FI77662C - Foerfarande foer framstaellning av nya antibakteriella penemderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya antibakteriella penemderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI77662C
FI77662C FI832479A FI832479A FI77662C FI 77662 C FI77662 C FI 77662C FI 832479 A FI832479 A FI 832479A FI 832479 A FI832479 A FI 832479A FI 77662 C FI77662 C FI 77662C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compound
formula
nitrobenzyl
carboxylate
ene
Prior art date
Application number
FI832479A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI77662B (fi
FI832479A0 (fi
FI832479L (fi
Inventor
Barry Clive Ross
Michael David Cooke
Original Assignee
Hoechst Uk Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Uk Ltd filed Critical Hoechst Uk Ltd
Publication of FI832479A0 publication Critical patent/FI832479A0/fi
Publication of FI832479L publication Critical patent/FI832479L/fi
Publication of FI77662B publication Critical patent/FI77662B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI77662C publication Critical patent/FI77662C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/86—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with only atoms other than nitrogen atoms directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

77662
Menetelmä uusien bakteerinvastaisten peneemijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien peneemijohdannais-5 ten valmistamiseksi, joiden kaava on 0 R2-i-0 h ch3-{:h--1—s _’ .^“OR1 (I) 10 0^-N —f
C00R
jossa R on vety, p-nitrobentsyyli tai alkalimetalli, R* on fenyyli- tai 3-tienyyliryhmä, joka voi olla monosubstituoi-tu halogeenilla, metyylitio-, metyylisulfinyyli- tai sya- 15 noryhmällä, ja R2 on fenoksimetyyli, fenyyli, joka voi olla substituoitu halogeenilla tai metyylillä; bentsyy-li, syklopropyyli, syklopentyylimetyyli, metoksimetyyli, etoksimetyyli, aminometyyli, trifluorimetyyli, butoksikar-bonyyliaminometyyli tai bentsyylioksikarbonyyliaminometyyli.
20 Näillä yhdisteillä on bakteerinvastainen ja/tai /i-lakta-maasia inhiboiva ja/tai inaktivoiva vaikutus.
GB-patenttijulkaisusta 2 102 798 tunnetaan tiettyjä peneemi-johdannaisia, joiden 2-asemassa on substituoitu oksiryhmä ja 6-asemassa 1'-hydroksietyyliryhmä. Näillä yh- 25 disteillä on bakteerinvastaisia ja/tai 0-laktamaasia inhiboivia ominaisuuksia. Jotkut näistä yhdisteistä ovat vaikuttavia oraalisesti annettuina. Nyt on havaittu, että tätä erittäin toivottua ominaisuutta voidaan parantaa asyloimal-la 1'-hydroksietyyliryhmä.
30 Keksinnön kohteena ovat antibakteerista aktiviteettia ja/tai /i-laktamaasi-inhibiittori- ja/tai inaktivointiakti-viteettia omaavat peneemijohdannaiset, menetelmä niiden valmistamiseksi, niitä sisältävät farmaseuttiset valmisteet ja niiden valmistuksessa käytettävät välituotteet.
35 Termillä "peneemi" tarkoitetaan seuraavaa rakennetta: 2 77662 5 1 5 Kaavan I mukaisissa yhdisteissä asemien 5, 6 ja 8 stereokemia voi olla itsenäisesti R tai S (R ja S määritellään noudattaen Cahn-Ingold-Prelog-systeemin nomenklatuuria) .
5-asema on edullisesti stereokemiallisesti R, 6-asema S ja 8-asema R.
10 Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että yhdiste jonka kaava on
HO H
0*3-^—I—r^s\ i i3
COOR
jossa R ja R1 merkitsevät samaa kuin edellä, asyloidaan edellä määritellyn ryhmän R sisältävällä happohalogeni-20 dilla tai happoanhydridillä; ja haluttaessa a) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on butoksikar-bonyyliaminometyyli tai bentsyylioksikarbonyyliaminometyyli, muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on ami-nometyyli, ja/tai 25 b) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on p-nitro- bentsyyli tai alkalimetalli, muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on vety, ja/tai c) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on vety tai p-nitrobentsyyli, muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, 30 jossa R on alkalimetalli.
Ryhmän R sisältävä asylointiaine on esimerkiksi kaavan R2C0Br, R2C0C1 tai (R2C0)2O mukainen asylointiaine.
Asylointireaktio suoritetaan tavallisesti inertissä, aproottisessa liuottimessa, esimerkiksi tetrahydrofuraanis-35 sa, tolueenissa tai metyleenidikloridissa, lämpötila-alueella -40 - +70°C, edullisesti 0-20°C:ssa. Reaktio suoritetaan 3 77662 edullisesti emäksen läsnäollessa, esimerkiksi epäorgaanisen emäksen, tertiäärisen amiinin tai heterosyklisen emäksen läsnäollessa, jonka pKa « 15, edullisesti 5-9. Esimerkkejä sopivista emäksistä ovat trietyyliamiini, pyridiini, subs-5 tituoidut pyridiinit, esimerkiksi 4-dimetyyliaminopyridiini, ja imidatsoli. Emästä käytetään yleensä 1 ekvivalentti asy-lointiaineen ekvivalenttia kohti. Muun emäksen lisänä voidaan käyttää katalyyttistä määrää 4-dimetyyliaminopyridii-niä.
10 Kaavan I mukaisen vapaan hapon alkalimetallisuola voidaan valmistaa saattamalla vapaa happo reagoimaan sopivan emäksen kanssa liuottimessa, edullisesti olosuhteissa, joissa suola saostuu. Edullinen emäs on kaliumetyyliheksa-noaatti.
15 Suola voidaan muodostaa suoraan p-nitrobentsyylies- teristä lohkaisemalla esteriryhmä sopivissa reaktio-olosuhteissa, esimerkiksi pelkistämällä katalyyttisesti p-nitro-bentsyyliesteri veden ja orgaanisen liuottimen seoksessa, joka sisältää esimerkiksi vettä ja etyyliasetaattia, diok- 20 saania tai tetrahydrofuraania, metallisuolan läsnäollessa, erityisesti bikarbonaatin läsnäollessa, jota käytetään ek-vivalenttinen määrä tai lievästi ylimäärin, jolloin saadaan suoraan suola.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R2 on esim.
25 bentsyylioksikarbonyyliaminometyyliryhmä, voidaan muuttaa
O
kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R on aminometyyli, esimerkiksi hydraamalla jalometallikatalysaattorin läsnäollessa (vert. M. Freifelder, loc. cit. sivu 111, P.N. Rylander, loc. cit. sivu 455 ja C. Berse et ai., J. Org.
30 Chem. 22, 805, 1957).
Kaavan I mukaisten yhdisteiden ja käytettävien lähtö-; aineiden valmistusta voidaan kuvata seuraavalla reaktio- kaaviolla: 4 77662 R70 H _ R^O H fi I 5R8 | H .SR8
ch3 ch---f CHo-CH--S
IS * i -T-SCOR9 J—\ —N\ r 5 σ ch2coor c = ς.
ROOC ^OR1 r H9 R10 HO H g
CH3-CH* ^ *- CH3-CH—j—r^SR
0J^\C = c^SCOR9 o-LN\c . /C0R9 ROOC^ ^^OR1 ROOC^ TIR1
III IV
15
* O
HO H R2C-0 H
ch3-ch yy \ori cH3-iHH-r y ori 20 0' *-~f -» J— H^f
COOR COOR
11 I
12
Reaktiokaaviossa R, R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, 25 R7 on hydroksisuojaryhmä, R8 on alkyyliryhmä, jossa on 1-8, edullisesti 1-4 hiiliatomia, alkenyyliryhmä, jossa on kor-
Q
keintaan 4 hiiliatomia, tai fenyyliryhma, R on alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, tai fenyyliryhmä, ja R^8 on kloori tai bromi.
30 Yleisen kaavan VI mukainen yhdiste voidaan muuttaa kaavan V mukaiseksi yhdisteeksi emäksen läsnäollessa suoritetussa reaktiossa yhdisteen kanssa, jonka kaava on:
S
Cl-C-OR1 VII
JO
jossa R* merkitsee samaa kuin edellä, ja saattamalla reak-
II
5 77662 tiotuote reagoimaan aktivoidun karboksyylihappojohdannaisen
Q
kanssa, jossa on ryhmä R , esimerkiksi yhdisteen kanssa, jonka kaava on: 5 Q »
R9-C-C1 VIII
Q
^ossa R merkitsee samaa kuin edellä.
Jotkut kaavan VII mukaisista yhdisteistä ovat tunnettuja ja jotkut ovat uusia. Uusia yhdisteitä voidaan valmis-10 taa analogisesti tunnettujen yhdisteiden valmistuksen kanssa, vrt. River ja Schalch, Helv. Chem. Acta, voi 6, 1923, sivu 605, ja Reich ja Martin, Chem. Berichte, voi 98, 1965, sivut 2063.
Kaavan VII mukaisen yhdisteen ja kaavan VI mukaisen 15 yhdisteen välinen reaktio suoritetaan emäksen länsäollessa, edullisesti sellaisen jonka pKa > 20, edullisesti metallin amiiniyhdisteen, kuten litium-di-isopropyyliamidin, litium-heksametyylidisilatsidin, litium-6,6,2,2-tetrametyylipipe-rididin, litiumsykloheksyyli-isopropyyliamidin ja natrium-20 amidin läsnäollessa.
Reaktio suoritetaan yleensä aproottisessa liuottimes-sa, esimerkiksi hapetetussa hiilivedyssä, edullisesti eetterissä, esimerkiksi di-etyylieetterissä, tetrahydrofuraa-nissa, dioksaanissa, glyymissä tai diglyymissä. Reaktioläm-25 pötila on esimerkiksi -120° - +30°C, edullisesti -100° --40°C.
Käytetty emäsmäärä on esimerkiksi 1-3 moolia yhtä yhdisteen VI moolia kohti, edullisesti 1,5-2,5 moolia.
Kaavan VII mukaista yhdistettä käytetään edullisesti 30 1-1,5 moolia yhtä kaavan VI mukaisen yhdisteen moolia kohti, edullisesti 1-1,1 moolia.
Reaktio suoritetaan edullisesti seuraavasti: yhdisteen VI liuokseen lisätään sekoittaen inertissä kaasukehässä emäs ja sitten kaavan VII mukaisen yhdisteen liuos sa-35 massa tai eri liuottimessa.
6 77662
Aktivoitua happojohdannaista, edullisesti kaavan VIII mukaista yhdistettä lisätään yhdisteiden VI ja VII reaktio-seokseen, varsinkin 1-2 moolia yhdisteen VI yhtä moolia kohti. Reaktio suoritetaan edullisesti -80° - +40°C:ssa li-5 säämällä kaavan VIII mukainen yhdiste reaktioseokseen siinä lämpötilassa, jossa kaavojen VI ja VII mukaiset yhdisteet reagoivat, ja lämmittämällä sitten huoneen lämpötilaan tai antamalla reaktioseoksen lämmetä huoneen lämpötilaan tai haluttaessa kuumentamalla seos 40°C:seen.
10 Saadussa kaavan V mukaisessa yhdisteessä ryhmä -SCOR^ voi olla -COOR ryhmään nähden cis- tai trans-asemassa. Isomeerit voidaan erottaa, mutta tämä ei yleensä ole välttämätöntä, ja isomeerejä käytetäänkin yleensä seoksena.
