KR890001885B1 - 항균성 페넴 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명은 항균활성 및/ 또는 β-락타마제 억제 및/ 또는 불활성화 활성을 갖는 물질의 제조에 이용되는 페넴 유도체, 이의 제조방법, 이를 함유하는 약제학적 제제 및 중간체에 관한 것이다.
본 명세서에서 용어 "페넴"은 다음의 구조식으로 나타낸다.
본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.
상기식에서, R1은 수소원자 또는 카복실 에스테르화 그룹이고, R1은 페넴환 구조의 2위치에 결합된 산소원자에 대한 탄소원자에 결합된 페닐, 나프틸, 티에닐, 피리딜, 퀴놀릴 또는 이소퀴놀릴 그룹이며, 그룹 R은 비치환되거나 또는 할로겐원자 및 -OH, -NH2, -NO2, -CN, -N3, R3-, R3O-, R3S-, R3-SO, R3-SO2-, R3-CO-, R3O-CO-, R3-CO-O-,H2N-CO-,
및 HO-CO 그룹(여기에서, R3, R3'및 R3''는 각각 탄소수 1내지 4의 알킬 그룹이고, R3,R3'및 R3''는 동일하거나 상이하다)으로부터 선택된 동일하거나 상이한 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되며 : R2는 수소원자, 또는 하이드록실 보호그룹에 의해 보호될 수 있는 하이드록실 그룹이다.
본 발명은 또한 일반식(Ⅰ)의 화합물의 염, 특히 이의 생리적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
5,6위치 및 R2가 하이드록실 그룹인 경우, 8위치에서 입체구조는 독립적으로 R형 또는 S형일 수 있다(R 및 S는 Cahn-Ingold-Prelog계 명명법에 의해 정의된다). 5위치에서 입체구조는 R형이다. R2가 하이드록실 또는 보호된 하이드록실 그룹인 경우, 입체구조는 6위치에서 S형 그리고 8위치에서 R형이 바람직하다.
또한 본 발명은 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 염기와 반응시키고, 경우에 따라, 하나 또는 그 이상의 다음단계를 바람직한 순서로 수행하여 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
a) 일반식(Ⅰ)의 에스테르를 상응하는 유리산으로 전환시키거나, b) 일반식(Ⅰ)의 유리산을 에스테르로 전환시키거나, c) 일반식(Ⅰ)의 화합물을 에스테르 교환반응시키거나, d) 일반식(Ⅰ)의 유리산 또는 에스테르를 염으로, 또는 염을 유리산, 에스테르, 또는 다른 염으로 전환시키거나, e) 에스테르화 그룹 R이외의 특정 보호그룹을 제거하거나, f) 그룹 R1의 치환체를 R1의 다른 치환체로 전환시킨다.
상기식에서, R, R1및 R2는 전술한 바와 같고, R4는 염소, 또는 브롬원자이며, R5는 탄소수 1내지 4의 알킬그룹, 또는 페닐 그룹이다.
하이드록시 그룹에 대한 보호 그룹은 공지되어 있으며, 이들 및 기타보호 그룹을 하기에 기술한다.
여기서, 용어 "저금(lower)"은 4개 이하의 탄소수를 갖는 분자 그룹 또는 라디칼을 가리킨다. 달리 정의하지 않는한, 할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬 및 요오드원자이다. 용어 "공지(kown)"는 본 분야에서 실제 이용되거나 본 분야의 문헌에 기술되어 있는 것을 의미한다.
R1은, 예를 들면, 비치환된, 페닐 그룹 또는 염소, 불소, 트리플루오로메틸, 메틸, 페녹시, 니트로, 시아노, 아미노, 메틸티오, 메텔설피닐, 메텔설포닐, 메틸카보닐아미노, 메틸설포닐아미노 또는 메틸아미노카보닐아미노 그룹으로 치환된 페닐그룹이다. 바람직한 치환체는 하이드록시, 시아노, 아세톡시, 메틸설피닐 및 메틸 설포닐이다.
R1은 또한 1개 이상의 그룹, 예를 들면, 2개 또는 3개 메틸 또는 메톡시 그룹으로 치환된 페닐 그룹이다.
헤테로사이클릭 그룹 R은 또한 3개 이하의 치환제, 예를 들면, 바람직하게는 환 탄소원자에, 1개 또는 2개의 메틸그룹을 포함할 수 있다.
