KR820000881B1 - 치아졸리딘 유도체의 제조방법 - Google Patents

치아졸리딘 유도체의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR820000881B1
KR820000881B1 KR1019810001448A KR810001448A KR820000881B1 KR 820000881 B1 KR820000881 B1 KR 820000881B1 KR 1019810001448 A KR1019810001448 A KR 1019810001448A KR 810001448 A KR810001448 A KR 810001448A KR 820000881 B1 KR820000881 B1 KR 820000881B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
acid
mol
added
thiazolidine
reaction
Prior art date
Application number
KR1019810001448A
Other languages
English (en)
Inventor
김덕규
강정진
Original Assignee
동아제약 주식회사
강신호
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 동아제약 주식회사, 강신호 filed Critical 동아제약 주식회사
Priority to KR1019810001448A priority Critical patent/KR820000881B1/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR820000881B1 publication Critical patent/KR820000881B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

치아졸리딘 유도체의 제조방법
본 발명은 다음 구조식(Ⅰ)의 치아졸리딘 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서 R은 하이드록시, 저급알콕시,-NH2, 또는-OM기이며(여기에서 M은 Na, K와 같은 알카리 금속 및 Mg, Ca와 같은 알카리토류 금속이다), R1은 아랄킬, 페닐, 푸릴, 치에닐, 피리딜, 나프틸기 등이며, 이들은 저급 알킬, 하이드록시, 저급알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 아실아미노 등으로 치환될 수 있다.
n은 1 내지 2의 정수이다.
본 발명의 화합물은 공지의 화합물로서 혈압 강하 작용을 나타낸다. 안지오텐신 Ⅰ을 안지오텐신 Ⅱ로 전환시키는 안지오텐신 변환 효소를 저해시킴으로서 안지오텐신성 고혈압에 유용하다.
본 발명의 구조식(Ⅰ) 화합물은 영국 특히 제2018248호, 벨기에 특허 제875365호, 일본 공개 특허 54-148783호 등에 그 제법이 기술되어 있다.
상기 특허 문헌에 기술된 제조 방법에 의하면, 다음 구조식(Ⅱ′)의 치아졸리딘 카복실산 유도체에 다음 구조식(Ⅲ′)의 치오 카복실산이나 치오카복실산 할로겐화물 등을 반응시켜 다음 구조식(Ⅳ′) 화합물을 제조하거나 또는 다음 구조식(Ⅲ″)의 할로 알카노일 할라이드를 치아졸리딘 카복실산 유도체와 반응시킨 후 치올기를 도입하여 다음 구조식(Ⅳ′) 화합물을 제조하고, 이 구조식(Ⅳ′)의 화합물을 가수분해시켜 상기구조식(Ⅰ) 화합물을 제조하였다.
반응식으로 표시하면 다음과 같다.
Figure kpo00002
Figure kpo00003
그러나 상기 반응 공정은 조작이 복잡하고 수율이 낮을 뿐만 아니라 제조경비가 높은 결점이 있었다.
본 발명의 특징은 반응 단계가 짧고, 한 반응기내에서 전 반응을 계속해서 진행시킬 수 있는 이점과 비교적 조작이 간편하고, 특히 수율이 높은 장점을 지니고 있다. 또한 중간체인 환화 화합물은 쉽게 유기용매에 추출이 되기 때문에 분리가 용이하고 쉽게 작업을 할 수가 있다.
본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
다음 구조식(Ⅱ) 화합물을 짝지움 시약(coupling reagent)를 사용하여 환화 반응(cyclization reaction)을 시켜, 다음 구조식(Ⅲ) 화합물을 얻은 뒤 알카리 조건에서 가수분해시켜 상기 구조식(Ⅰ) 화합물을 제조한다.
Figure kpo00004
상기식에서 R1, R 및 n은 전술한 바와 같으며, X는 할로겐 원자를 나타낸다.
R이 수산기인 본 발명의 목적 화합물을 통상의 방법으로 에스테르화시켜 R이 알콕시인 에스테르로 전환시킬 수 있으며, 또한 알콜성 암모니아로 처리하여 R이-NH2인 본 발명의 목적 화합물로 전환시킬 수 있다.