Edullisia hydroksisuojaryhmiä R^ ovat sellaiset, jot-15 ka eivät häiritse kaavan V mukaisen yhdisteen synteesiä ja jotka voidaan poistaa reaktio-olosuhteissa, joissa saatu kaavan IV mukainen yhdiste on pysyvä. Kaavan IV mukaisen yhdisteen on havaittu olevan pysyvä protonilähteen läsnäollessa, esimerkiksi kloorivedyn, kloorivetyhapon vesiliuok-20 sen ja fluorivetyhapon vesiliuoksen läsnäollessa. Eräs edul- n ' linen suo^aryhmän R tyyppi on siten sellainen, joka voi daan poistaa happamissa olosuhteissa. Tällaiset ryhmät ovat alalla hyvin tunnettuja, esimerkkejä niistä ovat tetrahydro-pyranyyli- ja tetrahydrofuranyyliryhmät, asetaali- ja ke-25 taaliryhmät, esimerkiksi kaavan: ->C-ORn / \
Rl2 Rl3 30 mukaiset ryhmät, jossa R^ ja ovat samoja tai eri ryhmiä ja merkitsevät vetyä tai alempaa alkyyliä, edullisesti metyyliä, tai R ja R-1'·' muodostavat yhdessä hiiliatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, 4-7 hiiliatomia sisältävän sykloalkyylirenkaan tai tetrahydropyranyyli- tai tetra-35 hydrofuranyylirenkaan, ja R^ on alempi alkyyli, edullisesti metyyli tai etyyli; myös silyyliesterit, esimerkiksi 7 77662 -SiR^R^R*8 ryhmät, joissa R**, R*5 ja R*6 voivat olla samoja tai erilaisia ja merkitsevät alempia alkyyliryhmiä tai aryyliryhmiä; esimerkkejä ovat trietyylisilyyli-, tert-bu-tyylidimetyylisilyyli- ja metyylidifenyylisilyyliryhmät; ja 5 stannyyliryhmät, esimerkiksi -SnR^R^8R^9 ryhmät, joissa R17, R ja R ^ ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät alempia alkyyliryhmiä; esimerkiksi tri-n-stannyyliryhmä. Edullisia hydroksisuojaryhmiä R ovat tetrahydropyranyyli, 2-metoksi-prop-2-yyli, trimetyylisilyyli, trietyylisilyyli ja erityi-10 sesti tert-butyylidimetyylisilyyli.
Tällaiset ryhmät voidaan poistaa happohydrolyysillä, esimerkiksi käyttäen kohtuullisen väkevää kloorivetyhappoa, esim. 6-molaarista HC1, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa (vrt. BE-patenttijulkaisu 881 012); tert-Bu^NFiää happames-15 sa väliaineessa, esim. etikkahapossa (vrt. BE-patenttijulkaisu 882 764); tai fluorivedyn vesiliuosta esim. asetonit-riilin länsäollessa (vrt. J. Chem. Soc. Perkin 1, 1981, 2055).
Kaavan IV mukaisen yhdisteen halogenointi kaavan III 20 mukaiseksi yhdisteeksi suoritetaan aineella, joka pystyy katkaisemaan hiili-rikki-sidoksen ja liittämään halogeeni-atomin. Tällaiset reagenssit ovat alalla hyvin tunnettuja, esimerkkejä ovat molekyylimuodossa oleva kloori ja bromi, sulfuryylikloridi, sulfuryylibromidi, tert-butyylihypoklo-25 riitti, syaanikloridi ja syaanibromidi.
Reaktio suoritetaan yleensä lämpötila-alueella -40° -+20°C. Reaktio suoritetaan yleensä aproottisessa liuotti-messa tai laimentimessa, joka on inertti reaktio-olosuhteissa, esimerkiksi eetterissä, hiilivedyssä tai halogenoidussa hii-30 livedyssä, esimerkiksi dioksaanissa, bentseenissä, kloroformissa tai metyleenikloridissa. Voidaan myös käyttää kahden tai useamman liuottimen seosta. Esimerkkejä halogenoin-tisysteemeistä ovat: kloori kloroformissa ja erityisesti kloori bentseenissä ja tert-butyylihypokloriitti bentseenis-35 sä.
8 77662
Kahdessa viimeksi mainitussa tapauksessa lämpötila on edullisesti 5-20°C, varsinkin 5-10°C. Halogenointiainetta käytetään yleensä 1-2 moolia yhtä kaavan IV mukaisen yhdisteen moolia kohti (vrt. S. Kukolja, J. Amer. Chem. Soc.
5 (1971) 93, 6267 ja P.C. Cherry, C.E. Newall ja N.S. Watson, J.C.S. Chem. Comm. 1979 s. 663).
Kaavan III mukainen yhdiste voidaan muuttaa kaavan II mukaiseksi yhdisteeksi reaktiossa emäksen kanssa. Emäksen tulee pystyä katkaisemaan tiokarbonyylisidos kaavan III mu-10 kaisessa yhdisteessä ja saamaan aikaan renkaan sulkeutumisen. Emäs voi olla epäorgaanisten tai orgaanisten, esimerkiksi ammoniakki tai alkalimetalliemäs, varsinkin natrium-tai kaliumkarbonaatti, -bikarbonaatti tai -hydroksidi; primaarinen amiini, esimerkiksi metyyliamiini, etyyliamiini, 15 aniliini tai bentsyyliamiini: alkalimetallialkoksidi vastaavassa alkoholissa, esimerkiksi natriummetoksidi metano-lissa; tai heterosyklinen emäs, esimerkiksi sellainen, jonka pKa on 5-9, esimerkiksi imidatsoli tai pyridiini tai substituoitu pyridiini, esimerkiksi alkyyli-, amino- tai 20 alkyyliaminosubstituoitu pyridiini, esimerkiksi 4-metyyli tai 4-dimetyyliaminopyridiini. Erityisen edullisesti käytetään imidatsolia.
Reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimessa tai laimentimessa, joka voidaan valita monista erilaisista, jol-25 loin edellytyksenä on , että ne ovat inerttejä reaktio-olosuhteissa. Esimerkkejä liuottimista ja laimentimista ovat hapetetut hiilivedyt, esimerkiksi alkoholit, kuten korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävät alkoholit, esimerkiksi meta-noli tai etanoli; eetterit, esimerkiksi korkeintaan 4 hiili-30 atomia sisältävät, kuten dietyylieetteri, tai myös tetra-hydrofuraani ja dioksaani; ketonit, esimerkiksi korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävät, kuten asetoni ja metyylietyylike-toni; esimerkiksi metyyliasetaatti ja etyyliasetaatti; ja amidit, esimerkiksi dimetyyliformamidi ja dimetyyliasetami-35 di; myös klooratut hiilivedyt, esimerkiksi kloroformi, me-tyleenikloridi ja hiilitetrakloridi; aromaattiset hiilive- 9 77662 dyt, esimerkiksi bentseeni ja tolueeni; sekä muut liuottimet, esimerkiksi asetonitriili ja nitrometaani. Voidaan myös käyttää kahden tai useamman liuottimen seosta ja edullisesti käytetään liuottimia seoksena veden kanssa, edul-5 lisesti veden kanssa sekoittuvia liuottimia seoksena 5-20 %:n (vol/vol) kanssa vettä, erityisesti dioksaani-vesiseos-ta, jossa on edullisesti 5-10 % (vol/vol) vettä. Reaktio suoritetaan tavallisesti lämpötila-alueella 0-40°C, edullisesti 0-20°C.
10 Tämän jälkeen kaavan II mukainen yhdiste asyloidaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi edellä kuvatulla tavalla.
Kun käytetään kaavan V mukaista yhdistettä, jonka 3-aseman stereokemia on S, on havaittu saadun kaavan I mukaisen yhdisteen olevan vallitsevasti haluttua 5R,6S-isomeeria.
15 Seuraavat reaktiokaaviot kuvaavat stereokemiaa; kaavoissa merkitsevät R, R*, R^, R®, R^ ja R^® samaa kuin edellä.
10 77662
\ OR7 H 0H
3 4R ^SCH2CH3 CH3”C,x r8 5 '~~Π VI-/ or1 5 ! ! i / yj?-W OR1 —-> ^ '^=='\ ° C00R~" scon’
COOR N. IV
10 v SCOR9
H
^ ΠΗ ' T
15 OH -C IV
n y~°a' % »H
O' CH;^ R10 I ° ^ 4S o>x = = « coon <- n I 11 --- °v ?—s ,: o-5-R* C0CR \con9 % / '': C,V"C 111 /--K \ OR1
D * \X
;-; 30 C0OT
: I
II
11 77662
Halogenoitaessa kaavan IV mukainen 4R-yhdiste saadaan pääasiassa kaavan III mukaista 4S-yhdistettä. Suhde 4S:4R riippuu halogenointiaineesta ja reaktioolosuhteista ja vaih-telee tavallisesti suhteesta 3:1 suhteeseen 9:1. 4R- ja 4S-5 isomeerit voidaan helposti erottaa esimerkiksi kromatogra-fian avulla. Yhdisteellä III on myös E/Z-isomeria kaksois-sidoksen suhteen, ja 4R- ja 4S-isomeerit voidaan edelleen jakaa erillisiksi E- ja Z-isomeereiksi. Tämä ei yleensä ole tarpeen, mutta 4R- ja 4S-isomeerit erotetaan edullisimmin 10 ennen niiden reaktiota kaavan II mukaiseksi yhdisteeksi. Kuten reaktiokaaviosta voidaan nähdä, kaavan III mukainen 4S-yhdiste muutetaan emäksen avulla kaavan II mukaiseksi 5R-yhdisteeksi ja sitten kaavan I mukaiseksi 5R-yhdisteeksi.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat olla missä tahansa 15 isomeerimuodossa, joita on edellä käsitelty, joko puhtaina isomeereinä tai minkä tahansa kahden tai useamman isomeerin seoksena.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat olla R- tai S-ste-reokemiallisina muotoina toisistaan riippumatta kohdissa 5, 20 6 ja 8. Muita isomeerimuotoja esiintyy, kun jossakin substi- tuentissa on kiraalinen hiiliatomi. Kahden tai useamman iso-meerimuodon seos voidaan haluttaessa resolvoida, tai kaavan I mukaista yhdistettä voidaan käyttää isomeeriseoksen muodossa. Yhdisteen I kohdan 5 stereokemia on yleensä edulli-25 sesti R, mikä vastaa luonnossa esiintyvien penisilliinien ja kefalosporiinien stereokemiaa, kohdassa 6 se on edullisesti S ja kohdassa 8 R.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat ovat (i-laktamaasi-inhibiittoreita, ja ne ovat yleensä pysyviä 30 gram-positiivisten organismien, kuten Staphylococcus aureus-organismin tuottaman /J-laktamaasin suhteen, ja gram-nega-tiivisten organismien, esimerkiksi Enterobacteriaceae-mikro-organismien tuottaman β-laktamaasin suhteen. Niillä on itsessään antibakteerisia ominaisuuksia, ja ne imeytyvät hyvin 35 suun kautta otettuina. Niitä voidaan käyttää ihmisten ja eläinten käsittelyyn esimerkiksi gram-positiivisten ja gram- i2 77662 negatiivisten bakteerien aiheuttamissa infektioissa, kuten seuraavien mikro-organismien aiheuttamissa infektioissa: Staphylococcus aureus, Streptococcus pyrogenes, Bacillus subtilis. E. coli, Pseudomonas aeruginosa ja Proteus mor-5 ganii; näistä jotkut kannat ovat penisilliiniresistenttejä. Keksintö koskee siten myös farmaseuttista valmistetta, joka sisältää aktiivisena aineena kaavan I mukaista yhdistettä tai sen fysiologisesti hyväksyttävää suolaa tai kahden tai useamman tällaisen aineen seosta yhdessä farmaseuttisesti 10 hyväksyttävän kantaja-aineen kanssa. Valmisteeseen voi sisältyä lisäksi yhtä tai useampaa muuta farmaseuttisesti aktiivista ainetta, esimerkiksi muuta antibakteerista ainetta, erityisesti sellaista, jossa on ^-laktaamirengas. Valmisteet voivat olla enteraaliseen tai parenteraaliseen lääke-15 antoon sopivassa muodossa, esimerkiksi oraaliseen, suonensisäiseen tai lihaksensisäiseen lääkeantoon sopivassa muodossa, esimerkiksi tabletteina, kapseleina, siirappeina tai steriileinä injektio- tai infuusioliuoksina. Valmisteet ovat edullisesti yksikköannosmuodossa, jotka edullisesti 20 sisältävät 10-2000 mg aktiivista aineosaa. Aktiivisen aineen vuorokausiannos on yleensä 20-8000 mg annettuna jaettuina annoksina, yleensä 2-4 kertaa vuorokaudessa.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden minimiestokonsentraa-tit (MEK) on määritetty Lorian'in standardikokeella "Agar 25 Dilution Test", Antibiotics in Laboratory, Medicine
Williams & Wilkins, Baltimore/London 1980. Jäljempänä olevassa taulukossa tähdellä merkityt konsentraatiot määritettiin samalla kokeella sen jälkeen kun ensin oli suoritettu seuraavat toimenpiteet: 30 1. Rotan maksahomogenaatin valmistus 5 g rotan tuoretta maksakudosta paloiteltiin ja pestiin 15 ml:11a TRIS:EDTA-puskuria, pH 7,4. Dekantoinnin jälkeen paloiteltu ja pesty kudos siirrettiin 10 ml:aan TRIS:EDTA-puskuria, pH 7,4, ja homogenisoitiin kahdesti.
