FI77661C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-oxiarylpenemer. - Google Patents

Description

1 77661

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-oksiaryyli-peneemien valmistamiseksi

Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttö-5 kelpoisten 2-oksiaryylipeneemien valmistamiseksi, joilla on kaava I

H

ch3-ch—I-f s\ 1 R J—>

COOR

jossa R on H, Na, K tai penisil1iinikemiassa tavanomainen esteröimisryhmä, kuten pivaloyylioksimetyyli, 15 tai nitrobentsyyli, R^ on fenyyliryhmä, joka on substituoi-maton tai substituoitu halogeenilla tai ryhmällä SOCH^, S02CH3, CN, CH3, SCH3, OCOCH3, OH, S02N(CH3)2, NH2 tai CH,CN, tai tienyyliryhmä, joka on substituoimaton tai

^ 2 substituoitu metoksikarbonyyli- tai syaaniryhmällä ja R

20 on vetyatomi tai hydroksyyliryhmä, joka voi olla suojattu hydroksyylisuojaryhmällä, tai niiden suolojen valmistamiseksi. Yhdisteillä on bakteerien vastainen vaikutus ja/tai /^-laktamaasia estävä ja/tai inaktivoiva vaikutus.

2

Stereokemia asemissa 5, 6 ja, kun R on hydroksyyli,

25 asemassa 8, voi olla itsenäisesti R tai S (jolloin R ja S

ovat Cahn-Ingold-Prelog-nimistöjärjestelmän mukaisia).

2

Edullinen stereokemia asemassa 5 on R. Kun R on hydroksyy-li tai suojattu hydroksyyliryhmä, on stereokemia edullisesti S asemasa 6 ja R asemassa 8.

30 Käsitettä "peneemi" käytetään tässä tarkoittamaan seuraavaa rakennetta:

6 5^ S

35 o7J^)2 2 77661

Tekniikan tasoon kuuluvina julkaisuina voidaan mainita US-patenttijulkaisu 4 347 183 ja EP-patenttijulkaisu 2210.

US-patenttijulkaisussa 4 347 183 kuvataan yhdistei-5 tä, jotka rakenteeltaan muistuttavat keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä, mutta joissa ei ole näille tunnusomaista -OR^-substituenttia, jossa on substituoi-tu tai substituoimaton fenyyli, naftyyli tai tienyyli.

EP-patenttijulkaisussa 2210 kuvataan "isopeneemeja" 10 (B) eikä peneemeja (A).

H 1 R COOR

CH-.-CH__R__

3 '2 \ 1 I V J

R Ί ^~0R ' R

15 A XC00R B

Tekniikan tasossa ei ole kuvattu peneemeja, joilla oi-asemassa on substituenttina -0-aryyli.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien kaavan I 20 mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että saatetaan yhdiste, jolla on kaava II

H R4 25 CH3-<rH--

R2 I

^-N SCOR5 o ^ c—c IV,”

COOR °R

30 12 4 jossa R, R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, R on , 5 kloori tai bromi ja R on C^^-alkyyli tai fenyyli, reagoimaan imidatsolin kanssa ja haluttaessa toteutetaan yksi tai useampia seuraavista vaiheista missä tahansa halu-35 tussa järjestyksessä: a) muutetaan kaavan I mukainen esteri suolaksi tai suola esteriksi tai toiseksi suolaksi, 3 77661 b) poistetaan läsnäolevat suojaryhmät, muut kuin esteröimisryhmä R, c) muutetaan ryhmän RJ substituentti toiseksi ryhmän b} substituentiksi.

5 Suojaryhmät hydroksiryhmiä varten ovat hyvin tun nettuja ja näitä sekä muita suojaryhmiä selostetaan seu-raavassa.

Ryhmä R voidaan poistaa esimerkiksi hydrolyysillä, fotolyysillä, pelkistämällä tai entsyymikäsittelyllä an-10 tamaan vapaa happo, tai voidaan käyttää kahta tai useampaa menetelmää, esim. pelkistämistä, mitä seuraa hydro-lyysi. Ryhmä R, joka voidaan helposti poistaa ilman molekyylin loppuosan olennaista huonontumista, on erityisen hyödyllinen karboksyylisuojaryhmänä. Esimerkkejä es-15 tereistä, jotka voidaan helposti lohkaista pelkistämällä, ovat aryylimetyyliesterit, esim. p-nitrobentsyylies-teri. Esterin, esim. aryylimetyyliesterin pelkistäminen voidaan toteuttaa käyttäen vetyä ja metal1ikatalyyttiä, esim. jalometallia, kuten platinaa, palladiumia tai ro-20 diumia, joka katalyytti voi olla kantajalla, esim. hiilellä tai piimaalla.

Vaihtoehtoisesti p-nitrobentsyyliesteri voidaan muuttaa vapaaksi hapoksi kaksivaiheisella menetelmällä, jossa aluksi pelkistetään nitroryhmä, mitä seuraa hyd-25 rolyysi. Nitroryhmä voidaan pelkistää jalometallilla katalysoidulla hydrauksella, käyttäen esim. platinaa tai palladium/hiiltä, tai metallipelkistimellä, esim. sinkillä etikkahapossa. Muita metallipelkistimiä ovat esim. alurniniumamalgaamit sekä rauta- ja ammoniumkloridi, ks.

30 esim. GB-patenttijulkaisu 1 582 960. Nitroryhmän pelkistystä seuraa hydrolyysi, joka voi tapahtua in situ nitroryhmän pelkistämisen aikana, tai joka voidaan toteuttaa jälkeenpäin käsittelemällä hapolla tai emäksellä, o-nit-robentsyyliesteri voidaan muuttaa vapaaksi hapoksi foto-35 lyysillä.

4 77661

Voidaan käyttää esteröimisryhmää, joka on poistettavissa fysiologisissa olosuhteissa, ts. esterömisryhmä lohkeaa pois in vivo antamaan vapaa happo tai karboksy-laatti; esim. asyylioksimetyyliesteri, kuten pivaloyyli-5 oksimetyyliesteri tai ftalidyyliesteri.

Edullisia estereitä ovat p-nitrobentsyyli-, ftali-dyyli- ja pivaloyylioksimetyyliesterit.

Kaavan I mukainen esteri, tai jonkun muun tässä kuvatun vapaan hapon esteri, voidaan valmistaa sinänsä 10 tunnetuin menetelmin, esim. saattamalla yhdiste reagoimaan alkoholin, fenolin tai stannanolin tai niiden reaktiivisen johdannaisen kanssa. Reaktio saatetaan edullisesti tapahtumaan lievissä olosuhteissa renkaan tai ren-gassysteemin murtumisen välttämiseksi esim. neutraaleis-15 sa tai lievästi happamissa tai emäksisissä olosuhteissa lämpötiloissa -70°C - +35°C.

Keksinnön mukaisesti valmistetaan myös niiden kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa on suolaa muodostavia ryhmiä, suoloja, erityisesti kaavan I mukaisten va-20 päiden happojen suoloja ja kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa on emäksinen ryhmä, happoadditiosuoloja. Nämä suolat ovat erityisesti fysiologisesti siedettäviä suoloja, kuten esim. alkalimetalli- ja maa-alkalimetallisuo-loja, kuten natrium-, kalium-, litium-, kalsium- ja mag-25 nesiumsuolat, ammoniumsuolat ja suolat orgaanisen amiinin kanssa; myös fysiologisesti siedettävät happoaddi-tiosuolat. Niitä voidaan muodostaa sopivien epäorgaanisten ja orgaanisten happojen, esim. kloorivetyhapon, rikkihapon, orgaanisten karboksyyli- ja orgaanisten sulfonihap-30 pojen, esim. trifluorietikkahapon ja p-tolueenisulfoni-hapon kanssa. Jotkut kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka sisältävät emäksisen keskuksen, voivat esiintyä kahtais-ioneina.

Kaavan I mukaisen vapaan hapon suola voidaan val-35 mistaa saattamalla vapaa happo reagoimaan sopivan emäksen kanssa 1iuottimessa, edullisesti olosuhteissa, jois- 5 77661 sa suola saostuu. Edullinen emäs on kaiiumetyyliheksano-aatti.

Suola voidaan valmistaa suoraan esteristä lohkaisemalla esteriryhmä pois sopivissa reaktio-olosuhteissa, 5 esim. pelkistämällä katalyyttisesti esteri, kuten p-nit-robentsyyliesteri, vesipitoisessa/orgaanisessa liuotti-messa, esim. liuottimessa, joka sisältää vettä ja etyyliasetaattia, dioksaania tai tetrahydrofuraania, metalli-suolan erityisesti bikarbonaatin, esim. ekvivalentin mää-10 rän tai pienen ylimäärän, läsnäollessa saadaan suola suoraan.

Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa esim. kuten seuraavassa reaktiokaaviossa esitetään .

6 77661 H Y H SR6 H SR6 “’TTK-» Γ -V-Τ-Τ 5 0^— I ^

VI v IV C00R

10 H R ^ cp^ CH^-CH--[^SR ikun R2 C*3~Cli- < 5

i-Tj /COr5 on OP?, «Il yC0R

0^ Nc=c. a ^ c=d ,

COOR^R1 toOR °R

15 XI III

\/ N/ R r4 R r4 20 CH3"?H CH -CH--< 0H I ,SC0R5 R2 SCOR5 ^-N\ r/ λ-* f/ 0 C = c Q> \c=c I "^OR^ I ~^0R^

I „ 0R COOR

COOR

XII / II

^ /

H

30 .S

CH -CH--S \ ! •oXL>-

COOR

35 I

II

7 77661 12 4 5 jossa R, R , R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, 2 g R- on hydroksyylisuojaryhmä, R määritellään seuraavassa d ja Y on ryhmä, joka voidaan korvata nukleofiilillä ryhmällä ja on erityisesti asyylioksiryhmä, sulfonyyliryhmä 5 tai halogeeniatomi. Asyylioksiryhmä on erityisesti alempi alkyylikarbonyylioksiryhmä, varsinkin asetoksiryhmä.

Halogeeniatomi on erityisesti klooriatomi. Sulfonyyliryh-.. .7 7 ma on ryhmä -SC^R , jossa R on alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, tai aryyliryhmä, erityisesti fenyyliryh-10 mä· 2

Kaavan VI mukainen yhdiste, jossa R on vetyatomi, voidaan valmistaa kuten on kuvattu julkaisuissa Liebigs

Annalen Chemie 1974, sivut 539-560, Claus, Grimm and

Prossel, DE-patenttijulkaisu 1 906 401, GB-patenttijulkai- 15 sussa 2 013 674, Chem. Pharm. Pharm. Bull, 29 (7) 1854, tai H.R. Pfaendler, J. Gosteli ja R.B. Woodward, J.A.C.S.

102:6, 1980, 2039-2043, ja tietyt yhdisteet, joissa R^ on modifoitu hydroksyyliryhmä, voidaan valmistaa kuten on 2 selostettu BE-patenttijulkaisussa 882 764 (R on dimetyy- 20 li-t-butyylisilyylioksiryhmä), sekä EP-patenttijulkai- 2 sussa 2210 (R on p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksiryhmä).

Kaavan VI mukainen yhdiste voidaan muuttaa kaavan V mukaiseksi yhdisteeksi saattamalla se reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava VII: 25

R8 - S - R6 VII

jossa R8 on alkyyli, jossa on 1-8, edullisesti 1-4 hiili-atomia, alkenyyli, jossa on 3-8 hiiliatomia, tai fenyyli, g 30 ja R on vety- tai alkalimetalliatomi, erityisesti natrium- tai kaliumatomi. R8 on edullisesti allyyliryhmä tai suoraketjuinen alempi alkyyli, erityisesti etyyli.

Reaktio saatetaan yleensä tapahtumaan liuotti-raessa, edullisesti proottisessa 1iuottimessa, kuten ve-35 dessä tai alkoholissa, tai ei-proottisessa, veden kanssa 8 77661 sekoittuvassa liuottimessa, joka on edullisesti polaarinen, esim. dimetyyliformamidissa, dimetyylisulfoksi-dissa, tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa. Reaktio-lämpötila on esimerkiksi noin -20 - +50°C, edullisesti 5 -10 - +20°C.

Kaavan IV mukaisen yhdisteen saamiseksi saatetaan kaavan V mukainen yhdiste reagoimaan, emäksen läsnäollessa, yhdisteen kanssa, jolla on kaava VIII: y1ch2co2r VIII, 10 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja Y^ on ryhmä, joka voidaan korvata nukleofiilillä ryhmällä ja on esim. halogeeniatomi, edullisesti jodi- tai bromiatomi, tai modifioitu hydroksiryhmä, edullisesti sulfonyylioksi-ryhmä, jolla on kaava: 15 -0S0-R9, 9 ^ jossa R on alempi alkyyli tai -CF^-ryhmä, tai fenyyli-ryhmä, joka on substituoimaton tai substituoitu p-nit-rolla, p-bromilla tai p-metyylillä.

Y^1 on edullisesti bromi- tai jodi atomi tai me-20 tyylisulfonaatti-, trifluorimetyylisulfonaatti-, tolyy- lisulfonaatti- tai bentseenisulfonaattiryhmä.

Emäs voi olla epäorgaaninen, orgaaninen tai or-ganometalliemäs, esimerkiksi alkalimetalli- tai maa-alkalimetallihydroksidi, -oksidi, -karbonaatti, -bikar-25 bonaatti tai -hydridi, esim. natriumhydroksidi, mag- nesiumoksidi, kaliumkarbonaatti, kaliumbikarbonaatti tai natriumhydridi; tertiaarinen amiini, esimerkiksi trialkyyliamiini kuten trietyyliamiini, DABCO (diatsa-bisyklo(2,2,2)oktaani), pyridiini tai alkyylisubsti-30 tuoitu tai aminosubstituoitu tai dialkyyliaminosubs tituoitu pyridiini, kuten Ν,Ν-dimetyyliaminopyridiini, tai kollidiini; guanidiini, esim. tetrametyyliguani-diini; DBN (diatsabisyklo/T, 3,07non-5-eeni) tai DBU (diatsabisykloZ5',4,^7undek-7-eeni) ; polymeerinen emäs, 35 ts. emäs, joka on kytketty inerttiin polymeeriseen kan- 9 77661 tajaan, esim. Hiining'in anäs (di-isopropyylietyyliamiini, joka on kytketty esim. polystyreeniin); metalloitu amiini, esimerkiksi metalloitu alkyyli- tai aryyliamiini, kuten 1itiumdi-isopropyyliamidi (LDA), 1itiumheksametyylidi-5 silatsidi, litiumpiperididi, litium-2,2,6,6-tetrame- tyylipiperididi tai Grignard-reagenssi, esim. metyyli-magnesiumbromidi. Edullisia emäksiä ovat esimerkiksi kaliumkarbonaatti, natriumhydridi, litiumdi-isopropyyli-amidi ja trietyyliamiini.

10 Reaktio saatetaan yleensä tapahtumaan approot- tisessa liuottimessa tai laimentimessa, esim. tertiaari-sessa amidissa, kuten dimetyyliformamidissa, dimetyyli-asetamidissa tai heksametyylifosforiamidissa; hiilivedyssä, kuten bentseenissä tai tolueenissa; tai eet-15 terissä, esimerkiksi dietyylieetterissä, tetrahydrofu-raanissa tai dioksaanissa; klooratussa hiilivedyssä, kuten metyleenikloridissa tai kloroformissa; tai asetonitriilissä, dimetyylisulfoksidissa tai sulfolaa-nissa. Dimetyyliformamidi ja dimetyyliasetamidi ovat 20 edullisia. Voidaan käyttää kahden tai useamman liuottimen ja/tai laimennusaineen seosta.

Reaktio voidaan yleensä saattaa tapahtumaan lämpötilassa -80°C - +30°C, edullisesti -40 - +30°C ja erityisesti -20 - +20°C.

25 Yhdistettä VIII käytetään edullisesti 1-1,5 moo lia kohti yhdistettä V, erityisesti 1-1,1 moolia VIII:aa moolia kohti V. Emästä käytetään esimerkiksi määrässä 1-4 moolia emästä moolia kohti yhdistettä V.

Reaktio saatetaan edullisesti tapahtumaan liuot-30 tamalla yhdiste V liuottimeen, edullisesti dimetyyli- formamidiin, sekoittaen, lisäten emäs, lisäämällä yhdiste VIII ja saattamalla reagoimaan halutussa lämpötilassa. Syntynyt kaavan IV mukainen yhdiste voidaan käsitellä valmiiksi ja eristää tavalliseen tapaan, esim. käyttäen 35 kromatografisia ja/tai kiteytysmenetelmiä, tai jälkeen- 10 77661 tuleva reaktio voidaan saattaa tapahtumaan suoraan saadulla reaktioseoksella kaiken liuottimen poistamisen jälkeen, joka ei ole yhteensopiva jälkeentulevan reaktion kanssa.

Jos R kaavassa IV edustaa karboksyyliesterömisryh-5 mää, tämä ryhmä voidaan muuttaa toiseksi esteröimisryhmäksi R, esim. ryhmän R tuomiseksi, joka on helpommin poistettavissa halutuissa olosuhteissa. Tämä transesteröinti toteutetaan yleensä seuraavasti: kaavan IV mukainen esteri hydrolysoidaan tunnetulla tavalla käyttäen esimerkiksi hapan-10 ta tai emäksistä hydrolyysiä, edullisesti käyttäen alkali-metallihydroksidia, varsinkin natrium- tai kaliumhydroksi-dia. Kaavan IV mukainen esteri, esim. metyyliesteri, hydrolysoidaan edullisesti käyttäen aikaiimetal1ihydroksidia, erityisesti yksi mooli sitä moolia kohti kaavan IV mukais-15 ta esteriä liuottimessa, kuten esim. etanolissa, metanolis-sa tai vedessä, tai vesipitoisessa orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi tetrahydrofuraani/vedessä, etanoli/ve-dessä tai asetonitriili/vedessä.

Reaktioseos voidaan sitten tehdä happameksi anta-20 maan liuos, jonka pH on 1-5, edullisesti 2-4, ja vapaa happo voidaan sitten eristää ja, jos halutaan, vapaa happo esteröidään sitten esteröimisaineella, joka pystyy tuomaan erilaisen esteröimisryhmän R, esim. alkoholilla RÖH hapon tai muun aktivoivan aineen, esim. disykloheksyylikar-25 bodi-imidin läsnäollessa, tai alkyloimisaineella RY-1, jossa Y"1 tarkoittaa samaa kuin edellä. Vaihtoehtoiessti voidaan eristää suola ja esteröidä suoraan. Esteröimismene-telmiä on edellä kuvattu kaavan I mukaisen yhdisteen suhteen.

30 Transesteröinti voidaan suorittaa yhdisteellä IV, kuten edellä kuvattiin, tai jollakin muulla välituotteella tai kaavan I mukaisella lopputuotteella.

Kaavan IV mukainen yhdiste muutetaan kaavan III mukaiseksi yhdisteeksi saattamalla se reagoimaan, emäksen 35 läsnäollessa, yhdisteen kanssa, jolla on kaava IX: 11 77661 s

Cl - C - OR1 IX

jossa tarkoittaa samaa kuin edellä, mitä seuraa reaktio aktivoidun karboksyylihappojohdannaisen kanssa,

5 joka sisältää ryhmän R^, esimerkiksi yhdisteen kanssa, jolla on kaava X

0 5 " R - C - Cl X, jossa R5 tarkoittaa samaa kuin edellä.

10 Jotkut kaavan IX mukaisista yhdisteistä ovat tun nettuja ja jotkut ovat uusia. Näitä uusia yhdisteitä voidaan valmistaa menetelmin, jotka ovat analogisia tunnettujen yhdisteiden valmistusmenetelmien kanssa. Vrt.

Rivier & Schalch, Helv. Chem. Acta 6, 1923, sivut 605, 15 ja Reich & Martin, Chem. Berichte 98, 1965 sivu 2063.

Yhdisteen IX ja yhdisteen IV välinen reaktio saatetaan tapahtumaan emäksen läsnäollessa, jonka pK

cl on edullisesti >20, edullisesti metalloidun amiinin 20 läsnäollessa, ja esimerkkejä edullisista emäksistä ovat litiumdi-isopropyyliamidi, litiumheksametyylidisilatsi-di, litium-6,6,2,2-tetrametyylipiperididi, litiumsyk-loheksyyli-isopropyyliamidi ja natriumamidi(NaNI^).

Reaktio saatetaan yleensä tapahtumaan aprootti-25 sessa liuottimessa, esimerkiksi hapetetussa hiilivedyssä, edullisesti eetterissä, kuten dietyylieetteris-sä, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, glyymissä tai diglyymissä. Reaktiolämpötila on esimerkiksi -120 - +30°C, edullisesti -78 --20°C.

J0 Käytetty emäsmäärä on esimerkiksi 1-3 moolia, laskettuna moolia kohti yhdistettä IV, edullisesti 1,5-2,5 moolia emästä. Kaavan IX mukaista yhdistettä käytetään edullisesti määrässä 1-1,5 moolia moolia kohti yhdistettä IV, edullisesti 1-1,1 moolia yhdistettä IX.

35 Reaktio saatetaan edullisesti tapahtumaan seu- 12 77661 raavasti: yhdisteen IV sekoituksenalaiseen liuokseen iner-tissä atmosfäärissä lisätään emäs ja sen jälkeen yhdisteen IX liuos samassa tai eri liuottimessa.

Aktivoitu happojohdannainen, jolla edullisesti on 5 kaava X, lisätään edullisesti yhdisteen IV ja IX reaktiosta saatuun seokseen erityisesti määrässä 1-2 moolia, laskettuna yhdisteelle IV. Reaktio saatetaan edullisesti tapahtumaan lämpötilassa -80 - +40°C, lisäämällä kaavan X mukainen yhdiste reaktioseokseen lämpötilassa, jossa yh-10 disteiden IV ja IX välinen reaktio tapahtui, ja lämmittämällä sitten tai antamalla liuoksen lämmetä huoneen lämpötilaan, jos halutaan, lämmittämällä seos 40°C:n lämpötilaan asti.

5 -SCOR -ryhmä syntyneessä kaavan III mukaisessa yh-15 disteessä voi olla cis- tai trans-konfiguraatiossa -COOR-ryhmään nähden. Isomeerit voidaan erottaa jälkeentulevaa reaktiota varten, mutta tämä ei yleensä ole tarpeen ja tavallisesti käytetään isomeeriseosta.

2

On edullista suojata vapaa hydroksiryhmä R ennen 20 yhdisteen III muodostamista vapaan hydroksiryhmän estämiseksi reagoimasta kaavan IX mukaisen yhdisteen ja/tai aktivoidun karboksyylihappojohdannaisen kanssa. Suojaryhmä voidaan tuoda yhdisteeseen IV ennen sen muuttamista yhdisteeksi III, tai se voidaan tuoda aikaisemmassa vai-25 hessa reaktiosarjassa, esim. yhdisteeseen V tai VI.

Kaavan II mukainen yhdiste voidaan valmistaa kaavan III mukaisesta yhdisteestä suoraan halogenoimalla.

Halogenointi suoritetaan aineella, joka pystyy pilkkomaan hiili-rikki-sidoksen ja tuomaan halogeeni-30 atomin. Tällaiset aineet ovat alalla hyvin tunnettuja ja niitä ovat esim. molekyylinen kloori, molekyylinen bromi, sulfuryylikloridi, sulfuryylibromidi, t-butyyli-hypokloriitti ja syaanikloridi.

Reaktio saatetaan yleensä tapahtumaan lämpötilas-35 sa -40 - +20°C. Reaktio saatetaan yleensä tapahtumaan i3 776 61 liuottimessa tai laimennusaineessa, joka on ei-proot- tinen ja on inertti reaktio-olosuhteissa, esim. eetterissä, hiilivedyssä tai halogenoidussa hiilivedyssä, esim. dioksaanissa, bentseenissä, kloroformissa 5 tai metyleenikloridissa. Voidaan käyttää kahden tai useamman liuottimen seosta. Esimerkkejä halogenoimis-systeemeistä ovat: kloori kloroformissa ja, erityisesti kloori bentseenissä ja t-butyylihypokloriitti bentseenissä. Kahdessa jälkimmäisessä tapauksessa läm-10 pötila on edullisesti noin 5-20°C ja erityisesti noin 5-10°C. Yleensä käytetään 1-2 moolia klooria, bromia tai syaanibromidia moolia kohti yhdistettä III (vr. S. Kukolja,J. Amer. Chem. Soc. 93 (1971) 6267 ja P. C. Cherry, C.E. Newall ja N.S. Watson, J.C.S.