출발물질로 사용하는 구조식(Ⅱ) 화합물은 다음 구조식(Ⅳ)의 카보치온산에 다음 구조식(Ⅴ)의 할로 알카노일 할라이드를 반응시켜 쉽게 제조할 수 있다.
Figure kpo00005
여기서 R1은 전술한 바와 같으며, X는 수산기 또는 할로겐 원자이며, Y는 수산기, 알콕시기 또는 할로겐 원자이다.
본 발명의 환화 반응은 펩타이드 합성 분야에서 펩타이드를 환화시키는 방법으로 이미 알려진 coupling method를 적용한다(Bodanszky et al, Peptide Synthesis. 1976. p. 190 참조).
이 환화 반응에서는 짝지움 시약을 사용하는데, 예를 들면 N, N-디사이클로 헥실 카보디이미드, N, N′-카보닐 비스 이미다졸, 1-에톡시 카보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로 퀴놀린, 디페닐 포스포 아자이 데이트 등을 들 수 있다.
이 반응은 디클로로 메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디옥산과 같은 유기용매중에서 반응시키는 것이 좋으며, 아르곤이나, 질소 같은 불활성기체 존재하에서 반응시키는 것이 바람직하다.
가수분해 반응은 알카리로 가수분해 시키며, 이때 디메틸포름 아마이드와 같은 유기용매 중에서 행하는 것이 좋다.
또한 아르곤이나 질소 같은 불활성 기체 존재하에 행하는 것이 특히 좋다.
반응은 실온에서 잘 진행된다.
이하 실시예에서 상세히 설명하기로 한다.
[실시예 1]
[2-(2-하이드록시페닐)-4-치아졸리딘 카보 치온산의 제조]
2-(2-하이드록시페닐)-4-치아졸리딘 카본산 4.5g(0.02몰)을 무수 아세톤 80ml에 현탁시키고, 트리에틸아민 2.24g(0.022몰)을 실온에서 적하하여 용해시켰다. 빙냉한 치오닐 클로라이드 2.6g(0.022몰)을 적하한 후 수욕상에서 3시간 환류 교반시켰다.
반응이 끝나면 실온까지 냉각하고, 생성된 결정을 여과 제거하였다. 여액을 감압 농축하여 용매를 제거시켜 얻은 산염화물을 메칠렌 클로라이드 80ml에 현탁시키고, 빙냉하에 포타시움 바이썰파이드 1.44g(0.02몰)을 투입한 후 실온에서 1.5시간 반응시켰다. 생성된 포타씨움 클로라이드를 여과 제거시키고, 혼합물을 산으로 산성화시킨 다음 포화 식염수로 세척 분리 후 망초로 탈수 처리했다.
여액을 감압 농축하여 미황색 결정 3.47g(72%)를 얻었다.
Figure kpo00006
[실시예 2]
[2-(2-하이드록시 페닐)-3-(3-브로모 프로파노일)-4-치아졸리딘 카보치온산의 제조]
(방법 1)
2-(2-하이드록시페닐)-4-치아졸리딘 카보치온산 2.41g(0.01몰)을 아르곤 기류하에서 무수메칠렌 크로라이드 30ml에 현탁시키고, 미리 준비한 N, N'-카보닐 비스이미다졸 1.62g(0.01몰) 및 3-브로모-프로파노익애시드 1.54g(0.01몰)을 무수메칠렌클로라이드 10ml에 가해 빙냉하에서 1시간 반응시킨 용액을 상기 현탁액에 가한 후, 아르곤 기류하에 실온에서 20시간 반응시켰다. 이 혼합물을 감압하 건조시키고, 테트라하이드로 푸란 25ml를 가하고, 생성된 불용 물질은 여과 제거하고 다시 감압 건고시켜 목적하는 화합물 2.3g(61%)을 얻었다.