35 Ensimmäinen homogenisointi suoritettiin suurella roottorin navalla varustetussa ultra-Turrax®-laitteessa 4-5 sekuntia 13 77662 ja lopuksi Teflon^-homogenisaattorissa. Sen jälkeen homo-genaatti siirrettiin steriiliin lääkepulloon, jota pidettiin jäillä.
2. Deasylointi 5 6 mg tutkittavaa yhdistettä otettiin 100 /ilsaan ste riiliä, tislattua vettä.
a) 50 /il liuosta lisättiin 3 ml saan tuoretta rotan maksahomogenisaattia, sekoitettiin hyvin ja pidettiin 37°Csssa 1 tunti.
10 b) Jäljellä oleva 50 /il lisättiin 3 mlsaan steriiliä, tislattua vettä, pidettiin 37°Csssa 1 tunti ja käytettiin kontrollina.
Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossas 14 77662 MEK-arvot (^ug/ml)
Organismi Yhdiste (1) Yhdiste (2)_Yhdiste (3) * 1 1 5 Str. Pyogenes 77A 0,05 0,05 0,1 0,1 0,05 308A 0,05 0,05 0,1 6,25 0,05
Str. faecium D 6,25 6,25 6 0,1 6
Staph, aureus SG 511 0,05 0,05 0,19 0,19 0,05 285 0,1 0,1 0,39 0,19 0,1 10 503 0,1 0,1 0,19 0,19 0,1 E. coli 055 1,56 1,56 50 3,12 0,78 DSO 12,5 12,5 >100 25 12,5 DC2 0,39 0,39 12,5 1,56 0,19 15 TEM 6,25 6,25 >100 50 12,5 1507E 6,25 6,25 >100 12,5 6,25
Ent. Cloacae P99 0,39 0,39 25 3,12 0,19 132IE 0,78 0,39 25 1,56 0,19 20 Seerumitasot Aika (min) (/ugml-1) rotassa 10 0,60 1,22 1,08 annoksen 20 0,72 1,75 1,59 10 mgkg-^ p.o. 30 0,57 1,19 1,59 jälkeen 40 0,33 1,62 1,59 25 60 0,16
Rotanmaksahomogenisaatin läsnäollessa is 77662
Organismi Yhdiste (4) *
Str. Pyogenes 77A 0,05 0,1 308A 0,05 0,05 5 Str. faecium D 6,25 6,25
Staph, aureus SG 511 0,1 0,05 285 0,1 0,19 503 0,1 0,1 10 E. coli 055 0,39 0,78 DCO 0,39 0,39 DC2 0,39 0,78 TEM 1,56 1,56 1507E 1,56 1,56 15 Ent. Cloacae P99 12,5 12,5 1321E 1,56 1,56
Seerumitasot Aika (min) (^gml“*) hiiressä 10 <3 20 annoksen 20 <3 500 mgkg“* p.o. 30 <3 jälkeen 40 <3 60 <3 90 <3 25 *Rotanmaksahomogenisaatin läsnäollessa
Yhdiste (1) Kalium-5R,6S-(lR-hydroksietyyli)-3-(4-syano- fenoksi) -7-okso-*4-tia-l-atsabisyklo£3.2. Ö7hept-30 2-eeni-2-karboksylaatti (GB 2 102 798)
Yhdiste (2) Kalium-5R,6S-(lR-(4-metyylibentsoyylioksi)etyyli) -3-(4-syanofenoksi)-7-okso-4-tia-l-atsabisyk-lo£3.2.07hept-2-eeni-2-karboksylaatti (Kaava I) Yhdiste (3) Kalium-5R,6S-(1R-(asetoksi)etyyli)-3-(4-syano-35 fenoksi)-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo£3.2.Q7hept- 2-eeni-2-karboksylaatti (GB 2 102 798) 77662 ie
Yhdiste (4) Kalium-5R,6S-(lR-hydroksietyyli)-3-(4-metyyli-sulfonyylifenoksi)-7-okso-4-tia-atsabisyklo-£3.2.Q7hept-2-eeni-2-karboksylaatti (GB 2 102 798) 5 Tulokset osoittavat, että tunnettujen 6-hydroksietyy- liyhdisteiden 1 ja 4 MEK-arvot eivät juuri muutu, kun määritys suoritetaan tuoreesta maksahomogenaatista (MEK-arvot ovat identtiset lukuunottamatta yhdisteen 1 viimeistä arvoa) . Tulokset osoittavat myös, että kaavan I mukaisen yh-10 disteen MEK-arvot gram-negatiivisten kantojen suhteen ovat huomattavasti korkeammat kuin tunnettujen yhdisteiden vastaavat arvot. Suoritettaessa määritys tuoreesta maksahomogenaatista saadut MEK-arvot osoittavat kaavan I mukaisen yhdisteen ja tunnettujen yhdisteiden olevan suunnilleen yhtä 15 tehokkaita. Kokeet osoittavat lisäksi, että annettaessa ko. yhdisteitä oraalisesti hiirille tai rotille saavutetaan kaavan I mukaisella yhdisteellä huomattavasti korkeampi seerumipitoisuus kuin mainituilla tunnetuilla yhdisteillä, mikä taas osoittaa, että kaavan I mukaisen yhdisteen bio-20 saatavuus on huomattavasti parempi.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Niissä ovat kaikki lämpötilat Celsius-asteina ja TLC tarkoittaa ohut-kerroskromatografiaa.
Esimerkki 1 25 2-metyylitio-3-metoksitiofeeni 3-metoksitiofeenin (21 g) liuokseen dietyylieetteris-sä lisättiin sekoittaen -40°C:ssa 115 ml 1,6-m n-butyylili-tiumin heksaaniliuosta. Seos lämmitettiin hitaasti 10 minuutin kuluessa 0°C:seen, sitten seosta keitettiin palautus-30 jäähdyttäen tunnin ajan, seos jäähdytettiin -78°C:seen, ja siihen lisättiin dimetyylidisulfidin (21,4 g) liuos 100 ml:ssa dietyylieetteriä. Reaktioseos lämmitettiin huoneen lämpötilaan, sitä sekoitettiin 30 minuuttia, se kaadettiin veteen, orgaaninen kerros pestiin vedellä, suolaliuoksella, 35 kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin.
17 77662
Kromatografoiraalla silikageelillä käyttäen eluointiin heksaani/etyyliasetaattiseosta saatiin 26 g otsikon yhdistettä öljynä. Saanto 91 %.
£>(CDC13) 2,36 (3H, s), 3,92 (3H, s), 6,83 (1H, d, J = 5,7 5 Hz), 7,22 (1H, d, J = 5,7 Hz).
Esimerkki 2 3-hydroksi-2-metyylitiotiofeeni
Etaanitiolin (13,8 ml) liuokseen vedettömässä N,N-di-metyyliformamidissa lisättiin sekoittaen -78°C:ssa 117 ml 10 1,55-m n-butyylilitiumin heksaaniliuosta. Tähän seokseen lisättiin 10 g 2-metyylitio-3-metoksitiofeenia. Seos lämmitettiin huoneen lämpötilaan, sitä keitettiin 2 tuntia palautus jäähdyttäen, sitten seos kaadettiin 2-m kloorivetyhappo-liuokseen ja jaettiin etyyliasetaatin ja veden kesken. Or-15 gaaninen kerros pestiin vedellä, suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin.
Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluointiin heksaani/etyyliasetaattiseoksia. Otsikon yhdiste (6,1 g) saatiin öljynä.
20 M+ 160,0029 i (CDC13) 2,28 (3H, s), 6,00 (1H, bs), 6,74 (1H, d, J = 5,7 Hz), 7,22 (1H, d, J = 5,7 Hz).
Esimerkki 3 2-metyylitio-3-tienyyliklooritionoformiaatti 25 3-hydroksi-2-metyylitiotiofeenin (2,5 g) ja tiofos- geenin (1,94 ml) liuokseen aluminiumoksidillä kuivatussa kloroformissa lisättiin voimakkaasti sekoittaen tipoittain 0°C:ssa natriumhydroksidin (0,88 g) liuos 50 ml:ssa vettä. Liuos lämmitettiin huoneen lämpötilaan, sitä sekoitettiin 30 edelleen 2 tuntia, sitten kerrokset erotettiin. Orgaaninen kerros pestiin jääkylmällä vedellä, suolaliuoksella ja kuivattiin perusteellisesti CaCl2:lla. Haihduttamalla vakuumis-sa saatiin 2,4 g öljymäistä tuotetta.
M+ 225,9102 ja 223,9241 35 & (CDCI3) 2,42 (3H, s), 6,86 (1H, d, J = 5,9 Hz), 7,33 (1H, d, J * 5,7 Hz) .
ie 77662
Esimerkki 4 4-nitrobentsyyli-2-(3S-(lR-dimetyyli-(2-metyyli-2-propyyli)silyylioksi)etyyli)-4R-etyylitio)atsetidin- 2-on-l-yyli) -3- (2-metyylitio-3-tienyylioksi) -3-tri-5 metyyliasetyylitiopropenaatti 4-nitrobentsyyli£3 (S) - (1 (R-dimetyyli- (2-metyyli-prop- 2-yyli)-silyylioksietyyli)-4(R)-etyylitioatsetidin-2-on-l-yyli7asetaatin (1,0 g) ja 2-metyylitio-3-tienyyliklooritio-noformiaatin (0,72 g) liuokseen vedettömässä tetrahydrofu-10 raanissa lisättiin sekoittaen -100°C:ssa argonkehässä heksa-metyylidisilatsaanin (0,89 ml) ja 1,55-m n-butyylilitiumin heksaaniliuoksen (2,95 ml) liuos vedettömässä tetrahydrofu-raanissa. Seosta sekoitettiin -100°C:ssa 5 minuuttia, sitten lisättiin 0,84 ml trimetyyliasetyylibromidia. Seos sai 15 lämmetä huoneen lämpötilaan, ja sitä sekoitettiin 2 tuntia. Seokseen lisättiin etikkahappoa ja seos jaettiin sitten etyyliasetaatin ja veden kesken. Orgaaninen kerros pestiin sitruunahapolla, vedellä, natriumbikarbonaattiliuoksella, suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdu-20 tettiin kuiviin. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluointiin heksaani/etyyliasetaattiseosta, jolloin saatiin 1,1 g otsikon yhdistettä keltaisena öljynä.