15 Chem. Comm. 1979, sivu 663).

Ennen halogenoimista on kuitenkin edullista pois-2 2

taa suojaryhmä Ra hydroksiryhmältä R yhdisteessä III

halutun 5R-stereokemian saamiseksi lopulliseen tuotteeseen. Suojaryhmä voidaan poistaa jollakin tavanomai- 20 sella tavalla (katso seuraavaa) antamaan yhdiste XI.

2

Edullisia hydroksisuojaryhmiä Ra ovat ne, jotka ovat yhteensopivia kaavan III mukaisen yhdisteen synteesin kanssa ja jotka voidaan poistaa reaktio-olosuhteissa, joissa syn- tynyt yhdiste XI on pysyvä. Yhdisteen XI on havaittu 25 olevan pysyvä protonilähde, esimerkiksi kloorivedyn, vesipitoisen kloorivetyhapon tai vesipitoisen fluori- vetyhapon läsnäollessa. Siten erään edullisen hydroksi-2 suojaryhmien R tyypin muodostavat ne, jotka voidaan ä poistaa happamissa olosuhteissa. Tällaiset ryhmät ovat 30 hyvin alalla tunnettuja ja niitä ovat esim. tetrahydro-pyranyyli- ja tetrahydrofuranyyliryhmät; asetaali- ja ketaaliryhmät, joilla on esimerkiksi kaava: 7C-OR7 { \ 9

R R

35 8 9 jossa R ja R , jotka voivat olla samoja tai erilaiset, 14 77661 edustavat kumpikin vetyatomia tai alempaa alkyyli, edul- 8 9

Jisesti metyyliä, tai R ja R edustavat yhdessä hiili-atomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, sykloalkyyli-rengasta, jossa on 4-7 hiiliatomia, tai tetrahydropyranyy- 7 5 lirengasta, ja R on alempi alkyyli, edullisesti metyyli tai etyyli; se edustaa myös silyyliryhmiä, kuten -SiR^R^R^^-ryhmiä, joissa R*^, R^* ja R*^, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, edustavat kukin alempaa alkyy- liä tai aryyliä, esim. trietyylisilyyli-, t-butyylidime- 10 tyylisilyyli- ja metyylidifenyylisilyyliryhmiä; sekä stannyyliryhmiä, kuten -SnR^R^R^-ryhmiä, joissa R^, 14 15 R ja R , jotka voivat olla samoja tai erilaiset, edustavat kukin alempaa alkyyliä, kuten esim. tri-n-butyy- 2 listannyyliryhmää. Edullisia R -ryhmiä ovat tetrahydro- a 15 pyranyyli-, 2-metoksiprop-2-yyli-, trimetyylisilyyli-, trietyylisilyyli- ja erityisesti t-butyylidimetyylisi-lyyliryhmät.

Tällaiset ryhmät voidaan poistaa happohydrolyysil-lä, esimerkiksi käyttäen kohtuullisesti väkevöityä kloo-20 rivetyhappoa, esim. 6M HC1, esim. tetrahydrofuraanissa (vr. BE-patenttijulkaisu 881 012); t-B^NF happamessa väliaineessa esim. etikkahapossa (vrt. BE-patenttijulkaisu 882 764); tai vesipitoista fluorivetyä, esim. asetonit-riilin läsnäollessa (vrt. J. Chem. Soc. Perkin 1 (1981) 25 2055) .

Yhdisteen XI halogenoiminen yhdisteen XII saamiseksi voidaan suorittaa pääasiallisesti kuten edellä kuvattiin. Halogenoimisainetta käytetään yleensä määrässä 1-2 mooliekvivalenttia, laskettuna kaavan XI yhdis-30 teelle.

Yllättäen on havaittu, että kaavan XI mukaisen yhdisteen, jolla on 3S,4R, stereokemia, halogenointi antaa vallitsevasti kaavan XII vastaavan 4S yhdisteen, kun taas kaavan III vastaavan 4R-yhdisteen, jossa on suojat-35 tu hydroksiryhmä R , antaa vallitsevasti vähemmän haluttua 4R halogenoitua yhdistettä.

is 776 61

Kaavan I mukainen yhdiste valmistetaan kaavan II tai XII mukaisesta yhdisteestä reaktiolla imidatsolin kanssa, joka pystyy pilkkomaan tiokarbonyylisidoksen kaavan II tai kaavan XII mukaisessa yhdisteessä ja saamaan 5 aikaan renkaan sulkeutumisen.

Reaktio saatetaan yleensä tapahtumaan liuottimes-sa tai laimentimessa, joka voidaan valita laajalti, edellyttäen, että se on inertti reaktio-olosuhteissa. Esimerkkejä liuottimista ja laimentimista ovat hapetetut hiili-10 vedyt, esim.alkoholit, joissa on hiiliatomeja 4:ään asti, kuten metanoli tai etanoli; eetterit, joissa on hiiliato-mea 4jään asti, kuten dietyylieetteri; myös tetrahydrofu-raani ja dioksaani; ketonit, joissa on hiiliatomeja esim.

4tään asti, kuten asetoni ja metyylietyyliketöni; esterit, 15 esim. metyyliasetaatti ja etyyliasetaatti; sekä amidit, kuten metyyliformamidi ja dimetyyliasetamidi; myös klooratut hiilivedyt, kuten kloroformi, metyleenikloridi ja hiilitetrakloridi; aromaattiset hiilivedyt, kuten bent-seeni ja tolueeni; sekä muut liuottimet, kuten esim.

20 asetonitriili ja nitrometaani. Voidaan käyttää minkä tahansa kahden tai useamman liuottimen seosta ja liuottimia käytetään edullisesti sekoitettuna veden kanssa, edullinen veden kanssa sekoittuva liuotin sekoitettuna 5-20 %:n (tilav./tilav.) kanssa vettä.

25 Reaktio saatetaan yleensä tapahtumaan lämpötilois sa noin 0-40°C, edullisesti noin 0-20°C.

On edullista esteröidä jokainen vapaa karboksyy-liryhmä, joka on läsnä kaavan kaavan II tai kaavan XII mukaisessa yhdisteessä, ennen muuttamista kaavan I mukaisek-30 si yhdisteeksi. Vaikka esteriryhraä voidaan tuoda välittömästi ennen tätä muuntamista, on edullista esteröidä kar-boksyyliryhmä aikaisemmassa vaiheessa edullisessa reak-tiosarjassa, esim. esteröidä vapaa karboksyyliryhmä kaavan III, IV tai XII mukaisessa yhdisteessä sen varmista-35 miseksi että karboksyyliryhmä ei ota osaa mihinkään jäl-keentulevista reaktioista. Esteröimisryhmä voidaan trans- i6 77661 esteröidä toiseksi esteriryhmäksi, jolla on hallitummat ominaisuudet reaktiosarjän jotakin nimenomaista vaihetta varten.

Lisäksi on suotavaa suojata jokainen joko R:ssä 5 tai R^:ssä läsnäoleva reaktiokykyinen osa niin, että tällainen osa ei reagoi minkään kanssa reagoivista aineista, joita käytetään jossakin myöhemmässä reaktiossa. Esimerkkejä osista, jotka saattavat tarvita suojaamista, ovat hydroksi-, karboksi- ja amiiniosat, jotka voivat 10 reagoida esim. reagenssien kanssa, joita käytetään muuttamaan yhdiste IV yhdisteeksi III. Ryhmät, jotka ovat sopivia tällaisten reaktiokykyisten osien suojaamiseen, ovat hyvin tunnettuja, samoin kuin menetelmät niiden poistamiseksi. (Vrt. Protective Groups in Organic 15 Chemistry, toimittaja J.F.W. McOmie, PIeunum Press, 1973).

2 (Erikoistarkastelut vapaan hydroksiryhmän R suhteen on esitetty edellä).

Hydroksisuojaryhmistä on esitetty esimerkkejä edellä.

20 Karboksisuojaryhmiä ovat esimerkiksi edellä R:lle esitetyt ryhmät. Aminosuojaryhmiä ovat esimerkiksi t-butyy1ioksikarbonyy1i-, bentsyylioksikarbonyyli-, p-nit-robentsyylioksikarbonyyli-, p-nitrobentseenisulfenyyli-ja trityyliryhmät.

25 Reaktiivisia osia voidaan suojata jossakin sopi vassa kohdassa reaktiosarjassa ja suojaryhmät poistetaan edullisesti kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamisen jälkeen, esim. jos R kaavassa I edustaa esteröimisryhmää, tämä voidaan poistaa tavalliseen tapaan, riippuen este- 30 riryhmän luonteesta, esim. hydrolyysillä, pelkistämällä tai entsymaattisesti antamaan vapaa happo. Vapaa happo tai esteri voidaan muuttaa suolaksi, erityisesti fysiologisesti siedettäväksi suolaksi tai suola voidaan muuttaa toiseksi suolaksi tai vapaaksi hapoksi tai esteriksi.

35 Esteri voidaan transesteröidä tai vapaa happo muuttaa esteriksi, esim. antamaan esteri, joka voidaan poistaa i7 77661 fysiologisissa olosuhteissa. Esimerkkejä tällaisista menettelytavoista on annettu edellä.

2

Jos R kaavan I mukaisessa yhdisteessä edustaa suojattua hydroksiryhmää, voidaan suojaryhmä poistaa. Kään-2 5 taen, jos R edustaa vapaata hydroksiryhmää, tämä voidaan muuttaa suojatuksi hydroksiryhmäksi, erityisesti ryhmäksi, jossa suojaryhmä on fysiologisesti poistettavissa, esim. ryhmäksi, jolla on kaava: 10 R10CO- tai R11-, joissa R·1 ^ edustaa vetyatomia tai suora- tai haaraketjuis-ta alkyyliä, jossa on 1-4 hiiliatomia, erityisesti metyyliä, etyyliä tai t-butyyliä, tai edustaa fenyyliryhmää 15 tai fenoksialkyyliryhmää, jossa alkyyliosa on suoraket-juinen tai haarautunut ja siinä on 4 hiiliatomia ja se on erityisesti metyyliryhmä; ja R^ on alkanoyylioksimetyy-liryhmä, jossa alkaaniosa on suora- tai haaraketjuinen alkyyli, jossa on hiiliatomeja 4:ään asti ja joka on 20 erityisesti metyyli- tai t-butyyli-ryhmä. Edullisia fysiologisesti poistettavia suojaryhmiä hydroksiryhmälle 2 R ovat asetyyli-, propionyyli-, pivaloyyli-, bentsoyyli-, fenoksimetyylikarbonyyli-, pivaloyylioksimetyyli- ja asetoksimetyyliryhmät. Kaavan I mukaisessa yhdisteessä 25 voidaan hydroksisuojaryhmä, joka ei ole poistettavissa fysiologisissa olosuhteissa, muuttaa sellaiseksi, joka on poistettavissa tällaisissa olosuhteissa. Fysiologisesti poistettavien suojaryhmien eräs etu on, että ne näyttävät lisäävän kaavan I yhdisteiden absorboituvuutta suun 30 kautta.

Kaavan I, II, III, XI tai XII mukaisessa yhdisteessä tai useammassa kuin yhdessä näistä yhdisteistä ryhmän R1 substituentti voidaan myös muuttaa reaktiosar-jan sopivassa vaiheessa toiseksi R :n substituentiksi.

35 Esim. R :n substituentti yhdisteessä III voidaan muuttaa is 77661 toiseksi R*:n substituentiksi ennen halogenoimisreaktiota yhdisteen II saamiseksi, tai R :n alkuperäinen substi-tuentti voidaan säilyttää halogenoimisreaktion aikana, jolloin se muutetaan toiseksi R :n substituentiksi ennen 5 yhdisteen II reaktiota yhdisteen I saamiseksi.

Menettelytavat tällaisten muutosreaktioiden toteuttamiseksi ovat alalla tunnettuja, esim. alkyylitioryhmä voidaan hapettaa, edullisesti karboksyyliperhapolla, erityisesti m-klooriperbentsoehapolla, antamaan vastaava 10 alkyylisulfinyyli- tai alkyylisulfonyyliryhmä; nitroryh-mä voidaan pelkistää aminoryhmäksi jalometallilla katalysoidulla hydrauksella, esim. käyttäen platinaa tai l-%:sta palladium/hiiltä, vrt. M. Freifelder, Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis, Willey Interscience, 15 1978, sivu 26, ja P.N. Rylander, Catalytic Hydrogenation over Platinum Metals, Academic Press, 1967, luku 11; ami-noryhmä voidaan alkyloida jollakin tavanomaisella alky-loimisaineella, esim. alemmalla alkyylihalogenidilla, kuten metyylijodidilla, tai asyloida esim. happokloridillä 20 tai happoanhydridillä, kuten asetyylikloridilla tai etik-kahapon anhydridillä, syaaniryhmä voidaan muuttaa aminoryhmäksi pelkistämällä, käyttäen esim. metal1ihydridiä; atsidiryhmä voidaan muuttaa aminoryhmäksi pelkistämällä, esim. käyttäen rikkivetyä tai katalyyttistä pelkistys-25 tä; ja hydroksiryhmä voidaan alkyloida tai asyloida kuten edellä selostettiin; ja halogenidia, erikoisesti jodidia, voidaan käsitellä organometallisella yhdisteellä, esim. organolitiumyhdisteellä, esim. t-butyylilitiumilla, ja rikillä, rikkidioksidilla tai syaaniyhdisteellä, jolloin 30 saadaan ryhmä -SH, -SC^H tai -CN.

Keksinnön mukaisen menetelmän modifioinnit ovat erityisen käyttökelpoisia kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa on ryhmä R^, joka on substituoitu ryhmällä, joka on voimakkaasti pysymätön tai yhteensopi-35 maton yhden tai useamman vaiheen kanssa edellä kuvatussa 19 77661 reaktiosarjassa. Konversiovaihe toteutetaan niinmuodoin vaiheen jälkeen, jossa substituentti on voimakkaasti pysymätön tai yhteensopimaton.

On selvää, että vaikka nämä modifikaatiot ovat var-5 sin hyödyllisiä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta varten, joilla on Reillä substituentti, joka on voimakkaasti pysymätön valmistusprosessissa, se ei rajoitu näihin ryhmiin, ja keksinnön mukaisen menetelmän eräässä 1isämodifioinnissa R^:n substituentti voidaan 10 aikaansaada muuttamalla toinen substituentti, joka ei itse kuulu R^:n substituentin määritelmän piiriin, esim., substituoimaton tai substituoitu, edullisesti p-nitrosubstituoitu bentsyylioksikarbonyyliaminoryhmä, voidaan muuttaa vapaaksi aminoryhmäksi, esim. jalometal-15 lilla katalysoidulla hydrauksella, vrt. M. Freifelder, loc. sit., sivu 111, P.N. Rylander loc. cit., sivu 455 ja C. Berse et ai., J. Org. Chem. 22, 805, 1957.

Edullisen reaktiosarjän jokaisessa vaiheessa haluttu yhdiste voidaan eristää reaktioseoksesta ja, jos 20 halutaan, puhdistaa sopivin menetelmin, joita yleensä käytetään orgaanisten yhdisteiden puhdistamiseen, kuten kromatografiaa tai kiteyttämistä käyttäen.

• Kuten edellä esitettiin voidaan erilaisia väli tuotteita valmistaa erilaatuisten isomeerien seoksen 25 muodossa. Tällainen seos voidaan erottaa tai hajottaa missä tahansa vaiheessa tai isomeeriseosta voidaan käyttää sellaisenaan myöhempiä reaktioita varten. (Tapauk- 2 sessa, jossa suojaryhmä R on poistettu ennen halogenoi-mista, erotetaan saatu kaavan XII mukainen yhdiste edul-30 lisesti 4R- ja 4S-isomeereiksi (ks. jäljempänä)).

Kaikki yhdisteet, jotka on saatu tässä esitetyllä tavalla, voivat esiintyä jossakin isomeerisessä muodossa, kuten edellä esitettiin, joka puhtaana isomeerinä tai minä tahansa kahden tai useamman isomeerin seoksena.

35 Kaavan I mukaisella yhdisteellä voi olla R- tai S-stereokemia itsenäisesti asemissa 5 ja 6 sekä myös 2 20 7 7 6 61 asemassa 8, kun R on hydroksi tai suojattu hydroksiryhmä. Muita isomeerisiä muotoja esiintyy, kun joku substituent-ti sisältää kiraalisen hiiliatomin. Mikä tahansa kahden tai useamman isomeerisen muodon seos voidaan hajottaa, 5 jos halutaan, tai kaavan I mukaista yhdistettä voidaan käyttää isomeeriseoksen muodossa. Edullinen stereokemia asemassa 5 yhdisteessä I on yleensä R, mikä vastaa stereokemia luonnossa esiintyvissä penisilliineissä ja kefalosporiineissa, asemassa 6 se on S ja asemassa 8 se on 10 R.

Jos kaavan III mukainen yhdiste,jolla on 3S,4R-ste-2 reokemia ja jossa R edustaa suojattua hydroksiryhmää, muutetaan yhdisteeksi XI ennen halogenointia, ts. jos suojaryhmä poistetaan ennen halogenointia, on havaittu, 15 että syntynyt kaavan I yhdiste on vallitsevasti haluttu 5R,6S-isomeeri. Seuraava reaktiokaavio valaisee stereo- 12 4 5 kemiaa, jolloin R, R , R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä.

JOR2 OH

20 / a J

CH3"iH CH -CP

%4R> SCH2CH3 -^4R>SCH2CH3

As -.As,

25 COOR SCOR5 C00R SC0R

III XI

l 30 ^

OH 0H

CH -6h ch3-£h y

ί V0R^ ΓΗ V

35 COOR ^-SCOR

I C00R XII

2i 776 61

Kaavan XI mukaisen 3S,4R-yhdisteen halogenointi antaa vallitsevasti kaavan XII mukaisen 3S,4S-yhdisteen. Yhdisteen XII 4S:4R-suhde riippuu käytetystä halogenoimis-aineesta sekä reaktio-olosuhteista, mutta yleensä se vaih-5 telee 3:l:stä niinkin korkealle kuin 9:1. 4R- ja 4S-iso-meerit voidaan helposti erottaa, esim. kromatografisesti. Kaavan XI mukaisella yhdisteellä on myös E/Z-isomerismi kaksoissidoksella, niin että 4R- ja 4S-isomeerit voidaan edelleen jakaa yksittäisiksi E- ja Z-isomeereiksi. Tämä 10 ei yleensä ole tarpeen, mutta 4R- ja 4S-isomeerit erotetaan edullisesti ennen muuttamista kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi. Kuten reaktiokaaviosta nähdään, muutetaan 4S-yhdiste XII reaktiolla emäksen kanssa 5R-yhdisteeksi I.

Jos kuitenkin kaavan III mukainen 3S-yhdiste, jossa on 2 15 suojattu hydroksiryhmä R , halogenoidaan suoraan, on syntynyt yhdiste II 4R ja syntynyt yhdiste I on 5S. Koska edullinen stereokemia asemassa 5 on R, on selvää, että on edullista purkaa suojaus ennen halogenointia.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat ovat 20 yS-laktamaasin inhibiittoreita ja nämä yhdisteet ovat yleensä kestäviä /3-laktamaasien vaikutukselle, joita tuottavat gram-positiiviset organismit, esim. Staphylococcus aureus ja gram-negatiiviset organismit, kuten Enterobacter-cloacae. Niillä on myös itsellään bakteerien vastaisia 25 vaikutuksia ja niitä voidaan käyttää ihmisille ja muille eläimille, esim. bakteeri-infektioiden hoitamiseen, jotka ovat gram-positiivisten ja gram-negatiivisten bakteerien, kuten esim. bakteerien Staphylococcus aureus, Streptococcus pyrogenes, Bacillus subtilis, E. coli, Pseudomonas 30 aeruginosa ja Proteus morganii aiheuttamia, joiden jotkut kannat ovat penisilliinin kestäviä.

Kaavan I mukainen yhdiste tai sen fysiologisesti siedettävä suola tai kahden tai useamman tällaisen aineen seos vaikuttavana aineosana voidaan sekoittaa farma-35 seuttisesti sopivan kantajan kanssa farmaseuttisen val-- misteen muodostamiseksi. Valmiste voi sisältää myös yhden 22 7 7 6 61 tai useampia muita farmaseuttisesti aktiviisia aineita, esim. toisen bakteerien vastaisen aineen, erityisesti sellaisen, jossa on ^Q-laktaamirengas. Valmisteet voivat olla muodossa, jotka ovat sopivia suolensisäistä tai ruoansula-5 tuskanavan ulkopuolista antamista varten. Esim. antamista varten suun kautta, laskimonsisäisesti tai lihaksensisäisesti, kuten esim. tabletteina, kapseleina, siirappeina tai steriileinä injektoitavina tai nesteruiskeliuoksina. Valmisteet ovat edullisesti yksikköannosmuodossa ja 10 sisältävät edullisesti 10-2000 mg aktiivista aineosaa. Aktiivisen aineosan päiväannos on yleensä 20-8000 mg, jaettuina annoksina, yleensä 4 annokseen asti.

Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden yllättävät ja arvokkaat ominaisuudet ilmenevät seuraavis-15 ta koetuloksista.

Kokeissa yhdisteiden pienen inhiboiva pitoisuus (MIC-arvo) määritettiin standardikokeella, Lorian'in agar-laimennuskokeella (Antibiotics in Laboratory Medicine, Williams & Wilkins, Baltimore (London 1980) seuraavasti: 20 15 ml Miiller-Hinton-agaria sisältäviin petri-maljoihin valmistettiin yhdisteen kaksinkertainen laimennussarja. Yksi petrimalja toimi kontrollina. Muihin petrimaljoihin siirrostettiin monikärkisiirrostimella (Denley) 0,6 pl kokeessa käytettävän bakteerin 1:100 laimennettua 18 h 25 viljelmää.

Petrimaljät inkuboitiin 16-18 h 37°C:ssa, jonka jälkeen ne tutkittiin bakteerien makroskooppisen kasvun suhteen. Mic-arvona pidetään pienintä pitoisuutta, joka aikaansaa kasvun täydellisen inhibition, paitsi että yh-30 tä ainoaa pesäkettä ei pidetä riittävänä osoituksena kasvusta.

MIC-arvo 4 % ihmisen seerumialbumiinin läsnä ollessa määritettiin samalla kokeella, paitsi että petrimal-joissa oleva Miiller-Hinton-agar (15 ml) sisälsi 0,6 g 35 ihmisen seerumialbumiinia (Fraction V, Miles Cat. No. 82-302-2 tai Fraction V, Sigma Cat. No. A 2386).

„ 77661 23

Yhdisteet 3, 5, 7 ja 9 vastaavat tämän julkaisun esimerkkejä 27/28, 20/21, 84/85 ja 42/43. Tekniikan tason vertailuyhdisteet 1 ja 2 vastaavat US-patenttijulkaisun 4 347 183 esimerkkejä 2 ja 1, vastaavasti, ja yhdiste 4 5 on EP-patenttijulkaisun 2210 sivulla 64 esitetty yhdiste 9. Vertailuyhdisteinä on myös käytetty yhdisteitä 5, 7 ja 9 vastaavat tioyhdisteet, jotka on numeroitu yhdisteiksi 6, 8 ja 10.

Verrattaessa US-patenttijulkaisun 4 347 183 mukai-10 nen yhdiste 1, jossa on O-alkyyliryhmä ja uusi yhdiste 3, jossa on O-fenyyliryhmä, toisiinsa, ilmenee, että yhdisteessä 3 on yleensä monta kertaa suurempi bakteerien-vastainen tehokkuus kuin tunnetulla yhdisteellä. Ilman HSA:ta yhdisteen 3 MIC-arvo mikro-organismia Str. pyro-15 genes vastaan on alle 0,05 jig/ml, kun taas tunnetun yhdisteen MIC-arvo oli 0,39 |ig/ml. Vastaavasti yhdisteen 3 MIC-arvo mikro-organismia B. subtil is ATCC 6633 vastaan oli 0,1 |ig/ml, kun taas tunnetun yhdisteen MIC-arvo oli 1,56 pg/ml. Lisäksi vertailu yhdisteen 3 ja EP-patentti-20 julkaisussa 2210 kuvatun yhdisteen 4 välillä osoitti, että yhdiste 3 oli tehokkaampi E. colia ja muita mikro-organismeja vastaan.

Tarkasteltaessa seuraavssa esitettyjä tuloksia tulisi kiinnittää huomiota yhdisteiden 1 ja 2 tuloksiin.

25 Molemmat yhdisteet on esitetty mainitussa US-patentti-julkaisussa. Yhdiste 1 on 2-alkoksisubstituoitu tiope-neemi ja yhdiste 2 on 2-alkyylitiosubstituoitu tiopenee-mi. 2-alkyylitioyhdiste on vähintään 10 kertaa aktiivisempi kuin vastaava 2-alkoksiyhdiste.