R1에 대한 치환체는 입체구조 및 또한 치환체와 R1이 존재하는 분자의 다른 부분 사이의 가능한 상호작용을 고려하여 선택할 수 있으며, 예를 들어 R1은 1,2또는 3개 치환체를 가질수 있지만, a) -OH 및 -NH2그룹으로부터 1개 이상은 선택하지 않아야 하고, b) -CN1-NO2, R3-CO-, R3O-CO-, R3-SO- 및 R3-SO2- 그룹으로부터 1개이상 선택하지 않아야 한다(R1에는a)로부터 선택된 그룹 및/또는 b)로부터 선택된 그룹이외에 다른 치환체도 물론 존재할 수 있다.)
전문가는 이러한 제한이 본 분야에 공지된 바, 치환체의 선택에 대한 특정 제한을 인식할 것이다. 에스테르화된 카복실 그룹-COOR은, 예를 들면, 비치환되거나, 치환된 탄소수 20이하의 지방족, 지환족, 지환족-지방족, 아릴, 아르지방족, 이환족, 도는 이환족-지방족 알코올을 사용하여 형성된 에스테르이거나 또는 예를 들면, 실린 또는 스탄닐 에스테르이다.
지방족 그룹 R은, 예를 들면 직쇄 또는 측쇄의 치환되거나 비치환된 탄소수 18이하, 바람직하게는 8이하, 특히 4이하의 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸, n-헥실, 알릴 또는 비닐 그룹이다.
지방족 그룹 R은, 특히 메틸 그룹은 사이클로 알킬, 아릴 또는 이환족 그룹, 예를 들면, 피리딜메틸 그룹으로 치환될 수 있거나, R자체가 사이클로알킬, 아릴 또는 이환족 그룹일 수 있다.
지환족 그룹 R은 탄소수가 18이하이며, 예를 들면, 사이클로펜틸, 사이클로 헥실 또는 아다만틸 그룹이다.
아릴 그룹 R은 탄소수가 12이하이고, 둘이상의 융합된 환을 가질 수 있다. 아릴 그룹 R은, 예를 들면, 비치환되거나 치환된 페닐 그룹이고, 비치환되거나 치환된 아르알킬 그룹은, 예을 들면, 벤질, p-니트로벤질 또는 벤즈하이드릴 그룹이다.
이환족 그룹 R은 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 동일하거나 상이한 하나 또는 그이상, 바람직하게는 1내지 3개의 이종원자를 가질 수 있고, 총 원자수는 14이하이다. 이환족 그룹은, 예를 들면, 산소-함유 이환족 그룹(예를 들면, 테트라하이드로피라닐 또는 프탈리딜 그룹)이다.
스탄닐 그룹 R은 탄소수가 24이하이며, 예를 들면, R은 알킬, 알케닐, 사이클로 알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시 및 아르알콕시 그룹중에서 선택된 동일하거나 상이한 3개의 치환체, 예를 들면 탄소수 4이하의 알킬 그룹(예를 들면, n-부틸 그룹). 페닐 및 벤질 그룹, 특히 3개의 n-부틸 그룹을 갖는 스탄닐 그룹일 수 있다.
실릴 그룹 R은 규소우너자상에 3개의 치환체를 가지며 바람직하게는 총 탄소원자수가 24이하이다. 3개의 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고 알킬, 알케닐, 사이클로 알킬, 아릴 및 아르알킬 그룹중에서 선택되며, 특히 메틸, 3급-부틸 및 페닐 그룹 중에서 선택된다. 바람직한 실릴 그룹은 트리메틸 실릴, 디페닐-3급-부틸실릴 및 디메틸-3급-부틸실릴 그룹이다.
치환이 가능한 어떤 그룹 R는 치환될 수 있다.
치환체의 예로는 할로겐 원자 : HO-, R3O-, R3-CO-, R3O-CO-, R3S-CO-, R3-CO-O-,
R3-SO2-NH,Ar,ArO-,ArO-CO-,ArS-CO-,Ar-CO-O,Ar-CO-S-,Ar-R3O-CO-,Ar-R3S-CO-, Ar-R3-CO-O-, Ar-R3-CO-S, Ar-R3O-, Ar-R3S-
(여기서 R 및 R는 전술한 바와 같고, Ar은 아릴 그룹, 특히 페닐 그룹이다.) : 예를 들면, 하나 또는 그 이상의 이종원자(예 : 질소, 산소 및 황원자)중에서 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 이종원자를 갖고, 총 원자수가 14이하인 방향족 및 비 방향족 이환족 그룹 및 상응하는 헤테로 사이클릭옥시 그룹 및 헤테로사이클릭티오 그룹이 있다. R이 지방족 그룹이외의 것을 나타내는 경우 또한 가능한 치환체는 저급 알킬 그룹이다.