Vmax (CHCI3) - 1763 cm ^(CDC13) (E/Z-seos) 0,06 (6H, s), 0,81, 0,88 (9H, 2s), 25 1,0, 1,1 (9H, 2s), 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,27 (3H, d, J = 6 Hz), 2,34, 2,40 (3H, 2s), 2,5-2,8 (2H, m), 3,0-3,3 (1H, m), 4,0-4,4 (1H, m), 5,3 (3H, bs), 6,7 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,1 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,3-8,2 (4H, m).
Esimerkki 5 30 4-nitrobentsyyli-2-(4R-etyylitio-3S-(lR-hydroksi- etyyli)atsetidin-2-on-l-yyli)-3-(2-metyylitio-3-tienyylioksi)-3-trimetyyliasetyylitiopropenaatti 4-nitrobentsyyli-2-(3S-(lR-dimetyyli-(2-metyyli-2-propyyli)-silyylioksi)etyyli)-4R-etyylitio)atsetidin-2-on-35 1-yyli)-3-(2-metyylitio-3-tienyylioksi)-3-trimetyyliasetyy-lipropenaatin liuokseen tetrahydrofuraanissa lisättiin huo- 19 77662 neen lämpötilassa 2 ml vettä ja 2 ml väkevää kloorivetyhap-poa. Seosta sekoitettiin 28 tuntia (TLC osoitti reaktion tapahtuneen täydellisesti), sitten seos jaettiin etyyliasetaatin ja veden kesken. Orgaaninen kerros pestiin natrium-5 bikarbonaattiliuoksella, suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin.
Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluointiin etyyliasetaatti/heksaaniseoksia, jolloin saatiin 574 mg otsikon yhdistettä keltaisena vaahtona.
10 Vmax <CDC13) 1764 cm-1 S(CDC13) (E/Z-seos) 1,05/ 1,09 (9H, 2s), 1,3-1,48 (6H, m), 1,70 (1H, bs), 2,35, 2,40 (3H, 2s), 2,6-2,9 (1H, m), 3,24- 3,30 (1H, 2dd), 4,26-4,37 (1H, m), 5,20-5,44 (3H, m), 6,75- 6,77 (1H, 2d, J * 5,6 Hz), 7,16 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,46-15 8,25 (4H, m).
Esimerkki 6 4-nitrobentsyyli-6-(4S-kloori-3S-(lR-hydroksietyyli)-atsetidin-2-on-l-yyli)-3-(2-metyylitio-3-tienyyliok-s i)-3-trimetyyliasetyylitiopropenaatti 20 4-nitrobentsyyli-2-Z3R-etyylitio-3S-(lR-hydroksi- etyyli)atsetidin-2-on-l-yyli7“3-(2-metyylitio-3-tienyyli-oksi)-3-trimetyyliasetyylitiopropenaatin (520 mg) liuokseen dikloorimetaanissa lisättiin sekoittaen -40°C:ssa kloorin (0,73 mmol) liuos 1,22 ml:ssa hiilitetrakloridia. 30 minuu-25 tin kuluttua reaktioseos lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja haihdutettiin kuiviin. Kromatografoimalla silikageelillä ja käyttäen eluointiin etyyliasetaatti/heksaaniseoksia saatiin 340 mg otsikon yhdistettä keltaisena vaahtona.
Vmax (CDClj) 1781 cm’1 30 $(CDC13) (E/Z-seos) 1,06, 1,09 (9H, 2s), 1,42, 1,46 (3H, 2d, J = 6,3 Hz), 1,58 (1H, bs), 4,58 (1H, 2d, J = 6,3 Hz), 1,58 (1H, bs), 4,58 (1H, 2d, J = 4,2 Hz ja 9 Hz), 4,33-4,50 (1H, m), 5,29, 5,30 (2H, 2s), 6,11, 6,26 (1H, 2d, J = 4,2 Hz), 6,75 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,20 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,46-35 8,32 (4H, m).
2o 77662
Esimerkki 7 4-nitrobentsyyli-5R-6S-(lR-hydroksietyyli)-3-(2-metyylitio-3-tienyylioksi)-7-okso-4-tia-l-atsabi-syklo£3·2.Q7hept-2-eeni-2-karboksylaatti 5 4-nitrobentsyyli-2-^S-kloori-3S-(lR-hydroksietyyli)- atsetidin-2-on-l-yyli7“3-(2-metyylitio-3-tienyylioksi)-3-trimetyyliasetyylitiopropenaatin (340 mg) liuokseen diok-saani/vesiseoksessa (9:1 vol/vol) lisättiin sekoittaen +5°C:ssa 45 mg imidatsolia. 30 minuutin sekoittamisen jäl-10 keen +5°C:ssa reaktioseos lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja jaettiin etyyliasetaatin ja veden kesken. Orgaaninen kerros pestiin sitruunahapolla, vedellä, kyllästetyllä natrium-bikarbonaattiliuoksella, suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kroma-15 tografoitiin silikageelillä käyttäen eluointiin etyyliase-taatti/heksaaniseoksia, jolloin saatiin 116 mg otsikon yhdistettä keltaisena vaahtona.
\>max <cdc13> 1787' 1791 (olake) , 1522 cm-1 &(CDC13) 1,36 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,60 (1H, bs) , 2,41 (3H, 20 s), 3,74 (1H, dd, J = 1,4 Hz ja 6 Hz), 4,21-4,34 (1H, m), 5,30, 5,5 (2H, AB, J = 14 Hz), 5,63 (1H, d, J * 1,4 Hz), 6,88 (1H, d, J = 5,7 Hz), 7,26 (1H, d, J = 5,7 Hz), 7,61 (2H, d, JAB = 8,8 Hz), 8,21 (2H, d, JAB = 8,8 Hz).
Esimerkki 8 25 4-nitrobentsyyli-5R-6S-(lR-hydroksietyyli)-3-(2-metyy- lisulfinyyli-3-tienyylioksi)-7-okso-4-tia-l-atsabi-syklo£3.2.Q7hept-2-eeni-2-karboksylaatti 4-nitrobentsyyli-5R-6S-(lR-hydroksietyyli)-3-(2-metyy-litio-3-tienyylioksi)-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo£3.2.Q7-30 hept-2-eeni-2-karboksylaatin (116 mg) liuokseen etyyliasetaatissa lisättiin sekoittaen -78°C:ssa m-klooriperbentsoe-hapon (0,23 mmol) liuos etyyliasetaatissa. 30 minuutin kuluttua reaktioseos lämmitettiin tunnin kuluessa huoneen lämpötilaan, seos pestiin natriumkarbonaattiliuoksella, suola-35 liuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyt- I) 21 77662 täen eluointiin etyyliasetaatti/heksaaniseoksia, jolloin saatiin 72 mg otsikon yhdistettä.
^max (CDCI3) 1790, 1797 (olake) , 1535 cm-1 kiCDClj) (ot— ja /3-sulfoksidien seos) 1,37 (3H, d, J = 6,3 5 Hz), 1,56 (1H, bs), 2,96 (3H, s), 3,80 (1H, dd, J = 1,5 Hz ja 6 Hz), 4,21-4,37 (1H, m), 5,30, 5,5 (2H, AB, J = 14 Hz), 5,69 (1H, 2d, J = 1,5 Hz), 6,95 (1H, 2d), 7,57-7,60 (3H, m), 8,21 {2H, d, =8,6 Hz) .
Esimerkki 9 10 4-nitrobentsyyli-5(R),6(S)-(1(R)-fenoksiasetoksietyy- li)-3-(4-metyylisulfinyylifenoksi)-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo£3.2.Q7hept-2-eeni-2-karboksylaatti Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 175 mg 4-nitro-bentsyyli-5(R),6(S)-(1(R)-hydroksietyyli)-3-(4-metyylisul-15 finyylifenoksi)-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo£3.2.Ö7hept-2-eeni-2-karboksylaattia 2 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania lämpötilassa 0°C, lisättiin liuos, jossa oli 40 mg pyridii-niä, 2,0 mg 4-(Ν,Ν-dimetyyliamino)pyridiiniä ja 200 mg fe-noksietikkahappoanhydriä 1 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraa-20 nia. Kolmenkymmenen minuutin kuluttua reaktiossa kuumennettiin huoneenlämpötilaan, jaettiin etyyliasetaatin ja veden kesken, orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä, vesipitoisella natriumbikarbonaattiliuoksella ja suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin 25 tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin käyttäen silikageeliä ja eluoitiin heksaani-etyyliasetaatti-seoksella, jolloin saatiin 57 mg otsikkoyhdistettä.
V max (CDCI3) 1795, 1740 (sh) ja 1720 cm'1 g(CDCl3) 1,35 (3H, d, J = 6 Hz), 2,73 (3H, s), 3,96 (1H, dd, 30 J = 1,5 ja 6 Hz), 4,4 (2H, m), 5,3 (3H, m), 5,78 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,0-8,3 (13H, m).
Esimerkki 10
Kalium-5(R),6(S)-(1(R)-fenoksiasetoksietyyli)-3-(4-metyylisulfinyylifenoksi)-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo-35 £5.2.Q7hept-2-eeni-2-karboksylaatti
Seos, jossa oli 40 mg 4-nitrobentsyyli-5(R),6(S)-(1-(R)-fenoksiasetoksietyyli)-3-(4-metyylisulfinyylifenoksi)- 22 77662 7-okso-4-tia-l-atsabisyklo£3.2.07hept-2-eeni-2-karboksy-laattia dioksaanissa ja 6,3 mg kaliumbikarbonaattia vedessä, ja 50 mg 10 % palladium/hiiltä hydrogenoitiin 3,4 atm:n paineessa kunnes TLC-analyysin perusteella reaktio todet-5 tiin täydelliseksi. Seos suodatettiin Celiten® läpi ja lyo-filisoitiin, jolloin saatiin 34 mg otsikkoyhdistettä kiinteänä kiteisenä aineena.
Esimerkki 11 4-nitrobentsyyli-5(R),6(S)-(1(R)-(4-klooribentsoyyli)-10 oksietyyli)-3-(4-metyylisulfinyylifenoksi)-7-okso-4- tia-l-atsabisyklo£3.2.Q7hept-2-eeni-2-karboksylaatti 150 mg:sta 4-nitrobentsyyli-5(R),6(S)-(1(R)-hydroksi-etyyli)-3-(4-metyylisulfinyylifenoksi)-7-okso-4-tia-l-atsa-bisyklo£3.2.Q7hept-2-eeni-2-karboksylaattia saatiin esimer-15 kissä 9 kuvatulla menetelmällä käyttäen siinä 445 mg 4-kloo-ribentsoehappoanhydridiä, 5 ml dikloorimetaania ja 18,3 mg 4-dimetyyliaminopyridiiniä 112 mg otsikon yhdistettä.
&(CDC13) 1,56 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,74 (3H, s), 4,07 (1H, dd, J = 1,4 ja 7 Hz), 5,25, 5,40 (2H, AB, J = 14 Hz), 5,50-20 5,56 (1H, m), 5,79 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,31-7,37 (4H, m), 7,53 (2H, d, J = 9 Hz), 7,68 (2H, d, J = 9 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,15 (2H, d, J 8,8 Hz).
Esimerkki 12
Kalium-5(R),6(S)-1(R)-(4-klooribentsoyyli)oksietyyli)-25 3-(4-metyylisulfinyylifenoksi)-7-okso-4-tia-l-atsabi- syklo£3.2.Q7hept-2-eeni-2-karboksylaatti Otsikon yhdiste (66 mg) valmistettiin 112 mgrsta vastaavaa 4-nitrobentsyylikarboksylaattia (esimerkistä 12) esimerkissä 10 kuvatulla menetelmällä käyttäen siinä 17 mg ka-30 liumbikarbonaattia ja 100 mg 10-%:sta Pd/C-katalysaattoria. &(D20) 1,47 (3H, d, J = 6 Hz), 2,86 (3H, s), 4,27 (1H, dd, J = 1,5 ja 7 Hz), 5,42-5,57 (1H, m), 5,85 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,38 (2H, d, J = 9 Hz), 7,47 (2H, d, J = 9 Hz), 7,72 35 (2H, d, J = 9 Hz), 7,95 (2H, d, J = Hz).
