KR970004041B1 - 신규한 베타락탐 항생물질 및 이의 제조방법 - Google Patents

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손영희
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6

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Abstract

요약없음

Description

신규한 베타락탐 항생물질 및 이의 제조방법
본 발명은 항생물질로 유용한 구조식(Ⅰ)의 신규한 베타락탐 항생물질 및 그의 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서 R1은 수소, 포르밀 또는 아세틸이고, R2는 페닐, 4-히드록시페닐이며, A는 -C(CH3)2CH(COOM)- 또는 -CH2(R3)=C(COOM)-이고, 여기에서 R3는 아세톡시메틸, 메틸, 클로로, 1-카르복시메틸 테트라졸릴티오메틸,M은 수소, 리튬, 나트륨, 칼륨을 포함하는 무기 양이온이다.
본 발명의 목적은 그림양성군뿐만 아니라 그림음성균 및 슈도모나스에 우수한 항균력을 가지며 독성이 적고 용해도가 좋은 신규 베타락탐 화합물을 제공하고자 하는 것이다.
구조식(Ⅰ)의 목적화합물은 통상적인 아미도형성 반응으로 제조할 수 있으며 이를 반응식으로 나타내며 다음과 같다.
Figure kpo00002
상기 식에서 R1,R2,A는 상술한 바와 같다.
즉, 본 발명에 따라서 구조식(Ⅱ)의 화합물을 반응성유도체, 예를들면 산무수물, 반응성에스테르, 반응성아미드, 산염화물 형태로 제조한 다음, 구조식(Ⅲ)의 화합물과 아미도형성 반응시켜 구조식(Ⅰ)의 목적화합물을 제조할 수 있다.
구조식(Ⅱ)의 화합물은 독일 특허 제3,033,157호에 기재되어 있는 방법으로 제조할 수 있으며, 구조식(Ⅲ)의 화합물들은 J.Chem. Soc, 1,440(1962), J. Med. Chem, 9,746(1966), 일본 특허공개 소제56-5484호와 제56-7795호에 기재되어 있는 방법으로 제조할 수 있다.
또한, 통상적인 방법으로 구조식(Ⅰ) 화합물의 염을 제조할 수도 있다.
다음의 실시예는 본 발명을 좀더 구체적으로 설명하는 것이다.
실시예 1
1­사이클로프로필­6­플루오로­1,4­디하이드로­4­옥소­7­(4­포르밀­1­피페라지닐)퀴놀론­3­카르복실산 4ｇ과 트리에틸아민 1.8ml을 건조 디클로로메탄 10ml에 첨가하고 30분 동안 교반한 다음, 빙냉하에서 에틸클로로포르메이트 1.14ｇ을 첨가하고 30분 동안 교반한다. D­α­아미노­p­히드록시 벤질 페니실린 4.1ｇ과 트리에틸아민 2ml를 건조디메틸포름아미드 10ml에 용해한 용액을 상술한 혼합물에 첨가하고 5­10℃에서 2시간 교반한 다음, 반응이 완결된 후 불용성 물질을 여과하여 제거하고 20ml의 2­에틸 헥사노산나트륨의 30% n­부탄올 용액 및 50ml의 아세톤을 여액에 가하여 결정을 침전시켜 회수하고 빙수에 용해시킨 후, 10% 염산으로 산성화하여(pH 2) 결정을 만든다. 이 결정을 물로 세척하고 실온에서 감압하에 건조시켜 D­α­[1­사이클로프로필­6­플루오로­1,4­디히드로­4­옥소­7­(4­포르밀­1­피페라지닐)퀴놀론­3­카르복시아미도]­p­히드록시 벤질페니실린 3.3ｇ을 얻었다.
융점 : 285­290℃ (분해)
IR(KBr,cm－1) : 1760,1700
Figure kpo00003
실시예 2
1­사이클로프로필­6­플루오로­1,4­디히드로­4­옥소­7­(4­포르밀­1­피페라지닐)퀴놀론­3­카르복실산 5ｇ과 트리에틸아민 2.3ml을 건조디클로로메탄 15ml에 첨가하여 30분 동안 교반한 다음, 빙냉하에서 이소부틸클로로포르메이트 1.4ｇ을 첨가하고 30분 동안 교반한다.
7­D­α­(아미노­p­히드록시벤질아세트아미도)­3­아세톡시메틸­3­세펨­4­카르복실산 5.9ｇ과 트리에틸아민 2.3ml를 건조 디메틸포름아미드 15ml에 용해한 용액을 상술한 혼합물에 첨가하고 실온에서 2시간 교반한 다음, 반응이 완결된 후, 불용성 물질을 여과하여 제거하고 30ml의 2­에틸헥사노산나트륨의 20% n­부탄올용액 및 100ml의 디메틸에테르를 여액에 가하여 결정을 침전시켜 회수하고, 빙수에 용해한 후, 10% 염산으로 산성화하여(pH 3) 결정을 침전시켰다. 이 결정을 물로 세척하고 실온에서 감압하에 건조시켜 7­｛D­α­[1­사이클로프로필­6­플루오로­1,4­디히드로­4­옥소­7­(4­포르밀­1­피페라지닐)퀴놀론­3­카르복시아미도]｝­p­히드록시벤질아세트아미도­3­아세톡시메틸­3­세펨­4­카르복실산 6.4ｇ을 얻었다.
융점 : 290­294℃ (분해)
IR(KBr,㎝－1) : 1760,1700
Figure kpo00004
실시예 3
1­사이클로프로필­6­플루오로­1,4­디히드로­4­옥소­7­(4­포르밀­1­피페라지닐)퀴놀론­3­카르복실산 5ｇ과 트리에틸아민 2.3ml을 건조 디메틸포름아미드 10ml에 첨가하여 30분 교반한 다음, 빙냉하에서 에틸클로로포르메이트 1.43ｇ을 첨가하고 30분간 교반한다.
7­D­α­(아미노­p­히드록시벤질아세트아미도)­3­(1-카르복시메틸테트라졸­5­일)티오메틸­3­세펨­4­카르복실산 7.3ｇ과 트리에틸아민 4.5ml을 건조 디메틸포름아미드 15ml에 용해한 용액을 상술한 혼합물에 가하고 2시간 교반한 다음, 반응이 완결된 후, 불용성 물질을 여과하여 제거하고 40ml의 2­에틸헥사노산나트륨의 20% n­부탄올용액 및 100ml의 디에틸에테르를 여액에 가하여 결정을 침전시켜 회수하고, 빙수에 용해시킨 후, 10% 염산으로 산성화(pH 3)하여 결정을 침전시킨다. 결정을 물로 세척하고 실온에서 감압하에 건조시켜 7­｛D­α­[1­사이클로프로필­6­플루오로­1,4­디히드로­4­옥소­7­(4­포르밀­1­피페라지닐)퀴놀론­3­카르복시아미도]｝­p­히드록시벤질아세트아미도­3­(1­카르복시메틸테트라졸­5­일)티오메틸­3­세펨­4­카르복실산 6.3ｇ을 얻었다.
융점 : 280­283℃ (분해)
IR(KBr,㎝－1) : 1760,1700
Figure kpo00005

