CS196417B2

CS196417B2 - Method of producing 1-oxadethiacephamderivatives

Info

Publication number: CS196417B2
Application number: CS78960A
Authority: CS
Inventors: Mitsuru Yoshioka; Shoichiro Uyeo
Original assignee: Hamashima Yoshio
Priority date: 1977-02-15
Filing date: 1978-02-14
Publication date: 1980-03-31
Also published as: ATA104578A; CS196420B2; AT360152B; SU1039444A3; ZA78846B; DD134524A5; SU1041036A3; YU42072B; SU833162A3; YU54783A; PL117502B1; BE863998A; SU1110386A3; JPS53101391A

Description

Vynález se týká způsobu výroby meziproduktů níže uvedeného obecného vzorce I, vhodných pro syntézu antibakteriálně účinného í-oxadethiacefalosporinu. Sloučeniny : ... ·. - ·· 2'· .· ·..

obecnělo·· . vzorce I se připravují z. . odpovídajícího Í-oxazolinoazetidlnU obecného, vzorce •II cyklizací působením kyseliny,. 've smyslu následujícího reakčního schématur .

(П) ' , . Ve vzorcích uvedených v tomto schématu

R znamená atom vodíku, alkylovou· .skupinu s í až 4 atomy uhlíku,· fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou nitroskupinou, kyanoskupinou, atomem halogenu nebo alkylovou skupinou s í až 3 . atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s í až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenoxyalkylovou skupinu s í až ,3 atomy uhlíků v alkylové části, , .

' Y představuje ůvojvazný zbytek vzorce _e 5- ' RC0NH,_:cyklizace p*^- у

Zobáním. ky&eliáy

O

	r (li
—CH2 -	. . —CH2 ' 1
j. —CHCZCH2X,	—CHC—CH2,	—CHG==CH2.
1	' í \/	1 -·”
COB	COB 6: · .	COB. .
—CH		. CHz . 1
—.GHCCHíX	nebo-	' r —C=CCH2X
\| COB		I · COB

198417

198417 kde

COB znamená karboxylovou . skupinu nebo karboxylovou skupinu chráněnou ve ' formě. esteru,

X představuje atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovoň. skupinu, popřípadě halogensubstltuovanou alkanoyloxyskupinu se 2 až 4 ' atomy uhlíku, ' alkylthioskupinu s 1 až В atomy uhlíku, alkylsulfóriyloxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, toluensulfonyloxyskupinu, fenylthioskupinu nebo 1-methyltetrazol-5-ylthipskupinu a

Z znamená atom halogenu, ' hydroxylovou· skupinu nebo alkanoyloxyskupinu ' se 2 až 4 atomy uhlíku.

Chráněnou karboxylovou ' skupinou ve významu seskupení COB může obecně být libovolná chránící skupina obvykle používaná v chemii /Maktamových sloučenin,.. stálá za reakčních podmínek při práci způsobem podle. vynálezu. Karboxylová . ' skupina ' obsažená v seskupení ' COB . může ' být ' . obecně chráněna ve formě ' například . ' esteru . .['jako ' alkylesteřu '(například methylesteřu, ' ' ethylesteru ' či terc.butylesteru), aralkylesteru (například benzylesteru, . difenylmethylesteru či tritylesteru), arylesteru ' (například ' fenylesteru či . indanylesteru) nebo' esteru obsahujícího organokovové . seskupení (například trimethylsilylesteru, ethoxydimethylsilylesteru či trimethylstannylesteru) ], amidu (například N-methylamidu či;-dii:s.pprc)- pylhydrazldu), anhydridu, halogénidu či so- li. Zmíněná chránící skupina ' může být popřípadě substituována elektrony přitahujícím nebo elektrony ' poskytujícím substituentem, jako halogenem, hydroxyskupinou, . acyloKyskupinou, alkoxyskupinou, óxóskupinou, acylaminoskupinou, nitroskupinou, kyanoskupiii.ou či alkylovou skupinou a arylové části těchto chrámcích skupin zahrnují i heteroaromatické cyklické skupiny. Chránící skupina se obvykle po reakci odštěpuje a její ' struktura se tedy může dalekosáhle měnit bez jakéhokoli ' ' ovlivnění . ' výsledného produktu. Výhodnou chránící ' skupinou je esterové seskupení.

Pokud by zbytky ve významu symbolů-R, COB,. У nebo Z podléhaly v průběhu reakce podle vynálezu nežádoucím změnám, lze je . v ' libovolném stupni postupu před provedením dané reakce chránit a po provedení reakce chrámcích skupin 'zbavit. ,

Provedení ' reakce

Sloučeniny obecného· vzorce I je ' možno připravovat z odpovídajících oxazolinoazetidinů obecného vzorce II . působením kyseliny. Jako typické příklady použitelných kyselin 'lze . uvést minerální kyseliny ('například kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu sírovou či’kyselinu ' fosforečnou], sulfonové kyseliny. a silné karboxylové . kyseliny (například kyselinu methansuioonovou,· kyselinu toluensulfonovou, kyselinu trifluorme thanšulfónóvou . či kyselinu trillusróctóvou), ' Lewisovy kyseliny (například ' bort^Huo-ric., chlorid ' Zinečnátý, . chlorid ciničitý, bromid ciničitý, chlorid antimonitý či ' chlorid titanity ] a podobné kyseliny.

Reakce proběhne ' obvykle za 5 minut , až hodin, ' zejména za ' 15 minut až 3 hodiny, ' při teplotě.· . od —30 ' °C do . +50 °C, zejména od · 15 aC do' 30 °C, a ' .vede ke vzniku . sloučeniny obecného vzorce I ' ve vysokém . výtěžku. Je-li to ' žádoucí, lze ' reakci uskutečnit za míchání nebo' v . atmosféře inertního . plýnu {například ' dusíku, argonu·' . či .kysličníku '..uhličitého). ,

Reakce se obvykle provádí v inertním rozpouštědle. .Mezi .typická -použitelná inertní rozpouštědla náležejí uhlovodíky' (například hexan, cyklohexan, benzen či toluen), halogenované' ' uhlovodíky (například dichlormethan, chloroform, dichlorethan, tetrachlormethan či chlorbenzen) ethery (například diethylether, isobutylether, ' dioxan či tetfahýdrólurai1),' estery (například ethylacetát,. ' butylacetát ,či methýlbenzoát), ketony (například ' aceton, methylethylketon Či . cyklohexanon), 'šulfoxidy . (například dimethylsulfoxid), nitrily (například . acetonitril či ' ' benžbnitril) ' a podobná 'rozpouštědla, jakož i jejich směši. Rozpouštědla obsahují hydroxylOvou skupinu reagují . s výchozím materiálem obecného vzorce II za vzniku vedlejších produktů, i tato rozpouštědla však:, lze· použít za .řízení reakčních podmínek. Typickými příklady takovýchto rozpouštědel obsahujících hydroxylové skupiny . jsou voda, alkoholy (například methanol, ethanol, terč.butanol či benzylalkohol), kyseliny (například '' kyselina mravenčí, kyselina octová či kyselina propionová) a. jejich směsi.