23 77662
Esimerkki 13 4-nitrobentsyyli-5(R),6(S)-(1(R)-(1-butoksikarbonyyli-aminoasetoksi)etyyli)-3-(4-metyylisulfinyylifenoksi)- 7-okso-4-tia-l-atsabisyklo£3.2.Q7hept-2-eeni-3-karbok-5 sylaatti 4-nitrobentsyyli-5R,6S-(lR-hydroksietyyli)-3-(4-metyylisulf inyylifenoksi) -7-okso-4-tia-l-atsabisyklo£3.2. Q7hept- 2-eeni-2-karboksylaatin (99 mg) ja N,N-dimetyyliaminopyri-diinin (5 mg) liuokseen 5 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraa-10 nia lisättiin sekoittaen 0°C:ssa vastavalmistettu N-(tert-butoksikarbonyyli)glysiinianhydridin (980 mg) liuos 5 ml:ssa dikloorimetaania. 2 tunnin sekoittamisen jälkeen 0°C:ssa seos lämmitettiin huoneen lämpötilaan, ja sitä sekoitettiin edelleen 2 tuntia, sitten seos haihdutettiin kuiviin. Jään-15 nös jaettiin etyyliasetaatin ja veden kesken, orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella ja suolaliuoksella ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kroma-tografoitiin silikageelillä käyttäen eluointiin heksaani/-etyyliasetaattiseoksia, jolloin saatiin 98 mg otsikon yhdis-20 tettä.
£(CDC13) 1,46 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,73 (3H, s), 3,85 (2H, d, J 5,7 Hz), 4,95 (1H, m), 5,33 (2H, AB, J = 14 Hz), 5,35 (1H, m), 5,66 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,31 (2H, d, J = 9 Hz), 7,55 (2H, d, J = 9 Hz), 7,67 (2H, d, J = 9 Hz), 8,20 (2H, 25 d, J = 9 Hz).
Esimerkki 14 5R,6S-(1R-(aminoasetoksi)etyyli)-3-(4-metyylisulfi-nyylifenoksi)-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo£3.2. Q7hept- 2-eeni-2-karboksyylihappo 30 4-nitrobentsyyli-5R,6S-(1R-(tert-butoksikarbonyyli- aminoasetoksi)etyyli)-3-(2-metyylisulfinyylifenoksi)-7-okso- 4-tia-l-atsabisyklo£3.2. Q7hept-2-eeni-2-karboksylaatin (98 mg) liuokseen kloroformin ja 2,2,2-trifluorietanolin seoksessa lisättiin sekoittaen -20°C:ssa 5 μΐ trifluorietik-35 kahappoa. Seos lämmitettiin huoneen lämpötilaan, ja se jaettiin sitten 0°C:ssa kloroformin ja kaliumbikarbonaatin vesi- 24 7 7 6 6 2 liuoksen kesken. Erotettu orgaaninen kerros pestiin nopeasti vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin nopeasti kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotettiin 10 mitään dioksaania, liuokseen lisättiin 10 ml jäävettä ja 5 50 mg 10-%:sta Pd/C-katalysaattoria ja seos hydrattiin.
Seos suodatettiin Hyflokerroksen lävitse (tavaramerkki, diatomiitti), suodoskakku pestiin hyvin vedellä. Suodos lyofilisoitiin, jolloin saatiin 43 mg otsikon yhdistettä. Esimerkki 15 10 4-nitrobentsyyli-2-£3 (S)-(1R)-dimetyyli-(2-metyyli- prop-2-yyli)silyylioksietyyli)-4(R)-etyylitioatse-tidin-2-on-l-yyli7-3-(4-etyylitiofenoksi)-3-trimetyy-liasetyylitiopropenaatti
Otsikon yhdiste (1,29 g) saatiin oranssinvärisenä 15 öljynä 1,0 gtsta 4-nitrobentsyyli-2-£3s-(lR-dimetyyli-(2-metyyli-2-propyyli)silyylioksietyyli)-4R-etyylieetteriatse-tidin-2-on-l-yyli7asetaattia esimerkissä 4 kuvatulla menetelmällä käyttäen siinä 1,47 g 4-etyylitiofenyyliklooritio-noformiaattia, 1,12 ml heksametyylidisilatsaania, 5,31 mmoo-20 lia n-butyylilitiumia ja 0,77 ml trimetyyliasetyylibromidia. Vmax (CDCI3) 1770 cm &(CDC13) 0,01 (6H, s), 0,82, 0,88 (9H, 2s), 1,06, 1,10 (9H, 2s), 1,27-1,49 (9H, m), 2,37-3,07 (4H, m), 3,15 (1H, dd, J = 2 Hz ja 4 Hz), 4,06-4,57 (1H, m), 5,25 (3H, bs), 6,89-25 7,22 (4H, m), 7,40, 8,03 (4H, AB, J = 8 Hz).
Esimerkki 16 4-nitrobentsyyli-2-£4(R)-etyylitio-3(S)-(1(R)-hydr-oksietyyli)atsetidin-2-on-l-yyli7“3-(4-etyylitiofenoksi) -3-trimetyyliasetyylitiopropenaatti 30 Otsikon yhdiste (3,14 g) valmistettiin 6,2 g:sta vas taavaa 1(R)-dimetyyli-(2-metyyliprop-2-yyli)silyylioksietyy-li-yhdistettä (esimerkistä 19) esimerkissä 5 kuvatulla menetelmällä käyttäen siinä 6,3 ml vettä ja 69 mmoolia väkevää kloorivetyhappoa.
35 Vmax <CDC13) 1767 cm’1 SUCDCI3) 1,05, 1,09 (9H, 2s) , 1,10-1,38 (9H, m), 2,54-3,06 25 7 7 6 6 2 (4H, m), 3,23 (1H, dd, J = 2,0 ja 4,0 Hz), 4,05-4,32 (1H, m), 5,33 (3H, bs), 6,87-7,40 (4H, m), 7,48-8,26 (4H, m) . Esimerkki 17 4-nitrobentsyyli-2-£4 (S)-kloori-3(S)-hydroksietyyli)-5 atsetidin-2-on-l-yyli7-3-(4-etyylitiofenoksi)-3- trimetyyliasetyylitiopropeanaatti
Otsikon yhdiste (2,26 g) saatiin vaaleankeltaisena vaahtona vastaavasta 4(R)-etyylitio-yhdisteestä (3,14 g) (esimerkistä 16) esimerkissä 6 kuvatulla menetelmällä käyt-10 täen siinä 5,8 mmoolia klooria hiilitetrakloridissa.
Vmax <CDC13) 173°» 1780 cnf1 S(CDC13) 1,03, 1,07 (9H, 2s), 1,27 (3H, t, J = 7Hz), 1,38 (3H, d, J = 6 Hz) , 2,40 (1H, bs) , 2,91 (2H, q, J = 7 Hz) , 3,50 (1H, dd, J = 4 ja 9 Hz), 4,03-4,47 (1H, m), 5,28 (2H, 15 s), 6,13 (1H, d, J = 4 Hz), 6,80-7,31 (4H, m), 7,38-8,23 (4H, m).
Esimerkki 18 4-nitrobentsyyli-5(R)-3-(4-etyylitiofenoksi)-6(S)-(1(R)-hydroksietyyli)-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo-20 £3.2.Q7hept-2-eeni-2-karboksylaatti
Otsikon yhdiste (0,92 g) saatiin valkeana kiteisenä aineena 2,26 g:sta vastaava 4(S)-kloori-3(S)-(1(R)-hydroksietyyli) atsetidinoni-johdannaisia (esimerkistä 17) esimerkissä 7 kuvatulla menetelmällä käyttäen siinä 7,25 mmoo-25 lia imidatsolia.
Vmax <cdc13> 1788 cm'1 &(CDC13) 1,29-1,36 (6H, m), 2,94 (2H, q, J = 7,35 Hz), 3,74 (1H, dd, J - 1,1 ja 6,4 Hz), 4,21-4,26 (1H, m), 5,24, 5,42 (2H, AB, J * 14 Hz), 5,61 (1H, d, J = 1,1 Hz), 7,09 30 (2H, d, J = 8 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8 Hz), 7,56 (H, d, J = 8 Hz), 8,18 (2H, d, J = 8 Hz).
26 7 7 6 6 2
Esimerkki 19 4-nitrobentsyyli-5(R), 6(S)-(1(R)-bentsoyylioksietyy-li)-3-(4-syaanifenoksi)-7-okso-4-tia-l-atsobisyklo-/3.2. Q7hept-2-eeni-2-karboksylaatti 5 Otsikon yhdiste (70 mg) saatiin 100 mg:sta 4-nitro- bentsyyli-5(R)-3-(4-syaanifenoksi)-6(S)-(1(R)-hydroksietyy-li)-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo£3.2.Q7hept-2-eeni-2-karbok-sylaattia esimerkissä 9 kuvatulla menetelmällä käyttäen siinä 1 ml vedetöntä tetrahydrofuraania, 1 ml dimetyyliami-10 nopyridiiniä, 33 mg bentsoyylianhydridiä ja 18 g pyridii-niä.
&(CDC13) 1,3 (3H, d, J - 6 Hz), 3,95 (1H, dd, J = 1,5 ja 6 Hz), 5,29 (3H, m), 5,8 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,0-8,2 (13H, m).
15 Esimerkki 20
Kalium-5(R),6(S)-{l(R)-bentsoyylioksifenyyli^-3-(4-syaanifenoksi)-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo/3.2.Q7-hept-2-eeni-2-karboksylaatti
Otsikon yhdiste (48 mg) saatiin 65 mg:sta vastaavaa 20 4-nitrobentsyylikarboksylaattia (katso esimerkki 19) esimerkissä 10 kuvatulla menetelmällä käyttäen siinä 11,4 mg kaliumbikarbonaattia.
Esimerkki 21 4-nitrobentsyyli-5(R),6(S)-{l(R)-(syklopropyyli-25 karbonyylioksi)etyyli^-3-(4-metyylisulfinyylifenok- si)-7-okso-l-atsabisyklo£3.2.Q7hept-2-eeni-2-karbok-sylaatti 4-nitrobentsyyli-5(R),6(S)-(lR-hydroksietyyli)-3-(4-metyylisulfinyylifenoksi)-7-okso-l-atsabisyko£3·2.Q7-30 hept-2-eeni-2-karboksylaatin (100 mg), syklopropaanikarbok-syylihappoanhydridin (500 mg), pyridiinin 16 mg), 4-N,N-di-metyyliaminopyridiinin (5 mg) ja tetrahydrofuraanin (3 ml) seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan, sitten seos haihdutettiin 0°C:ssa vakuumissa, ja jäännös jaet-35 tiin etyyliasetaatin ja veden kesken. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin Na2S04:llä, haihdutettiin va- 27 7 7 6 6 2 kuumissa ja kromatografoitiin silikageelillä. Eluoimalla etyyliasetaatti/heksaaniseoksilla saatiin 73 mg otsikon yhdistettä vaaleana öljynä.
'’max <CDCl3> 1797 e·"'1 5 S(CDC13) 0,8-1,2 (4H, m), 1,35 (3H, d, J = 7 Hz), 1,35-1,8 (1H, m), 2,73 (3H, s), 3,81 (1H, dd, J = 1,5 Hz ja 6 Hz), 3,85-4,4 (1H, m), 5,31 (2H, d + d, Jgem = 14 Hz), 5,73 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,1-8,3 (8H, m).