Figure kpo00007
(방법 2)
2-(2-하이드록시 페닐)-4-치아졸리딘 카보치온산 2.41g(0.01몰)에 무수아세톤 30ml 및 트리에틸아민 1.02g(0.01몰)을 가한 후 빙냉하 교반하면서 3-브로모 프로파노일 클로라이드 1.71g(0.01몰)을 적하했다. 적하 종료 후 빙냉하에서 2시간 동안 교반했다. 반응 후 생성물은 여과 제거하고, 여액을 농축하여 얻어진 잔류물에 디옥산 20ml를 가하여 불용성물질을 여과제거했다. 다시 감압 건고하여 목적화합물 2.6g(83%)를 얻었다.
Figure kpo00008
[실시예 3]
[2-(2-하이드록시 페닐)-6,10-디옥소-3,7-디치아-1-아자비사이클로 〔3,5,0〕-데칸의 제조]
(방법 1)
실시예 2에서 제조한 2-(2-하이드록시 페닐)-3-(3-브로모 프로파노일)-4-치아졸리딘-카보치온산 3.76g(0.01몰)을 디옥산 60ml에 현탁시키고, 트리에틸아민 1.02g(0.01몰) 및 1-에톡시카보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로 퀴놀린 8.6g을 가하고, 아르곤 기류하에 실온에서 7시간 반응시킨 후 반응액을 진공 감압 건고하여 용매를 제거시켰다. 잔류물에 에틸 아세테이트를 가하고 불용물질은 여과제거하고 포화소디움 바이카보네이트 및 포화 식염수로 세척 분리 후, 망초로 탈수하고 에틸아세테이트층을 감압 농축하여 에틸에텔에 분산하여 결정화시켰더니, 표제의 화합물 2.2g(74%)을 획득했다.
Figure kpo00009
(방법 2)
2-(2-하이드록시 페닐)-4-치아졸리딘 카보치온산 2.41g(0.01몰에 무수 아세톤 30ml 및 트리에틸아민 1.02g을 가한 후, 빙냉하 교반하면서, 3-브로모프로파노일 클로라이드 1.71g(0.01몰)을 적하했다. 적하 종료 후, 빙냉하 아르곤 기류하에서 2시간 교반한 후 생성물은 여과 제거했다. 여액을 농축하여 얻어진 잔류물에 디옥산 20ml를 가하여 용해하고 불용물질은 여과 제거했다. 이 화합물을 더 정제치 않고 다음 반응에 사용하였다. 계속하여 (방법 1)과 동일하게 처리하여, 목적화합물 2.36g(80%)를 획득했다.
Figure kpo00010
[실시예 4]
[(4R)-2-(2-하이드록시 페닐)-3-(3-머캅토-프로파노일)-4-치아졸리딘 카르본산의 제조]
실시예 3에서 제조한 2-(2-하이드록시 페닐)-6,10-디옥소-3,7-디치아-1-아자비사이클로〔3,5,0〕-데칸 2.95g(0.01몰)에 디메틸 포름 아마이드 50ml 및 N-NaOH 30ml를 가하고, 아르곤 기류하에, 실온에서 5시간 교반 후, 진한 염산으로 약하게 산성화시킨 다음, 진고 감압하에 용매를 제거시켰다. 잔류물에 에틸아세테이트를 가해 용해시키고, 불용물은 여과 제거했다. 유기층을 포화 소디움 바이 카보네이트 및 물로 세척 분리하고, 망초로 탈수, 여과한 후, 적당히 감압 농축시킨 액을 에틸 에텔에 분산하여 생성된 결정을 여과하여, 요구하는 화합물 1g(63%)를 얻었다.
Figure kpo00011
[실시예 5]
[2-(4-메톡시 페닐)-3-(3-로브모-프로파노일)-4-치아졸리딘-카보치온산의 제조]
2-(4-메톡시 페닐)-4-치아졸리딘 카보치온산 2.55g(0.01몰)을 사용하여 실시예 2와 동일하게 처리하여 얻고자 하는 화합물 3.3g(84%)를 획득했다.