Terminální hydrsKylovou skupinu navázanou na zbytek Y v oxazolinoazetidinu obecného vzorce II je možno před reakcí chránit vhodnou chránící skupinou hydřoxylové funkce, snadno. odštěpi-telnou za rea'kčních podmínek (například, formylovou skupinou; apod.).

Případ od případu může během reakce podle vynálezu dojít’ k migraci dvojné vazby, zavedení nukleofilu, eliminaci nebo podobným vedlejším reakcím, tyto reakce je však možno používat úmyslně a spadají . proto do rozsahu ' vynálezu.

Jako ' typický příklad provedení reakce podle vynálezu je možno uvést následující postup (díly hmotnostní).:

díl oxazbllnoazetídinu obecného vzorce se rozpustí ve směsi 5' až:. 10 . dílů halogenovaného chlorovodíku· (například chloroformu. či ' dichlormethanu) a 0 ' až 10 dílů rozpouštědla etherového . typu (například etheru či dio’xanu), smíšeného s 0,005 až 5 molekvivalenty kyseliny (například - bortrifluoridetherátu, toluensulfonové kyseliny, síranu mědnatého, chloridu' zinečnatého či chloridu ciničitého) a roztok se nechá 0,5 až 10 hodin reagovat při .teplotě 10 až 60 °C,

T98417

6 čímž , se získá odpovídající sloučenina obecného· vzorce I ve výtěžku cca 50, až 95'%.

Zmíněné výchozí látky , se .· připravují, z 1

-óxidů 6-epipenicilinů, a to . například podle následujícího reakčního schématu, v němž R, —COB a X mají shora uvedený význam:

О

CQ	1Г ι : Q-U-
•8	i

Izolace a čištění produktů .

· Sloučeniny. · obecného vzorce I, · připravené cykližací, je možno · izolovat z reakční · směsi odstraněním použitého rozpouštědla, nezreagovaných látek, vedlejších produktů a jiných nečistot odpařením, --«trakcí, ' · promytím, vysušením . nebo podobnými obvyklými metodami, a vyčistit přesrážením, chromatografií, krystalizací, absorpcí nebo· jinými podobnými čisticími ·· operacemi. Stereoisomery lišící se konfigurací · v-poloze 3 nebo 7, je možno oddělit pečlivou chromatografií, frakčním překryštalováním nebo podobným běžným způsobem. Je-ti to výhodné, lze stereoisomery podrobit dalšímu zpracování· bez oddělování. · '

Použití produktů ......

Sloučeniny obecného vzorce I je možno· použít jako výchozí látky pro· přípravu například známých antibakteriálně účinných 1-dethia-l-oxacefalosporinů · (viz ·zveřejněné japohské přihlášky vynálezu č. 49-133 594 a 51-149 295] · ve vysokém · výtěžku, a · to· zaveděním · nebo migrací dvojné vazby do polohy 3, a regenerací · . chráněné karboxylové skupiny · ve významu seskupení —COB, · popřípadě po· zavedení · z hlediska antibiotické účinnosti vhodného · zbytku X ha methylenovou vazbu v poloze 3 1-dethia-l-oxacefemového · jádra, jak · již bylo· řečeno ' ' výše. Tuto dvojnou .vazbu a zbytky' ve · významu symbolů R, . COB a · X je možno nahrazovat z · hlediska antibakteriální účinnosti . · vhodnými seskupeními pochopitelně ještě před vytvořením žádaného cefemového- . systému.

Volba shora zmíněných· zbytků R, · COB a X ve· výchozím materiálu a v meziproduktech může záviset na snadnosti provedení reakce, na manipulaci nebo použití, na · stabilitě · příslušných látek za reakčních podmínek nebo při zpracování, na· odpadních produktech, na nákladech · nebo· · na jiných praktických faktorech. '

Výhody tohoto postupu oproti známému stavu techniky .

Známý způsob přípravy 1-dethia-l-oxacefatosporinů vychází z penicilinů (viz zveřejněnou japonskou přihlášku vynálezu č. 51-149 295], jejichž ·thiazolidinový kruh se štěpí za vzniku volného azetidinonthiolu a opětným · navázáním nových pětiuhlíkových · alkoholových zbytků se vytvoří · bicyklický azetidinooxazin. Další totálně syntetický postup (viz zveřejněnou · japonskou přihlášku vynálezu č. 49-133 594) vyžaduje · těžko kontrolovatelnou intermolekulární cyklizaci ' vedoucí ke vzniku dihydrooxazinovéh-o· kruhu. Při · práci způsobem podle vynálezu se z výchozích · penicilinů neodpo-jujé žádný uhlík, což vede k · hladší intramolekulární cyklizaci a ke vzniku menšího množství vedlejších produktů, důsledkem čehož je pak vyšší výtěžek.

Vzhledem-k tomu, '.že známé způsoby · jsou spojeny s tvorbou karboniového· · . iontu v po, doze · 4 · azetidinonového · výchozího· ·. materiálu, vedou · ke · vzniku· směsi · 4й-:а·· ^-eetieru v poměru ·zhruba 1:.-1/ čímž ^.·:Ζ^^·-asi- polovina · vyrobeného etheru. Způsob podle vynálezu je naproti tomu · stereoselektivní · a není při něm prakticky vůbec nutno· provádět oddělování těchto: stereoisomerů.

Výsledkem těchto’’· stéřěospecifických · redakcí probíhajících s· · vysokým · výtěžkem je vznik produktů, · které po jednoduchém a i v průmyslovém měřítku proveditelném čištění lze snadno- krystalovat.

Vynález · ilustrují následující příklady provedení, jimiž se · však rozsah vynálezu v žádném směru · .peomezuje.

Sloučeniny uvedené v · příkladech obsahují následujícím způsobem číslovaná a pojmenovaná jádra:........

1(3Ή,5βΗ- nebo (lR,5S)-7-ox-o-4-cta--2,6-di· azabicykl-o[ 3,2,0 J hept-2-en . .·

1-dethia-l-oxacefam

Stereochemie· okolo uhlíku č.· 1 bicyklohept-2-enového systému je stejná · jako· stereochemie v poloze · 6 6-epipenicilinů a stereochemíe · okolo · uhlíku č. 5 bicyklohept-2-enového systému je obrácená · než · u cefalosporinů v poloze 6. .

Stereochemie okolo uhlíku č. 6 v 1-dethia-l-oxacefamovém kruhovém systému je identická se sterecchémií v poloze 6 cefalosporinů. 1

Sterecchemie seskupení —COB v jednotlivých vzorcích je · obvykle stejná jako u penicilinů, tzn. že jde o konfiguraci- R v případě· možnosti existence isomerů, není však omezena pouze ná tuto· konfiguraci.