Esimerkki 22 10 4-nitrobentsyyli-5(R),6(S)-(lR-metoksiasetoksietyy- li)-3-(4-metyylisulfinyylifenoksi)-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo£3.2.Q7hept-2-eeni-2-karboksylaatti Noudattamalla esimerkissä 21 kuvattua menetelmää ja käyttämällä siinä 100 mg vastaavaa hydroksietyylipeneemiä, 15 500 mg metoksietikkahappoanhydridiä, 16 mg pyridiiniä, 5 mg 4-N,N-dimetyyliaminopyridiiniä ja 3 ml tetrahydropy-raania valmistettiin 39 mg otsikon yhdistettä.
^max (CDC13) 1797, 1745 cm"1 &(CDC13) 1,34, (3H, d, J = 7 Hz), 2,73 (3H, s), 3,47 (3H, 20 s), 3,75 (2H, s), 3,80 (1H, dd, J - 1,5 Hz ja 6 Hz), 3,9- 4,4 (1H, m), 5,31 (2H, d + d, Jgem * 14 Hz), 5,74 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,1-8,3 (8H, m).
Esimerkki 23 4-nitrobentsyyli-5(R),3-(4-metyylisulfinyylifenoksi)-25 7-okso-6(S)-{l(R)-(p-toluoyylioksi)etyyli3~4-tia-l- atsabisyklo£3.2.Q7hept-2-eeni-2-karboksylaatti Otsikon yhdiste valmistettiin lisäämällä vastaavan hydroksietyylipeneemin (100 mg) liuokseen lml:ssa dikloori-metaania 0°C:ssa 5 mg 4-dimetyyliaminopyridiiniä, 87 ^ul 4-30 toluoyylikloridia ja 54 yul pyridiiniä, lämmittämällä seos huoneen lämpötilaan, sekoittamalla tunnin ajan ja haihduttamalla kuiviin vakuumissa. Kromatografoimalla jäännös hek-saani/etyyliasetaattiseoksilla saatiin 34 mg otsikon yhdistettä öljymäisenä kiinteänä aineena.
35 Mnax (CDC13) 1788, 1727 cm"1 &(CDC13) 1,34, (3H, d, J = 6 Hz), 2,43 <3H, s), 2,73 (3H, 00 7 7662 28 s), 3,74 (1H, dd, J * 1,5 Hz ja 5,7 Hz), 5,34 (3H, m johon sisältyy Jgem = 13,7 Hz), 5,61 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,0- 8,3 (12H, m).
Esimerkki 24 5 Kalium-5(R),3-(4-metyylisulfinyylifenoksi)-7-okso- 6(S)-{l(R)-(p-toluoyylioksi)etyyli$-4-tia-l-atsabi-syklo£3.2.Q7hept-2-eeni-2-karboksylaatti Otsikon yhdiste valmistettiin hydraamalla vastaavan 4-nitrobentsyylipeneemin (30 mg), ΚΗΟΟ^ίη (4,8 mg) dioksaa-10 nin (2 ml), veden (2 ml) ja 10-%:sen Pd/C-katalysaattorin seosta 350 kPa:n paineessa ravistelemalla voimakkaasti tunnin ajan. Seos suodatettiin Hyflo-kerroksen (tavaramerkki, diatomiitti) lävitse ja suodatuskakku pestiin hyvin vedellä. Suodos lyofilisoitiin, jolloin saatiin otsikon yhdis-15 tettä 20 mg.
Esimerkki 25
Kalium-5(R),6(S)-{l(R)-(syklopropyylikarbonyylioksi)-etyylij-3-(4-metyylisulfinyylifenoksi)-7-okso-l-atsa-bisyklo£2.3.Q7hept-2-eeni-2-karboksylaatti 20 Esimerkissä 24 kuvatulla menetelmällä käyttäen siinä 50 mg vastaavaa 4-nitrobentsyyliesteriä, 8,7 mg KHC03:a, 2 ml dioksaania, 2 ml vettä ja 50 mg 10-%:sta Pd/C-kataly-saattoria valmistettiin 35 mg otsikon yhdistettä.
Esimerkki 26 25 Kalium-5(R),6(S)-(lR-metoksiasetoksietyyli)-3-(4- metyylisulfinyylifenoksi)-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo-£3.2.Q7hept-2-eeni-2-karboksylaatti
Esimerkissä 24 kuvatulla menetelmällä käyttäen 35 mg vastaavaa 4-nitrobensyyliesteriä, 6,1 mg KHCOjia, 2 ml diok-30 saania, 2 ml vettä, 30 mg 10-%:sta Pd/C-katalysaattoria valmistettiin 28 mg otsikon yhdistettä.
Esimerkki 27 4-nitrobentsyyli-5(R),3-(4-syaanifenoksi)-6(S)-(1(R)-toluoyylioksietyyli)-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo-35 £3.2.Q7hept-2-eeni-2-karboksylaatti
Otsikon yhdiste (154 mg) valmistettiin 150 mg:sta 29 77662 4-nitrobentsyyli-5R,3-(4-syaanifenoksi)-6S-(lR-hydorksi-etyyli)-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo£3.2.Q7hept-2-eenikarbok-sylaattia esimerkissä 9 kuvatulla menetelmällä käyttäen siinä 0,95 mg tolueenihappoanhydridiä, 5 ml tetrahydrofu-5 raania ja 20 mg 4-dimetyyliaminopyridiiniä.
h(CDCI3) 1,56 (3H, d), 2,41 (3H, s), 4,08 (1H, dd, J = 1,5 Hz ja 7,2 Hz), 5,30 (2H, q), 5,53 (1H, m), 5,83 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,18-8,16 (12H, m).
Esimerkki 28 10 Kalium-5(R),3-(4-syaanifenoksi)-6(S)-(1(R)-toluoyyli- oksietyyli-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo£3.2.07hept-2-eeni-2-karboksylaatti
Otsikon yhdiste (105 mg) valmistettiin vastaavasta 4-nitrobentsyylikarboksylaatista (katso esimerkki 27) esi-15 merkissä 10 kuvatulla menetelmällä käyttäen siinä 26 mg ka-liumbikarbonaattia ja 150 mg 10-%:sta Pd/C-katalysaattoria. £(D20) 1,46 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,38 (3H, s), 4,31 (1H, dd, J = 1,3 Hz ja 5,3 Hz), 5,52 (1H, m), 5,91 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7,27-7,95 (8H, m).
20 Esimerkki 29 4-nitrobentsyyli-5(R),6(S)-(1(R)-(N-bentsyylioksikar-bonyyliaminoasetoksi)etyyli)-3-(4-syaanifenoksi)-7-oksi-4-tia-l-atsabisyklo£3.2. Q7hept-2-eeni-2-karbok-sylaatti 25 Otsikon yhdiste (140 mg) saatiin öljynä 150 mg:sta 4- nitrobentsyyli-5R,3(4-syaanifenoksi)-6S-(lR-hydroksietyy-li)-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo£3.2. Q7hept-2-eeni-2-karbok-sylaattia esimerkissä 9 kuvatulla menetelmällä käyttäen siinä 900 mg N-(bentsyylioksikarbonyyli)glysiinianhydridiä, 30 5 ml vedetöntä tetrahydrofuraania ja 20 mg 4-dimetyyliaminopyridiiniä.
£(CDC13) 1,45 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,90 (2H, m), 5,10 (2H, s), 5,29 (2H, AB, J = 14 Hz), 5,67 (2H, d, J = 1Hz), 7,2- 7.4 (7H, m), 7,51 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,67 (2H, d, J = 9 35 Hz), 8,19 (2H, s, J = 8,8 Hz).
30 7 7 6 6 2
Esimerkki 30 5(R),6(S)-(1(R)-(aminoasetoksi)etyyli)-3-(4-syaani-fenoksi)-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo£3.2.Q7hept~2-eeni-2-karboksyylihappo 5 Otsikon aminohappo (75 mg) valmistettiin 140 mg:sta vastaavaa 4-nitrobentsyyli-6-(N-bentsyylioksikarbonyyliami-noasetoksietyyli)-3-(4-metyylisulfinyylifenoksi)-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo£3.2.Q7hept-2-eeni-2-karboksylaattia (esi-mekristä 29) esimerkissä 10 kuvatulla menetelmällä, jossa 10 ei kuitenkaan käytetty kaliumbikarbonaattia.
Esimerkki 31 2-syaanitien-3-yyliklooritionoformiaatti Otsikon yhdiste (17,7 g) valmistettiin öljynä esimerkissä 3 kuvatulla menetelmällä käyttäen 14,23 g 2-syaa-15 ni-3-hydroksitiofeenia, 17 ml tiofosgeenia ja 4,55 g nat-riumhydroksidia.
NMR&(CDC13) 7,04 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,64 (1H, d, J = 5,5 Hz).
Esimerkki 32 20 4-nitrobentsyyli-3-(2-syaanitien-3-yylioksi)-2-(3(S) - £L (R)-dimetyyli-(2-metyyliprop-2-yyli)silyylioksi-etyyli7-4(R)-etyylitioatsetidin-2-on-l-yyli)-3-tri-metyyliasetyylitiopropenoaatti
Otsikon yhdiste (4,1 g) valmistettiin esimerkissä 4 25 kuvatulla menetelmällä käyttäen lähtöaineena mainitussa esimerkissä kuvattua atsetidinonia (5 g), 2-syaanitien-3-yyliklooritioniformiaattia (3,25 g), heksametyylidisilat-saania (6,5 ml), n-butyylilitiumia (18,2 ml) ja trimetyyli-asetyylibormidia (5 ml).
30 \?max (CDC13> 1775 ja 1735 cm"1 NMR (CDCI3) 0,04, 0,05 (6H, 2s), 0,80, 0,86 (9H, 2s), 0,80, 0,86 (9H, 2s), 1,09, 1,18 (9H, 2s), 1,26 (6H, m), 2,70 (2H, m), 3,21 (1H, m), 4,25 (1H, m), 5,20-5,42 (3H, m), 6,86- 8,25 (6H, m).
3i 77662
Esimerkki 33 4-nitrobentsyyli-3-(2-syaanitien-3-yylioksi)-2-0 (S)-(1(R)-hydroksietyyli)-4(R)-etyylitioatsetidin-2-oni- l-yyli7“3-trimetyyliasetyylitiopropenoaatti 5 Otsikon yhdiste (1,41 g) valmistettiin 4,1 g:sta vas taavaa 1(R)-dimetyyli-(2-metyyliprop-2-yyli)silyylioksi-etyyli-yhdistettä (katso esimerkki 32) esimerkissä 5 kuvatulla menetelmällä käyttäen siinä 4,1 ml vettä ja 4,1 ml väkevää kloorivetyhappoa.
10 Vmax (filmi) 1170 ja 1735 cm"1 NMR J(CDC13) 1,14, 1,20 (9H, 2s), 1,28 (6H, m), 1,62 (1H, leveä), 2,73 (2H, m), 3,29 (1H, m), 4,25 (1H, m), 5,33 (3H, bs), 6,82-7,46 (2H, m), 7,48-8,25 (4H, m).
Esimerkki 34 15 4-nitrobentsyyli-3-(2-syaanitien-3-yylioksi)-2-0 (S)- 1(R)-hydroksietyyli7-4(S)-klooriatsetidin-2-on-l-yyli)-3-trimetyyliasetyylitiopropenoaatti Otsikon yhdiste (1,67 g) valmistettiin esimerkissä 6 kuvatulla menetelmällä 2,31 g:sta esimerkissä 33 määritel- 20 tyä 1(R)-hydroksietyyliatsetidioni-johdannaista ja kloorin (4,1 mmol) liuoksesta hiilitetrakloridissa (5,2 ml). Tuote eristettiin E- ja Z-isomeerien seoksena, kuten NMR-spektrin kaksoispiikeistä voidaan havaita.
