметокси кар-’,' бонил ,*

X - 1-метилтетразол-5-илтио-,’ :1,3,4-тиадиазол-5-илтио- илр 2-метил-1,3,4-тиадиазбл-5-илтио-радикал, отличающийся тем, что соединение формулы где А и СООВ имеют указанные значения; Z. - хлор или бром, •подвергают 7-метоксилированию и отщеплению

HZ, где Z имеет указанные значения, путем обработки смесью избытка трет, бутилгипохлорита и раствора избытка метилата щелочного металла в метаноле при температуре от -30 до -50°С в течение около 1 ч с последующим взаимодействием образующейся смеси с соединением формулы м-х, где X имеет указанные значения; М - калий или натрий, в ацетоне при температуре от комнатной до 30^s С в течение 1^6 ч.