30 Vaikka EP-patenttijulkaisussa 2210 siis esitetään kin 2-S-fenyylisubstituoitu yhdiste, 2-alkoksi- ja 2-al-kyylitioyhdisteiden vertailutulosten perusteella ei ollut mitään syytä valmistaa tässä esitettyjä uusia 2-0-fenyyliyhdisteitä. 2-alkoksi- ja 2-alkyylitioyhdisteiden 35 vertailukoetulosten perusteella alan ammattimies olisi odottanut, että 2-O-fenyyliyhdisteiden aktiivisuus on 24 7 7 6 61 paljon pienempi kuin vastaavien S-fenyyliyhdisteiden.

Kun rikki korvataan hapella, kuten tässä esitetyissä 2-aryylioksiyhdisteissä, saadaan kuitenkin yhdisteitä, joilla MIC-arvojen perusteella on keskimäärin 2-8 kertaa 5 suurempi aktiivisuus kuin vastaavilla tunnetuilla yhdisteillä (kts. sarake "a", yhdisteet 3 ja 4 sekä myös 5 ja 6). Lisäksi keksinnön mukaisesti valmistettujen 2-aryy-lioksiyhdisteiden aktiivisuus kasvaa edelleen 4 %:n HSA läsnäollessa vastaaviin 2-aryylitioyhdisteisiin verrat-10 tuna (sarakkeet "b", yhdisteet 7 ja 8, 9 ja 10 ja 5 ja 6). Vertailu 4 %:n HSA läsnäollessa on yleensä pidetty kliinisesti merkittävänä, kuten ilmenee oheisesta artikkelista D.J. Merrikin, J. Brant ja G.N. Rolinson, J. Antimicrobial Chemotherapy 11 (1983) 233. Näissä in vitro 15 -olosuhteissa, jotka hyvin vastaavat in vivo -olosuhteita, 2-aryylioksiyhdisteiden aktiivisuus 1 isäksi voi olla jopa suurempi kuin 2-alkyylitioyhdisteiden (sarake "b", yhdisteet 5 ja 2).

Taulukossa 2 on esitetty 16 muun tässä esitetyn 20 yhdisteen bakteerienvastaiset tiedot.

Seuraavat yhdisteet tutkittiin: 25 7 7661 0Η ϋ

Hnn>^> Ξ s

_^~rX

5 0 ^ " \co2K

Yhdiste__ 10 1 -och2ch3 2 -SCH2CH3 15 3 -OPh 4 -SPh 5 ~°X\ // S0CH3 20 '-' 6 -S~^>“S0CH3 25 7 vj/ so2n<ch3)2 8 -s so2n(ch3)2 30 -°-Q— „ " “-Q-" 26 776 61

Taulukko 1: Mic-arvot .Yhdisteen 1^ 2_

Xrakenne -OCH2CH3 -SCH^

N. rx _ No HSA + HSA No HSA + HSA

N. (4 %) (+4 %) la Ib 2a 2b

Mikro-organismrv pg/ml pg/ml jug/ml pg/ml

Str. pyogenes 77A 0,39 3,12 $0,05 1,56

Str. pypgenes 308A 0,39 3,12 0,025 1,56

Str. faecium D Staph, aureus SG 511 3,12 12,5 0,1 6,25

Staph, aureus 285 3,12 25 0,19 6,25

Staph, aureus 503 3,12 12,5 0,1 6,25

Bac . subt. ATCC

6633 1,56 12,5 0,05 6,25 E. coli 055 25 50 0,19 12,5 E. coli DC 0 25 100 0,78 50 E. coli DC 2 6,25 100 0,39 25 E. coli TEM 25 100 0,39 25 E. coli 1507 E 25 50 0,39 50

Kl. aerog. 1082 E 12,5 100 0,39 50

Kl. aerog. 1522 E 12,5 100 0,78 50

Ent. cloacae 1321E 12,5 100 0,39 50

Salm. typhimurium 50 >100 1,56 >50

MZ II

II

27 7 7 6 61 o 4

Yhdisteen .x. — rakenne -0 "S V/

Mikro-organismi pg/ml pg/ml

Str. pyoneges 77A <0,05 0,05

Str. pyogenes 308A $0,05 0,05

Staph, aureus SG 511 0,19 0,19

Staph, aureus 285 0,39 0,19

Staph, aureus 503 0,39 0,19

Bac. subt. ATCC 6633 0,1 0,19 E. coli 055 3,12 6,25 E. coli DC 0 25 100 E. coli DC 2 1,56 1,56 E. coli TEM 12,5 100 E. coli 1507 E 1,56 1,56

Kl. aerog. 1082 E 1,56 1,56

Kl. aerog. 1522 E 12,5 50

Ent. cloacae 1321 E 12,5 50

Salm. typhimurium MZ II 6,25 25 28 77661 5 6

0H „ OH

H l " H I H

^Yhdisteen V-Sv Γ. λ 2 /—\ ° \ fij- Osch3 ;:Φ-εθ-^ x. rakenne 0 \ (f \

x. C02K C02K

\ 5b =

Mikro-orga-Xv 5a=No HSA +4 % HSA 6a=No HSA 6b=+4 % HS A

η;ί3ΐη;ί ^\. jug/ml /ug/ml £ig/ml ,ug/ml _i____

Str. pyogenes 77A £0,05 0,05 0,1

Str. pyogenes 308A £0,05 0,05 0,05

Str. faecium D 6,25 12,5 6,25 6,25

Staph, aureus SG 511 0,05 0,1 0,1

Staph, aureus 285 0,19 0,19 0,19 0,19

Staph, aureus 503 0,19 0,19 0,19 0,19

Bac. subt. ATCC 6633 £0,05 0,19 0,1 E. coli 055 0,39 0,78 0,78 3,125 E. coli DC 0 1,56 3,125 12,5 25 E. coli DC 2 0,39 0,78 0,39 3,125 E. coli TEM 1,56 1,56 6,25 50 E. coli 1507 E 0,78 0,78 6,25 25

Kl. aerog. 1082 E 0,78 1,56 0,78 3,125

Kl. aerog. 1522 E 1,56 3,125 6,25 12,5

Ent. cloacae 1321E 1,56 3,125 3,125 50

Salm. typhimurium 1,56 1,56 3,125 12,5 MZ II ( 29 77661 7 8 yhdisteen / "\ \rakenne '°\^>-S02NMe2 's <^)-s02NMe2 \^X_

>sv 7a=No HSA 7b=+4% HSA 8a=No HSA 8b=+4% HSA

Mikro-organismiNv pg/ml jjg/ml jug/ml ^ug/ml

Str. pyogenes 77A 0,1 0,1 0,1 0,78

Str. pyogenes 308A 0,05 0,1 0,1 0,78

Str. faecium D 12,5 12,5 12,5 100

Staph, aureus SG 511 0,1 0,19 0,39 1,56

Staph, aureus 285 0,19 0,39 0,78 3,12

Staph, aureus 503 0,19 0,39 0,39 1,56

Bac. subt. ATCC 6633 0,1 0,39 0,39 6,25 E. coli 055 6,25 12,5 25 >100 E. coli DC 0 50 >100 >100 >100 E. coli DC 2 0,39 3,12 1,56 25 E. coli TEM 50 >100 >100 >100 E. coli 1507 E 25 100 >100 >100

Kl. aerog. 1082 E 1,56 0,78 6,25 50

Kl. aerog. 1522 E 50 >100 >100 >100

Ent. cloacae 1321E 25 100 >100 >100

Salm. typhimurium 12,5 12,5 25 >100

MZ II

: : /. a α ποΛ» ^ 4-16 Gram +ve --: alue 1-2 (Gram +ve) ~8-16 Gram -ve MIC *5-4 (Gram -ve) 30 7 7 6 61 9 10 .Yhdisteen /—\ / —-\

\ Λ\ 'rc* "s(\ /)-CN

^srakenne '-' \\ V

\rx = 9a=No HSA 9b=+4% HSA 10a=No HSA 10b=+4% HSA Mikro-organismi\. pg/ml pg/ml pg/ml pg/ml

Str. pyogenes 77A 0,025 0,39 0,05 1,56

Str. pyogenes 308A 0,025 0,19 0,025 0,78

Str. faecium D 6,25 25 6,25 >50

Staph, aureus SG 511 0,05 0,78 0,05 1,56

Staph, aureus 285 0,1 1,56 0,05 3,12

Staph, aureus 503 0,1 1,56 0,1 1,56

Bac. subt. ATCC 6633 0,1 0,78 0,1 3,12 E. coli 055 1,56 12,5 6,25 >50 E. coli KN 126 6,25 50 *50 >50 E. coli DC 2 0,78 6,25 0,78 25 E. coli TEM 6,25 50 >50 >50 E. coli 1507 E 6,25 25 >50 >50

Kl. aerog. 108a E 0,78 6,25 1,56 50

Kl. aerog. 1522 E 12,5 >50 >50 >50

Ent. cloacae 1321E 6,25 >50 >50 >50

Salm. typhimurium 3,125 25 50 >50

MZ II

31 77 661

OH

H *J H H

"/ttV -

CY “M Na tai K

co2m

Yhdiste Rx M

H -0_^_CH3 Na 12 -o--ci Na 13 -0-^-F Na nh2

14 -o K

15 -O-^y SCH3 Na 16 -0-^~\)-S02CH3 Na

^.F

17 -0-V7”\ K

F ^-'

18 K

19 / JOCOCH-, NC /—3

20 -0-—(/ \ K

32 77661

Yhdiste RX M

OH

21 -O-y K

0"

22 /TV K

C02CH3

Cl

23 -0^ -Cl K

F

24 -Q—^ ^— SCH3 K

25 /M\ K

CN

26 -0-^)-CON(CH3)2 K

Kaikkien yhdisteiden puhtaus määritettiin joko HPLC:n tai H-NMR:n avulla ja puhtaus oli aina >50 %.

33 7 7 6 61

Taulukko 2: MlC-arvot

Yhdiste 11 12 13 14

Mikro-organismi pg/ml jug/ml pg/ml μς/ml

Str. pyogenes 77A $:0,05 0,05 <0,1 0,05

Str. pyogenes 308A $:0,05 0,05 <0,1 0,05

Str. faecium D 12,5 12,5 6,25 12,5

Staph, aureus SG511 0,1 0,1 0,1 0,39

Staph, aureus 285 0,19 0,39 0,1 0,39

Staph, aureus 503 0,19 0,39 0,1 0,39

Bac. subt. ATCC 6633 <0,05 0,1 <0,1 0,19

Ps. aerug. NCTC 10701 >50 100 12,5 25

Ps. aerug. 1771 >50 >100 >100 >100

Ps. aerug. 1771m 12,5 25 6,25 3,125 E. coli 055 3,125 6,25 1,56 1,56 E. coli DCO 50 50 12,5 6,25 E. coli DC2 0,78 0,78 0,78 1,56 E. coli TEM 50 50 12,5 6,25 E. coli 1507E 0,78 50 0,39 1,56

Kl. aerog. 1082E 0,39 1,56 0,78 3,125

Kl. aerog. 1522E 50 50 12,5 3,125

Ent. cloacae P99 >50 25 100 25

Ent. cloacae 1321E 50 25 25 6,25

Salm. typhim. MZII 25 12,5 6,25 3,125 34 7 7 6 61

MlC-arvot (jatkoa)

Yhdiste 15 16 17 18

Mikro-organismi pg/ml jug/ml jug/ml pg/ml

Str. pyogenes 77A $0,05 0,05 ,£0,05 $0,05

Str. pyogenes 308A $0,05 <0,05 $0,05 $0,05

Str. faecium D 6,25 6,25 12,5 12,5

Staph, aureus SG511 0,1 0,05 0,1 $0,05

Staph, aureus 285 0,19 0,1 0,19 0,78

Staph, aureus 503 0,1 0,1 N/D1 0,78

Bac. subt. ATCC 6633 0,1 0,05 0,1 $0,05

Ps. aerug. NCTC 10701 100 12,5 25 100

Ps. aerug. 1771 >100 >100 >100 >100

Ps. aerug. 1771m 6,25 6,25 12,5 25 E. coli 055 6,25 0,39 3,125 3,125 E. coli DC0 50 N/D1 25 12,5 E. coli DC2 0,78 0,39 1,56 1,56 E. coli TEM 12,5 1,56 25 12,5 E. coli 1507E 0,39 1,56 0,78 1,56

Kl. aerog. 1082E 0,78 0,39 1,56 1,56

Kl. aerog. 1522E 25 3,125 12,5 12,5

Ent. cloacae P99 >100 12,5 >100 100

Ent. cloacae 1321E 25 0,78 25 12,5

Salm. typhim. MZII 12,5 0,78 6,25 6,25

II

N/D osoittaa, että kokeen suorituspäivänä kannalle • - ei saatu tulosta

MlC-arvot (jatkoa) 35 7 7 6 61

Yhdiste 19 20 21 22

Mikro-organismi ug/ml jug/ml jug/ml pg/ml

Str. pyogenes 77A <0,05 <0,19 0,05 0,05

Str. pyogenes 308A <0,05 <0,19 0,05 0,05

Str. faecium D 3,125 6,25 6,25 12,5

Staph, aureus SG511 0,39 <0,19 0,19 0,78

Staph, aureus 285 0,39 6,25 0,39 1,56

Staph, aureus 503 0,39 0,39 0,39 1,56

Bac. subt. ATCC 6633 0,05 <0,19 0,1 0,1

Ps. aerug. NCTC 10701 6,25 6,25 12,5 50

Ps. aerug. 1771 >100 >100 100 >100

Ps. aerug. 1771m 6,25 3,125 3,125 25 E. coli 055 0,39 0,78 1,56 3,125 E. coli DC0 3,125 0,78 6,25 25 E. coli DC2 0,78 0,78 0,78 0,78 E. coli TEM 1,56 3,125 3,125 6,25 E. coli 1507E 1,56 1,56 3,125 6,25

Kl. aerog. 1082E 0,39 0,78 1,56 0,78

Kl. aerog. 1522E 3,125 3,125 3,125 6,25

Ent. cloacae P99 12,5 3,125 3,125 12,5

Ent. cloacae 1321E 1,56 3,125 3,125 6,25

Salm. typhim. MZII 1,56 3,125 1,56 3,125 MIC-arvot (jatkoa) 77661 ΟΌ

Yhdiste 23 24 25 26

Mikro-organismi ug/ml pg/ml pg/ml pg/ml

Str. pyogenes 77A 0,1 0,1 0,05 0,1

Str. pyogenes 308A 0,1 0,1 <0,05 0,1

Str. faecium D 25 12,5 12,5 25

Staph, aureus SG511 0,39 0,19 0,05 0,39

Staph, aureus 285 0,78 0,39 0,19 0,78

Staph, aureus 503 0,78 0,39 0,1 0,78

Bac. subt. ATCC 6633 0,39 0,19 0,05 0,19

Ps. aerug. NCTC 10701 >100 25 50 >100

Ps. aerug. 1771 >100 >100 >100 >100

Ps. aerug. 1771m 50 12,5 25 >100 E. coli 055 >100 3,125 0,78 6,25 E. coli DC0 >100 25 6,25 0,78 E. coli DC2 6,25 1,56 1,56 1,56 E. coli TEM >100 12,5 6,25 25 E. coli 1507E 6,25 12,5 6,25 25

Kl. aerog. 1082E 6,25 3,125 0,78 1,56

Kl. aerog. 1522E >100 25 6,25 25

Ent. cloacae P99 >100 12,5 12,5 100

Ent. cloacae 1321E >100 12,5 3,125 50

Salm. typhim. MZII >ioo 6,25 3,125 6,25

II

37 77661

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Niissä lämpötilat on ilmaistu Celsiusasteina ja T.L.C. tarkoittaa ohutlevykromatografiaa.

Esimerkki 1 5 4-allyylitio-3-etyyliatsetidin-2-oni

Sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 3,2 g natriumhydroksidia 40 ml:ssa vettä argonatmosfäärissä, lisättiin 8 ml allyylitiolia (puhtaudeltaan n. 85-%:ista). 20 minuutin lisäsekoittamisen jälkeen lisättiin liuos, 10 jossa oli 12,5 g 4-asetoksi-3-etyyliatsetidin-2- onia 20 ml:ssa vettä, ja seosta sekoitettiin vielä 15 minuuttia ja uutettiin sitten dikloorimetaaniin. Orgaaniset uutteet pestiin vedellä, kuivattiin MgS04:llä ja haihdutettiin tyhjössä kuiviin. Kromatografia piihappo-15 geelillä käyttäen eluointiin heksaani/etyyliasetaatti- seoksia antoi otsikkoyhdisteen keltaisena öljynä (3,2 gi . {-CDC1_) 1765 (A -laktaami) cm-1 20 31*20 (NH) ea"1 h (CDClj) 1τ01 (3E, t, J 7H*, C^) 1173 (2H, a, CH^CH^) 25 2,95 - 3.35 (31, a, SCHg ja . 3-1) 4t43 (lH, d, J 2,5η*, 4-H) 5,0 - 5,4 (2H, a, CR^-C) 5.6 - 6.3 (lH,a, CH-C) 30 1 ' 6,77 leveä, NH) 35 3c 77661

Esimerkki 2

MetYyli~2_ (^-alkyylitio-S-etyyliatsetidin^-on-l-yyli) asetaatti

Voimakkaan sekoituksen alaiseen liuokseen, jossa 5 oli 2,34 g 4-allyylitio-3-etyyliatsetidin-2-onia 20 ml: ssa dimetyyliformamidia, lisättiin 1,37 ml metyylibro-miasetaattia ja 4,16 g hienoksi jauhettua kaliumkarbonaattia. 18 tunnin kuluttua seos kaadettiin 75 ml saan vettä, uutettiin etyyliasetaattiin (5 x 20 ml) ja 10 yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä (6xl5ml), kuivattiin MgSO^tllä ja haihdutettiin tyhjössä kuiviin. Kromatografia piihappogeelillä käyttäen eluointiin heksaanietyyliasetaatti-seoksia antoi otsikkoyhdisteen keltaisena öljynä (3 g).

0 m«T (CDClj) 1749 (esteri) cm"^ I763 (fe -laktaami) cm 1 20 Ϊ (CDCl^) 1,05 (3H, t, J 7H*. m CEj) lf82 (2H, a, CS^oy 3,22 (3H, ay SC^ja 3-H) 3t5*~ 4,43 (5H, e ja AB-malli, CH30 ja 4r58 (lH, d, J 2Hzy 4-H) CH2C0_) “ 5t35 (2H, a, GH^aC) 5r5 - 6,2 (1H, ä, CH-C) 30 35 39 77661

Esimerkki 3 2-(4-allyylitio-3-etyyliatsetidin-2-on-l-yyli)-etikkahappo

Sekoituksenälaiseen liuokseen, jossa oli 3 g 5 metyyli-2-(4-allyylitio-3-etyyliatsetidin-2-on-l-yyli)-asetaattia 10 ml:ssa absoluuttista etanolia, lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 0,9 g kaliumhydroksidia seoksessa, joka sisälsi 12 ml etanolia ja 1 ml vettä, 5 minuutin kuluttua seos kaadettiin seokseen, jossa 10 oli 10 ml dikloorimetaania ja 20 ml vettä. Happamaksi tekemisen jälkeen 13 ml :11a 2M HC1 seosta uutettiin vielä lisä-dikloorimetaanilla. Dikloorimetaaniuuttei-ta uutettiin kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuok-sella. Nämä vesipitoiset uutteet tehtiin happamiksi 15 pH l,5:een 5 M HClsllä ja uutettiin sitten dikloorime- taanilla. Nämä orgaaniset uutteet haihdutettiin kuiviin antamaan otsikkoyhdiste valkoisena kiteisenä kiinteänä aineena (2,56 g).

20 S (CDC13) 1,42 (3Hf t, J 7Hx, CHj) 1,78 (2H, a, CEjCEg) 3r30 (3H, m, SCHg ja 5-1) 3,5-4^5 (2H, AB-malli, NCH_) 25 * 4,60 (1H, d, J 2Hz, 4-H) 5r0 - 5.4 (2H, a, CHg-C) 5t5 - 6.3 (1H, a, CH-C) 30 10,41 (1H, », OH) 35 40 7 7 6 61

Esimerkki 4 4-nitrobentsyyli-2-(4-allyylitio-3-etyyliatse-tidin-2-on-l-yyli)asetaatti

Seosta, jossa oli 2,5 g 2-(4-allyylitio-3-etyyli-5 atsetidin-2-on-l-yyli)etikkahappoa, 8 ml dimetyyliaset- amidia ja 636 mg vedetöntä natriumkarbonaattia, sekoitettiin argonatmosfäärissä 20 minuuttia ja sitten lisättiin 2,59 g 4-nitrobentsyylibromidia. 30 minuutin lisä-sekoittamisen jälkeen seos jaettiin etyyliasetaatin ja 10 veden kesken. Orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla, vedellä, suolaliuoksella, kuivattiin MgS0^:llä ja haihdutettiin tyhjössä kuiviin. Kromatografia piihappogeelillä, eluoiden heksaa-ni/.etyyliasetaatti-seoksilla, antoi otsikkoyhdisteen 15 vaaleankeltaisena öljynä. (3,0 g) 3 max (CDCl^) 1751 (esteri) cm-^ 1755 (olake, /%-laktaami) cm 2o $ (CDClj) 1T06 (3H, t, J 7Hz, C^) lf77 (2H, a, CHjC^) 3f20 (3H, n, SCHg ja 3_h) 3t5 - 4t50 (2H, AB-malli, NCH2)

25 58 (lH, d, J 2.5Hz, 4-HJ

- 5*53 (ZH, a, CH^^C) 5,30 (2H,s, OCHg) 5,5 - 6.3 (1H, a, CH-C) 30 7^^-8^5 (^Hj a, -^p^-KOp ) I! 35 41 77661

Esimerkki 5 4-nitrobentsyyli-2-(4-allyylitio-3-etyyli-atsetidin-2-on-l-yyli)-3-(4-kloorifenoksi)-3-trimetyyliasetyylitiopropenaatti 5 Sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 1 g 4-nitrobentsyyli-2- (4-allyylitio-3-etyyliatsetidin-2-on--l-yyli)asetaattia kuivassa THF:s s a -78°C:ssa argonatmos-fäärissä, lisättiin seoksen, jossa oli 1,3 ml heksame-tyylidisilatsaania ja 6,2 mmoolia n-butyylilitiumia, 10 liuos kuivassa THF:ssa. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia ja lisättiin liuos, jossa oli 0,63 g p-kloorifenyyli-klooritioniformiaattia 5 ml:ssa kuivaa THF. Liuos lämmitettiin -40°C:seen ja 30 minuutin kuluttua jäähdytettiin sitten -78°C;seen ja lisättiin liuos, jossa oli 0,50 ml 15 pivaloyylikloridia kuivassa THF:ssa. Seos lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja 30 minuutin kuluttua lisättiin etikkahappoa. Seos haihdutettiin kuiviin. Syntynyt öljy jaettiin etyyliasetaatin ja veden kesken, orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä, vesipitoisella sit-20 ruunahapolla, kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla, suo laliuoksella ja kuivattiin sitten MgS0^:llä ja haihdutettiin kuiviin. Kromatografia piihappogeelillä, eluoiden heksaani/etyyliasetaatti-seoksilla, antoi otsikkoyhdis-teen (1,3 g, 76 %) keltaisena öljynä.

25

V nax (roci,) 1765 «Γ1 6 (CDClj) 0,85 - 1,30 (12H, m, (CE

1,50 - 2,20 (2E, a, CJ^CEj), 30 3t00 - 3,75 (3H, a, SOIL,, 3-S), 4,80 - 5t5 (5H, a, CHg*, CO^CHj, 4Ξ), .6,8 - 8,3 (SH, a, -(gp02).

35 42 77661

Esimerkki 6 4-nitrobentsyyli-2-(4-kloori-3-etyyliatsetidin- 2-on-l-yyli)-3-(4-kloorifenoksi)-3-trimetyyli-asetyylitiopropenaatti 5 Liuokseen, jossa oli 1,3 g 4-nitrobentsyyli-2- (4-allyylitio-3-etyyliatsetidin-2-on-l-yyli)-3-(4-kloorifenyyli)-3-trimetyyliasetyylitiopropenaattia di-kloorimetaanissa -20°C:ssa, lisättiin liuos, jossa oli 4,2 mmoolia klooria hiilitetrakloridissa. 30 minuu- 10 tin kuluttua seos lämmitettiin huoneen lämpötilaan, haihdutettiin tyhjössä ja jäämäöljy kromatografoitiin piihappogeelillä. Eluointi heksaani/etyyliasetaatti-seoksilla antoi 1,1 g otsikkoyhdistettä vaaleankeltaisena öljynä (90 % teoreettisesta saaliista).