Experimentální chyby u IC · spekter se pohybují v rozmezí +· 10cm_¹,'.u NMR spekter pak v rozmezí.+ 0,2 ppm.

Teploty tání nejsou korigovány.

K sušení · roztoků se používá bezvodý síran sodný. .

Fyzikální konstanty produktů jsou shrnuty v tabulce II.

Příklady 1 až 32

Oxazollnoazetlďin obecného vzorce II se rozpustí v rozpouštědle a za podmínek uvedených níže v tabulce I poskytne působe ním kyseliny žádaný l-delJhia-i-oxacefamderivát obecného vzorce I.

Jednotlivé detaily cykližační reakce jsou popsány dále na příkladu reakce 6..13 z tabulky I:

Ph.

Ví

JUcHC-CH₅

Cr

COOCHPh^ (1) (2)

PhCONH'

O

•NCHC-CH₃ | | ' I OH

COOCHPh_z

OH

CH*, COOCHPh_z (1) Roztok 12,0 g difenylmethyl-2-(lR,5S) -3-fenyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazablcyklo[ 3,2,0 ] -hep t-2-en-6-y 1) -2-isopropenylacetátu, 1 g kysličníku ošmičelého a 12,0 g chlorečnanu draselného· ve směsi 400 ml tetrahydrofuranu a 200 ml vody se 3,5 hodiny míchá při teplotě 58 °C. Po ochlazení še reakční směs vylije dó vody s ledem á extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, 10% vodným thlosíranem sodným a nakonec vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se a odpaří. Získá se 12,88 g dlfenylmethyl-2-{ (1R,5S )-3-fenyl-7-oxo-4-oxa-2,6-dlazabicykloj 3,2,0] hépt-2-en-6-yl) -3,4-dlhydroxy-3-methylbutyřátu.

*<-»· v max _t = 3500 (široký pás),

1770 (široký pár), 1742, 1636 cm-1. i (2) К roztoku 10,88 g produktu připraveného výše v odstavci (1) ve 300 ml etheru se přidá -0,075 ml bortrifluůridethérátu, směs se 3,5 hodiny míchá při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře, pak sé vylije do studeného vodného roztoku hydrogen uhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje roztokem chloridu sodného· a odpaří se. Zbytek se vymyje směsí díchlormethanu a etheru, čímž se získá 15 g směsi isomerů difenylmethyl-7a-behzamido-3f-methyl-3f-hydro(xy-l-dethia-l-oxacefem-4a-karboxylátu, lišícího se : konfigurací v poloze 3.

*v· v max = 3560, 3445, 1774,

1739, 1670 cm'¹.

Tato směs se chromatografuje na sloupci Silikagelu deaktivovaného 10 % vody. Produkt vymytý směsí benzenu a ethylacetátu (4:1) se překrystaluje ze směsi acetonu a etheru a pak ze směsi acetonu a dichlormethanu, čímž se získají dva oddělené stereoisomery.

Příklad 33

196 . . , . 11 ·' (a) K - roztoku 54 mg benzyl-2-[(lR,^;5S)-3-f enyl-7~oxo-4-oxaT2,6-diazabicyklo [3,2,0]hept-2-e'n-6-yl) -3-f ormyioxymethyl-2-bute.noátu' ve '2 ml methanolu se -za chlazení - na —20 ' - T 'přidá . 19 . μ1 . bortrifluoridetherátu, směs se míchá - -nejprve 40 minut při - teplotě od —20 °C ' do 0 - °C, pak 2 hodiny při - teplotě 0 °C - a - nakonec 1 hodinu při teplotě . místnosti, - načež se rozmíchá s ' 5% ' vodným-roztokem hydrogenuhlíčitanu - sodného- - á -extrahuje - se - - - dichlormethanem. Extrakt se promyje - vodou - - - a - po vysušení se odpaří. Krystalizaci' zbytku z methanolu' se - získá 10 mg benžyl-7a-benzamido-3-methyl-l;dethia-l-oxa-3-cefem-4-karboxylátu -'(výtěžek 20%) o ' teplotě tání 208 až 212 - °C.

(b) Obdobným postupem jako - výše, pouze. ' s tím rozdílem, ' že se - namísto bortrifluoridu - použije 5 -^l trifluormethansulf onové kyseliny a - směs se - míchá 130 minut za' chlazení ledem,' nebo 0,5 ml 0,38 N chldrovodíku v methanolu a směs se míchá 3 hodiny, je .možno- připravit tentýž produkt - o teplotě tání 208 až 212 °C ve výtěžku ' 14 mg (27,5 procent) resp. 5 mg (7 %).

A, Migrace dvojné vazby

Příklad A — 1

K roztoku 100 mg 7(-bbnzamido-7a-methoxy-3-methyl-l-dethla-l-oxa-2-ctftm-4-karboxylové ' kyseliny v 10 ml acetonu se přidá 0,1 - ml - triethylamlnu a směs se nechá 6 dnů - stát. Skvrny, které reakční směs dává při 'chromatografii na tenké vrstvě, odpovídají 7(^benzamido-b7-methoxy-3-methýl-l-dethia-l-oxa-3-cefem-4-karboxylové kyselině a výchozímu materiálu.

Příklad -' A - — 2

K roztoku 5,0 difenylmethyi-7a-benzamido-3,3-methylen-l-dethia-l-oxacefam-4a-karboxylátu ve 25 - ml dichlormethanu se přidá 0,5 ml triethylaminu, směs se - 80 minut míchá při teplotě místnosti, po přidání malého- množství - benzenu se zahustí a odparek se zředí etherem. Získá se 4,5 g (výtěžek 90 - %) krystalického difenylmethyl-7a-benzamido-3-methyl-l-dtthia-l-□xa-3-ctfem-4-karboxylátu,

Patnáctihodinovou ekvilibrací této směsi při teplotě místnosti -se získá -50,8 % ' A2-isomeru, - 4,1 % směsi ' A2- - a A3-isomeru, 'a 38,3 procenta AMsomeru (po chromatográfickém- dělení).

P ř í -k 1 - a -d - A — ' 3 ' K roztoku 100 - mg ' 7a-benzamido-3-methylen-l-dethia-l-oxacefam-4a-karboxylové' - kyseliny v - 10 ml acetonu se - přidá - 0,1 - ml - triethylaminu - - a směs se ' nechá. 5 dnů - stát. Skvrny, - které reakční - směs - -dává - při chromatografii na tenké vrstvě, odpovídají ' ' 7a117 . ¹²

-be.nzaInido-b-bletllyllbldethia-lbOxa-2-cefem-4-karboxylové - kyselině, Ža-biénza.mido·-3'-methyl-l-dtthia-l-oxa-3-ctftm-4-karbσxylové - kyseliny a výchozímu materiálu.