Figure kpo00012
[실시예 6]
[2-(4-메톡시 페닐)-6,10-디옥소-3,7-디치아-1-아자비 사이클로〔3,5, 0〕-데칸의 제조]
2-(4-메톡시 페닐)-3-(3-브로모-프로파노일)-4-치아졸리딘-카보치온산 3.92g(0.01몰)을 디옥산 60ml에 현탁하고, 트리에틸아민 1.02g(0.01몰)을 가하고, 아르곤 기류하, 실온에서 6시간 반응시킨 후 반응액을 감압 건고하여 용매를 제거시켰다.
이하 실시예 3의 (방법 1)과 동일하게 처리하여 표제의 화합물 2.5g(81%)를 얻었다.
Figure kpo00013
[실시예 7]
[2-(4-메톡시 페닐)-3-(3-머캅토 프로파노일)-4-치아졸리딘-카르본산의 제조]
2-(4-메톡시 페닐)-6,10-디옥소-3,7-디치아-1-아자비사이클로 〔3,5,0〕-데칸 1.55g(0.005몰)을 4N-메탄올성 암모니아 25ml에 가한 다음 실온에서 4시간 교반시켰다. 반응 후 액성을 산성화시킨 후 반응액을 진공 감압농축하여 용매를 제거시킨 다음 물 20ml에 용해시켰다.
이온 교환수지(프로톤 사이클, 도웩스 150, 분석용)을 사용하여 칼럼 분리시킨 다음 물 5ml로 칼럼을 세척했다. 분리액이
Figure kpo00014
량이 될때까지 감압 농축시킨 다음 에틸아세테이트로 추출 분리하고 망초로 탈수시킨 다음, N-헥산에 가해 결정화시켰더니 요구하는 화합물 1.1g(67%)이 얻어졌다.
Figure kpo00015
[실시예 8]
[2-(2-피리딜)-3-(3-브로모 프로파노일)-4-치아졸리딘-카보치온산의 제조]
2-(2-피리딜)-4-치아졸리딘-카보치온산 2.26g(0.01몰)을 무수메칠렌 클로라이드 30ml에 현탁시킨 후, N, N′-카보닐비스 이미다졸 1.62g(0.01몰) 및 3-브로모 프로파노익 애시드 1.54g(0.01몰)을 무수메칠렌 클로라이드 10ml에 가하여 빙냉하 1시간 교반 후, 아르곤 기류하에서 상기 용액에 적하한 후, 실온에서 하룻 동안 교반했다.
이하 실시예 2와 동일하게 처리하여 요구하는 물질 2.8g(80%)를 얻었다.
Figure kpo00016
[실시예 9]
[2-(2-피리딜)-6,10-디옥소-3,7-디치아-1-아자비사이클로〔3,5,0〕-데칸의 제조]
2-(2-피리딜)-3-(3-브로모-프로파노일)-4-치아졸리딘-카보치온산 3.51g(0.01몰)을 사용하여 실시예 3의 (방법 1)과 동일하게 처리하여, 표제의 화합물 1.7g(61%)을 얻었다.
Figure kpo00017
[실시예 10]
[(4R)-3-(3-머캅토-프로파노일)-2-(2-피리딜)-4-치아졸리딘 카본산의 제조]
2-(2-피리딜)-6,10-디옥소-3,7-디치아-1-아자비사이클로〔3,5,0〕-데칸 2.8g(0.01몰)을 사용하여 실시예 4와 동일하게 조작 처리하여 표제의 화합물 2.5g(84%)을 얻었다.
Figure kpo00018
[실시예 11]
[2-(2-치에닐)-6,10-디옥소-3,7-디치아-1-아자비사이클로〔3,5,0〕-데칸의 제조]
2-(2-치에닐)-4-치아졸리딘 카보치온산 2.3g(0.01몰)에 무수아세톤 30ml 및 트리에틸아민 1.02g(0.01몰)을 가한 후, 빙냉하 교반하면서 3-브로모 프로파노일 클로라이드 1.71g(0.01몰)을 적하했다.
이하 실시예 3의 (방법 2)를 이용하여, 동일하게 처리하여 목적물 2.1g(74%)을 얻었다.