15

Cis:trans-suhde = 1:2,5 NMRtlla 20 ί ^ (CDClj) ΠΒ5 ea'1 S (CDClj) 0,80 - α,30 (12H, a, 0(CEj>5> &L.CE-) 1,50 - 2,15 (2H, a, ^CHj), 5,00 - 5,85 (1H, a, 3E), 5,2 (2H, B, OOjCEj), 5,80, 6,05 (1H, 24, Je^g 4®*, l,52s, 4-H), 30 6,80 - 8,20 (8S, a, -^5)-01, -@>J02).

35

II

43 7 7 6 61

Esimerkki 7 4-nitrobentsyyli-3-(4-kloorifenoksi)-6-etyyli- 7-okso-4-tia-l-atsabisyklo/T, 2,Ö7hept-2-eeni-2-karboksylaatti 5 Sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 1,1 g 4-nitrobentsyyli-2-(4-kloori-3-etyyliatsetidin-2-on-l-yyli)-3-(4-kloorifenoksi)-3-trimetyyliasetyylitiopro-penaattia dioksaani-vedessä (9:1, tilav./tilav.) 5°C:ssa, lisättiin 260 mg imidatsolia. 30 minuutin kuluttua 5°C: 10 ssa seos lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja jaettiin sitten etyyliasetaatin ja veden kesken. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä, vesipitoisella sitruunahapolla, vedellä, kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla ja suolaliuoksella ja kuivattiin sitten MgS0^:llä 15 ja haihdutettiin tyhjössä kuiviin. Kromatografia pii- happogeelillä ja eluointi etyyliasetaatti/heksaani-seoksilla antoi 720 mg otsikkoyhdistettä (82 %) keltaisena öljynä.

Cis:trans-suhde = 2:1 NMRsllä 20 M oax (OBClj) 1795 ea”1 £ (CDClj) 0^80—>1,40 (JH, m, 1T70 - 2,4 (2E, a, ^ 3^50 — 4f3.0 (IS? a» 6E)f 5,25 (2Hf g, COjCHg)» 5,30, 5,65 (3S, 2d, JciB «ζ, Jtrans, i.shz, :V: 30 5-H)· 6r80 - 8^10 (8E# a, 35 «« 77661

Esimerkki 8

Natrium-3-(4-kloorifenoksi)-6-etyyli-7-okso-4-tia-l-atsabisykloZ3,2 ,_0/hept-2 -eeni-2 -karboksy-laatti 5 Liuoksen, jossa oli 205 mg 4-nitrobentsyyli-3- (4-kloorifenoksi)-6-etyyli-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo-/3,2,0/hept-2-eeni-2-karboksylaattia dioksaanissa, seosta 37,5 mg:n kanssa natriumbikarbonaattia vedessä ja 10-%: isen palladium/hiilen kanssa hydrattiin 50 psi: 10 ssä 25*^:5533 60 minuuttia. Sitten seos suodatettiin

Celite'n läpi ja lyofiloitiin antamaan 83 mg otsikko-yhdistettä vaaleankeltaisena kiteisenä kiinteänä aineena (53 %) .

Esimerkki 9 15 4-nitrobentsyyli-2-(4-allyylitio-3-etyyliatse- tidin-2-on-l-yyli)-3-fenoksi-3-trimetyyli-asetyylitiopropenaatti

Sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 2,0 g 4-nitrobentsyyli-2-(4-allyylitio-3-etyyliatsetidin-2-20 oni-1)asetaattia kuivassa THF:ssa -78°:ssa argon- atmosfäärissä, lisättiin seoksen, jossa oli 2,07 g litiumheksametyylidisilatsaania kuivassa THFrssa, liuos. Seosta sekoitettiin 5 min. ja lisättiin liuos, jossa oli 1,04 g fenyyliklooritioniformiaattia 10 ml:ssa kui-25 vaa THF. Seos lämmitettiin -40°C:seen ja 30 minuutin kuluttua jäähdytettiin sitten -78°C;seen ja lisättiin liuos, jossa oli 1,01 ml trimetyyliasetyylikloridia. Seos lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja 15 minuutin kuluttua soes haihdutettiin tyhjössä kuiviin. Syntynyt öljy jaettiin 30 etyyliasetaatin ja veden kesken, orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä, vesipitoisella sitruunahapolla, kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla, suolaliuoksella, kuivattiin MgS0^:llä ja haihdutettiin kuiviin. Kromato-grafia piihappogeelillä, eluoiden heksaani/etyyliasetaat-35 ti-seoksilla, antoi otsikkoyhdisteen (2,58 g, 80 %) keltaisena öljynä.

45 77661 7 mss· (CHC1J) * 1764 cm-1 cf (CDClj) 0,80 - 1,30 (12H, a, C(CE-)j), CSj-CHj), 1,55 - 2,15 (2H, m, Ci^-CE,), 5 3,02 - 3,43 (3H, m, S-OHj, 3-H), 4,82, 4,95 (IB, 24,3Hs, Jtrann, 1,5Hz, 4-H), 10 4,98 - 5,39 (4B, m, 0¾.. 00^), 5,40- 6,05 (IB, a, CH«), 6,78 - 8,28 (9H, a, -<g> ·, -<g>_H02).

m/e emäs huippu 57,0708, C(CH^)-.

15

Esimerkki 10 4-nitrobentsyyli-2-(4-kloori-3-etyyliatsetidin- 2-on-l-yyli) -3-fenoksi-3-trimetyyliasetyylitio-propenaatti 20 Liuokseen, jossa oli 2,47 g 4-nitrobentsyyli-2- (4-allyylitio-3-etyyliatsetidin-2-on-l-yyli)-3-fenoksi- 3-trimetyyliasetyylitiopropenaattia dikloorimetaanis-sa ^O^issa, lisättiin liuos, jossa oli 8,4 mmoolia klooria hiilitetrakloridissa. 30 minuutin kuluttua 25 seos lämmitettiin huoneen lämpötilaan, haihdutettiin tyhjössä ja jäämäöljy kromatografoitiin piihappogee-lillä. Eluointi heksaani/etyyliasetaatti-seoksilla antoi 1,782 g otsikkoyhdistettä vaaleankeltaisena vaahtona (78 % teoreettisesta saaliista).

: ; 30 46 77661

Bax (0=0½) “ 1784 ca"1 £ (CDOlj) 0,80- 1,42 (12H, m, C(CHj)5, CH.-C3.).

1,56 - 2,15 (2H, a, SjCEj), 5 3,00 - 3,80 (1H, m, 3-E), 5,30 (2H, s, OOjCHj), 5,71, 6,17 (OJd, 2d, 1,5H$, 3hz, 4-H), 10 r—\ 6,86 - 8,37 (9H, b, -<QJ , -(0)-B°2).

Esimerkki 11 4-nitrobentsyyli-6-etyyli-7-okso-3-fenoksi-4-15 tia-l-atsabisyklo^3,2,07hept-2-eeni-2- karboksylaatti

Sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 0,416 g 4-nitrobentsyyli-2-(4-kloori-3-etyyliatsetidin-2-on-1-yyli)-3-fenoksi-3-trimetyyliasetyylitiopropenaattia 20 dioksaani/vedessä (9:1, tilav./tilav.) 5°C:ssa, lisät tiin 104 mg imidatsolia. 30 minuutin kuluttua 5°C:ssa seos lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja jaettiin sitten etyyliasetaatin ja veden kesken. Orgaaninen kerros 1 erotettiin, pestiin vedellä, vesipitoisella sitruuna- 25 hapolla, vedellä, kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla ja suolaliuoksella, kuivattiin MgSO^sllä ja haihdutettiin sitten tyhjössä, kuiviin. Kromatografia piihappo-geelillä ja eluointi etyyliasetaatti/heksaani-seoksil-la antoi 216 mg otsikkoyhdistettä (67 %) keltaisena 30 vaahtona.

47 776 61 = 1790 cnT1, 1800 (eh) cnf1 (CDClj) 0f50-at42 (5H, m, C^CH^), lf56 - 2f20 (2H, m, CS^CE^), 5 3,53 - 4,05 (IE, o, 6-H), 5,35 (2H, q, CO^), 5,36, 5.75 OH. 2d, Jtr£M l,5Ez, Jcis 10 4Hz, 5-H), 7f00 - 8.29 (9H, a, , -^4¾).

Esimerkki 12 ^ Natrium-6-etyyli-3-fenoksi-7-okso-4-tia-l-atsa- bisyklo£3 ,2,07hept-2-eeni-2-karboksylaatti Seosta, jossa oli liuos, joka sisälsi 306 mg 4-nitrobentsyyli-6-etyyli-3-fenoksi-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo/J, 2 , (J7hept-2-eeni-2-karboksylaattia diok-20 saanissa, ja 60 mg natriumbikarbonaattia vedessä sekä 10-%:ista palladium/hiiltä, hydrattiin 50 psisssä 25°C: ssa 60 minuuttia. Seos suodatettiin sitten Celite'n läpi ja lyofiloitiin antamaan 216 mg otsikkoyhdistettä vaaleankeltaisena kiteisenä kiinteänä aineena (96 % 25 teoreettisesta saaliista).

Esimerkki 13 3 (S) -/J. (R) -dimetyyli (2-metyyliprop-2-yyli) -silyylioksietyyli7-4-(R)-etyylitioatsetidin- 2-oni 30 Sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 2,03 g natriumhydroksidia 70 ml:ssa vettä 0°C:ssa argonatmos-fäärissä, lisättiin 3,94 g etaanitiolia. 30 minuutin sekoittamisen jälkeen lisättiin liuos, jossa oli 12,6 g 35 48 776 61 3(R)-ZJR)-dimetyyli-(2-metyyliprop-2-yyli)silyylioksi-etyyli7“4-asetoksiatsetidin-2-onia 200 ml:ssa metano-lia. Seos lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja 90 minuutin kuluttua se jaettiin etyyliasetaatin ja veden kes-5 ken. Vesipitoista kerrosta pestiin lisäksi etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin vastavirtaan suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Saatiin 6,9 g otsikkoyhdis-tettä. Saalis: 54 %.

10 Vmax (CDC13) 1765 cm"1 ^(CDC13) 0,10 (6H, s) 0,90 (9H, s) 1,26 (3H, d, J = 6 Hz) 15 1,33 (3H, t, J = 7 Hz) 2,68 (2H, q, J = 7 Hz) 3,16 (1H, m) 4,1-4,3 (1H, m) 20 4,85 (1H, d, J * 2 Hz) 6,78 (1H, leveä s).

- Esimerkki 14 25 Metyyli-2-^3(S)-/T(R)-dimetyyli(2-metyyliprop- 2-yyli)silyylioksietyyli/-4(R)-etyylitio-atsetidin-2-on-l-yyli}asetaatti Sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 6,9 g 3 (R) -ZJ. (R) -dimetyyli (2-metyyliprop-2-yyli) silyylioksi-30 etyyli7-4(R)-etyylitio-atsetidin-2-onia 150 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisättiin 13,15 g hienoksijauhettua vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 2,82 ml me-tyylibromiasetaattia. 24 tunnin kuluttua seos suodatettiin ja jaettiin etyyliasetaatin ja veden kesken. Vesi-35 pitoisen kerroksen pH säädettiin arvoon 2 lisäämällä tiput- 49 7 7 6 61 taen laimeata kloorivetyhappoa ja uutettiin sitten vastavirtaan etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin vedellä kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä antamaan oranssinvärinen öl-5 jy, joka kromatografoitiin piihappogeelillä. Eluointi etyyliasetaatti/heksaani-seoksilla antoi 6,37 g otsik-koyhdistettä vaaleankeltaisena öljynä. Saalis: 72 %.

^ max (CDC1 ) 1749 <esteri) 3a 1760 (^ -laktaami) can1 10 ^ <T (CDC15) 0,06 (6H, s) 0,86 (9H, e) 1,3 (6H, m) 15 2,58 (2H, q) J = 6 Hz) 3,12 (1H, dd, J = 2 Hz ja 4 Hz) 3,70 (3H, b) 3,93 (2H, dd, J gem * 17 Hz) : 20 4,3 (1H, m) 4,92 (1H, d, J = 2 Hz).

Esimerkki 15 4-nitrobentsyyli-2-^3-(S)-/X(R)-dimetyyli(2-25 metyyliprop-2-yyli)-silyylioksietyyl£7-4(R)-etyylitio- atsetidin-2-on-l-yyliJasetaatti

Liuokseen, jossa oli 6,37 g metyyli-2-’{3 (S)-IX (R)-dimetyyli(2-metyyliprop-2-yyli)silyylioksietyy-l£7~4 (R) -etyylitioatsetidin--2-on-l-yyli3asetaat-30 tia 25 ml:ssa 95-%:ista etanolia, lisättiin liuos, jossa oli 1,16 g kaliumhydroksidia 25 ml:ssa 95-%:ista etanolia. 15 minuutin kuluttua seos haihdutettiin tyhjössä kuiviin. Tuote liuotettiin välittömästi 25 ml:aan dime-tyyliasetamidia ja lisättiin voimakkaasti sekoittaen 35 4,24 g kiinteätä 4-nitrobentsyylibromidia. 60 minuutin so 77661 kuluttua seos jaettiin etyyliasetaatin ja veden kesken. Erotettu vesipitoinen kerros pestiin ylimääräisellä etyyliasetaatilla; yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin vastavirtaan vedellä/ sitten suolaliuoksella ja 5 kuivattiin sitten natriumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä antamaan oranssinvärinen öljy. Kromatografia piihappogeelillä ja eluointi etyyliasetaatti/heksaani-seoksilla antoi otsikkoyhdisteen vaaleankeltaisena, viskoosina öljynä. Saalis: 6,18 g, 80 %.

^max (CDClj) 1765 (A-laktaami) ja 1755 (esteri) cm ^ (CDC13) 0,05 (3H, b) 0,08 (5H, b) 0,88 (9H, s) 15 1,25 (3H, t, J * 7 Hz) 1,28 (3H, d, J * 6 Hz) 2,58 (2H, q, J * 7 Hz) 20 3,18 (1H, dd, J * 2 Hz ja 4 Hz) 4,05 (2H, dd, Jgem = 18 Hz) 4,1-4.3 (IB, m) 4,93 (1H, d, J * 2Hz) 25

Esimerkki 16 4-nitrobentsyyli-2-(2 (S)-/T(R) -dimetyyli- (2-metyyliprop-2-yylisilyylioksietyylif7-4- (R) -etyylitioatsetidin-2-on-l-yylii-3-(4-metyylitio- 20 fenoksi)-3-trimetyyliasetyylitiopropenaatti . . Sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 2,0 g 4-nitrobentsyyli-2- {3(S)-dimetyyli-(2-metyyli-prop-2-yyli) silyylioksietyyli.7-4 (R) -etyylitioatseti-din-2-on-l-yyliJasetaattia ja 1,123 g 4-(metyylitio-: 35 fenyyliklooritioformiaattia kuivassa tetrahydrofuraa- nissa -100°C:ssa argonatmosfäärissä, lisättiin seoksen, li 51 77661 jossa oli 2,35 ml heksametyylidisilatsiinia ja 6,64 ml butyylilitiumin 1,55-molaalista heksaaniliuosta, liuos kuivassa tetrahydrofuraanissa. Seosta sekoitettiin -100°C:ssa 30 minuuttia ja -40°C:nsa 30 minuuttia 5 ja lisättiin 1,05 ml trimetyyliasetyylikloridia. Seok sen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin 2 tuntia. Sitten lisättiin etikkahappoa ja seos jaettiin etyyliasetaatin ja veden kesken. Orgaanista kerrosta pestiin sitruunahapolla, vedellä, natriumbi- 10 karbonaatilla, suolaliuoksella ja kuivattiin sitten magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Kromato-grafia piihappogeelillä ja eluointi heksaani/etyyliase-taatti-seoksilla antoi 2,06 g otsikkoyhdistettä keltaisena öljynä. Saalis: 65 %.

15

Vmax (CHClj) * 1764 cm"1 (CDClj) 0r06 (6H, s) 0T80r 0.87 (9H, 2b) 20 1,0, 1.09 (9H, 2b) 1T23 (3H, tt J * 7 Hz) 1126 (3H, d, J a 6 Hz) :·; 25 2,42 (3H, s) 2,64 (2H, qf J * 7 Hz) 3^.20 (1H, dd, J s 2 Hz ja 4 Hz) 4f00 - 4.40 (1H, m) 30 5,30 (3Ht bs) 6t73 - 7,31 (4H, m) 7f35 - 8,28 (4H, m) 35 52 77661

Esimerkki 17 4-nitrobentsyyli-2-{4 (R) -etyylitio-3 (S) -Q. (R) - hydroksietyyli/atse.tidin-2-on-l-yyli} -3- (4- metyylitiofenoksi)-3-trimetyyliasetyylitio-5 propenaatti

Sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 2,06 g 4-nitrobentsyyli-2-{3(S)-/X(R)-dimetyyli-(2-metyyliprop- 2-yyli)silyylioksietyyl47”4(R)-etyylitioatsetidin-2-on-l-yyli}-3-(4-metyylitiofenoksi)-3-trimetyyliasetyy-10 litiopropenaattia tetrahydrofuraanissa huoneen lämpö tilassa, lisättiin 2 ml vettä ja 22 mmoolia väkevää kloorivetyhappoa. Seosta sekoitettiin 28 tuntia kunnes T.L.C.-analyysi osoitti reaktion olevan täydellinen.

Seos jaettiin etyyliasetaatin ja veden kesken, orgaanis-15 ta kerrosta pestiin natriumbikarbonaatilla ja suolaliuoksella, kuivattiin MgSO^tllä ja haihdutettiin kuiviin. Kromatografia piihappogeelillä ja eluointi heksaani/ etyyliasetaatti-seoksilla antoi otsikkoyhdisteen (1,21 g, 70 %) keltaisena vaahtona.

20 Tuote eristetään E- ja Z-isomeerien seoksena, joka havaitaan kaksoishuippuina nmr-kirjossa.

^ max (CHClj) = 1762 cm-1 (CDC15) 1,02, 1τ13 (9H, 2s) 25 lr28 iJH, t, J * 7 Hz) 1,30 (3H, d, J * 6Hz) 2,44 (3H, b) 2,76 (2H, q, J 8 7 Hz) 30 3T24 (1H, dd, J = 2 Hz 3* 4 Hz) 3,90 - 4,38 (1H, m) 5,23 (1H, d, J - 2 Hz) 5.26 (2H, b) 35 6,74 - 7,20 (4H, m) 7.27 - 8,23 (4H, m).

53 7 7 6 61

Esimerkki 18 4-nitrobentsyyli-2- £4 (R) --kloori-3 (G) -β. (R) -hydroksietyyli7atsetidin-2-on-l-yyli^-3-(4-me-tyylitiofenoksi)-3-trimetyyliasetyylitioprope-5 naatti

Sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 1 g 4-nitrobentsyyli-2-£4 (R)-etyylitio-3(S)-/T(R)-hydroksi- etyyli7ätnetidin-2-on--l-yyliJ~3- (4--nntyylitiofenoksi) - 3-trimetyyliasetyylitiopropenaattia dikloorimetaa-10 nissa -40°C;ssa, lisättiin liuos, jossa oli 1,6 mmoo- lia klooria hiilitetrakloridissa. 30 minuutin kuluttua reaktioseos lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja haihdutettiin kuiviin. Kromatografia piihappogeeIillä ja elu-ointi heksaani/etyyliasetaatti-seoksilla antoi otsikko-15 yhdisteen vaaleankeltaisena vaahtona (0,66 g, 68%).

20 Vmax = 1783 cm-1 (CDClj) 1,06, 1.09 (9H, 2e) 1,40 (3H, d, J = 6Hz) 2T44 (3H, b) 25 3,52 (1H, dd, J = 4Hz 9Hz) 5,98 - 4,58 (1H, m) 5,30 (2H, s) 30 6,03, 6,17 (1H, 2d, J = 4Hz) 6,72 - 7,33 (4H, m) 7,38 - 8,32 (4H, m) E- ja Z-isomeerit ovat erotettavissa kromatografisesti. 35 54 77661

Esimerkki 19 4-nitrobentsyyli-5(R),6(S)(R)-hydroksietyyli7“ 3-(4-metyylitiofenoksi)-7-okso-4-tia-l-atsabi-syklo£3,2,Q7-hept-2-eeni-2-karboksylaatti 5 Sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 0,342 g 4-nitrobentsyyli-2 fj-4 (R) -kloori-3 (S) -£1 (R) -hydroksi-etyyli7atsetidin-2-on-l-yvli~) -3-(4-metyylitiofenoksi)- 3-trimetyyliasetyylitiopropenaattia dioksaani/vedessä (9:1, tilav./tilav.) +5°C:ssa,lisättiin 1,12 mmoolia 10 imidatsolia. 30 minuutin kuluttua reaktioseos lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja jaettiin etyyliasetaatin ja veden kesken. Orgaanista kerrosta pestiin sitruunahapolla, vedellä, kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla ja suolaliuoksella, kuivattiin MgS04:llä ja 15 haihdutettiin sitten tyhjössä kuiviin. Kromatografia piihappogeelillä ja eluointi heksaani/etyyliasetaatti-seoksilla antoi otsikkoyhdisteen (0,133 g, 49 %) vaaleankeltaisena vaahtona.

20 ^max (CHClj) « 1786, 1790 (sh), 1797 (sh) cm"*1 (CIC15) lf30 (3H, d, J * 6Hz) 2,46 (3H, s) 3t68 (1H, dd, J - 1.5Hz ja 6Hz) 25 3,88 - 4,33 (1H, m) 5,29 (2H, q) 5,56 (1H, d, J * 1.5Hz) 30 6,90 - 7,29 (4H, m) 7,31 - 8,20 (4H, m) 55 7 7 6 61

Esimerkki 20 4-nitrobentsyyli-5(R),6 (S) -/J(R)-hydroksietyy- li7-3-(4-metyylisulfinyylifenoksi)-7-okso-4-tia-l-atsabisykloZj,2 ,XL7hept-2-eeni-2-karboksylaatti 5 Sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 0,28 g 4-nitrobentsyyli-5(R),6(S)-/1(R)-hydroksietyyli7-3-(4-metyylitiofenoksi) -7-okso-4-tia-l-atsabisyklo/3,2 ,J2l7“ hept-2-eeni-2-karboksylaattia etyyliasetaatissa -78°C:ssa, lisättiin liuos, jossa oli 0,57 numoolia m-klooriperok-10 sibentsoehappoa etyyliasetaatissa. 30 minuutin kuluttua reaktioseos lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla, suolaliuoksella, kuivattiin MgS0^:llä ja haihdutettiin sitten kuiviin. Kromatografia piihappogeelillä ja eluointi heksaani/ 15 etyyliasetaatti-seoksilla antoi otsikkoyhdisteen (0,19 g, 66 %) valkoisena vaahtona.

^nax (CHCl,) = 1790, 1797 cm'1 20 <s (CDC13) 1,35 (3H, d, J- 6Hz) 2*73 (3H, e) 3,81 (IE, dd, J * 1.5Hz ja 6Hz) : 25 3,90 - 4,37 (1H, m) 5j31 (2H, q) 5r74 (IB, d, J = 1.5Hz) 7,15 - 7,52 (4H, o) ... 30 7,55 - 8j27 (4H, m) 56 77661

Esimerkki 21

Natrium-5(R),6(S)-/J(R)-hydroksietyyli/-3-(4-metyylisulf inyylifenoksi) -7--okno-4-tia-l-atsabisyklo/T, 2,£7hept-2-eeni-2-karboksylaatti 5 Seosta, joka sisälsi liuoksen, jossa oli 65 mg 4-nitrobentsyyli-5(R),6(Sj-£l(R)-hydroksietyyl£7-3-(4-metyylisulfinyylifenoksi)-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo-U, 2,0/hept-2-eeni-2-karboksylaattia dioksaanissa, ja 11 mg natriumbikarbonaattia vedessä sekä 10-%:ista 10 palladium/hiiltä, hydrattiin 50 p.s.i.:ssä kunnes T.L.C.-analyysi osoitti reaktion olevan täydellisen.

Seos suodatettiin Celite'n (tavaramerkki) läpi ja lyofiloitiin antamaan 42 mg otsikkoyhdistettä (83 %) kiteisenä kiinteänä aineena.

15 Esimerkki.. 2 2 4-nitrobentsyyli-5(R,6(S)(R)-hydroksietyyli7“ 3-(4-metyylisulfonyylifenoksi)-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo^T,2,Q7hept-2-eeni-2-karboksylaatti 20 mg edellä esitettyä yhdistettä saatiin mene-20 telmällä, joka oli yhdenmukainen esimerkissä 20 selos tetun kanssa, käyttäen 125 mg 4-nitrobentsyyli-5(R),6(S)-Il(R)-hydroksietyyl£7“3-(4-metyylisulfinyylifenoksi)-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo^3,2,Ö7hept-2-eeni-2-karboksy-laattia ja 0,25 mmoolia m-klooriperbentsoehappoa.