Vmax (filmi) 1785 ja 1735 cm"1 25 NMr£(CDC13) 1,10, 1,16 (9H, 2s), 1,41, 1,46 (3H, 2d, J = 6Hz), 1,60 (1H, s), 3,58 (1H, 2dd), 4,38 (1H, m), 5,33 (2H, 2s), 6,14, 6,19 (1H, 2d, J = 4,3 Hz), 6,86-8,26 (6H, m). Esimerkki 35 4-nitrobentsyyli-5(R),6(S)-(1(R)-hydroksietyyli)-3- 30 (2-syaanitien-3-yylioksi)-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo- O.2.Q7hept-2-eeni-2-karboksylaatti
Otsikon yhdiste (114 mg) valmistettiin esimerkissä 7 kuvatulla menetelmällä käyttäen esimerkin 34 tuotetta (275 mg) ja 70 mg imidatsolia.
35 Vmax (filmi) 1790 ja 1715 cm-1 (t (CDCI3) 1,38 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,59 (1H, leveä), 3,87 „ 77662 32 (1H, dd, J = 1,5 Hz ja 6,6 Hz), 4,29 (1H, m), 5,33 (2H, q), 5,76 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,93 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,53 (3H, m), 8,21 (2H, d, JAB = 8,8 Hz).
Esimerkki 36 5 4-nitrobentsyyli-5(R),3-(2-syaanitien-3-yylioksi)- 6(S)-^1(R)-etoksiasetoksietyyli3-7-okso-4-tia-l-atsa-bisyklo£3.2.Q7hept-2-eeni-2-karboksylaatti Otsikon yhdiste (3 mg) valmistettiin vastaavasti 1(R)-hydroksiyhdisteestä (määritelty esimerkissä 35) esimerkissä 10 9 kuvatulla menetelmällä käyttäen siinä 20 mg etoksietikka- happoanhydridiä, 2 ml dikloorimetaania ja 0,5 mg dimetyyli-aminopyridiiniä.
£(CDC13) 1,25 (3H, m), 1,51 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,63 (2H, m), 4,03 (1H, dd, J = 1,5 Hz ja 6,4 Hz), 4,10 (2H, s), 15 2,24-5,44 (3H, m), 5,74 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,93-8,26 (6H, m).
Esimerkki 37 4-nitrobentsyyli-5(R),3-(2-syaanitien-3-yylioksi)-6(S)-(1(R)-fenyyliasetoksietyyli)-7-okso-4-tia-l-20 atsabisyklo£3 ·2.Q7hept-2-eeni-2-karboksylaatti
Otsikon yhdiste (3,5 mg) valmistettiin 5 mg:sta vastaavaa 1(R)-hydroksiyhdistettä (katso esimerkki 35) esimerkissä 9 kuvatulla menetelmällä käyttäen siinä 25 mg fenyy-lietikkahappoanhydridiä, 2 ml dikloorimetaania ja 0,5 mg 25 dimetyyliaminopyridiiniä.
&(CDC13) 1,41 (3H, d, J = 6,5 Hz), 3,61 (2H, m), 3,94 (1H, dd, J = 1,6 Hz ja 7,7 Hz), 5,22-5,43 (3H, m), 5,55 (1H, d, J = 1,6 Hz), 6,89 (1H, d, J = 5 Hz), 7,51 (3H, m), 8,20 (2H, d, JAB =8,8 Hz).
30 Esimerkki 38
Kalium-5(R),3-(2-syaanitien-3-yylioksi)-6(S)-(1(R) -^fenyyliasetoksi^-etyyli)-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo-£3 ·2.Q7hept-2-eeni-2-karboksylaatti Otsikon yhdiste (2,5 mg) valmistettiin 3,3 mg:sta 35 vastaavaa 4-nitrobentsyylikarboksylaattia (määritelty esimerkissä 37) esimerkissä 10 kuvatulla menetelmällä käyttäen siinä 0,4 mg kaliumbikarbonaattia.
33 7 7 6 6 2 £(D20) 1,38 (3H, d, J = 6,5 Hz), 3,60 (2H, s), 4,08 (1H, dd, J = 1,6 Hz ja 7,7 Hz), 5,30 (1H, m), 5,85 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,10 (1H, d, J = 5 Hz), 7,87 (1H, d, J = 5 Hz). Esimerkki 39 5 4-nitrobentsyyli-5(R),3-(2-syaanitien-3-yylioksi)- 6(S)-(1(R)-trifluoriasetoksietyyli)-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo£3.2.Q7hept-2-eeni-2-karboksylaatti Otsikon yhdiste (2,9 mg) valmistettiin 5 mg:sta vastaavaa 1(R)-hydroksiyhdistettä (katso esimerkki 35) esimer-10 kissä 9 kuvatulla menetelmällä käyttäen siinä 15 /ai tri-fluorietikkahappoanhydridiä, 2 ml dikloorimetaania ja 0,5 mg dimetyyliaminopyridiiniä.
£(CDC13) 1,58 (3H, d, J = 6,4 Hz), 4,11 (1H, dd, J = 1,5 Hz ja 7 Hz), 5,28-5,45 (3H, m), 5,74 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,93 15 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,28-8,23 (5H, m).
Esimerkki 40 4-nitrobentsyyli-5(R),6(S)-(1(R)-(4-klooribentsoyyli)-oksietyyli)-3-(2-syaanitien-3-yylioksi)-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo£3.2.Q7hept-2-eeni-2-karboksylaatti 20 Otsikon yhdiste (3,1 mg) valmistettiin 5 mg:sta vas taavaa 1(R)-hydroksiyhdistettä (katso esimerkki 35) esimerkissä 9 kuvatulla menetelmällä käyttäen siinä 30 mg 4-kloo-ribentsoehappoanhydridiä, 5 ml dikloorimetaania ja 0,5 mg dimetyyliaminopyridiiniä.
25 &(CDC13) 1,55 (3H, d, J = 6,4 Hz), 4,12 (1H, dd, J = 1,5 Hz ja 6,8 Hz), 5,26, 540 (2H, AB, J = 14 Hz), 5,5 (1H, m), 5,86 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,93 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,33- 8,20 (9H, m).
Esimerkki 41 30 4-nitrobentsyyli-5(R),3-(2-syaanitien-3-yylioksi)- 6(S)-(1(R)-syklopentyyliasetoksietyyli)-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo£3.2.Q7hept-2-eeni-2-karboksylaatti Otsikon yhdiste (3,4 mg) valmistettiin 5 mg:sta vastaavaa 1(R)-hydroksiyhdistettä (katso esimerkki 35) 35 esimerkissä 9 kuvatulla menetelmällä käyttäen siinä 34 7 7 6 6 2 25 mg syklopentyylietikkahappoanhydridiä, 2 ml dikloori-metaania ja 0,5 mg dimetyyliaminopyridiiniä.
&(CDC13) 1,1-2,2 {9H, m), 1,41 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,31 (2H, d, J = 7 Hz), 3,98 (1H, dd, J = 1,6 Hz ja 7,3 Hz), 5 5,24, 5,33 (2H, AB, J = 13,7 Hz), 5,30 (1H, m), 5,73 (1H, d, J = 1,6 Hz), 6,92 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,52 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,20 (2H, d, JAB = 8,8 Hz) .
Esimerkki 42 10 4-nitrobentsyyli-5(R),3-(2-syaanitien-3-yylioksi)- 6(S)-(1(R)-syklopropyylikarbonyylioksietyyli)-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo£3.2.Q7hept-2-eeni-2-karbok-sylaatti
Otsikon yhdiste (3,2 mg) valmistettiin 5 mg:sta vas-15 taavaa 1(R)-hydroksiyhdistettä (katso esimerkki 35) esimerkissä 9 kuvatulla menetelmällä käyttäen siinä 6 mg syk-lopropaanikarboksyylihappoanhydridiä, 2 ml dikloorimetaa-nia ja 0,5 mg dimetyyliaminopyridiiniä.
<$(CDC13) 0,83-1,33 (4H, m), 1,42 (3H, d, J = 6 Hz), 1,70 20 (1H, m), 4,01 (1H, dd, J = 1,5 Hz ja 7 Hz), 5,24-5,35 (3H, m), 5,73 (1H, d, J - 1,5 Hz), 6,93 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,55 (3H, m), 8,20 (2H, d, JAB = 8,8 Hz).
Esimerkki 43
Kalium-5(R),3-(2-syaanitien-3-yylioksi)-6(S)-{l(R)-25 trifluoriasetoksietyyli3-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo- £3.2.Q7hept-2-eeni-2-karboksylaatti Otsikon yhdiste (2 mg) valmistettiin 2,9 mg:sta vastaavaa 4-nitrobentsyylikarboksylaattia (määritelty esimerkissä 39) esimerkin 10 mukaisella menetelmällä käyttäen 30 siinä 0,5 mg kaliumbikarbonaattia ja 2 mg 10 %:sta Pd/C-katalysaattoria.
Esimerkki 44
Kalium-5(R),3-(2-syaanitien-3-yylioksi)-6(S)-f1(R)-(2-etoksiasetoksi)etyyli^-7-okso-4-tia-1-atsabisyklo-35 £3.2.Q7hept-2-eeni-2-karboksylaatti li 35 7 7 6 6 2
Otsikon yhdiste (2 mg) valmistettiin 2,9 mgssta vastaavaa 4-nitrobentsyylikarboksylaattia (määritelty esimerkissä 36) esimerkissä 10 kuvatulla menetelmällä käyttäen siinä 0,5 mg kaliumbikarbonaattia ja 2 mg 10 %:sta Pd/C-5 katalysaattoria.
Esimerkki 45 4-nitrobentsyyli-5(R),3-(2-syaanitien-3-yylioksi)-6-(S)-(1(R) -syklopropyylikarbonyylioksietyyli)-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo£3.2.Q7hept-2-eeni-2-karbok-10 sylaatti
Otsikon yhdiste (2,1 mg) valmistettiin 3,1 mg:sta vastaavaa 4-nitrobentsyylikarboksylaattia (määritelty esimerkissä 42) esimerkissä 10 kuvatulla menetelmällä käyttäen siinä 0,4 mg kaliumbikarbonaattia.
15 £(D20) 0,79-1,35 (4H, m), 1,38 (3H, d, J = 6 Hz), 1,70 (1H, m), 4,21 (1H, dd, J = 1,5 Hz ja 7 Hz), 5,30 (1H, m), 5,85 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,18 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,85 (1H, d, J = 5,5 Hz).
Esimerkki 46 20 Kalium-5(R),3-(2-syaanitien-3-yylioksi)-6(S)-(1(R)- {‘syklopentyyliasetoksi^ -etyyli) -7-okso-4-tia-l-atsa-bisyklo£3.2. (£7hept-2-eeni-2-karboksylaatti Otsikon yhdiste (2,5 mg) valmistettiin 3,3 mg:sta vastaavaa 4-nitrobentsyylikarboksylaattia (määritelty esi-25 merkissä 41) esimerkissä 10 kuvatulla menetelmällä käyttäen siinä 0,4 mg kaliumbikarbonaattia.
£(D20) 1,1-2,2 (9H, m), 1,41 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,30 (2H, m), 4,11 (1H, dd, J = 1,6 Hz ja 7,3 Hz), 5,30 (1H, m), 5,85 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,18 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,85 (1H, 30 d, J = 5,5 Hz).