[실시예 12]
[2-(2-치에닐)-3-(3-머캅토-프로파노일)-4-치아졸리딘 카본산의 제조]
2-(2-치에닐)-6,10-디옥소-3,7-디치아-1-아자비사이클로〔3,5,0〕-데칸 3.03g을 사용하여 실시예 4와 동일하게 처리하여, 표제의 화합물 1.97g(65%)을 얻었다.
Figure kpo00019

Claims (1)

  1. 다음 구조식(Ⅱ)의 치아졸리딘 카보치온산을 환화 반응시켜 다음구조식(Ⅲ)의 데칸을 만든 뒤 알카리 조건에서 가수분해시켜 다음 구조식(Ⅰ)의 치아졸리딘 유도체 또는 그의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00020
    Figure kpo00021
    Figure kpo00022
    상기식에서 R은 하이드록시, 저급알콕시,-NH2, 또는-OM기이며(여기서 M은 Na, K와 같은 알카리 금속 및 Mg, Ca와 같은 알카리 토류 금속이다), R1은 아랄킬, 페닐, 푸릴, 치에닐, 피리딜, 나프틸기 등이며 이들은 저급알킬, 하이드록시, 저급알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 아실아미노 등으로 치환될 수도 있다.
    X는 할로겐 원자를 나타내며, n은 1 내지 2의 정수이다.
KR1019810001448A 1981-04-27 1981-04-27 치아졸리딘 유도체의 제조방법 KR820000881B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019810001448A KR820000881B1 (ko) 1981-04-27 1981-04-27 치아졸리딘 유도체의 제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019810001448A KR820000881B1 (ko) 1981-04-27 1981-04-27 치아졸리딘 유도체의 제조방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR820000881B1 true KR820000881B1 (ko) 1982-05-20

Family

ID=19220814

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019810001448A KR820000881B1 (ko) 1981-04-27 1981-04-27 치아졸리딘 유도체의 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR820000881B1 (ko)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5380934A (en) Process for producing alanylgutamine
EP0272462B1 (en) Process for preparing ursodeoxycholic acid derivates and their inorganic and organic salts having therpeutic activity.
KR820000881B1 (ko) 치아졸리딘 유도체의 제조방법
US4036833A (en) 7-[(5'-N-methylthioacetamido)-adipoamido] cephalosporin derivatives
JPH07116126B2 (ja) ２，３‐ジアミノアクリロニトリル誘導体
SU685157A3 (ru) Способ получени 7-амино-3-/ (1-карбоксиметилтетразол-5-ил)тисметил/-3-пефем-4-карбоновой кислоты
SU1169541A3 (ru) Способ получени йодметил 6-/ @ -2-азидо-2-фенилацетамидо/пеницилланоилоксиметил карбоната
US4668798A (en) Process for preparing pyrrolidine derivatives
JPH0737440B2 (ja) スルホニウム化合物の製造方法
US4959495A (en) Process for the preparation of intermediates used to produce aminothiazoloximino cephalosporins
KR950001026B1 (ko) 페니실란산 유도체의 개선된 제조방법
US6147215A (en) Process for producing 1-chlorocarbonyl-4-piperidinopiperidine or hydrochloride thereof
US4659812A (en) Cephalosporin intermediates
US4237280A (en) Intermediate for cephalosporin type compound
KR100197788B1 (ko) 세펨 유도체의 제조방법
US4183850A (en) Process for preparing 2-acyloxymethylpenams and 3-acyloxycephams
KR860001391B1 (ko) 피롤리딘 유도체의 제조방법
US4446069A (en) Process for the preparation of β-lactam antibiotics
US4232162A (en) P-Substituted N,N'-bis-(3-oxazolidinyl-2-one)phosphoramides and process for the preparation thereof
KR100472048B1 (ko) 아즈트레오남의 신규제조방법
KR970004041B1 (ko) 신규한 베타락탐 항생물질 및 이의 제조방법
EP0725070B1 (en) Process for producing methanediphosphonic acid compound
KR100502390B1 (ko) 세팔로스포린산 유도체의 제조방법
KR810000389B1 (ko) β-락탐계 항생물질 유도체의 제조방법
JPS6210981B2 (ko)