B. Odštěpení chránicí ' skupiny karboxylové .funkce . .

P - ř í k 1 -a -d - B — - 1

K roztoku ' 960' mg - difenylmethy--7.3-benzamido-7ca-methoxy-3a-methyl-3/3-acetoxy-l-dethia-l-oxacefam-4a-karboxylátu -ve '4 ml anisolu se při teplotě 0 ' °C přidá 10 ml ' trifluoroctové' ' kyseliny, ' - výsledná- směs - se ' 15 minut míchá a pak se odpaří za sníženého tlaku. Za použití směsi etheru a n-hexanu se zbytek převede na pevnou látku, čímž - se získá 470 mg (výtěžek 70%) 7.,3-bbnzamido-7 α-me thO‘Xy-3α-methy·1-3>S-acett>xy-l-de- thia-l-oxacefam-la-karboxylové ' . kyseliny ve formě bezbarvého prášku ' tajícího -za - rozkladu - při 203 až 208 -°C.

Analogickým - - způsobem se - z - odpovídajících difenylmethylesterů ' připraví následující volné· karboxylové - kyseliny:

7/^bbnzami'do-7α-methoxy-Зα-hydгoxy-3.3.-methyl-bldethia-l-oxacefam-4a-karboxylová kyselina - tající ' za - rozkladu při' - 100 až ' 105 °C,

7a-benzamldo-7a-methoxy-3.a-trill.uoracetoxy-3₍r-rbethhl-l-bethta-l-oxacefam-4a-karboxylová kyselina o teplotě tání 108 až 113 °C, ' . ,

Ζ/$ώθηζ3ΐηίάο-7α--η6ΐ:1№χγ-3-ιηβ№γ1-1^thia-l-oxa-2-cefem-4-karboxylová kyselina o- teplotě - tání - 195 - až 198 ' °C;

_T«. KBr ' .

1C: V max .

3250,1766,1742, ' 1642 cm-1, a

7a-benzamido-3_!£-ihor-3<--hlormethyl-l- dethia-l-oxacefem-4a-karboxylová kyselina tající za rozkladu při 118 až 122 °C.

Přík 1 'ad - B — 2 , .

K roztoku 1,125 g difenylmethyl-Za-benzamido-3-exomethylen-l-dethia-l-pxacefam-4a-karboxylátu - ve směsi 15 - ml dichlormethanu ' a 3,5 -ml anisolu se přikape - za míchání při teplotě - —20 °C roztok chloridu hlinitého (625 mg) ve 20 ml nitromethanu a směs se v dusíkové atmosféře 30 minut míchá -při teplotě —10 °C až —20 °C. Reakční směs se vylije do vody s ' ledem - obsahující kyselinu chlorovodíkovou a extrahuje - se e'thylacetátem. ' Extrakt se promyje . - nasyceným - vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, promývací kapaliny se okyselí koncentrovanou -kyselinou - chlorovodíkovou a - znovu se extrahují - ethylacetátem. Orga198417

14 nicka vrstva - se - promyje- vodou a 'po vysušení. se odpaří. Získá .se 623 mg - Za-bepzamido-3-exometliylen-l-dethia-l-oxacefam-'áa-karboxylové kyseliny..

Analogickým způsobem se 1,8 g difenyl, methyl-7α-benzamido-3--nethylll-dethlá-l.-oxx-2-cctem-4α-karboxylátu ve 25 . ml dichlormethanu 30. minut solvolyzuje při teplotě —10 °C 5,8 ml anisolu, 1,026 g chloridu ' hlinitého· a 36 ml nitro.methanu, čímž se získá - 935 mg (výtěžek 72,6%) 7#-benzamido-3-methyl-l-dethia-l-oxa-2-cetem-4α-..-karboxylové - kyseliny. '

C. Chránění , . aminoskupiny a odstraněn í chránící skupiny . . .

Příklad . .C — 1 •K roztoku 25 mg difenylmethyl-7á-amino-3-methylen-l-dethia-l-oxαctfam-4r-kαr, boxylátu v 0,5 ml .dichlormethanu se v dusíkové atmosféře při teplotě —20 °C přidá 7 μΐ pyridinu a 10 μΐ beězoylchloridu,- směs se - 1 hodinu - míchá, pak se - vylije - do - vody s ledem, 5 minut se míchá, načež -se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva . se oddělí, promyje . . se vodou, . .vodným . -roztokem hydrogenuhličitanu - sodného a. znovu - .vodou, vysuší, se a . odpaří se. Získá - se .. 28 mg.. (výtěžek . 86'%) - difenylmethyl-7a-benzamido-3-methylen-l-dtthrall-xxaeeram-α(r-karboxylátu, . identifikovaného -chr&mrtogrrfií- na tenké vrstvě .a NMR spektroskopií.

Příklad C.. — 2 . . .

K roztoku- . -94 .. mg -difenylmethyl-7a-benzamido-3-methylen-l-dtthia-l-oxactfam-4a-karboxylátu ve - 4 - ml dichlormethanu - se v dusíkové atmosféře .při teplotě —40 °C přidá- 32 .μΐ - pyridinu a . 1,08 ml 0,37 M roztoku chloridu - fosforečného - v - dichlormethanu, směs se ohřeje - na teplotu místnosti, 1 - . hodinu se -míchá, pak se .. znovu - - ochladí . na —40 . °C, . smísí -se s 8 . ml methanolu, ohřeje se na 0 - - °C, smísí, se - s 0,8 -ml vody a odpaří se - - za . sníženého tlaku. Zbytek se - rozpustí ve 20 - - - ml ethylacetátu, . - roztok - .. se promyje vodou, . načež se . - extrahuje vodným roztokem hydrogénuhliČitanu . sodného a .-vodou. Spojené extrakty - г kapaliny z promývání sé převrství ethylrcetátem-, - pH -. se . upraví na hodnotu . 7,0 - a provede se - extrakce ethylacetáťem. Organická vrstva . se - oddělí, - promyje se vodou a po- vysušení se .odpaří. Získá se 29 mg - (výtěžek 40%). ,difenylmethyl-7a-amiěo-3-methylen-l-dtthiα-l-oxactfαm-4a-karboxylátu.

_Тя. CHGlš .

IC. V max

3000, 1770 (rameno), '

1760, 1740 cm-1.

D. Výměna a transformace symbolu X a Z

Příklad - D- — 1

- V tomto schématu mají symboly Ph a -STett·· 'níže uvedený význam.