25 6(CDC13) lr39 (3H, d, J *= 6Hz) 2,97 (1H, bs) 3,09 (5H, a) 30 3,86 (1H, dd, J = 1.5Hz 3a 6Hz) 4t00 - 4.51 (1H, m) 5,30 (2H, q) 5,73 (1H, d, J = 1.5Hz) 35 7,13 - 8.32 (8H, m)

II

57 77661

Esimerkki 23

Natrium-5 (R) , 6 (S) -/.1 (R) -hydroksietyyli7-3-(4-me-tyylisulfonyylifenoksi)-7-okso-4-tia-l-atsabi-syklo/3 12 f 07hept-2-eeni-2-karboksylaatti 5 18 mg otsikkoyhdistettä saatiin 20 mgssta vas taavaa 4-nitrobentsyyliyhdistettä (ks. esimerkki 22) menetelmällä, joka oli yhdenmukainen esimerkissä 21 kuvatun kanssa, käyttäen 3,2 mg natriumbikarbonaattia.

Esimerkki 24 10 4-nitrobentsyyli-2-^3(S)-/T(R)-dimetyyli-(2-me- tyyliprop-2-yyli)silyylioksietyyli7-4(R)-etyyli tioatsetidin-2-on-l-yyli} -3-fenoksi-3-trime-tyyliasetyylitiopropenoaatti 400 mg otsikkoyhdistettä saatiin, keltaisena 15 öljynä, menetelmällä, joka oli yhdenmukainen esimerkis sä 16 kuvatun kanssa, käyttäen 500 mg atsetidinoni-lähtöainetta, joka määriteltiin esimerkissä 16, 200 mg fenyyliklooritioniforniaattia, 700 ^ul heksametyyli-disilatsaania ja 2 ml n-butyylilitiumia sekä 260^ul 20 trimetyyliasetyylikloridia.

(f(CDCl5) 0f01 (6H, s) 0,80, 0,90 (9H, 2b) 1,0, 1,06 (9H, 2e) : ··: 25 lt25 (6H, m) 2t7 (2H, q J « 7Hz) 3,20 (1H, dd) 30 4,0 «♦ 4,40 (1H, m) 5,30 (3H, bm) 6,8 - 7,5 (5H, bl) V 35 7,5 - 8,4 (4H, m) se 77661

Esimerkki 25 4-nitrobentsyyli-2^3(S)-/1(R)-hydroksietyyli/-4(R)-etyylitioatsetidin-2-on-l-yyli}-3-fenoksi- 3- trimetyyliasetyylitiopropenoaatti 5 0/19 g otsikkoyhdistettä saatiin 0,390 g:sta vastaavaa /1 (R) -dimetyyli- (2-metyyliprop-2-yyli)silyy--lioksietyyli7yhdir>tettä (ks. esimerkki 24) menetelmällä, joka oli yhdenmukainen esimerkissä 17 kuvatun kanssa, käyttäen 0,4 ml vettä ja 0,4 ml väkevää kloori- 10 vetyhappoa.

<S(CDC13) 1,05, 1,10' (9H, 2e) lf35 C5H, m) . · 15 2T70 (2H, q, J * 7Hz) 2,8 (IB, leveä) 3t30 (1H, dd J = 2Hz + J = 5Hz) 4,03 - 4,46 (IB, m) 20 5,35 (3H, m) 6j94 - 7,50 (5H, m) 7T55 - 8,40 (4H, m) 25 Esimerkki 26 4- nitrobentsyyli-2-{3(S)-Li(R)-hydroksietyyli7-4(S)-klooriatsetidin-2-on-l-yyli)-3-fenoksi-3-trimetyyliasetyylitiopropenoaatti Sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 0,114 g 3q 1(R)-hydroksietyyliatsetidinonijohdannaista, joka mää riteltiin esimerkissä 25, CDCl3:ssa -40°C:ssa, lisättiin liuos, jossa oli 0,2 mmoolia klooria hiilitetraklori-dissa, ja liuosta sekoitettiin yksi tunti. Reaktioseos lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja haihdutettiin kuiviin.

35 Tuote käytettiin puhdistamattomana seuraavassa vaiheessa.

59 7 7661 «5“(CDC13) 1,03, 1,06 (9H, 2b) 1T40 (3H, m) 2T8 (IE, 5 3,50 (1H, dd) 4,06 - 4,60 (1H, m) 5,30 (2H, b) 6,13 (1H, d,J * 4Hz) 10 6,90 - 7,40 (5H, m) 7,40 - 8,35 (4H, m)

Esimerkki 27 4-nitrobentsyyli-5(R),6(S)-Q. (R)-hydroksietyyli/-15 3-fenoksi-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo/T, 2 ,(T/- hept-2-eeni-2-karboksylaatti 0,044 g otsikkoyhdistettä saatiin menetelmällä, joka oli yhdenmukainen esimerkissä 19 kuvatun kanssa, ____ käyttäen esimerkin 26 puhdistamatonta tuotetta ja 0,22 20 mmoolia imidatsolia.

6(CDC13) 1,30, 1.40 (3H. d, J « 6Hz) 25 2f0 (1H, leveä) 3,76 (1H, dd J = 1.5Hz 3a. 6Hz) 3,96 - 4.43 (1H, m) 5,35 (2H, q) O f\ 5,63 (1H, d, J 1.5Hz) 7,10 - 7.40 (5H, m) 7,50 - 8.30 (4H, m) 35 6o 77 6 61

Esimerkki 28

Natrium-5(R),6(S)-ZT(R)-hydroksietyyliT-3-fenok-si-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo£F, 2,Q7hept-2-eeni-2-karboksylaatti 5 Otsikkoyhdistettä saatiin 0,0237 g 0,031 g:sta vastaavaa 4-nitrobentsyylikarboksylaattia (ks. esimerkki 27) menetelmällä, joka oli yhdenmukainen esimerkissä 21 selostetun kanssa, käyttäen 0,0061 g natriumbikarbonaattia.

10 Esimerkki 29 4-nitrobentsyyli-2-f3 (S) -Zl (R) -dimetyyli- (2-metyyliprop-2-yyli)silyylioksietyyli7-4(R)-etyylitioatsetidin-2-on-l-yyli3 -3-(4-fluori-fenoksi)-3-trimetyyliasetyylitiopropenoaatti 15 0,592 g otsikkoyhdistettä saatiin menetelmäl lä, joka oli yhdenmukainen esimerkissä 16 kuvatun kanssa, käyttäen 0,5 g atsetidinonia lähtöaineena, joka määriteltiin esimerkissä 16, 171 ^ul p-fluorifenyylikloori-tioniformiaattia, 0,67 ml heksametyylidisilatsiinia 20 ja 1,99 ml n-butyy li litiumia sekä 261 ^,ul trimetyyli- asetyylikloridia.

Vmax (CDC13> 1763 cnT1 £(CDC15) 0f06 (6H, s) 25 0,75. Öf80 (9H, 2b) lt00, 1,06 (9H, 2b) 1,22 (3H, t, J * 7Hz) 1.25 (3H, t,J * 6Hz) 30 2,70 (2H, = 7Hz) 3r20 (1H, dd, J = 2Hz ja 4Hz) 4,00 4 4,40 (1H, m) 5.25 (3H, be) 35

II

6,8 4 8,2 (8H, m) 61 77661

Esimerkki 30 4-nitrobentsyyli-2-^3 (S) -/J. (R) -hydroksietyylj[7-4(R)-etylitioatsetidin-2-on-l-yylij-3-(4-fluo-rifenoksi)-3-trimetyyliasetyylitiopropenoaatti 5 380 mg otsikkoyhdistettä saatiin 590 mgssta vas taavaa /T(R)-dimetyyli-(2-metyyliprop-2-yyli)silyyliok-sietyyl£7yhdistettä (ks. esimerkki 29) menetelmällä, joka oli yhdenmukainen esimerkissä 17 kuvatun kanssa, käyttäen 1 ml vettä ja 1 ml väkevää HCl.

10

Vnax (CDClj) 1761 cm"1

Cf (CDClj) 1,02, lr10 (9H, 2b) lf20 * 1,30 (6H, m) 15 2,70 (2H, q, J 7Hz) 2,8 (1H, leveä) 3,28 (1H, dd, J « 2Hz ja 4Hz) 3,90 4 4f30 (1H, m) 20 5,22 (3H, be) 6f85 -fr 8,20 (8H, m)

Esimerkki 31 4-nitrobentsyyli-2-^3 (S)-/^TtR)-hydroksietyyl£7~ 25 4 (S)-klooriatsetidin-2-on-l-yyli3i-3-(4-f luori- fenoksi)-3-trimetyyliasetyylitiopropenoaatti Otsikkoyhdiste saatiin menetelmällä, joka oli yhdenmukainen esimerkissä 26 kuvatun menetelmän kanssa, käyttäen 378 mg 1(R)-hydroksietyyliatsetidinonijohdan-30 naista, joka määriteltiin esimerkissä 30, sekä liuosta, joka oli 0,45 mmoolia klooria 1,65 ml:ssa hiilitetra-kloridia. Tuote käytettiin puhdistamatta jälkeentule-vassa reaktiossa.

35 62 7 7 6 61 £(CDC15) 1,10, (.9H, 2b.).

1.30 (3H, t) 2,5 (1Ή, leveä) 5 3,5 (1H, dd J *= 4Hz ja 9Hz) 4,00 (1H, m) 5.30 (2Hf b) 6r10 (IB, m) 10 6,80 - 8.30 (8H, m)

Esimerkki 32 j 4-nitrobentsyyli-5(R),6(S)-/1(R)-hydroksietyylij- ! 3-(4-fluorifenoksi-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo-/3,2,Q7hept-2-eeni-2-karboksylaatti 67 mg otsikkoyhdistettä saatiin menetelmällä, joka oli yhdenmukainen esimerkissä 19 kuvatun kanssa, käyttäen 0,622 mmoolia puhdistamatonta esimerkin 31 tuotetta ja 42,3 mg imidatsolia.

20

Vmax (CDC13) 1786, 1790 (ah) ξ (CDC13) 1,32 (3H, d, J - 6Hz) 2.0 (1H, leveä) 25 3,70 (1H, dd J = 1.5Hz ja 6Hz) 4.00 - 4,30 (1H, m) 5,30 (2H, q) 5,56 (IE, d, J * 1.5Hz) 30 6,90 - 8,50 (8H, m) 35 63 7 7 6 61

Esimerkki 33

Natrium-5 (R), 6 (S) -Z3 (R) -hydroksietyyljj7“3- (4-fluorifenoksi)-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo-[J,2 /07hept-2-eeni-2-karboksylaatti 5 46,3 mg otsikkoyhdistettä saatiin 67 mg:sta vas taavaa 4-nitrobentsyyli-karboksylaattia (ks. esimerkki 32) menetelmällä, joka oli yhdenmukainen esimerkissä 21 kuvatun kanssa, käyttäen 12,2 mg natriumbikarbonaattia.

10 Esimerkki 34 4-nitrobentsyyli-2-{3(S)-/J(R)-dimetyyli-(2-me-tyyliprop-2-yyli)silyylioksietyyli7-4-(R)-etyylitioatsetidin-2-on-l-yyli}-3-(4-kloorifenoksi ) -3-trimetyyliasetyylitiopropenoaatti 15 600 mg otsikkoyhdistettä saatiin menetelmällä, joka oli yhdenmukainen esimerkissä 16 kuvatun kanssa, käyttäen 500 mg asetidinonilähtöainetta, joka määriteltiin esimerkissä 16, 0,25 ml p-kloorifenyylikloori-tioformiaattia, 0,67 ml heksametyylidisilatsaania 20 ja 1,99 ml n-butyylilitiumia sekä 0,195 ml triklooriase-tyylikloridia.

^max 1760 o·* <S(CDC13) 06 (6H, s) 25 0r8, 0,87, (9H, 2b) 1T05, lflO. (9H, 2b) 1,20 - lt40 (6E, m) 3*.60 (2H, q,J*7Hz) 30 3,20.(12, dd,J e 2Hz 3» 4Hz) 4,00 - 44,30 (1H, m) 5|20 (3H, be) 35 6f70 - 8,30 (8H, a) 64 77661

Esimerkki 35 4-nitrobentsyyli-2-(3 (S) -/JL (R) -hydroksietyyli7" 4 (R) -etyylitioatsetidin-2-on-l-yyli^-3-(4-kloorifenoksi)-3-trimetyyliasetyylitiopropeno-5 aatti 290 mg otsikkoyhdistettä saatiin 600 mg:sta vastaavaa /T(R)-dimetyyli-(2-metyyliprop-2-yyli)silyyli-oksietyyljVyhdistettä (ks. esimerkki 34) menetelmällä, joka oli yhdenmukainen esimerkissä 17 kuvatun kanssa, 10 käyttäen 1 ml vettä ja 1 ml väkevää HC1.

S> 1765 cm"1 max

Cf(CDCl3) 1,05, 1,10. (9H, 2s) 15 1,27 (6H, m) 2T70 (2H, q, J * 7Hz) 2,8 (1H, leveä) 3,20 (IE, da, J = 2Hz ja. 4Hz) 20 3,90 4 4,40 (1H, m) 5,25 (3H, bs) 6,80 4 8,20 (8H, m) : · 25 Esimerkki 36 * 4-nitrobentsyyli-2-{3 (S)-/1 (R)-hydroksietyyl£7- 4-(S)-klooriatsetidin-2-on-l-yyli)-3-(4-kloori-fenoksi)-3-trimetyyliasetyylitiopropenoaatti Otsikkoyhdiste saatiin menetelmällä, joka oli 30 yhdenmukainen esimerkissä 26 kuvatun kanssa, käyttä- Y: en 290 mg 1(R)-hydroksietyyliatsetidinonijohdannais- Y; ta, joka määriteltiin esimerkissä 35, sekä liuosta, jos- ' : sa oli 0,45 mmoolia klooria 1 ml:ssa hiilitetrakloridia.

Tuote käytettiin seuraavassa reaktiossa puhdistamat-35 tomana.

65 77661 cT(CDC13) 1,05, 1,10 (9H, 2b) 1j40 (3H, d, J * 6Ez) 2^5 (IS, leveä) 5 3T50 (1H, m) 4T00*4r50 (IB, m) 5T22 (2H, s) 6t03, 6,15 (1H, 2d, J = 4Hz) 6.80 » 8.30 (8H, m)

10 T T

Esimerkki 37 4-nitrobentsyyli-5(R),6(S)-/Γ (R)-hydroksietyyli7- 3-(4-kloorifenoksi)-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo-/3,2,07hept-2-eeni-2-karboksylaatti 15 57 mg otsikkoyhdistettä saatiin menetelmällä, joka oli yhdenmukainen esimerkissä 19 kuvatun mene-—: telmän kanssa, käyttäen 0,458 mmoolia puhdistamatonta esimerkin 36 tuotetta ja 32 mg imidatsolia.

20 1787, 1790 (sh) cm"1 6(CDC13) lfjo (3H, d, J * 6Hz) 2f0 (1H, leveä) 3,60 (1H, dd, J « 1.5Hz Da 6Hz) 25 3r90 - 4,40 (1H, m) 5f22 (2H, q) 5T55 (IB, d, J = lr5Hz) 6j80 - 8,20 (8H, m) 30 T ‘ 66 77661

Esimerkki 38

Natrium-5(R) ,6 (S) -/J(R) -hydroksietyy-3- (4- kloorifenoksi)-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo- 12 ,2,Q7hept-2-eeni-2-karboksylaatti ! 5 43 mg otsikkoyhdistettä saatiin 57 mg:sta vastaa vaa 4-nitrobentsyylikarboksylaattia (ks. esimerkki 37) menetelmällä, joka oli yhdenmukainen esimerkissä 21 kuvatun kanssa, käyttäen 10 mg natriumbikarbonaattia.

Esimerkki 39 10 4-nitrobentsyyli-2-^3(S)-/T(R)-dimetyyli-(2-me- tyyliprop-2-yyli)silyylioksietyyli/-4(R)-etyyli-tioatsetidin-2-on-l-yyli")-3- (4-syaanifenoksi) - 3-trimetyyliasetyylitiopropenoaatti 1,12 g otsikkoyhdistettä saatiin menetelmällä, 15 joka oli yhdenmukainen esimerkissä 16 kuvatun kanssa, käyttäen 1 g atsetidinonilähtöainetta, joka määriteltiin esimerkissä 16, 0,63 g p-syaanifenyyliklooritioni-formiaattia, 1,34 ml heksametyylidisilatsiinia ja 3,98 ml n-butyylilitiumia sekä 0,52 ml trimetyyliasetyyliklori-20 dia.

"W 1768 οι»*1 NMR <f(CDCl3) Of06 (6H, s) 25 0r80, 0t87 (9H, 2s> lf05, lt10 (9H, 2b) lt20 (6H, o) 2f70 (2H, q;J' * 7Hz) 30 3f22 (1H, dd, J e 2Hz 4Hz) 3f90 - 4t40 (1H, m) 5t30 (3H, bs) 6t88 - 8t30 (8Hy a) 35 67 77661

Esimerkki 40 4-nitrobentsyyli-2-{3 (S) -ZT{R) -hydroksietyyljT?-4 (R) -etyylitioatsetidin-2-on-l-yyli3-3- (4-syaani-fenoksi)-3-trimetyyliasetyylitiopropenoaatti 5 185 mg otsikkoyhdistettä saatiin 325 mg:sta vastaavaa Q. (R)-dimetyyli-(2-metyyliprop-2-yyli)silyy-lioksietyyli/yhdistettä (ks. esimerkki 39) menetelmällä, joka oli yhdenmukainen esimerkissä 17 kuvatun kanssa, käyttäen 0,55 ml vettä ja 0,55 ml väkevää kloori-10 vetyhappoa.

Λκα 1765 οοΓΐ

Cf (CDC15) 1,-05* l.io (9Ht 2b) 1,30 (6H, m) 15 2,61 (2H, q, J s 7Hz) 2,8 (1H, leveä) 3,16 (lH, did, J s 2Hz 3e 4Hz) 3,91 - 4,50 (1H, m) 20 5,50 (3H, he) 6,90 - 8,3 (8H, m).

60 7 7 6 61

Esimerkki 41 4-nitrobentsyyli-2-i3 (S)-£ϊ (R)-hydroksietyyl^7- 4-(S)-klooriatsetidin-2-on-l-yyli}-3-(4-syaani-fenoksi)-3-trimetyyliaeetyylitiopropenoaatti 5 Otsikkoyhdiste saatiin menetelmällä, joka oli yhdenmukainen esimerkissä 26 kuvatun kanssa, käyttäen 340 mg 1(R)-hydroksietyyliatsetidinonijohdannaista, joka määriteltiin esimerkissä 40, sekä liuosta, jossa oli 0,676 mmoolia klooria 0,81 ml:ssa hiilitetraklori-10 dia. Tuote käytettiin seuraavassa reaktiossa puhdis-tamattomana.

Vmax 1785 e»*1 15 tf* (CDClj) 1,06, lr09 (9H, 2e) 1.35 (3H, d, J * 6Hz) 2t5 (1H, leveä) 3,50 (1H, dd,J * 4Hz ja 9Hz) 3,95 - 4.40 (1H, m) 5.35 (2H, e) 6,03f 6,17, (1H, 2d, J = 4Hz) 25 6^90 ^ 8.4 (ΘΗ, m).

69 77661

Esimerkki 42 4-nitrobentsyyli-5(R),6(S)-/T(R)-hydroksietyyli7- 3-(4-syaanifenoksi)-7-okso-4-*tia-l-atsabisyklo-U> I 2 /Qyhept-2-eeni-2-karboksylaatti 5 89 g otsikkoyhdistettä saatiin menetelmällä, joka oli yhdenmukainen esimerkissä 19 kuvatun kanssa, käyttäen 350 mg puhdistamatonta esimerkin 41 tuotetta ja 45 mg imidatsolia.

10 tf(CDCl5) 1,30 (3H, d,J * 6Hz) 2,55 (1H» leveä) 3r8 (1H, dd,J *= 1,5Hz ja 6Hz) 4,23 (1H, m) 15 5,25 (2H, q) 5,70 (lHjd^J * lr5Hz) 7T15 - 8,20 (8Ht m).

Esimerkki 43 .·' 0 _

Kalium-5(R),6(S)-£T(R)-hydroksietyyli/-3-(4- syaanifenoksi)-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo- /3,2,0T7hept-2-eeni-2-karboksylaatti 67 mg otsikkotuotetta saatiin 100 mg:sta vastaa-25 vaa 4-nitrobentsyylikarboksylaattia (ks. esimerkki 42) menetelmällä, joka oli yhdenmukainen esimerkissä 21 kuvatun kanssa, käyttäen 21 mg kaliumbikarbonaattia.

cf(D20) 2,00 (3H, d, J « 6Hz) 30 4,60 (1H, dd^J s lT5Hz 3a. 6Hz) 4,81 (1H, m) • · 5,40 ^0 (D20:sta) 6,38 (1H, d, J = 1,5Hz) ____ 3 5 * 7(8 - 8,4 (4H, m).

7° 7 7661

Esimerkki 44 4-nitrobentsyyli-2 £-3(S)(R)-dimetyyli-(2-metyyliprop-2-yyli)silyylioksietyyli7~4(R)-etyylitioatsetidin-2-on-l-yylijf-3- (4-tolyyliok-5 si)-3-trimetyyliasetyylitiopropenoaatti 2,0 g otsikkoyhdistettä saatiin menetelmällä, joka oli yhdenmukainen esimerkissä 16 kuvatun kanssa, käyttäen 2,0 g 4-nitrobentsyyli-2-|,3 (S) -{Jl (R) -dimetyyli- (2-metyyliprop-2-yyli)silyylioksietyyli/-4(R)-10 etyylitioatsetidin-2-on-l-yylifasetaattia, 2,35 ml heksametyylidisilatsaania, 0,873 g 4-tolyylioksikloo-ritioniformiaattia, 10,63 mmoolia n-butyylilitiumia ja 0,78 ml trimetyyliasetyylikloridia.

15 CT(CDC13) 0f07 (6H, s) 0,80, 0,87 (9H, 2b) lr0, 1,10 (9H, 2s) 20 1,24 (3H, t, J * 7Hz) 1,28 (3H, d, J = 6Hz) lf33 (3H, b) 2,75 (2Hf q, J * 7Hz) 25 3r20 (lfl, dd, J s 2Hz ja 4Hz) 3,90 - 4,36 (1H, m) 5,23 (3H, be) 30 6,60 - 7,14 (4H, m) 7,34 - 8,27 (4H, m).

Il 71 77661

Esimerkki 45 4-nitrobentsyyli-2-^3(S)-/T(R)-hydroksietyyli7-4(R)-etyylitioatsetidin-2-on-l-yyli}-3-(4-tolyylioksi)-3-trimetyyliasetyylitiopropenoaatti 5 258 mg otsikkoyhdistettä saatiin 502 mg:sta vastaavaa ZJ"(R) -dimetyyli- (2-metyyliprop-2-yyli) silyy-lioksietyyl±7yhdistettä (ks. esimerkki 44) menetelmällä, joka oli yhdenmukainen esimerkissä 17 kuvatun kanssa, käyttäen 5,5 mmoolia 6M HC1.

10 6(CDC13) 1,01, 1.09 (9H, 2s) 1,50 (5H, t,· J e 7Hz) 1.33 (3H, d, J s 6Hz) 2.33 (3H, e) 15 2,64 (2H, q, J = 7Hz) 3,22 (1H, dd, J = 2Ezia 4Hz) 4,00 - 4,40 (1H, m) 20 5,22 (lH, d, J » 2Hz) 5,26 (2H, s) 6,73 - 7,18 (4H, m) 7,32 - 8,20 (4H, m).

: 25 72 7 7 6 61

Esimerkki 46 4-nitrobentsyyli-2 "f-3 (S) -^R-hydroksietyyli/-4(S)-klooriatsetidin-2-on-l-yyli}-3-(4-tolyyli-oksi)-3-trimetyyli-3-asetyylitiopropenaatti 5 Otsikkoyhdistettä saatiin menetelmällä, joka oli yhdenmukainen esimerkissä 26 kuvatun kanssa, käyttäen 0,213 g 1(R)-hydroksietyyliatsetidinonijohdannaista, joka määriteltiin esimerkissä 45, sekä liuosta, jossa oli 0,365 mmoolia klooria hiilitetraklori-10 dissa. Tuote käytettiin seuraavassa reaktiossa puhdis- tamattomana.