Esimerkki 47
Kalium-5(R),3-(2-syaanitien-3-yylioksi)-6(S)-(1(R)-{4-klooribentsoyylioksi3-etyyli-7-okso-4-tia-l-atsa-bisyklo£3.2.Q7hept-2-eeni-2-karboksylaatti 35 Otsikon yhdiste (2,5 mg) valmistettiin 3,0 mg:sta vastaavaa 4-nitrobentsyylikarboksylaattia (määritelty esi- 36 7 7 6 6 2 merkissä 40) esimerkissä 10 kuvatulla menetelmällä käyttäen siinä 0,4 mg kaliumbikarbonaattia.
£(D20) 1,42 (3H, d, J = 6 Hz), 4,22 (1H, dd, J = 1,5 Hz ja 7 Hz), 5,5 (1H, m), 5,89 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,15 (1H, d, 5 J = 5,5 Hz), 7,40 (2H, d, J = 9 Hz), 7,75 (2H, d, J = 9 Hz), 7,85 (1H, d, J = 5,5 Hz).
Il

Claims (3)

  1. 37 77662 Patenttivaatimus Menetelmä bakteerinvastaisten peneemijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on 5 0 2 ® R -C-0 „ I 1 CHo-CH----s xp^*1
  2. 10 COOR 1 jossa R on vety, p-nitrobentsyyli tai alkalimetalli, R* on fenyyli- tai 3-tienyyliryhmä, joka voi olla monosubstituoi-tu halogeenilla, metyylitio-, metyylisulfinyyli- tai sya-15 noryhmällä, ja R2 on fenoksimetyyli, fenyyli, joka voi olla substituoitu halogeenilla tai metyylillä; bentsyy-li, syklopropyyli, syklopentyylimetyyli, metoksimetyyli, etoksimetyyli, aminometyyli, trifluorimetyyli, butoksikar-bonyyliaminometyyli tai bentsyylioksikarbonyyliaminometyy-20 li, tunnettu siitä, että yhdiste jonka kaava on HO H I c CH-i-CH--r^ \ ,ZO>-or1 25 (II> COOR jossa R ja R* merkitsevät samaa kuin edellä, asyloidaan edellä määritellyn ryhmän R2 sisältävällä happohalogeni-30 dilla tai happoanhydridillä; ja haluttaessa a) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on butoksi-karbonyyliaminometyyli tai bentsyylioksikarbonyyliamino-metyyli, muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on aminometyyli, ja/tai 35 b) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on p-nitro bentsyyli tai alkalimetalli, muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on vety, ja/tai 38 7 7 6 6 2 c) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on vety tai p-nitrobentsyyli, muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on alkalimetalli. 39 77662 Förfarande för framställning av antibakteriella pe-nemderivat med formeln 5 0 r2-C-0 CHj-CH--.-S J u >-or1 0 COOR 10 där R är väte, p-nitrobensyl eller en alkalimetall, R1 är en fenyl- eller 3-tienylgrupp, som kan vara monosubstitue-rad med halogen, en metyltio-, metylsulfinyl- eller cya-15 nogrupp, och R^ är fenoximetyl, fenyl, som kan vara subs-tituerad med halogen eller metyl; bensyl, cyklopropyl, cyklopentylmetyl, metoximetyl, etoximetyl, aminometyl, trifluormetyl, butoxikarbonylaminometyl eller bensyloxi-karbonylaminometyl, kännetecknat därav, att 20 en förening med formeln HO H l CH3-CH--r-' v
  3. 1 OR1 J-(II) 25. loOR där R och R^· betecknar samma som ovan, acyleras med en syrahalogenid eller syraanhydrid innehällande en ovan Λ 30 definierad grupp R ? och, om sä önskas, a) omvandlas en förening med formeln I, där R4 är butoxikarbonylaminometyl eller bensyloxikarbonylaminometyl, tili en förening med formeln I, där R är aminometyl, och/ eller 35 b) omvandlas en förening med formeln I, där R är p- nitrobensyl eller en alkalimetall, tili en förening med formeln I, där R är väte, och/eller
FI832479A 1982-07-08 1983-07-06 Foerfarande foer framstaellning av nya antibakteriella penemderivat. FI77662C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8219745 1982-07-08
GB8219745 1982-07-08

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI832479A0 FI832479A0 (fi) 1983-07-06
FI832479L FI832479L (fi) 1984-01-09
FI77662B FI77662B (fi) 1988-12-30
FI77662C true FI77662C (fi) 1989-04-10

Family

ID=10531540

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI832479A FI77662C (fi) 1982-07-08 1983-07-06 Foerfarande foer framstaellning av nya antibakteriella penemderivat.

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4738959A (fi)
EP (1) EP0099059B1 (fi)
JP (1) JPS5921693A (fi)
KR (1) KR900007181B1 (fi)
AT (1) ATE35270T1 (fi)
AU (1) AU567103B2 (fi)
CA (1) CA1227194A (fi)
DE (1) DE3377132D1 (fi)
DK (1) DK314483A (fi)
ES (3) ES8504203A1 (fi)
FI (1) FI77662C (fi)
GB (2) GB2122619B (fi)
GR (1) GR78890B (fi)
HU (3) HU193460B (fi)
IE (1) IE55581B1 (fi)
IL (1) IL69174A0 (fi)
MA (1) MA19842A1 (fi)
NO (3) NO832487L (fi)
NZ (1) NZ204829A (fi)
PH (1) PH23148A (fi)
PT (1) PT76996B (fi)
ZA (1) ZA834955B (fi)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0091576B1 (en) * 1982-03-26 1987-07-29 Hoechst Uk Limited 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo(3,2,0)heptane derivatives
GB2197864B (en) * 1984-06-29 1989-05-17 Hoechst Uk Ltd Antibacterial 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo(3.2.0)-hept-2-ene derivatives
GB2197865B (en) * 1984-06-29 1989-05-17 Hoechst Uk Ltd Azetidinone derivatives
GB8416565D0 (en) * 1984-06-29 1984-08-01 Hoechst Uk Ltd Antibacterial derivatives
GB2164334B (en) * 1984-09-10 1988-08-03 Hoechst Uk Ltd Antibacterial 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo 3,2,0 hept-2-ene derivativess
JPS61236785A (ja) * 1985-04-15 1986-10-22 Sankyo Co Ltd アゼチジノン誘導体
US4868296A (en) * 1985-10-29 1989-09-19 Pfizer Inc. 6-(1-carbamoyl-1-hydroxymethyl) penicillanic acid derivatives
US4797394A (en) * 1985-10-29 1989-01-10 Pfizer Inc. 6-(1-carbamoyl-1-hydroxymethyl)penicillanic acid derivatives
JPS62179860A (ja) * 1986-01-31 1987-08-07 Sintokogio Ltd 低圧鋳造装置

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4301074A (en) * 1977-11-17 1981-11-17 Merck & Co., Inc. 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-substituted-pen-2-em-3-carboxylic acid
US4168314A (en) * 1977-11-17 1979-09-18 Merck & Co., Inc. 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid
EP0042026B1 (de) * 1978-02-02 1986-01-08 Ciba-Geigy Ag 3,4-Disubstituierte Azetidin-2-onverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPS5625110A (en) * 1978-12-18 1981-03-10 Bristol Myers Co Antibacterial
JPS56115788A (en) * 1980-02-19 1981-09-11 Sankyo Co Ltd Azetidinone derivative and its preparation
US4395418A (en) * 1980-06-06 1983-07-26 Sankyo Company Limited Penem-3-carboxylic acid derivatives
EP0046363B1 (en) * 1980-08-16 1984-11-14 Beecham Group Plc Process for the preparation of 2-thio penem derivatives and intermediates therefor
US4347183A (en) * 1981-02-02 1982-08-31 Schering Corporation Process for the synthesis of penems and carbapenems
US4431658A (en) * 1981-02-02 1984-02-14 Schering Corporation Aza penem compounds
DE3274982D1 (en) * 1981-07-08 1987-02-12 Hoechst Uk Ltd Antibacterial penem derivatives
ES8305366A1 (es) * 1981-07-08 1983-04-01 Hoechst Uk Ltd "procedimiento para la preparacion de derivados de penem".

Also Published As

Publication number Publication date
GR78890B (fi) 1984-10-02
GB8318513D0 (en) 1983-08-10
GB2122619B (en) 1986-01-08
NZ204829A (en) 1986-07-11
GB8515248D0 (en) 1985-07-17
HU193460B (en) 1987-10-28
ZA834955B (en) 1984-03-28
FI77662B (fi) 1988-12-30
KR840005453A (ko) 1984-11-12
AU567103B2 (en) 1987-11-12
MA19842A1 (fr) 1984-04-01
HU193459B (en) 1987-10-28
ES523890A0 (es) 1985-04-01
CA1227194A (en) 1987-09-22
ES539161A0 (es) 1985-11-01
EP0099059A1 (en) 1984-01-25
AU1665383A (en) 1984-01-12
PT76996B (en) 1986-03-12
IL69174A0 (en) 1983-11-30
HU192819B (en) 1987-07-28
US4738959A (en) 1988-04-19
IE831592L (en) 1984-01-08
NO832487L (no) 1984-01-09
PT76996A (en) 1983-08-01
ES8602013A1 (es) 1985-11-01
DK314483A (da) 1984-01-09
FI832479A0 (fi) 1983-07-06
NO841108L (no) 1984-01-09
GB2122619A (en) 1984-01-18
JPS5921693A (ja) 1984-02-03
FI832479L (fi) 1984-01-09
DE3377132D1 (en) 1988-07-28
HUT40622A (en) 1987-01-28
ATE35270T1 (de) 1988-07-15
EP0099059B1 (en) 1988-06-22
KR900007181B1 (ko) 1990-09-29
GB2160865B (en) 1986-11-26
ES539160A0 (es) 1985-11-01
NO842960L (no) 1984-01-09
ES8601875A1 (es) 1985-11-01
DK314483D0 (da) 1983-07-07
PH23148A (en) 1989-05-11
ES8504203A1 (es) 1985-04-01
GB2160865A (en) 1986-01-02
IE55581B1 (en) 1990-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK169476B1 (da) Carbapenemderivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf samt midler indeholdende dem
FI113775B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3beta-alkenyyli-penaami-johdannaisten valmistamiseksi
FI77662C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya antibakteriella penemderivat.
FI77661C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-oxiarylpenemer.
KR880002512B1 (ko) 페넴 화합물 및 이의 제조방법
KR930005332B1 (ko) 카르바페넴 화합물의 제조방법
KR930007415B1 (ko) 페넴 화합물의 제조방법
FI76091B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella 2-(fluoralkyltio)-penem-foereningar.
US4431658A (en) Aza penem compounds
Fujimoto et al. From Penicillin to Penem and Carbapenem. VII.: Synthesis and Antibacterial Activity of Penem Derivatives
US4795748A (en) Antibacterial 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-ene derivatives
FI85376C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 6-(substituerad metylen) penicillanderivat.
EP0275002A1 (en) Process for the production of 7-oxo-4-thia-1-aza-bicyclo [3.2.0] hept-2-ene derivatives
JPH0516433B2 (fi)
FI69845C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya antibakteriella penemderivat
JPH0784473B2 (ja) ペネム誘導体
FI81584C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella 6-alfa-hydroxietyl-2-substituerad-2-penem-3-karboxylsyror.
FR2590256A1 (fr) Carbamoyloxymethylalkylcarbapenemes, leur procede de preparation
CS255871B2 (en) Process for preparing derivatives of 6-/1-acyl-1-hydrohymethyl/-penicillanic acid
FI58332B (fi) Foerfarande foer framstaellning av estrar av klavulansyra
KR100231498B1 (ko) 베타메틸 카르바페넴 유도체 및 그의 제조 방법
KR100229817B1 (ko) 페넴 유도체 및 그의 제조방법
JPS642117B2 (fi)
EP0211236A1 (en) 7-Oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-ene derivatives
JPH0757756B2 (ja) ペネム誘導体、その製造法および用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: HOECHST UK LIMITED