(1) . K roztoku 108 mg difenylmethy--7a-benzamido-3f-hydtoxy-3f-brommethyl-l^DmD-oxacefarn-éa-l^arbox^átu _V 5 - ml acetonu obsahujícího 10 %- - vody se přidá 50 mg uhličitanu draselného,. směs se 1;5 hodiny míchá při teplotě místnosti, . pak se zředí roztokem chloridu sodného- a -. extrahuje - -se . d^Horm-ethanem. Extrakt se vIsuší . síranem hořečnatým a - odpaří se. Zbytek o hmotnosti 90 mg poskytne - po vyčištění chromatografií na tenké - vrstvě siliRagelu v rozpouštědlovém systému benztn-tthylrcttát (2:1) 40 mg difenylmethyl-7a-benzamido-3,3-epoxχmethаno-l-dethia-l-oxаctfrm-4a-karboxylátu (isomer A).

Stereoisome.r B, lišící . se konfigurací v poloze - 3 od - . shora uvedeného . produktu,· - je možno ve výtěžku 56 mg získat ze 140 . mg výchozí - látky stereoisomerní s výše . popsaným výchozím . materiálem - co· do konfigurace v poloze 3. .

В 417 (2] К roztoku 20 mg l-methyltetrazol-5-ylthiolu ve 2 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,05 ml roztoku n-butyllithia v hexanu (1,5M), směs se 30 minut míchá, pak se smísí s roztokem 56 mg difenylmethyl-7a-benzamido-3,3-epoxymethano-l-dethia-l-oxacéfam-4a-karboxylátu (epimer B) v 1 ml tetrahydrofuranu, 1 hodinu se míchá, smísí se s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje roztokem chloridu sodného·, vysuší se síránem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na sloupci 1 g silikagelu deaktivovaného 10 % vody. Elucí směsí benzenu a ethylacetátu (9:1) še získá 43 mg dlfenylmethyl-7a-benzamido-3-(l-methyltetrazol-5-yl) -thiomethyl-3-hydroxy-l-dethi'a-l-oxacefam-4a-karboxylátu (epimer В).

Příklad D — 2 (1) К roztoku 100 mg- diferiylmethyl-7a-benzamido-3a-hydroxy-3./?-methyl-l-dethla-l-oxacefam-4-karboxylátu v 5 ml isopropenylacetátu se přidá 6 mg monohydrátu p-toluensulfonové kyséliny a směs se 75 minut zahřívá na 60 °C. Po ochlazení se réákč- ’ ní směs vylije do směsi vody s ledem a zředěného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, a extrahuje se. dichlormethanem. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou, vysuší se a odpaří se. Ve výtěžku 30,5 % se získá difenylmethyl-7a-benzamido-3a-acetoxy-3/3-methyl-l-dethia-l-oxacefam-4a-karboxylát.

(2) Na stejný výchozí materiál jako v odstavci (1) jé možno působit směsí 1,1 ekvivalentu íithiumdiisopropylamidu, 1,2 ekvivalentu acetylchloridu. a 20 objemových dílů tetrahydrofuranu 45 minut při teplotě —40 °C, 15 minut při teplotě — 20 °C a pak 20 minut při teplotě 0 °C, nebo 1 ekvivalentem pyridinu a 1,2 ekvivalentu acetylchloridu v dichlormethanu.

(3) К roztoku 52 mg ďifenylmethyl-7/3-benzamido-7«-methoxy-3a-hydroxy-3j8-me- .

PPh₃

СООСНРк* (a) thyl-i-dethiaⁱl-oxacefam-4a-kárboxylátu v 1 mililitru dioxanu se v dusíkové atmosféře za chlazení ledem přidá'0,1 ml anhydridu trifliioročtové kyseliny, směs se nechá 2 hodiny reagovat při teplotě místnosti, pak se smísí s 0,3 ml vody, 30 minut se míchá, zředí se vodou s ledem a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, vysuší se a po odpaření poskytne 64 mg olejovitého difenylmethyl-70-benzamido-7a-methoxy-3a-trifluoracetoxy-3|S-methyl-l-dethia-l-oxacef am-4a-karboxylátu.

(5) Roztok 112 mg difenylmethyl-7a-ben.zamide-Sf-hydíOxy-Sf-hydroxymethyl-l-dethia-l-oxacefam-4a-karboxylátu ve směsi 0,5 mililitru pyridinu a 0,3 ml acetanhydridu sé nechá přes noc stát při teplotě 0 °C, pak se reakční směs zahustí ve vakuu, vylije se do vody s . ledem a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se a Zahustí se. Získá se 54 mg difenylmethyl-7a+enzamído-3b-hydroxy-3f-acetoxymethyl-l-dethla-l-oxacefam-4a-karboxylátu ve formě krystalů tajících při .118 až 120 °C.

(6) К roztoku 350 mg difenylmethyl-7a-benzaimdo-Sf-hydroxy-S^-hydroxymethyh -l-dethia-l-oxacefam-4a-karboxylátu, ve 3 ml dichlormethanu se přidá 0,078 ml pyridinu a 0,075 ml methansulfonylchloridu, směs se míchá nejprve 1 hodinu při teplotě 0 -C a pak 3 hodiny při teplotě místnosti.. Reakční směs se vylije do vody s ledem a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vo.dou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného· a znovu vodou, vysuší se. a odpaří se. Získá se 370 mg zbytku, který, po chromatografii na silikagelu poskytne 145 mg difenylmethyl-7a-benzamid0’3£-hydrpxy-3£-methansulfonyloxymethyl-l-dethia-l-oxacefam-4a-karboxylátu.

Následující referenční příklady popisují přípravu výchozích látek.

Příprava!

I

COOCHPh._z(b)

К roztoku 512 mg sloučeniny a ve směsi 10 ml benzenu a 1 ml methanolu se přidá 0,4 g trlfenylfosfinu a směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě 65 °C. Zbytek se chromatografuje na sloupci 30 g silikagelu obsahujícího 10 % vody. Elucí benzenem obsahujícím 20 až 30 % kyseliny octové se získá 202 mg sloučeniny b.

3370, 1782, 1755, 1635 cm^-1;

NMR: δ CDC13

2,50—3,35m! IH,

4,18 s 2Ή,

5,08 s IH,

5,22 s IH,

5,28 d (3Hz] IH,

5,50 s IH,

6,08 d (3 Hz) IH,

6,93 s IH,

7,20—8,00 m 15H.

Příprava 2

1) Cl_z

2) N»l ³> H_zo / CH₃

L4/CHG=CH/'

СООСНРЬд

CH-Ph

X

-JI 9

Ή · NCHC-CH^

I .

СООСНРЬд (1) К roztoku 4,6 gdifenýlmethyl-2-(3-benzyl-7-oxo-2,6-diazo-4-oxabicyklO'[3,2,0)hept-2-en-6-yl)-3-méthyl-3-butenoátu v 70 mi ethylacetátu se přidá 3,8 ml 2,74 M roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu a > 12 tni 1,47 M roztoku chloru v tetrachlormethanu, a směs še 15 minut míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá 80 ml 5% vodného roztoku thlosíranu sodného, .3,4 g hydrogenuhllčitanu sodného· a 240 ml . acetonu, a reakční směs se nechá 2,5 hodiny stát při teplotě místnošti. Produkt se izoluje extrakcí ’ ethylacetátem, vysušením extraktu síranem sodným a odpařením. Získá se 3,33 g difenylmethyl-2-(3-benzyl-7-oxo-2,6-diaza-4-oxabicyklo [ 3,2,0 ] hept-2-en-6-yipS-chlormethyPS-butenoátu o teplotě tání 82 až 83 °C.