6(CBC13) lr06, .lt10 (9H, 2s) 15 lf38 (3H, d, J * 6Hz) 2f33 (3Ht e) 2,81 (1H, bs) 2Q 3,60 (1H, dd, J » 4Hz, 9Hz) 4,02 - 4f47 (1H, m) 5,33 (2H, e) 6fll, 6t24 (1H, 2d, J « 4Hz) 25 6f72 - 8,30 (8H, m).

Il 73 77661

Esimerkki 47 4-nitrobentsyyli-5 (R) ,6 (S) -/T(R) -hydroksietyyli7- 3-(4-tolyylioksi)-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo-/_3,2 ,07hept-*2-eeni-2-karboksylaatti 5 89 mg otsikkoyhdistettä saatiin menetelmällä, joka oli yhdenmukainen esimerkissä 19 kuvatun kanssa, käyttäen 3 mmoolia esimerkin 46 mukaista puhdistanatonta tuotetta ja 49 mg imidatsolia.

10 V (CHC1-) = 1788 cm”1 max j S (CDClj) 1T31 (3H, d, J * 6Hz) .2,36 (3H, s) 15 2,60 (lH, be) 3,68 (1H, dd, J = 1,5Hz, ja 6Hz^ 4,00 - 4.40 (1H, m) 5*33 (2H, q) 20 5,57 (1H, d, J = l.5Hz) 7,12 (4H, s) 7,36 - 8,29 (4H, m).

25 74 7 7 6 61

Esimerkki 48

Natrium-5 (R) ,6 (S) -/1 (R) -hydroksietyyl£7"3- (4-tolyylioksi)-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo/3,2,0J -hept-2-eeni-2-karboksylaatti 5 69 mg otsikkotuotetta saatiin 150 mg:sta vas taavaa 4-nitrobentsyylikarboksylaattia (ks. esimerkki 47) menetelmällä, joka oli yhdenmukainen esimerkissä 21 kuvatun kanssa, käyttäen 0,33 mmoolia natriumbikarbonaattia.

10 Esimerkki 49 4(R)-allyylitio-3(S)-£l(R)-/dimetyyli-(2-metyy-liprop-2-yyli)silyylioksi7etyyli^atRetidin- 2-oni

Sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 1,14 ml 15 allyylimerkaptaania (70 %) ja 0,4 g natriumhydroksl-dia 25 ml:ssa vettä argonatmosfäärissä, lisättiin liuos, jossa oli 2,87 g 4-asetoksi-3 (R) -£l (R) -/clim-etyyli-(2-metyyliprop-2-yyli)silyylioksijetyyli^-atsetidin-2-onia 10 ml:ssa metanolia. 30 minuutin ku- 20 luttua seos jaettiin dikloorimetaanin ja veden kesken.

Erotettu orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin MgSO^lla, haihdutettiin kuiviin ja kromatografoltiin sitten piihappogeelillä. Eluointi etyyliasetaatti/ heksaani-seoksilla antoi 1,8 g otsikkoyhdistettä val- 25 koisina kiteinä.

^ max (CDC13) 3420, 1767 cm"1 (CDClj) 0,05 (6H, b) 0,88 (9H, b) 30 1,20 (3H, d,J 6 Hz) 2.9 - 3,2 (3H, m) 3.9 - 4,3 (1H, o) 4,84 (1H, d,J, . 2 Hz) 35 st** 4,95 - 6,3 (3H, m) 7,28 (lH, leveä s); 75 77661

Esimerkki 50

Metyyli-2-4(R)-allyylitio-3(S)-£l (R)-ZjETimetyyli-(2-metyyliprop-2-yyli) silyylioksJ./etyyli^ atse-tidin-2-on-l-yyli)asetaatti 5 Sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 1,76 g 4(R)-allyylitio-3(S)- £i (R)-/Himetyyli-(2-metyyliprop- 2-yyli)silyylioksj7etyyli}atsetidin~2-onia 60 ml:ssa kuivaa DMF, lisättiin 3,52 g hienoksi jauhettua l^CO^ ja 0,6 ml metyylibromiasetaattia. 18 tunnin kuluttua 10 seos suodatettiin ja jaettiin sitten etyyliasetaatin ja veden kesken. Erottunut orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kuivattiin MgSO^illä. Haihduttaminen tyhjössä antoi raaktuotteen, joka kromatografoitiin piihappo-geelillä. Eluointi etyyliasetaatti/heksaani-seoksilla 15 antoi 1,56 g otsikkoyhdistettä vaaleankeltaisena öljynä.

Vmax CDClj 1753» 3a 1768 cm“^ 20 <T (CDC1-) 0,06 (6H, e) 0,86 (9H, s) 1,23 (3H, a J 6)5 Ha) 3,2 (3H, m) 25 3,70 (3H, s) 3,6 - 4,3 (3H, m) 4,87 (1H, a J~2 Ha) 30 4,9 - 6,3 (3H, m).

77661 76

Esimerkki 51 4-nitrobentsyyli-2-(4(R)-allyylitio-3(S)-£l(R)-/dimetyyli-2(2-metyyliprop-2-yyli)silyylioksf7“ etyyliJatsetidin-2-on-l-yyli)asetaatti 5 Sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 3,04 g 85-%:isen puhdasta KOH 80 ml:ssa 95-%:ista etanolia, lisättiin liuos, jossa oli 16 g metyyli-2-(4(R)-allyylitio-3 (S) — £l(R)-/dimetyyli-(2-metyyliprop-2-yyli)silyy-lioksX7etyylij*atsetidin-2-on-l-yyli) asetaattia. 10 mi-10 nuutin kuluttua seos haihdutettiin n. viidennekseen tilavuudestaan; lisättiin 100 ml dimetyyliasetamidia, mitä seurasi liuos, jossa oli 9,25 g 4-nitrobentsyyli-bromidia 50 ml:ssa dimetyyliasetamidia. 1 tunnin kuluttua seos jaettiin 0,01M HCl:n ja etyyliasetaatin 15 kesken. Erotetut orgaaniset kerrokset pestiin 0,01M.

HCl:llä, vedellä, kylmällä kyllästetyllä NaHC03:lla ja suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Raaka-tuote kromatografoitiin piihappogeelillä; eluointi etyy-liasetaatti/heksaani-seoksilla antoi 19,5 g otsikko-20 yhdistettä.

^max (CDClj) 1755 3a 1769 cm"1 6* (CDC1-) 0r07 ja 0f09(6H, kaksi yksinker taista kirjoviivaa) 0f88 (9H, s) 25 1,25 (3H, d J 6 Hz) 3,2 (3H, m) 3,7 - 4,5 (3Ht m) 4.95 (1H, d J 2 Hz) 30 1 *r9 - 6,3 (5H, m) V - 8,35 (4H, *).

35

II

77 7 7 6 61

Esimerkki 52 4-nitrobentsyyli-2-^2(S)-^T(R)-dimetyyli-(2-me-tyyliprop-2-yyli)silyylioksietyyl£7-4(R)-allyyli-tioatsetidin-2-on-l-yyli^-3-(4-kloorifenoksi)-5 3-trimetyyliasetyylitiopropenoaatti 670 ml otsikkoyhdistettä saatiin menetelmällä, joka oli yhdenmukainen esimerkissä 16 kuvatun kanssa, käyttäen 1 g 4-nitrobentsyyli-2-|/3 (S)-£l (R)-dimetyyli-(2-metyyliprop-2-yyli)silyylioksietyyl£7-4(R)-allyyli-10 tioatsetidin-2-on-l-yyli}asetaattia, 0,32 ml 4-kloori- fenyyliklooritioniformiaattia, 0,95 ml heksametyyli- disilatsaania ja 2,28 ml 1,6M n-butyylilitiumia sekä 0,4 ml pivaloyylikloridia; ja 1,0 ml jääetikkaa.

15 vmax (CDClj) 1733 ja 1759 cnf1 £ (CDClj) 0,04 (6H, e) 0T83 (9H, e) .

1T03 and 1,06 (9H, kaksi yksinkertaista 20 kirjoviivaa) lf23 (3H, d J~7 Hz) 3f0 - 3,4 (3H, m) 4,0 - 4,3 (1H, m) 25 4,9 - 6,0 (6H, m) 6,8 - 8,4 (8H, m).

78 7 7 6 61

Esimerkki 53 4-nitrobentsyyli-2-{3(S)-/T(R)-dimetyyli-(2-me-tyyliprop-2-yyli)silyylioksietyyl£7”4(R)-kloori-atsetidin-2-on-l-yyl3 -3-(4-kloorifenoksi)-3-5 trimetyyliasetyylitiopropenoaatti

Otsikkoyhdiste saatiin menetelmällä, joka oli yhdenmukainen esimerkissä 26 kuvatun kanssa, käyttäen 73 mg vastaavaa 4(R)-allyylitioatsetidinonijohdannaista (ks. esimerkki 51) ja liuosta, jossa oli 1,24 10 mmoolia klooria 0,12 mlsssa hiilitetrakloridia.

'V 1788 cm 15 MMR £“(CDC15) 0f06 (6H, s) 0?90r 0,91 (9H, 2b) lr05, 1,10 (9H, 2b) 1.40 (3H, d, J s 6 Hz) 20 1 3.40 (lHr dd lr5Hz ja 8Hz) 4f00 - 4T40 (1H, m) 5T40 (2H, s) 25 6T1 (IB d J = lr5Hz) 6,8 4 8f5 (8H, m).

30

II

79 7 7 6 61

Esimerkki 54 4-nitrobentsyyli-5(S,6(S)-/T(R)-dimetyyli-(2-metyyliprop-2-yyli)silyylioksietyyli7~3-(4-kloori f enoksi) -7-okso-4-tia-l-atsabisyklo£J,2 ,07-5 hept-2-eeni-2-karboksylaatti 108 mg otsikkoyhdistettä saatiin menetelmällä, joka oli yhdenmukainen esimerkissä 19 kuvatun kanssa, käyttäen 200 mg puhdistamatonta esimerkin 53 tuotetta ja 24,8 mg imidiatsolia.

10

Vmax 1792, 1800 (sh) cm ^ € (CDClj) 0,06 (6H, s) 0,90, 0r92, (9H, 2e) 15 * 1,38 (3H, d, J * 7Hz) 3,80 - 4.8 (2H, a) 5f22 (2H, q) 5f65 (1H, d, J = 4Hz) 20 6,90 - 8,50 (8H, m).

80 7 7 6 61

Esimerkki 55 4-nitrobentsyyli-5(S)-3-(4-kloorifenoksi)-6(S) -/T(R)-hydroksietyyli7-7-okso-4-tia-l-atsabisyk-lo/3,2,07hept-2-eeni-2-karboksylaatti 5 Liuokseen, jossa oli 108 mg 4-nitrobentsyyli- 5(S)-3-(4-kloorifenoksi)-6(S)-£l(R)-/Himetyyli-(2-me-tyyliprop-2-yyli) silyylioksi7etyyliJ,-7- okso-4-tia-l-atsabisyklo£3,2,Q7hept-2-eeni-2-karboksylaattia 54,9 ^ul:ssa etikkahappoa huoneen lämpötilassa, lisättiin 10 54 ^ul tetrabutyyliammoniumfluoridin 1-moolista THF- liuosta. Senjälkeen kun seosta oli sekoitettu 16 tuntia se jaettiin etyyliasetaatin ja veden kesken; orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä, kyllästetyllä NaHCO^-liuoksella, suolaliuoksella ja kuivattiin 15 sitten MgS0^:llä ja haihdutettiin tyhjössä. Kromato- grafia piihappogeelillä ja eluointi etyyliasetaatti/ heksaani-seoksilla antoi 33 mg otsikkoyhdistettä.

20 ^max (CDClj) 1790 ja 1800 cm”1 <$ (CDC13) lf40 (3H, d, J * 7 Hz) 25 2,25 (lR, leveä) 3t86 (1H, dd J . 4Hz ja ioHz) M (1H· “) 5,30 (2H, AB, J - 14Hz) 30 5,.70 (1H, d, J - 4Hz) 6,8 - 8,5 (8H, m) 35 81 77661

Esimerkki 56

Natrium-5R-3-(4-metyylitiofenoksi)-6S-(lR-hydrok-sietyyli)-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo£3 ,2,ÖJ-hept-2-eeni-2-karboksylaatti 5 63 mg otsikkoyhdistettä saatiin menetelmällä, joka oli yhdenmukainen esimerkissä 21 kuvatun kanssa, käyttäen 84 mg vastaavaa 4-nitrobentsyylikarboksylaat-tia (ks. esimerkki 19) ja 13 mg natriumbikarbonaattia.

Esimerkki 57 ^ 4-nitrobentsyyli-2- ^3 (S) -£L (R) -dimetyyli- (2- metyyliprop-2-yyli)silyylioksietyyli/-4-(R) -etyylitio at set idin-2 -on-l-yyli^-3- (2-f luor if enoksi ) -3-trimetyyliasetyy.litiopropenaatti 840 mg otsikkoyhdistettä saatiin menetelmällä, ^ joka oli yhdenmukainen esimerkissä 16 kuvatun kanssa.

käyttäen 1 g atsetidinonilähttfainetta, 486 mg 2-fluo- rifenoksiklooritioniformiaattia, 1,18 ml heksametyy- lisilatsonia ja 5,32 mmoolia n-butyylilitiumia 20 sekä 0,525 ml triklooriasetyylikloridia.

Vmax 1764 .cm"1 c5“(CDC15) 0f06 (6H, b) 0.81, 0,87 (9H, 2s) 25 0,97, lf05 (9H, 2s) 1,15 - 1.33 (6H, m) 2,67 (2H, q, J = 7 Hz) 30 3,22 (1H, da, J = 2 Hz ja 4 Hz) 4,02 - 4,40 (1H, m) 5,30 (2H, e) 5,39 (1H, a, J = 2 Hz) 35 6,90 - 8,27 (8H, m) 82 77661

Esimerkki 58 4-nitrobentsyyli-2-{4(R)-etyylitio-3(S)-,/T(R) -hydroksietyyl£?atsetidin-2-on-1-yyli}-3-(2-fluorifenoksi)-3-trimetyyliasetyylitio propenaatti 5 434 mg otsikkoyhdistettä saatiin 830 mg:sta vastaavaa 11(R)-dimetyyli-(2-metyyliprop-2-yyli)silyy-lioksietyyli/yhdistettä (ks. esimerkki 57) menetelmällä, joka oli yhdenmukainen esimerkissä 17 kuvatun kanssa, käyttäen 0,85 ml vettä ja 0,85 ml väkevää kloo-10 rivetyhappoa.

1760 cm"1 15 ξ (0DC1?) 1,01, 1,09 (9H,'2s) 1^21 - 1^48 (6H, m) 2.65 (1H» bs) 2f68 (2H,· q, J s 7 Hz) 3*23 (1H, dd, J s 2 Hz ja 4 Hz) 20 4T02 - 4,40 (1H, m) 5,30 (3H, bs) 6,95 - 8f26 (8Hf m) 25 83 77661

Esimerkki 59 4-nitrobentsyyli-2-£4(S)-kloori-3(S)-/T(R)-hydroksietyyljL/atsetidin-2-on-l-yyliJ -3- (2 —f luo-rifenoksi)-3-trimetyyliasetyylitiopropenaatti 5 233 mg otsikkoyhdistettä valmistettiin menetel mällä, joka oli yhdenmukainen esimerkissä 26 kuvatun kanssa, käyttäen 434 mg 1(R)-hydroksietyyliatsetidi-nonijohdannaista, joka määriteltiin esimerkissä 58, ja 0,78 mmoolia klooria 1,01 ml:ssa hiilitetraklori-10 dia.

V max 1780 cm’1 6 (CDC13) 1,0, lf04 (9H, 2b) 15 lt20 - lr55 (6H, m) 2,52 (1H, bs) 3»51 (1H, dd, J e 4 Hz 3a 9 Hz) 3,95 - 4f48 (1H, m) 20 5»21 (2H, s) 5»98, 6»10 (1H, 2d, J s 4 Hz) 6»87 - 8,15 (8H, m) 25 84 7 7 6 61

Esimerkki 60 4-nitrobentsyyli-5(R)-3-(2—fluorifenoksi)-6(S)-Il(R)-hydroksietyyli7-7-okso-4—tia-l-atsabisyklo-13,2,07hept-2-eeni-2“karboksylaatti 5 58 mg otsikkoyhdistettä saatiin menetelmällä, joka oli yhdenmukainen esimerkissä 19 kuvatun kanssa, käyttäen 233 mg esimerkin 59 tuotetta ja 54 mg imidat-solia.

10 Ymax 1790, 1795 (sh) cm"1 CS~ (CDCl^) 1,37 (3H, d, J * 6 Hz) 2r22 (1H, bs) 3r75 (2H, dd,· 3 = 1.5 Hz ja 6 Hz) 15 4,05 - 4,50 (1H, m) 5,34 (2H, q) 5,62 (lH, d, J * 1.5 Hz) 7*04 - 7.33 (4H, m) 20 ' 1 7,39 - 8,22 (4H, m) 85 7 7661

Esimerkki 61

Kalium-5(R)-3-(2-fluorifenoksi)-6S-ZJ (R)-hydrok-sietyyli/-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo/T’, 2, ÖJ-hept-2-eeni-2-karboksylaatti 5 56 mg otsikkoyhdistettä saatiin menetelmällä/ joka oli yhdenmukainen esimerkissä 21 kuvatun kanssa, käyttäen 58 mg vastaavaa 4-nitrobentsyylikarboksylaat·-tia (ks. esimerkki 60) ja 13 mg kaliumbikarbonaattia.

Esimerkki 62 10 4-nitrobentsyyli-2-|3(S)-/X (R)-dimetyyli-(2- metyyliprop-2-yyli)silyylioksietyyli7-4(R)-etyylitioatsetidin-2-on-l-yyli}-3-(3-fluori-fenoksi)-3-trimetyyliasetyylitiopropenaatti 0,974 g otsikkoyhdistettä saatiin menetelmällä, 15 joka oli yhdenmukainen esimerkissä 16 kuvatun kanssa, käyttäen 1,0 g 4-nitrobentsyyli-2-^3 (S) -IX (R) -dimetyyli- (2-metyyliprop-2-yyli)silyylioksietyyli7-4(R)-etyylitioatsetidin-2-on-l-yyliJasetaattia, 1,34 ml heksametyylidisilatsaania, 0,6 g 3-fluorifenyylikloo- 20 ritioniformiaattia, 6,38 mraoolia n-butyylilitiumia ja 0,53 ml trimetyyliasetyylikloridia.

V0ax 1763 cm"1 6(CDC15) 0,06 (6H, b) 25 Of75, 0,80 (9H, 2s) 1,05» 1τ10 (9H, 2s) 1,22 (3H, t, J = 7 Hz) 1.25 (3H, t, J = 6 Hz) 30 2,71 (2H, q) 3,22 (1H, dd) 4,0 - 4,5 (1H, m) 35 5,35 (3H, bs) 6,8 4 8,2 (8H, m) 77661 86

Esimerkki 63 4-nitrobentsyyli-2-{3(S)-/Ϊ(R)-hydroksietyyli/- 4-(R)-etyylitioatsetidin-2-on-l-yyl$-3-(3 —fluo-ri fenoksi)-3-trimetyyliasetyylitiopropenaatti 5 0,516 g otsikkoyhdistettä saatiin 0,97 g:sta vastaavaa /j. (R) -dimetyyli- (2-metyyliprop-2-yyli)silyy-lioksietyyli7yhdistettä (ks. esimerkki 62) menetelmällä, joka oli yhdenmukainen esimerkissä 17 kuvatun kanssa, käyttäen 2 ml väkevää kloorivetyhappoa, 2 ml vet-10 tä ja 20 ml tetrahydrofuraania.

IR ϋ (CDCl^) . 1762 cm-1 (CDClj) S lf06, 1|10 (9H, 2s) · 15 lt20 - 1,30 (6H, m) 2t50 (1H, b) 2,70 (2H, q) 3,24 (ΊΗ, dd) 3.91 4 4.40 (1H, o) 20 1 5t30 (3H, be) 6t70 - 8f20 (8H, m) 25 87 7 7 6 61

Esimerkki 64 4-nitrobentsyyli-2-£3(S)-/1(R)-hydroksietyyli?-4(S)-klooriatsetidin-2-on-l-yylij-3-(3 —fluori-fenoksi)-3-trimetyyliasetyylitiopropenaatti 5 405 mg otsikkoyhdistettä saatiin menetelmällä, joka oli yhdenmukainen esimerkissä 26 kuvatun kanssa, käyttäen 516 mg 1(R)-hydroksietyyliatsetidinonijohdannaista, joka määriteltiin esimerkissä 63, sekä liuosta, jossa oli 0,912 mmoolia klooria 1,2 mlsssa hiilitetra-10 kloridia. Tuote käytettiin puhdistamatta seuraavassa reaktiossa.

V (CLC1-) . 1782· ' cm~1 y max 3 £(CDC13) 1,06, 1,10 ΘΗ, 2a) 1,35' (3H, t) 2.5 (1H, b) 3.5 (1H, dd J M Hz ja 9 Hz) 20 4,05 (1H, m) 5t30 (2H, e) 6,10 (1H, d, J =4 Hz) 6f80 - 8,30 (8H, m) 25 e8 77661

Esimerkki 65 4-nitrobentsyyli-5(R),6(S)—£l(R)-hydroksietyy-li/-3-(3-fluorifenoksi)-7-okso-4-tia-l-atsabi-syklo/,3,2 ,07hept-2-eeni-2-karboksylaatti 5 205 mg otsikkoyhdistettä saatiin menetelmällä, joka oli yhdenmukainen esimerkissä 19 kuvatun kanssa, käyttäen 400 mg puhdistamatonta esimerkin 64 tuotetta ja 56,2 mg imidiatsolia.

10 V (CDC1,) 1784 cm"1 1790 (sh) cm”1 f max ' 5 fiCCDClj) 1,32 (3H, d) 15 lr90 (1H, b) 3f70 (1H, dd J s 1T5 H ja 6 Hz) 4r00 - 4,30 (IB. m) 5r30 (2H, q) 20 5r56 (1H, d, J * 1.5 Hz) 6,90 - 8,30 (8H, m) 25 89 77661

Esimerkki 66

Kalium-5 (R) , 6 (S) -ZT”(R) -hydroksietyylf/-3- (3-fluorifenoksi)-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo-L J, 2,Q7hept-2-eeni-2-karboksylaatti 5 160 mg otsikkoyhdistettä saatiin 200 mgrsta vastaavaa 4-nitrobentsyylikarboksylaattia (ks. esimerkki 65) menetelmällä, joka oli yhdenmukainen esimerkissä 21 kuvatun kanssa, käyttäen 43,4 mg kaliumbikarbo-naattia.

10 Esimerkki 67

Pivaloyylioksimetyyli-3-(3-fluorifenoksi)-6(S)-/T(R)-hydroksietyyli/-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo/_3,2 ,_0/hept-2-eeni-2 -karboksylaatti Liuokseen, jossa oli 100 mg kalium-3-(3 — fluori- 15 fenoksi) -6 (S) -£l (R) -hydroksietyyUL/-7-okso-4-tia-l- atsabisyklo/3,2, Q7hept-2-eeni-2-karboksylaattia 1 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisättiin 98 ^,ul pivaloyylioksi-metyylijodidia ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 90 minuuttia. Seos jaettiin etyyliasetaatin ja 20 veden kesken, orgaaninen kerros pestiin vedellä ja suo laliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä kuiviin. Kromatografia piihappogeelil-lä ja eluointi heksaani/etyyliasetaatilla antoi 50 mg otsikkoyhdistettä keltaisena öljynä.

25 £(CDC13) 1,20 (9H, a), 1,34 (3H, d, J * 6Hz), 2,41 (1H, be), 30 3(75 (IB, dd, J = 1.5Hz, 6Hz)» 4,27 (1H, m), 5,67 (1H, a), 5,86 (2H, q), 35 6,81 - 7.45 (4H, m).

90 7 7 6 61

Esimerkki 68 4-nitrobentsyyli-2—^4 (R) -etyylitio-3 (S) -£L- (R) -dimetyyli-(2-metyyliprop-2-yyli)silyylioksietyy-li/atsetidin-2-on-l-yyli3;”3- (2-syaanifenoksi) -5 3-trimetyyliasetyylitiopropenaatti 0,56 g otsikkoyhdistettä saatiin menetelmällä, joka oli yhdenmukainen esimerkissä 16 kuvatun kanssa, käyttäen 1 g 4-nitrobentsyyli-2-{3(S)-/T(R)-di-metyyli-(2-metyyliprop-2-yyli)silyylioksietyyli7~4(R)- 10 etyylitioatsetidin-2-on-l-yyli)asetaattia, 1,34 ml heksametyylidisilatsaania, 0,63 g 2-syaanifenyylikloo-ritioniformiaattia, 6,38 mmoolia n-butyylilitiumia ja 0,53 ml trimetyyliasetyylikloridia.