Claims (2)

  1. 구조식(Ⅰ)로 표시되는 약리학적으로 유용한 화합물
    Figure kpo00006
    상기 식에서, R1은, 수소, 포르밀 또는 아세틸이고, R2는, 페닐, 4­히드록시페닐이며, A는 ­C(CH3)2CH(COOM)­또는 ­CH2(R3)＝C(COOM)­이고, 여기에서 R3는 아세톡시메틸, 메틸, 클로로, 1­카르복시메틸테트라졸릴티오메틸, M은 수소와 리튬, 나트륨, 칼륨을 포함하는 무기양이온이다.
  2. 구조식(Ⅱ)화합물의 카르복실기에서의 반응성유도체를 구조식(Ⅲ)의 화합물 또는 그 유도체와 반응시켜 구조식(Ⅰ)의 목적화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00007
    상기 식에서, R1은 수소, 포르밀 또는 아세틸이고, R2는 페닐, 4­히드록시페닐이며, A는 ­C(CH3)2CH(COOM)­ 또는 ­CH2(R3)＝C(COOM)-이고, 여기에서 R3는 아세톡시메틸, 메틸, 클로로, 1­카르복시메틸테트라졸릴티오메틸, M은 수소와 리튬, 나트륨, 칼륨을 포함하는 무기양이온이다.
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