(2) Shora uvedeným způsobem připravený produkt se rozpustí ve 25 ml acetonu, roztok' se smísí s 3,3 g jodidu sodného a směs se nechá 2 hodiny reagovat při teplotě místnosti. Z reakční směsi se odpaří aceton a odparek se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje 5% vodným roztokem thiosíranu sodného a vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se, čímž se získá 3,0 g odpovídajícího jodidu.

(3) К roztoku 1,59 g zbytku získaného v odstavci (2) ve směsi 13 ml dimethylsulfo-_ xldu a 3 ml vody se přidá 0,77 g kysličníku mědnatého a směs se 1 hodinu míchá při teplotě 39 °C. Reakční směs se zfiltruje k ' odstranění pevných podílů a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Získá se 0,35 g difenylmethyl--2-(3-benzyl-7-oxó-2,6-diaza-4-oxabicyklo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-3-hydroxymethyl-3-butenoátu o teplotě tání 40 až 55 °C.

V následující části jsou uvedeny tábulky shrnující reakční podmínky, výchozí a výsledné látky, výtěžky produktů jednotlivých typů reakcí popsaných výše, jakož i fyzikální konstanty jednotlivých sloučenin.

V těchto tabulkách mají jednotlivé zkratky a symboly následující významy:’ —Ph — fenyl ’' —STetr = l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl —CeHaNOz-p = p-nitrofenyl —CeHíCHs-p = p-tolyl —C6H4CN-p = p-kyanfenyl —C6H4CI-P =' p-chlorfenyl —Bu-t = terč.butyl —OAc = acetoxy dvojitá čára mezi X a Z ( = ) = СНгХ a Z společně představují methylenovou skupinu —O— mezi X a Z == X a Z představují ep οχ yskupinu =CH2 = hmotnost výchozího 3-exomethylenderivátu

Hm — hmotnost výchozího materiálu EtOAc = ethylacetát

THF — tetrahydrof uran

DMF = N,N-dimethylformamid

C-H2SO4 = koncentrovaná kyselina sírová Et2O = diethylether t-BůOCl = terc.butylhydropochlorid eq = ekvivalent

DBN = l,5-diazablcyklo| 3,4,0 )n0n-5-en (CH215NH = piperldln tepl = reakční teplota tm = teplota místnošti reflux = var pod zpětným chladičem h = hodina čas = reakční doba

190417 hv = mírné ozařování

Δ² nebo· Δ³ u symbolu Z — namísto odštěpující se skupiny v poloze 3 je přítomna dvojná vazba v poloze 2(3) nebo 3(4).

U hodnot NMR spekter v tabulce II mají jednotlivé symboly, následující významy:

s = singlet d = dublet t = triplet q =· kvartet š = široký signál. m = multiplet

X Λ a 'cd Д N O fa o ω •r-1 pXJ

Ф s

co o >ω ω

В’ ω

Ji (D В о ω

Cd

H o o o o o · o o

Μ H MD N ob.

ΛΙΙ 1 VII

L OO) co in oo

MI	Μ1 I	O
CD	00 1	rs

co oo co rH M< CD

CI

	z—s
in c. гЧ	S *2 ID	oo Ю t—1
	rH	rH
		rH

Μ

P^CN rO rH CO

	Юф	UO	in
rH 1П rH		CM*	co co	co

in LO o rH ' rH

CM a a a a +J -M 4-» gin a

4-J

Tabulka I Cyklizace

•w «

So O O

Ю ' W) rH bŮ а cm +-· a Я >*я On О т-Ч У JH гЧ

CM CM Tfí

-о ω < < О О 4—* ‘ ω

fa X н со X со о см г—< сэ см X ω o o o o o Ю1Л1ПШЮ

ΟΊ ем

X X fa fa

XX

СМ 'СМ см £ X и fa X н

O o O

CM CM

4-i 5⁴? 4-J fa Μ fa to to fa £fa M и CQ

CQ

TJ1

O fa to fa

O

CM 4-J fa to fa CQ

1Л

O cm s to fa CQ

O ¢4 4-> H to fa и

X ю •O ’..ω ·.·.

-'X co

5žin x — o гН ч—I ТЛ см см

X ω

CM СМ см

X О —'CO cm oo^ о

CO _gw t a ^g ss a см >—* о Q s s X ы ω см % X О

mt co	CO	CD O	a	• o
m o cd	co	O 00	o	o
CM	rH	rH 00	CD	OJ

o in rH . rH

AL ř-t •w Φ H CO

I ем CM CM

X X x fa fa fa

CM CM X X	см ем CM •X X x	CM Λ
fa fa	fa fa fa	Λ
X X	XXX	x
O O	ω o o	O

£

PQ

I

CM <N	Ol
x x	x	. x
fa fa	fa	On
X X	M	X
o o	ω	ω

J £5 XJ Χ5 X5.·	x X	X x X	X	x XI	X	X
Ch Ch Рч Qu Ch lilii	fa C II	ch Ch ph I I I	Ch I	fa Ch -I I	Ph 1	Ch I
rd N 00 d ΙΩ	OD N	CO* CD* ^o	rH	. f CM^f c⁰		irí
		rH	rH	rH rH	rH	rH

В¹ X Z Нт Rozpouštědlo Kyselina Teplota Čas Výtěžek Poznámka . __________(mg) (ml) Gul) (°C) (h) mg o/o

CHPh2 —Br —OH 50 CHCls(4) BF3EtžO(l) tm 3 11 32

	co	σ>		CD	,H O oo	in o in oo	O O co
CM	CM	o	o	rH	к co αα	CM со Ю rH	CM Os
		CM	rH	O	o	co cm lo	co -
				rH	rH	rH	CM

rH

Ó

00	. 00	00	Ή	O		CM
CM	rH	CM~	4-* w	O 00	0 0	co
o	0 OJ 4->	rH Xt<	to Pm PQ	CJ	Tjt T^	0 co 4->
w	Ы	0	0	O	ω
Ю £ PQ	Λ’ PQ	CO a	S rH Г?	4-» £	tí CQ	to Ph PQ

9-o, ÍO .f. & X Z Λ uou- Tfi Tfl Í-M HM ι-н μ «Ν U U 4ч w ¢0 <0 to Uh O O O O 1 II 1	%%% К К Д ООО III	ддд д %%%% X X X Z 0000 1 II 1	ХЗ -tí <Й &4 Pu ЙО О N Μ W К я д ООО 1 1 1
cti d гн cm' rH CM CM CM	oo xji ιη см см см	со ь.¹ 00 d см см см см	О гН см 00 00 00