15 ^max (CDClj) 1765 cm"1 S (CDC13) 0t07 (6H, e), 0,80, 0T87 (9H, 2s), 2Q 1T1°» 1*15 (9H, 2a), 1,23 (3H t J s 7Hz), lr26 (3H d J = 6Hz), 2,62 (2H, q), 25 3,25 (1H, d,d), 4,0 - 4,5 (1H, m), 5,40 (3H bs), 7,10 - 8,50 (8H, m).

30

II

9i 7 76 61

Esimerkki 69 4-nitrobentsyyli-2-£4(R)-etyylitio-3(S)-/1(R)-hydroksietyyli7atsetidin-2-on-l-yyli}-3-(2-syaanifenoksi)-3-trimetyyliasetyylitiopropenaatti 5 0,220 g otsikkoyhdistettä saatiin 0,560 g:sta vastaavaa (R)-dimetyyli-(2-metyyliprop-2-yyli)silyy-lioksietyyli7 yhdistettä (ks. esimerkki 68) menetelmällä, joka oli yhdenmukainen esimerkissä 17 kuvatun kanssa, käyttäen 1,5 -1 väkevää kloorivetyhappoa, 1,5 ml 10 vettä ja 20 ml tetrahydrofuraania.

V max (CDClj) 1763 cm"1 15 £(CDC13) lf06, 1,10 (9H, 2a), lf20 - lf40 (6H, m), 2,50 (1H, b), 2.80 (2Hf q), 20 3f24 (1H, dd), 4t0 - 4,40 (1H, m), 5f40 (3H, ba), 25 7,10 - 8f35 (8H, m).

92 7 7 6 61

Esimerkki 70 4-nitrobentsyyli-2£4(S>-kloori-3(S)-/1-(R)-hydroksi-etyyli7atsetidin-2-on-l-yyli^-3-(2-syaanifenoksi)- 3-trimetyyliasetyylitiopropenaatti 5 132 mg otsikkoyhdistettä saatiin menetelmällä, joka oli yhdenmukainen esimerkissä 26 kuvatun kanssa, käyttäen 190 mg 1(R)-hydroksietyyliatsetidinonijohdannaista, joka määriteltiin esimerkissä 69, ja liuosta, jossa oli 0,33 mmoolia klooria 0,688 ml:ssa hiilitetra- 10 kloridia. Tuote puhdistettiin kromatografisesti piihap-pogeelillä eluoiden etyyliasetaatti/heksaani-seoksil-la.

V max (CDC13) 1785 15 £(CDC13) lf07, lr13 (9H, 2s), 1,40 (3H, m), lt5 (1H, b), 20 3<50 (lH, dd,), 4t06 - 4f60 (1H, m) 5 f40 (2H, e t)i 6r25 (1H, d, J = 4Hz), 25 7f00 - 8f5 (8H, m).

93 776 61

Esimerkki 71 4-nitrobentsyyli-5(R)-3-(2-syaanifenoksi)-6(S)-Il(R)-hydroksietyyli/-7-okso-4-tia-l-atsabi-syklo£3 ,2,Ö7hept-2-eeni-2-karboksylaatti 5 80 mg otsikkoyhdistettä saatiin menetelmällä, joka oli yhdenmukainen esimerkissä 19 kuvatun kanssa, käyttäen 130 mg esimerkin 70 tuotetta ja 18 mg imid.at-solia.

V max (CH,C1 ) 1792 cm*1 10 ^ ^ (S (CDClj) 1,30 (3H, d), 3,71 (1H dd J = 1,5Hz ja J= 6Hz), 4,00 - 4,30 (1H, m), ]_5 5f20 (2H, q), 5,65 (1H, d, J = lf5 Hz), 6,90 - 8,10 (8H, n,), 20 94 77661

Esimerkki 72

Kalium-5(R)-3-(2-syaanifenoksi)-6(S)-/I(R)-hydrok-sietyyli7"7-okso-4-tia-l-atsabisyklo/3,2,0]-hept-2-eeni-2-karboksylaatti 5 62 mg otsikkoyhdistettä saatiin 80 mg:sta vastaa vaa 4-nitrobentsyylikarboksylaattia (ks. esimerkki 71) menetelmällä, joka oli yhdenmukainen esimerkissä 21 kuvatun kanssa, käyttäen 17,1 mg kaliumbikarbonaattia.

Esimerkki 73 10 4-nitrobentsyyli-3-(3-asetoksifenoksi)-2-^4(R) -etyy- litio-3 (S) -/1 (R) -dinetyyli-2--2 (metyyliprop-2-yyli) - silyylioksietyyl47atsetidin-2-on-l-yyli3’-3-tri-metyyliasetyylitiopropenaatti 1,05 g otsikkoyhdistettä saatiin menetelmällä, 15 joka oli yhdenmukainen esimerkissä 16 kuvatun kanssa, käyttäen 1 g 4-nitrobentsyyli-2-£3 (S) -/J. (R) -dimetyyli-(2-metyyliprop-2-yyli)silyylioksietyyli7~4(R)-etyyli-tioatsetidin-2-on-l-yyli3'asetaattia, 1,34 ml heksame-tyylidisilatsaania, 0,98 g 3-asetoksifenyylikloori-20 tioniformiaattia, 6,38 mmoolia n-butyylilitiumia ja 0,53 ml trimetyyliasetyylikloridia.

Ymar (CDC13) 1760 cnf1 C$(CDC13) 0r06 (6H, s), 25 0r80, 0t90 (9H, 2e), 1,05, lr10 (9Hf 2s), 1,22 (3H, t, J = 7Ha)f 1,25 (3H d J = 6Hz), 30 2t28 (3H, s), 2^70 (2H, q), 3f30 (1H, dd), 35 4,10 - 4,5 (1H, m) 5f36 (3H, be), 6f75 - 8,40 (8H, m).

Il 95 7 7 6 61

Esimerkki 74 4-nitrobentsyyli-3-(3-asetoksifenoksi)-2-^4 (R)-etyylitio-3S-£l (R) -hydroksietyyli7atsetidin-2-on-l-yyli}-3-trimetyylitiopropenaatti (I) ja 5 nitrobentsyyli-2-^4(R)-etyylitio3(S)-/lR-hydroksi- etyy117atsetidin-2-on-1-yyli^ -3-(3-hydroks i fenoksi) -3-trimetyyliasetyylipropenaatti (II) 88 mg otsikkoyhdistettä I ja 110 mg otsikkoyh-distettä II saatiin 400 g:sta vastaavaa £T(R)-dimetyyli-10 (2-metyyliprop-2-yyli) silyylioksietyyli^hdistettä (ks. esimerkki 73) menetelmällä, joka oli yhdenmukainen esimerkissä 17 kuvatun kanssa, käyttäen 1 ml väkevää kloorivetyhappoa, 1 ml vettä ja 10 ml tetrahydrofuraania. Yhdiste I ja II erotettiin pylväskromatografisesti 15 piihappogeelillä eluoiden etyyliasetaatti/heksaani- seoksilla.

Lukuarvot yhdisteelle (I) 20 Vmax (CDClj) 1767 cm-1 S (CDClj) 1,07, 1>13 (9H, 2s), 1,30 (3Hr t J * 7Hz), 1.32 (3H, d J * 6Hz),

25 T

2,25 (1H bs), 2.32 (3H, s), 2,70 (2H, q), 30 3,28 (1H, dd), 3,90 - 4,40 (1H, m), 96 77661 5.30 (3H, be), 6.80 - 8.30 (8Η, m).

5 .Lukuarvot yhdisteelle (II)

Vmax (CDClj) 1755 cm-1 £ (CDC13) 1,05, 1,12 (9H, 2b), 1,29 (3H, t, J = 7Hz), 10 lf32 (3H, d, J =bHz), 2,72 (2H, q), 2f85 (1H, be), 3,28 (lH, dd), 15 3,95 - 4-,50 (1H, m) 5,35 (3Hf be), 6,40 - 8,30 (8H, m).

20 97 7 7 6 61

Esimerkki 75 4-nitrobentsyyli-3-(3-asetoksifenoksi)-2^4(S)-kloori-3(S)-ZjR-hydroksietyyli7atsetidin-2-on-l-yyli^-3-trimetyyliasetyylitiopropenaatti 5 246 mg otsikkoyhdistettä saatiin menetelmällä, joka oli yhdenmukainen esimerkissä 26 kuvatun kanssa, käyttäen 388 mg 3-{3-asetoksifenoksi)-1(R)-hydroksi-etyyliatsetidinonijohdannaista I, joka määriteltiin esimerkissä 74, ja liuosta, jossa oli 0,72 mmoolia 10 klooria 1,49 ml:ssa hiilitetrakloridia. Tuote puhdis tettiin pylväskromatografisesti piihappogeeIillä elu-oiden etyyliasetaatti/heksaani-seoksilla.

15 VW (cdci3) '1775 <£(CDC13) 1,07, 1,13 (9H, 2s), 1,35 (3H, d), 20 2,25 (3H, e), 2,55 (1H, be), 3f50 (1R, 2.dd), 4,00 - 4,60 (1H, m) 25 5,30 (2H, s), 6,15 (1H, 2d J = 4Hz), 6,80 - 8,30 (8Hf m).

30 98 776 61

Esimerkki 76 4-nitrobentsyyli-5(R)-3-(3-asetoksifenoksi-6(S)-(Jl (R) -hydroksietyylf7-7 -okso-4-tia-1 -atsabisyk-lo/T, 2, Ö7hept-2-eeni-2-karboksylaatti 5 115 mg otsikkoyhdistettä saatiin menetelmällä, joka oli yhdenmukainen esimerkissä 19 kuvatun kanssa, käyttäen 240 mg klooriatsetidinonijohdannaista, joka määriteltiin esimerkissä 75, ja 31,6 mg imidatsolia.

10

Ymax (CDC13) 1782 cm"1 1791 (sh) cm"*1 6 (cdci3) ιΓ3ο (3H, a), 15 2,25 (3H, e), 2.60 (1H, be), 3,71 (1H, dd J * 1,5Hz ja 6Hz), 3,90 - 4.40 (IB, m), 20 5,27 (2H, q), 5.60 (1H, d J = 1,5 Hz), 6,80 - 8,20 (8H, m).

25 99 77661

Esimerkki 77

Kalium-5 (R) -3- (3-asetoksifenoksi) -6 (S) -Z.T1R) -hydroksietyyl£7-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo-/3,2,oyhept-2-eeni-2-karboksylaatti 5 32 mg otsikkoyhdistettä saatiin 115 mg:sta vastaavaa 4-nitrobentsyylikarboksylaattia (ks. esimerkki 76) menetelmällä, joka oli yhdenmukainen esimerkissä 21 kuvatun kanssa, käyttäen 23 mg kaliumbikarbo-naattia.

10 Esimerkki 78 4-nitrobentsyyli-2-{4 (S) -kloori-3 (S) -/£Jr-hydroksietyyli7atsetidin-2-on-l-yyli}-3-(3-hydroksifenoksi)-3-trimetyyliasetyylitioprope-naatti 15 270 mg otsikkoyhdistettä saatiin menetelmällä, joka oli yhdenmukainen esimerkissä 26 kuvatun kanssa, käyttäen 400 mg 3-(3-hydroksifenoksi)-1(R)-hydroksi-etyyliatsetidinonijohdannaista II, joka määriteltiin esimerkissä 74, ja liuosta, jossa oli 0,76 mmoolia 20 klooria 1,6 ml:ssa hiilitetrakloridia. Tuote puhdistettiin kromatografisesti piihappogeelillä eluoiden etyy-liasetaatti/heksaani-seoksilla.

Ymax (CDC13) 1778 cm"1 25 £(CDC13) 1,01, 1,05 (9H, 2b), 1,35 (3H, d), 2,60 (1H vba), 3f50 (1H, d,d), 30 4,00 - 4.50 (1H, m), 5,30 (2H, a), 6,10 (lii, 2d J s 4Hz), 35 6,40 - 8,30 (8H, m).

100 77661

Esimerkki 79 4-nitrobentsyyli-5(R),6(S)-Q. (R)-hydroksietyyli/- 3-(3-hydroksifenoksi)-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo-{3 ,2,ö7hept-2-eeni-2-karboksylaatti ^ 150 mg otsikkoyhdistettä saatiin menetelmällä, joka oli yhdenmukainen esimerkissä 19 kuvatun kanssa, käyttäen 265 mg klooriatsetidinonijohdannaista, joka määriteltiin esimerkissä 78, ja 37,4 mg imid.atsolia.

10

Ymax (CDCl^) 1780 cm"1 1790 (Sh) cm"1 £ (CDC13) 1,32 (3H, d), 15 ·3,10 (1H bs), 3,80 (1H, dd, J as 1,5 Hz, ja g Hz), 4,00 - 4,40 (1H, m), 5,30 (2H q), o n 5.70 (1H d J as 1.5 Hz), 6,40 - 8,20 (8H m), 8.70 (IB bs).

25 Esimerkki 80

Kalium-5 (R) ,6 (S) -/_! (R) -hydroksietyyli/-3-(3-hydroksifenoksi)-7-okso-4-tia-atsabisyklo-[3 ,2 , C[7hept-2-eeni-2-karboksylaatti 55 mg otsikkoyhdistettä saatiin 98 mg:sta vas-30 taavaa 4-nitrobentsyylikarboksylaattia (ks. esimerk ki 79) menetelmällä, joka oli yhdenmukainen esimerkissä 21 kuvatun kanssa, käyttäen 21,3 mg kaliumbikarbonaat-tia.

II

35 ιοί 7 7 661

Esimerkki 81 4-nitrobentsyyli-3-(4-dimetyyliaminosulfonyyli-fenoksi)-2^4(R)-etyylitio-3(S)-{1 (R)-dimetyyli(2-metyyllprop-2-yyli)silyylioksietyyli7atsetidin-5 2-on-l-yyliJ-3-trimetyyliasetyylitiopropenaatti 0,93 g otsikkoyhdistettä saatiin menetelmällä, joka oli yhdenmukainen esimerkissä 16 kuvatun kanssa, käyttäen 1,3 g atsetidinonilähtöainetta, joka määriteltiin esimerkissä 16, 1,45 ml heksametyylidisilatsaa-10 nia, 1 g 4-dimetyyliaminosulfonyylifenyyliklooritioni- formiaattia, 6,88 mmoolia n-butyylilitiumia ja 0,68 ml trimetyyliasetyylikloridia.

15 S cdci5 0,70 (6H, s), 0,81, 0,90 (9H, 2b) , 20 1,07, 1,15 (9H, 2b), 1,20 (3H, t, J = 7Hz), 1,30 (3H d J s 6Hz), 25 2,75 (6H s), 3,27 (lH dd , J· 211z ja 4Hz), 4.3 (lii, m), 5.3 (3H, m), 30 7,2 - 8,35 (8H, n) 102 77661

Esimerkki 82 4-nitrobentsyyli-3-(4-dimetyyliaminosulfonyyli-fenoksi)-2-^4(R)-etyylitio-3(S)-£1(R)-hydroksi-etyyli7atsetidin-2-on-l-yyliJ-3-trimetyyliase- 5 tyylitiopropenaatti 0,57 g otsikkoyhdistettä saatiin 0,390 g:sta vastaavaa {1 (R)-dimetyyli-(2-metyyliprop-2-yyli)silyy-lioksietyyli7yhdistettä (ks. esimerkki 81) menetelmällä, joka oli yhdenmukainen esimerkissä 17 kuvatun 10 kanssa, käyttäen 1,3 ml väkevää kloorivetyhappoa, 1,25 ml vettä ja 5 ml tetrahydrofuraania.

"N max (CDC1-) 1728, 1761 cm’1 15 5 £(CDC15) 1,02, 1,11 (9H, 2s), 1,20 (3H, t), lf25 (3H, d), 20 2,52 (1H, bs), 2,68 (6H, s), 2,80 (2H, q), 3t24 (1H, dd), 25 4,0 - 4,40 (1H, m), 5,30 (3H bs), 7,10 - 8,30 (8H m), 30 4,10 - 4,50 (1H, m), 5,35 (3H, bs), 7,1 - 8,4 (8H, m).

35 103 776 61

Esimerkki 83 4-nitrobentsyyli-2-^4(S)-kloori-3(S)-/I(R)-hydroksietyyl£7atsetidin-2-on-l-yyliJ--3-- (4“ dimetyyliaminosulfonyylifenoksi)-3-trimetyyli-5 asetyylitiopropenaatti 445 mg otsikkoyhdistettä saatiin menetelmällä, joka oli yhdenmukainen esimerkissä 26 kuvatun kanssa, käyttäen 560 mg 1(R)-hydroksietyyliatsetidinonijohdan-naista, joka määriteltiin esimerkissä 82, ja 1 ml 10 0,85-moolista kloorin liuosta hiilitetrakloridissa.

Tuote puhdistettiin kromatografisesti piihappogeelillä eluoiden etyyliasetaatti/heksaani-seoksilla.

15 -1 (f max (CDClj) 1783, 1730 cm 6(CDC13) 1,07, 1,12 (9H, 2s), 1,40 (3H, d) 20 2T50 (1H, be), 2r75 (6H, s) 3f60 (1H, m) 25 4f05 - 4,50 (1H, m) 5,35 (2H, e), 6,2 (IB, d, J = 4Hz) 30 7,1 - 8,3 (BH, m).

35 104 77661

Esimerkki 84 4-nitrobentsyyli-5(R)-3-(4-dimetyyliaminosulfo-nyylifenoksi)-6(S)-/1(R)-hydroksietyyli/-7-okso- 4-tia-l-atsabisyklo^T,2,0/hept-2-eeni-2-karbok-5 sylaatti 225 mg otsikkoyhdistettä saatiin menetelmällä, joka oli yhdenmukainen esimerkissä 19 kuvatun kanssa, käyttäen 445 mg klooriatsetidinonijohdannaista, joka määriteltiin esimerkissä 83, ja 50 mg imidatsolia.

10 C/max (CDClj) 1789, 1793 (ah) cm"1 € (CDClj) lf35 (3H, d, J = 6Hz) 2,60 (1H, be), 15 2,83 (6H, s), 3,80 (lH dd J = 1.5Hz ja J s 6Hz), 4f00 - 4f40 (1H, m), 5T30 (2H, q, 2H, AB, Jgem lkm), 20 5,73 (1H, d, J = 1.5Hz), 7,2 - 8r3 (0H, m), 25

II

105 _ „ 77661

Esimerkki 85

Kalium-5(R)-3-(4-dimetyyliaminosulfonyylifenoksi)-6 (S) -ZJ(R) -hydroksietyyli.7“7-okso-4-tia-l-atsa-bisyklo/jT,2, Ö7hept-2-eeni-2-karboksylaatti 5 70,8 mg otsikkoyhdistettä saatiin 112 mg:sta vastaavaa 4-nitrobentsyylikarboksylaattia (ks. esimerkki 84) menetelmällä, joka oli yhdenmukainen esimerkissä 21 kuvatun kanssa, käyttäen 20,4 mg kaliumbikar-bonaattia.

10 Esimerkki 86 4-nitrobentsyyli-2-{3(S)-/1(R)-dimetyyli-(2-metyyliprop-2-yyli)silyylioksietyyli/-4(R)-etyylitioatsetidin-2-on-l-yyliJ,-3- (3-nitrofenoksi) - 3-trimetyyliasetyylitiopropenoaatti 15 170 mg otsikkoyhdistettä saatiin, keltaisena öljynä, menetelmällä, joka oli yhdenmukainen esimerkissä 16 kuvatun kanssa, käyttäen 2,0 g atsitidinoni-lähtöainetta, joka määriteltiin esimerkissä 16, 1,3 g 3-nitrofenyyliklooritioniformiaattia, 2,2 ml heksame-20 tyylidisilatsaania ja 10,1 mmoolia n-butyylilitiumia sekä 1,5 ml trimetyyliasetyylikloridia.

^max (CDC15)L730, 1765 cm-1 £(CDC13) 0,06 (6H, s), 25 0,80, 0,85 (9Hf 2s), 1.00 (9H, s), 1,10 - 1,30 (6Ξ, m), 30 2,64 (2Hf q, J * 7Hz), . 3,19 (1H, m), 4.00 - 4f45 (1H, m), 5p25 (3H, bs), 35 7t00 - 8,10 (8H, m).

106 7 76 61

Esimerkki 87 4-nitrobentsyyli-2-{3 (S) -/1~(R) -hydroksietyylT7~ 4(R)-etyylitioatsetidin-2-on-l-yyli}-3-(3-nitro-fenoksi) -3-trimetyyliasetyylitiopropenoaatt‘i 5 0,755 g otsikkoyhdistettä saatiin 1,7 g:sta vastaavaa ^T(R)-dimetyyli-(2-metyyliprop-2-yyli)si-lyylioksietyylf/yhdistettä (ks. esimerkki 86) menetelmällä, joka oli yhdenmukainen esimerkissä 17 kuvatun kanssa, käyttäen 1,7 ml vettä ja 1,7 ml väkevää kloo-10 rivetyhappoa.

Vmax (CDCl-)1730, 1762 cm"1 15 £(CDC13) 1,06, 1,16 (9H, 2s), 1,20 - 1,38 (6H, m), 3,75 (2H, q, J = 7Hz), 3,29 (1H, dd, J * 2Hz ja 4Hz), 20 3,98 - 4,40 (1H, m), 5,27, 5,30 (3H, 2 ba), 7«,25 - 8,18 (8H, m), 25 107 77 6 61

Esimerkki 88 4-nitrobentsyyli-2-{3(S)-/T(R)-hydroksietyyl£7-4(S)-klooriatsetidin-2-on-l-yyli$-3-(3-nitrofen-oksi) -3-trimetyyliasetyylitio propenoaatti 5 Sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 0,755 g esimerkissä 87 määriteltyä 1(R)-hydroksietyyliatseti-dinoni johdannaista CDCl.j:ssa -40°C:ssa, lisättiin liuos, jossa oli 1,3 mmoolia klooria hiilitetrakloridis-sa, ja liuosta sekoitettiin 1 tunti. Reaktioseos läm- 10 mitettiin huoneen lämpötilaan ja haihdutettiin kui viin. Kromatografia piihappogeelillä ja eluointi hek-saani/etyyliasetaatti-seoksilla antoi 0,536 g otsikko-yhdistettä .

15 Vmax(CDCl^) 1729, 1784 cm”1 <5(CDC13) 1,02, 1,08 (9H, 2s), 1,15 (3H, d, J = 6Hz), 20 ' 2,45 (1H, bs), 3,56 (1H, dd, J = 4Hz ja 9Hz) 3,90 - 4,57 (1H, m), 5,34 (2H, e), 25 6f16 (1H, d, J = 4Hz), 7,40 - 8r33 (8H, m).

77661 ioe

Esimerkki 89 4-nitro.bentsyyli-5 (R) , 6 (S) ~/\ (R) -hydroksietyyli7-3-(3-nitrofenoksi)-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo-l_3,2 ,_07hept-2 -eeni-2-karboksylaatti 5 0,176 g otsikkoyhdistettä saatiin menetelmällä, joka oli yhdenmukainen esimerkissä 19 kuvatun kanssa, käyttäen 0,299 g 4(S)-klooriatsetidinonia esimerkistä 88 ja 0,0668 g imidatsolia.

10 /V -1 V max (CDGl^) 1712, 1789 cm x £(CDC13) lr32 (3H, d, J = 6Hz), 2,20 (1H, bs), 15 3f80 - 3f90 (1H, m), 4f10 - 4f40 (lHr m), 5t33 (2H, q), 5r72 (1H, d, J- lr5Hz), 20 7T48 - 8t25 (8H, m).

109 77661

Esimerkki 90 4-nitrobentsyyli-5(R)/3-(3-aminofenoksi)-6(S)-/1(R)-hydroksietyyl£7-7-okso-4-tia-l-atsabisyk-lo/_3 ,2, Ö7hept-2-eeni-2-karboksylaatti 5 Seosta, joka sisälsi liuoksen, jossa oli 0,175 g 4-nitrobentsyyli-5 (R) , 6 (S) 1 (R) -hydroks ie tyyli/-3- (3-nitrofenoksi)-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo/3,2,QJ-hept-2-eeni-2-karboksylaattia etyyliasetaatissa, ja 25 mg Adams-katalyyttiä (platinadioksidi) , hydrattiin 50 psi-, 10 ssa 105 minuuttia. Seos suodatettiin Celite'n (tavaramerkki) läpi ja haihdutettiin kuiviin. Kromatografia piihappogeelillä ja eluointi heksaani/etyyliasetaatti-seoksilla antoi 75 mg otsikkoyhdistettä keltaisena kiinteänä aineena.

15 V max (CDCl^) 1778 cm”1 6((CD5)2CO) lf30 (3H, m), 3.70 - 3f85 (1H, m), 20 · r 3,98 - 4,40 (1H, m), 5,32 (2H, q), 5.70 (1H, d, J = 1,5Hz), 25 6,55 - 7,30 (4H, m), 7,55 - 8,16 (4H, m).

110 77661

Esimerkki 91

Kalium-5 (R) ,3- (3-aminofenoksi) -6 (S) -/_1 (R) -hydroksietyyli,/-7 -okso-4-tia-l-atsabisyklo-/3,2 ,_0/hept-2-eeni-2-karboksylaatti 5 59 mg otsikkoyhdistettä saatiin menetelmällä, joka oli yhdenmukainen esimerkissä 21 kuvatun kanssa, käyttäen 66 mg 4-nitrobentsyyli-5(R),3-(3-aminofenoksi)-6 (S) -,/T(R) -hydroksietyyli7-7-okso’-4-tia-l-atsabisyklo-Z_3,2 , Q/hept-2 -eeni-2-karboksylaattia ja 15 mg kaliumit) vetykarbonaattia ja 10-%: ista palladium/hiiltä.

Esimerkki 92 4-nitrobentsyyli-3->/_4- (syaanimetyyli) fenoks£7- 2-^3 (S) -R (R) -dimetyyli- (2-metyyliprop-2-yyli) -silyylioksietyyli7-4(R)-etyylitioatsetidin-2-15 on-yyli) -3-trimetyyliasetyylitiopropenaattia 326 mg otsikkoyhdistettä saatiin menetelmällä, joka oli yhdenmukainen esimerkissä 16 kuvatun kanssa, käyttäen 0,5 g atsetidinonilähtöainetta, joka määriteltiin esimerkissä 16, 1,66 ml n-butyylilitiumia, 20 0,59 ml heksametyylidisilatsaania, 0,525 ml trimetyy- liasetyylikloridia ja 0,269 g 4-(syaanimetyyli)fenyyli-klooritioniformiaattia.

V max (CDC13) 1762 cm"1, 2240 cm"1 25 6 (CDC13) 0r05 (6H, s),

Ot79, 0f85 (9H, 2s), lf05, 1,07 (9H, 2s), 1,21 (3H, t, J = 7Hz), 30 1,25 (3H,. d, J *= 6Hz), 2,60 (2H, q, J = 7Hz), 3,23 (1H, dd, J = 2Hz, 4Hz), 3,73 (2H, s), 3,97 - 4,44 (1H, m), 5,25 (3H, bs), 6t85 - 8,25 (8H, m).

Ill 77661

Esimerkki 93 4-nitrobentsyyli-3-/4-(syaanimetyyli)fenoks£7- 2-'4(R)-etyylitio-3(S)-^1(R)-hydroksietyyli7-atsetidin-2-on-l-yylif-3-trimetyyliasetyylitio-5 propenaatti 159 mg otsikkoyhdistettä saatiin menetelmällä, joka oli yhdenmukainen esimerkissä 17 kuvatun kanssa, käyttäen 348 mg vastaavaa Zl (R) -dimetyyli- (2-metyyli-prop-2-yyli)silyylioksietyyyTyndistettä (ks. esimerk- 10 ki 92), 0,5 ml väkevää kloorivetyhappoa ja 0,5 ml vettä.

V max (CDClj) = 1760, 2240 cm“^ 15 6 (CI>C13) lf07, lr12 (9H, 2e), lf28 (3H, t, J * 7Hz), 1,35 (3H, d, J * 6Hz), 2,38 (1H, bs), 20 2,72 (2H, q, J * 7Hz), 3,23 (1H, dd, J »= 2Hz + 4Hz), 3Γ71 (2H, s), 3,95 - 4,40 (1H, m), 25 5,27 (3H, bs), 6,86 - 8,23 (8H, m).

30 112 77661

Esimerkki 94 4-nitrobentsyyli-2-{*4 (S) -kloori-3 (S) -/T(R) -hydroksie tyyli/atsetidin-2-on-l--yyli j-3-/"4-(syaanimetyyli)fenoks.i/-3-trimetyyliasetyyli-5 tiopropenaatti 70 mg otsikkoyhdistettä saatiin menetelmällä, joka oli yhdenmukainen esimerkissä 26 kuvatun kanssa, käyttäen 100 mg 1(R)-hydroksietyyliatsetidinonijohdannaista, joka määriteltiin esimerkissä 93, ja 0,21 ml 10 0,85-moolista kloorin liuosta hiilitetrakloridissa.

Tuote puhdistettiin kromatografisesti piihappogeelillä eluoiden etyyliasetaatti/heksaani-seoksilla.

15 Vmax (CDClj) * 1780 cm’1, 2242 cm’1 6<CDC13) 1,08, 1,14 (9H, 2b), 1,35 (3H, d, J s= 6Hz), 2,40 (lH, ba), 20 3,52 (1H, dd, J =* 4Hz), 3,74 (2H, s), 4,05 - 4,55 UH, m), 25 5,32 (2H, s), 6,17 (1H, d, J s* 4Hz), 6,89 - 8,28 (8H, m).

30 113 7 76 61

Esimerkki 95 4-nitrobentsyyli-5 (R) (syaanimetyyli) fenok- sf/-6 (S) ~/{T(R) -hydroksietyylf7~7-okso-4-tia-l-atsabisyklo/J, 2 ,_Ö7hept-2-eeni-2-karboksylaatti 5 61 mg otsikkoyhdistettä saatiin menetelmällä, joka oli yhdenmukainen esimerkissä 19 kuvatun kanssa, käyttäen 190 mg esimerkissä 94 määriteltyä klooriatse-tidinonijohdannaista ja 28 mg imidatsolia.

10 V max (CDC13) 1785» 1795 (ah) ja 2242 cnf1 6 (CDOlj) 1,58 (3H, d, J = 6Hz), 2,39 (1H, ba), 15 3f80 (3H, m), 4,05 - 4,43 (1H, m), 5,34 (2H, q), 20 5,68 (1H, d, J = 1.5Hz), 7,09 - 7,40 (4H, m), 7,43 - 8f31 (4H, m).

25 m 77661

Esimerkki 96

Kalium-5(R)-3-^T- (syaanimetyyli)fenoksj[7“6(S)-/T~(R) -hydroksietyyli7-7-okso-4-tia-l-atsabisyk-lo/3,2, 0/hept-2-eeni-2-karboksylaatti 5 13 mg otsikkoyhdistettä saatiin 60 mg:sta vas taavaa 4-nitrobentsyylikarboksylaattia . (ks. esimerkki 95) menetelmällä, joka oli yhdenmukainen esimerkissä 21 kuvatun kanssa, käyttäen 12,5 mg kaliumbi-karbonaattia.

10 Esimerkki 97 4-nitrobentsyyli-5(R),6(S)-/1(R)-asetoksietyy-li/-3-(4-fluorifenoksi)-7-okso-4-tia-l-atsabi-syklo/_3,2,Ö7hept-2 -eeni-2 -karboksylaatti Sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 100 mg 15 4-nitrobentsyyli-3-(4-fluorifenoksi)-6(S)-/l(R)-hydrok- sietyyli/-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo/3,2,07hept~2-eeni-2-karboksylaattia 3 ml:ssa tetrahydrofuraania 0°C:ssa, lisättiin liuos, jossa oli 3 mg dimetyy-liaminopyridiiniä 0,5 ml:ssa etikkahapon anhydridiä.

20 30 minuutin kuluttua reaktioseos lämmitettiin huoneen lämpötilaan, jaettiin etyyliasetaatin ja veden kesken, orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatti liuoksella ja suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä kuiviin.

25 Kromatografia piihappogeelillä ja eluointi etyyliase- taatti/heksaani-seoksilla antoi 74 mg otsikkoyhdistettä .

30 .35 115 7 7661 b (CDC13) 1,40 (3H, d, J«6Hz), 2f01 (3H, s), 3t80 (1H, dd, J«l,5Hz, 6llz), 5 4,99 - 5,26 (1H, a), 5,29 (2H, q), 5,51 (1H, d, J-lf5Hz), 6,87 - 7,23 (4Π, m), 10 7,34 - 8,22 (4H, m).

Esimerkki 98 4-nitrobentsyyli-5(R),6(S)-(1(R)-bentsoyylioksi-etyyljT/-3- (4-syaanifenoksi) -7-okso-4-tia-l-15 atsabisyklo£3, 2,0/hept-2-eeni-2-karboksylaatti 70 mg otsikkoyhdistettä saatiin vastaavasta 1 (R) -‘hydroksietyyli yhdisteestä . (määritelty esimerkissä 42) menetelmällä, joka oli yhdenmukainen esimerkissä 97 kuvatun kanssa, käyttäen 100 mg 1(R)-hydroksietyy- ____ 20 li yhdistettä, 1 ml tetrahydrofuraania, 1 mg dimetyyli- aminopyridiiniä, 33 mg bentsoyylikloridia ja 18 mg pyri-diiniä.

£ (CDC13) 1T3 (3H, d, J-6Hz) 25 3|95 (1H, dd, J.1,5 ja 6Πζ) 5,25 (3H,m) 5,8 (1H, d, J-l,5Hz) • 7,0 - 8,2 (1311, m) 30 116 77661

Esimerkki 99 4-nitrobentsyyli-5 (R), 6 (S) -/l (R) -asetoksietyylf/'- 3-(4-metyylisulfinyylifenoksi)-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo/J,2,G7hept-2-eeni-2-karboksylaatti 5 71 mg otsikkoyhdistettä saatiin, öljynä, 100 mg: sta vastaavaa 1(R)-hydroksiyhdistettä (määritelty esimerkissä 20) menetelmällä, joka oli yhdenmukainen esimerkissä 97 kuvatun kanssa, käyttäen 25 ^,ul etikka-hapon anhydridiä, 1 ml tetrahydrofuraania ja 2 mg di- 10 metyyliaminopyridiiniä.

f (CDClj) 1,38 (3H, d. J-6Hz) 2.02 (?H, e) 15 2,74 (3H «) 3,85 (1H, dd, J-1T5 ja 6Hz) 5.3 (3H, m) 5,8 (1H, d J-l,5Hz) 20 7,0 - 8,3 (8R, m) in 77661

Esimerkki 100 4-nitrobentsyyli-5(R),6(S)~ZT(R)-(fenoksiasetok-si)etyyli7”3“(4-metyylisulfinyylifenoksi)-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo/3,2,0/hept-2-eeni-2-5 karboksylaatti 53 mg otsikkoyhdistettä saatiin 170 mg:sta vastaavaa 1(R) -hydroksietyyliyhdistettä (ks. esimerkki 20) menetelmällä/ joka oli yhdenmukainen esimerkissä 97 kuvatun kanssa, käyttäen 86,2 mg fenoksiasetyy-10 likloridia, 40 mg pyridiiniä ja 1 ml tetrahydrofuraa-nia.

$ (CDC1 ) 1,35 (3H,_d J«6Hz) 3 15 2,73 (3H, ) 3,96 (1H, dd J«lf5 ja 6Hz) V (2H, m) 5,1 (2H, m) 20 5,31 (2H, m) 5,78 (1H, d J-l,5Hz) 7,0 - 8,3 (13H, m) V 25 118 77661

Esimerkki 101 4-nitrobentsyyli-5(R)-3-(2-fluorifenoksi)-6(S)-/JL (R) -pivaloyylioksimetyylioksietyyl£/-7-okso- 4-tia-1-atsabisykloZjr 2 ,Ö7hept-2-eeni-2-karbok- 5 sylaatti

Sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 50 mg vastaavaa 1(R)-hydroksietyyliyhdistettä (ks. esimerkki 60) ja 96 mg pivaloyylioksimetyylijodidia 1 mlissa tetrahydrofuraania, lisättiin annoksittain 125 mg hopea-10 oksidia. Raakatuote suodatettiin, haihdutettiin tyhjössä ja kromatografoitiin sitten piihappogeelillä. Eluointi etyyliasetaatti/heksaani-seoksilla antoi otsikkoyhdis-teen öljynä.

^max (CDCl^) 1795 cm ^ 15 <S(CDC13) 1,20 (9H, s) 1,38 (3H d J=6Hz) 3,85 (1H, dd J=l,5 ja 6HZ) 4,5 (1H, m) 5,33 (2H, m) 20 5,80 (3H, bs) 7,15 - 8,25 (8H, m).

Esimerkki 102

Kalium-5(R),6(S)-/J(R)-asetoksietyyli/-3-(4-25 fluorifenoksi)-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo- /J> ,2 ,07hept-2-eeni-2-karboksylaatti 47 mg otsikkosuolaa saatiin 74 mg:sta vastaavaa 4-nitrobentsyylikarboksylaattia. (ks. esimerkki 9) menetelmällä, joka oli yhdenmukainen esimerkissä 21 ku-30 vatun kanssa, käyttäen 14 mg kaliumbikarbonaattia ja 100 mg 10-%:intä Pd/hiiltä.

119 77661

Esimerkki 103

Kalium-5(R) ,6(S)-£T(R)-asetoksietyyli/-3-(4-metyylisulfinyylifenoksi)-7-okso-4-tia-l-atsa-bisyklo£3 ,2 7Ö7hept-2-eeni-2-karboksylaatti 5 41 mg otsikkosuolaa saatiin menetelmällä, joka oli yhdenmukainen esimerkissä 21 kuvatun kanssa, 55 mg:sta vastaavaa 4-nitrobentsyylikarboksylaattia (ks. esimerkki 99), käyttäen 10 mg kaliumbikarbonaattia ja 50 mg palladium/hiiltä.

10 Esimerkki 104

Kalium-3-(2—fluorifenoksi)-5(R),6(S)~ll(R)-piva-loyylioksimetyylioksietyyli/-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo/3 ,2,Q7hept-2-eeni-2-karboksylaatti 13 mg otsikkosuolaa saatiin keltaisena, öljymäi-15 senä kiinteänä aineena, menetelmällä, joka oli yhden mukainen esimerkissä 21 kuvatun kanssa, käyttäen 15 mg vastaavaa 4-nitrobentsyylikarboksylaattia (ks. esimerkki 101), 2,6 mg kaliumbikarbonaattia ja 20 mg 10-%:ista palladium/hiiltä.

20 Esimerkki 105

Kalium-5 (R) ,6 (S) -ZjR) -bentsoyylioksimetyyli7-3-(4-syaanifenoksi)-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo- 13,2 ,07hept-2-eeni-2-karboksylaatti 48 mg otsikkosuolaa saatiin 65 mg:sta vastaavaa 25 4-nitrobentsyylikarboksylaattia (ks. esimerkki 98) menetelmällä, joka oli yhdenmukainen esimerkissä 21 kuvatun kanssa, käyttäen 11,4 mg kaliumbikarbonaattia.

Esimerkki 106

Kalium.-5(R) , 6 (S)-/_1 (R) - (fenoksiasetoksi) etyyl£_7-30 3-(4-metyylisulfinyylifenoksi)-7-okso-4-tia-l- atsabisyklo/T, 2,Ö7hept-2-eeni-2-karboksylaatti 34 mg otsikkosuolaa saatiin 40 mg:sta vastaavaa 4-nitrobentsyyli karboksylaattia·. (ks. esimerkki 100) menetelmällä, joka oli yhdenmukainen esimerkissä 21 35 kuvatun kanssa, käyttäen 6,3 mg kaliumbikarbonaattia.

120 7 7 6 61

Esimerkki 107 2-metyylioksikarbonyyli-3-tienyyliklooritioni~ formiaatti

Voimakkaan sekoituksen alaiseen liuokseen, jos-5 sa oli 20 g metyyli-3-hydroksitiofeeni-2-karboksylaat- tia ja 15 ml tiofosgeenia aluminiumoksidilla kuivatussa kloroformissa 0°C:ssa, lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 5,1 g natriumhydroksidia 50 ml:ssa vettä. Seosta lämmitettiin sitten huoneen lämpötilaan, sekoitettiin 10 vielä 105 minuuttia ja jaettiin sitten. Orgaaninen ker ros erotettiin, pestiin jääkylmällä vedellä, suolaliuoksella ja kuivattiin perusteellisesti CaC^ : Ha. Haihduttaminen tyhjössä antoi kellan oranssinvärisen öljyn, joka jähmettyi seistessään.

15 M+ 235,9381 ja 237,9337 Löydetty C, 35,79; H, 2,20; 0,20,13; Cl, 14,40; S, 27,38 % ^(CDC^) 3,85 (3H, s) 6,95 (1H, d J=6 H ) z 20 7,055 (1H, d J=6 Κχ)

Esimerkki 108 4-nitrobentsyyli-2-{3(S)-/I(R)-dimetyyli(2-me-tyyliprop-2-yyli)silyylioksietyyl£7-4(R)-etyy-litioatsetidin-2-on-l-yyli^-3-(2-metyylioksi-25 karbonyyli-3-tienyylioksi)-3-trimetyyliasetyyli- tiopropenaatti 580 mg otsikkoyhdistettä saatiin menetelmällä, joka oli yhdenmukainen esimerkissä 16 kuvatun kanssa, käyttäen 1 g atsetidinonilähtöainetta, 4,90 mg 2-metyy- 30 lioksikarbonyyli-3-tienyyliklooriformiaattia (ks. esi merkki 107), 1,18 ml heksametyylidisilatsaania ja 5,32 mmoolia n-butyylilitiumia sekä 0,525 ml triklooriase-tyylikloridia.

35 121 77661 \) max (CDC13) 1765 cm"1 ^ (CDC13) 0,06 (6H, s) 0,81, 0,87 (9H, 2s) 0,98, 1,05 (9H, 2s) 5 1,1-1,35 (6H, m) 2,70 (2H, q J=7Hz> 3,23 (1H, dd J=2Hz ja 4Hz) 3,85 (3H, s) 4,0-4,4 (1H, m) 10 5,3 , (2H, s) 5,40 (1H, d, J=2H ) z 5,9-8,3 (6H, m)

Esimerkki 109 4-nitrobentsyyli-2-^4(R)-etyylitio-3(S)-/T(R)-15 hydroksietyyljL7atsetidin-2-on-l-yylij -3-(2- metyylioks ikarbonyy1i-3-tienyylioks i)-3-tri-metyyliasetyylitiopropenaatti 290 mg otsikkoyhdistettä saatiin 570 mg:sta vastaavaa £L (R)-dimetyyli-(2-metyyliprop-2-yyli)si-20 lyylioksietyyliyyhdistettä (ks. esimerkki 108) menetel mällä, joka oli yhdenmukainen esimerkissä 17 kuvatun kanssa, käyttäen 0,5 ml vettä ja 0,5 ml väkevää kloori-vetyhappoa.

ψ max (CDC13) 1760 cm"1 25 ^(CDC13) 1,01, 1,09 (9H, 2s) 1,2-1,48 (6H, m) 2,5 (1H, bs) 2,65 (2H, q J=6Hz) 3,25 (1H, dd J=2H ja 4H ) 30 3 ,85 (3H, s) 4,0-4,4 (1H, m) 5,3 (3H, bs) 5,9-8,27 (6H, m) 35 122 776 61

Esimerkki 110 4-nitrobentsyyli-2-£4 (S) -kloori-3 (S) -£}. (R) -hydroksietyyli7atsetidin-2-on-l-yyl$-3-(2-me-tyylioksikarbonyyli-3-tienyylioksi)-3-trimetyy-5 liasetyylitiopropenaatti 145 mg otsikkoyhdistettä valmistettiin menetelmällä, joka oli yhdenmukainen esimerkissä 26 kuvatun kanssa, käyttäen 290 mg 4-(R)-etyylitioatsetidinoni-johdannaista, joka määriteltiin esimerkissä 109, ja 0,49 10 mmoolia klooria 1,5 ml:ssa hiilitetrakloridia.

^max (CDC13) 1780 cm"1 £(CDC13) 1,0, 1,04 (9H, 2s) 1,2-1,6 (6H, m) 2,5 (1H, bs) 15 3 ,52 (1H, dd J= 4Hz ja 7Hz) 3,85 (3H, s) 3,95-4,5 (1H, m) 5,20 (2H, s) 5,99 (1H, d J=4H ) z 20 6 ,9-8,2 (8H, m).

Esimerkki 111 4-nitrobentsyyli-5(R),6(S)-ZX(R)-hydroksietyyl£7- 3-(2-metyylioksikarbonyyli-3-tienyylioksi)-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo,/T,2,^7hept-2-eeni-2-25 karboksylaatti 68 mg otsikkoyhdistettä saatiin menetelmällä, joka oli yhdenmukainen esimerkissä 19 kuvatun kanssa, käyttäen 145 mg esimerkin 110 tuotetta ja 16 mg imidat-solia.

30 123 7 7 6 61

Vmax (CDCl^) 1793 cm ^ ^(CDC13) 1,37 (3H, d, J=6Hz) 2,2 (1H, bs) 3,7 (4H, m) 5 4,01-4,5 (1H, m) 5,34 (2H, q) 5,62 (1H, d, J=l,5Hz) 6,9-8,2 (6H, m)

Esimerkki 112 10 Kalium-5(R),6(S)-/1(R)-hydroksietyylj£7~3 - (2 - metyylioksikarbonyyli-3-tienyylioksi)-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo/3 ,2,Q7hept-2-eeni-2-karboksy-laatti 49 mg otsikkoyhdistettä saatiin menetelmällä, 15 joka oli yhdenmukainen esimerkissä 21 kuvatun kanssa, käyttäen 60 mg vastaavaa 4-nitrobentsyylikarboksy-laattia (ks. esimerkki 111) ja 11,8 mg kaliumbikarbo-naattia.

Claims (10)

124 77661

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-ok-siaryylipeneemien valmistamiseksi, joilla on kaava I 5 H ch3T2“KVor1 COOR 10 jossa R on H, Na, K tai penisilliinikemiassa tavanomainen esteröimisryhmä, kuten pivaloyylioksimetyyli, tai nitrobentsyyli, RA on fenyyliryhmä, joka on substituoi-maton tai substituoitu halogeenilla tai ryhmällä SOCH^, 15 so2ch3, cn, ch3, sch3, ococh3, oh, so2n(ch3)2, nh2 tai CH-CN, tai tienyyliryhmä, joka on substituoimaton tai Δ 2 substituoitu metoksikarbonyyli- tai syaaniryhmällä ja R on vetyatomi tai hydroksyyliryhmä, joka voi olla suojattu hydroksyylisuojaryhmällä, tai niiden suolojen valmistami-20 seksi, tunnettu siitä, että saatetaan yhdiste, jolla on kaava II H R4 CH,-CH ^ *2 I Γ lN scor3 X, 1 COOR OR X 2 4 30 jossa R, R-1 ja Rz tarkoittavat samaa kuin edellä, on kloori tai bromi ja R5 on C^^-alkyyli tai fenyyli, reagoimaan imidatsolin kanssa ja haluttaessa toteutetaan yk-• · si tai useampia seuraavista vaiheista missä tahansa halu tussa järjestyksessä: 35 a) muutetaan kaavan I mukainen esteri suolaksi tai suola esteriksi tai toiseksi suolaksi, II 125 776 61 b) poistetaan läsnäolevat suojaryhmät, muut kuin es-teröimisryhmä R, c) muutetaan ryhmän substituentti toiseksi ryhmän R^ substituentiksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että R^ on fenyyli, joka on valinnaisesti substituoitu -SOCH^illa tai -SOjCH^tlla.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R^ on fenyyli, joka on substituoitu 10 fluorilla.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R* on fenyyli, joka on substituoitu kloorilla.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n -15 n e t t u siitä, että R^ on fenyyli, joka on substituoitu syaanilla.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R* on fenyyli, joka on substituoitu metoksikarbonyylillä.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n - 2 n e t t u siitä, että R on hydroksyyli ja stereokemia hiiliatomilla 8 on (R).

8. Jonkin patenttivaatimuksista 1-7 mukainen mene- 2 telmä, tunnettu siitä, että R on hydroksyyli ja 25 stereokemia hiiliatomilla 5 on (R).

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n - 2 n e t t u siitä, että R on hydroksyyli ja stereokemia hiiliatomilla 6 on (S) .

10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n - 2 30. e t t u siitä, että R on ryhmä, jolla on kaava R10-CO-O- tai Rn-0-, joissa R^® on vetyatomi tai suoraketjuinen tai haarautunut 35 Cj_4~alkyyli tai se edustaa fenyyliryhmää tai fenoksialkyy- 77661 126 liryhmää, jossa alkyyliosa on suoraketjuinen tai haarautunut ja sisältää enintään 4 hiiliatomia, ja on alkano-yylioksimetyyliryhmä, jossa alkaaniosa on suoraketjuinen tai haarautunut alkyyli, jossa on enintään 4 hiiliatomia. Il 127 7 7 6 61