198417

Tabulka II Fyzikální konstanty produktů vzorce cr N CQ X <сч — тЧ Ό

X 1П a co

PQ <

řx

4i CO rH

CO co

CO

CO CO bs rH «J tH

Ф >ч cq rH cq

I 00 o cq ω | CD '

CO 4 oq d сл

O °°

Tj ~сч „

X м<*Х

X оо* - ~ ^Й I SS® со I ⁰⁰ 14

Ю СЧ

N

Н И ^Н гл ГО тЧ 4*

<N cq rH

I ω X о сл in ю „оо Хю* сч ω X X . rH Ο 5ο^^

>Ó

X

СЛ | >сл со Д2 toO χω oq ' ω.Κ

1Л Η

N ^тЧ χ -q СЧ⁷³^ o co o bs-co O in rH rH O oo -* bs in rH rH СЧ СО

N N ÍA

Г д

-> сл ω тз тз кл Q СЧ Cx Mi

LJ ГЛ Λ AI δνι|.ч £ s ρ Д со А

СО '—'00 ’ ’ сл ^w ю „___ .

л οο £3 ' 41* ιη * “* “*

O	o	Ю
CO	tx	co
co	co	co
rH	rH ,	fH ·
	'
in	CD	o
cq	CO	cq
tx	Cx	tv
rH	Ή	. tH
	' „	•
K>	rH	in
Γχ	00	00
Tx	b> ·	tx
tH	^{1 M}	I ' ^w
	1 „	I „
O	o	O
O	co	4i
O	4	xyf
co	co	co

X3 X3 PU Он

Ol Ol X X ω o

Cu Pm

I. I in co r> co

Я

тЧ

PQ

>0

198417

.0 *£? £	СО со гЧ	>сл оо Tt< со гЧ	xr tx гЧ
со	tx	ю	>с/Г	00	о	00
со		tx		ю	со	tx
	СО	со	о	tx	со	со
	гЧ	гЧ	тл	гЧ /—ч	тЧ	тЧ
σΓ OJ	сч*		tx гЧ	00* .j3	ш*	о*
		см		СО д	,гт<
Υ“(	Ьх	tx	>ω	Fs g	tx	tx
	гЧ	н	ιό	rH	т-Ч	' н
гЧ t*x	о*	. . гЧ	tX ь*	' О* со	о*	00*
ъ*	00	со	Τ“ί	см со	со	О)
ι-Ч	tx			00 СО	tx	tx
	гЧ	т-Ч	>ω ΣΤ	ео гч	гЧ	к гЧ
О* ID	Ю*	О* •’ф	юЯ	о* СО*	Q	о*
СЧ	Ьх	со со	СО Й	оо сч	со	ш
СО	сч	’ф ю	00 д ,	Ю Ь,	М<
	со	00 гЧ	со ТТ	ео т-ч	ео	ео
00	СП			О)
00	со	¹ оО		о
гЧ	т-Ч 1	гЧ I	\|	сч \|	1	1
1 СО	1 Ю :	1 со	1	1 tx	1	1
00	со	со		о
гЧ	гЧ	гЧ		> см

l ю

СЛ

σι

<1

СЛ о

	»£н	л
&4	\|Х\|	&4

N Л	сч Л	сч л
04	PU	Q-ι
ж	д	д
о	о	о

л	д	д
&4	04	0ч

ео			ш
гЧ	гЧ		гЧ

S

4-J

Д л

4-1 СЛ e o

9417 tó

Z

X ~cm X —

CM N

Sa J.

_ет^₅ t<

<« ^OT£ ¹ < _1П in 2 o o ^a_ °l· in 1П b Ё CD rH 1П COg

O «-*T“ ~ * Д Ϊ ^m.

и o ^{OT w}I ¹ Λ1 w-44 /“\.

X* „ rH X СЛ X

CM * X^X со К 00 v-гСМ . XJ СЛ Ό X Ю ts CM H3'<«

П CO H ^H S

O CO rd

CM сл b

Η H [s СЛ СЛ

OO UD

1П Ю a cn

S ^ЙЖ ¹ rH. _>w X co ” on i °l· °°rN

СО со щb

E · X~ ts Д x co < Д CO ^r-1 - ·

СЛ сл Oco ιη

X* ▼Η СЛ X o ¹⁴cd ^M

-00 X co CM сл X on * X

M oo oo м< ю

co	ID	O
co	b ·	co
co	CO	CD
r—1	τ—(	rd
	• Λ	—
ID	O	, ID
M<	m»·	Ml
b.	b	b
rd	rH	' . t—1
		n
b	O	o
b	00	00
b	b	-b
rH	rH ,	rH

rH
Q
•1—1
β
tí
’—'
in	co
CO	co
co	co
r-í	. t-H
	-
O	CM
M<	CM
b	b
rH, *	t—(

O	CM
CO	CO
b	' b
rH	1 ^rd
	1 . -
O	O
O
CM /
CO	co

O .	co
CM	M<
rH \|	rH 1 1
1 00	1 1 M<
rH	M
rH	' r-ί

Д	X	X	bQ <
o (	o 1	o 1
		Ю
я o	CD < O	X ω СЛ to	M I
1	1	O	1

CM 43	CM 43	CM . 43	CM 43'
PL	Ph	Ph	’ Ph
X	X.	X	X
o	cj·	CJ	CJ

CHPh2 —Cl —OH — 3550 š, 3450—3200, 1782, 3,87 s 2H, 3,98 s 2H, 4,93 s IH, ' . 1745, 1670 4,97 d (8 Hz) IH, 5,40 s IH, ' 6,97 -s IH, 7,23 — 7,6 m

13H, 7,7 — - 7,9 m 2H '

CO b. · rH rH

00	O)	o	τ—1	CM ·	CO
rH	rH	/ CM	Cm	CM	CM

о
’ф

гч
	о
о	со
со	СО
о.	т-Ч
гЧ
	ΙΌ
о	Ф
о	Гч
см	гН
со
\|
1 о	О
ю ф	Ф
” 1	\| >сл
о ш	О
1Г> со	1Г>
Ю СО	со
СО т-Ч	со

о со т-Ч <хГ	о оо со гЧ
ю	о
см	см		с<
Гх			со
гН	гЧ		гЧ
		еГ
о	см	LO	θ'
©	05	гЧ	ф
		со	Ьч
гЧ	гЧ	\|	гЧ
1П	о*	1 о	о~
ь»	ю	о	СО
со	ф	со	S
со	со	со	гЧ

А ιο »—t

аз см

CM т—I

ΙΛ со см со

£	ř-< 4-»
н	о	н	ř-< 03
сл	1	со	Í

»4

д	сч д	£	='	я	£	£	«ч д
04	Рч	04	řu	04	0ч	04	04
х	X	X	X	X	X	X	X
о	ω	О	О	о	о	о	о

д	д	д .	д	д	д	д	д
04	04	04	04	04	04	04	04

см см со ь* см см см смо со

со

)Ó

00	00			ID		ID		rH
	co			Mi		©	ID	©
co	co					CO	©	CD
rH	t—1			rH		rH ·	CO rH	rH

O	b-	00	in	ID	©	ID	LD	CM
M¹	CM	co	Mi	Ьч	o	Mi	CM	Mi
t>		co	bs		co		b>	b*
rH	rH .	rH	rH	rH	rH	rH	rH	rH
*4	e.
CO	o	co	©	in щ	rH	O	CO	b^
CO	©	M<	©	co tH	M<	oo	©
b>	[>	ГЧ	O ID	CM CO	b»	b*		b-
г-1	rH	rH	rH rH	CM rH	rH	rH	tH	rH

O	o	1Л	о см	ID in	CM	to	o	O
in	o		СО	co		rH	CM	rH
·	M*	b*.	xr ©	XT co		M<	M<	Mi
CO	CO·	rH	CO rH	co rH	rH	CO	co	CO

00	co	©	Mi
00	©	Mi	co
rH \|	rH 1	rH \| I	rH I I
1 b>	1 CM	1 1 oo	1 1 CM
	©	Mi	co
tH	rH	tH	rH

2	04 · Д	2	2	2	CN Λ	CN д	£	CN д
0-1	Ои	cu	On	0ц	Он	0^	сч	Он
X ‘	X	X	. X	X	X	X	X	X
o	CJ	o	o	CJ	ω	CJ	CJ	ω

	au ώ	Ou	Q< 1
л PH I	X CJ X	5 X co	X CJ X	o % X	0ч O 04 x
1	со CJ	CJ 1	<0 o	CO CJ	o 1

7,5 — 6,6 m 16Н

CHzOPh —СНРЬг —Cl Δ³ 162—164 3420, 1794, 1725, 1695 4,48 s 2H, 4,56 s 4H, 4,90 d (8 Hz) IH, 5,10 s IH, 7,03 s IH, '· 7,03 s IH, 7,7— 6,7 m 16H см CO

co	Mi	ID	©
co	co	CO	co

СО со со ’Т >

Й nd o 42 o a

Q CL O CL

A s z rH

I s o й 'Й £ ω

A CD Ен

CQ

Р4

X

CM .X ω X oo co cm~ ω _ 5¹ oo qo

X

CM

ЕС -И о СМ

TJ ~ ΰ о Д ϊ ^ϋco ¹⁴ ь b xr сл ⁰⁰ b «ХюЙ^* I co °T - X X rrt rf? ® rH CM ° -CM „ ω 2 X~5 ^ω on

Оз X rd 00 - O CM b О Й rH LT) 4ιο ^e ь 4 tH to _m ^N- N

R.

Ж 1Л -CM t< Й <л “ ~ 33 ID r— XT¹ co“ CM »»Я rH oq 7? R ^X ® ^oo w

Μ to co I ™

Τ5 ¹ - < W N > . oo CO ~CD — — — -- g X < . _{w c}_ -g '- bu ’Φ b О X IO PQ b toQO rH qq ^30 CO Q 1Л CO £ rd“ <Γ ín ld rd *—' <3 Xf< CO- *—> to ’—- CQ XJ< to ' CO v—* * CO O co to

CO

X o ω

Ο oo CO rd cm“ oo b* rd oo* b> o

CM

CD

CM

O) CO .rH

I oo oo

S£

CO N

X CM oq O) ^rd

CO oo oo rH rH CO brH

CO'

CO b rH CO CO rd cm“ xř< o rH oo“ b b* 'to CM xf

CO

CO rH I b CM

CO CO ь rH z—·>

co“ .2л оз Ξ? b tí rd «, to“ o CO CO CM CD CO rd §

rd I b* CO rH

ΙΛ „ aa

O

О Ё O

O 4 ω I

4-х.

СО £ х ⁰⁰ X S §^

Φ ..

g )CD ω ti >

ř-ч

CO o

	©O	O
	to	Tlí
	oo	b
	rd	rd
	_л
to .	CO	O
XF .	co	oo
b	b	b
rd	rd <·—*	rd
	, l—I
b“ rfi	©O“ .2	cd“
b o	• oo <3	b
b oo	b g	b
rd rH .	rd	rd
«* ~ ¹
to xí<	• to OO	O
CM CO	Ό oo ’	O
00	cm to	o
CO rd	. IIO rH	oo
CM	.. CO
rd	. · oo .
rd I r	rd I	I
^{1 1} o	. I . . ω	. ¹
rd	oo
rd	rd

s

P2

I

V ¢0 f

4-»

I

d Pn	42 Pd		OH 42	CN 42
03	0H	Pn	Pd	Ph
X	X	X	X	X
u	o	O	O.	o

43	Λ	42	λ	42'	42
%	%	Ph CM	%	Ph £	CU eq
X	X	X	X	X	X
O	o	o	o	o	o

CM со xt<

ιο

XT*

CO хт<

co

OH

Ph X O

I (

Φ 'gI 'S SE φ

I b

I

PŘEDMĚT vynálezu

Claims

л. Způsob výroby 1-oxadethiacefamderivá'ů obecného vzorce I, ve kterém.

R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou nitroskuplnou, kyanoskupinou, atomem halogenu nebo alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu . s 1 až 3 atomy uhiíku v alkylové části nebo fenóxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části,

Y představuje dvojvazný 'zbytek vzorce

-CH2

CHCZCHžX, I

COB —CH

II

CHCCH2X I

COB —CHž

I —CHC—CH2, .1 \/ COB o nebo —CH2 —CHC==CH2, I

COB —CH2 —C=CCH2X

COB kde

COB znamená karboxylovou skupinu nebo karboxylovou skupinu chráněnou ve formě esteru.

X představuje ' atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, popřípadě . halogensubstituovanou alkanoyloxyskupinu se' 2 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu . s . 1 až 3 atomy uhlíku, alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, toluensulfonyloxyskupinu,. fenylthioskupinu nebo· l-methyltetrazol-5-ylthioskupinu a

Z Znamená atom halogenu, hydroxylovou skupinu nebo alkanoyloxyskupinu se ' 2 'až 4 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že šé na sloučeninu oběcného vzorce II ve. kterém ,

R a Y mají shora uvedený význam, ‘ působí kyselinou vybíranou ze skupiny zahrnující minerální kyseliny, sulfonové ' kyseliny, silné karboxylové kyseliny; a Lewisovy kyseliny, v organickém rozpouštědle při teplotě od —30 do + 50 ' °C, po' dobu ' od 5 minut do' 10 hodin.