그룹 R을 가수분해, 광분해, 환원 또는 효소작용으로 제거하여 유리산을 수득하거나 또는 두가지 이상의 방법, 예를 들면, 환원 후 가수분해하는 방법을 사용하여 유리산을 수득할 수 있다. 분자의 나머지 부분을 사용하여 유리산을 수득할 수 있다. 분자의 나머지 부분을 실질적으로 분해하지 않고, 쉽게 제것할수 있는 그룹 R은 특히 카복실 보호 그룹으로서 유효하다. 환원시켜 쉽게 분리되는 에스테르의 예로는 아릴메틸 에스테르(예 : 벤질, p-니트로벤질, 벤즈하이드릴 및 트리틸 에스테르)가 있다. 에스테르, 예를 들어, 아릴메틸 에스테르의 환원은 수소 및 금속 촉매, 예를 들면, 귀금속(예 : 백금, 팔라디움 또는 로디움)을 사용(이러한 촉매는 예를 들어, 활성탄 또는 규조로 상에 지지시킬 수 있다.)하여 수행할 수 있다.
한편, p-니트로벤질 에스테르는 2단계방법에 의해, 먼저 니트로 그룹을 환원시킨 후 가수분해하여 유리산으로 전환시킬 수 있다. 니트로 그룹은, 예를 들어 탄소상 백금 또는 팔라디움을 사용하여 귀금속 촉매화된 수소화 반응, 또는 아세트산 중의 아인과 같은 금속 환원제를 사용하여 환원시킬 수 있다. 다른 금속 환원제로는 예를 들어, 알루미늄아말강, 철 및 염화암모늄이 있다[참조 : 영국 특허 명세서 제1,582,960호], 니트로 그룹의 환원 후에 따르는 가수 분해는 니트로 그룹의 환원중에 동일한 반응계내에서 진행될 수 있거나 산이나 염기로 처리하여 잇따라 수행할 수 있다. o-니트로 벤질 에스테르는 광분해 시킴으로써 유리산으로 전환시킬 수 있다.
스탄닐 에스테르, 예를 들어, 트리-n-부틸 스탄닐 에스테르는 가수분해시켜, 예를 들어 물, 알코올, 페놀 또는 카복실산(예 : 아세트산)을 사용하여 용매화시킴으로써 쉽게 분리시킬 수 있다.
염기 가수분해로 분리될 수 있는 특정 에스테르 그룹은, 예를 들어, 아세틸메틸 및 아세톡시메틸 에스테르 그룹이다.
생리적 조건하에서 제거할 수 있는 에스테르화 그룹을 사용할 수 있고, 즉 에스테르화 그룹이 생체내에서 분리되어 유기산 또는 카복실레이트, 예를 들어, 아실옥시 메틸 에스테르(예 : 아세톡시 메틸 또는 피발로일옥시 메틸 에스테르), 아미노알카노일옥시 메틸 에스테르(예 : 글리실옥시메틸, L-발릴옥시메틸 또는 L-로이실옥시메틸 에스테르), 또는 프탈리딜 에스테르, 또는 임의로 치환된 2-아미노에틸 에스테르 (예 : 2-디에틸아미노 에틸 또는 2-(1-모르폴리노)-에틸에스테르)가 수득된다.
바람직한 에스테르로는 p-니트로 벤질, 프탈리딜, 피발로일옥시메틸, 아세틸메틸 및 아세톡시메틸 에스테르가 있다.
일반식(Ⅰ)또는 본 명세서에서 기술한 특정한 기타 유리산의 에스테르는 알코올, 페놀 또는 스타나놀, 또는 이의 반응성 유도체와 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 환 또는 환계의 파열을 방지하기 위하여 온화한 조건하에서, 예를 들면, 중성 또는 온화한 산성 또는 염기성 조건하에서, -70내지 +35℃범위의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
알킬, 알콕시알킬 또는 아크알킬 에스테르는 일반식(Ⅰ)의 산 또는 특정의 기타 유리산을 적절한 디아조알칸 또는 디아조아르알칸 (예 : 디아조메탄 또는 디페닐디아조 메탄)과 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 용매로서 에테르, 에스테르 또는 할로겐화탄화수소(예 : 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄)주에서 수행하는 것이 바람직하다. 일반적으로 온도는 실온 이하, 예를 들어 -15 내지 15℃가 바람직하다.
알코올로부터 유도된 에스테르는 또한 알코올의 반응성 유도체, 예를 들어, 하로겐화물(예 : 염화물, 브롬화물 또는 요오드 화물)또는 탄화수소설포닐 유도체(예 : 메실 또는 토실 에스테르)를 일반식(Ⅰ)의 산 또는 본 명세서에서 기술된 기타 유리산의 염, 예를 들어, 알칼리 토금속염(예 : 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 바륨염)또는 아민염(예 : 트리에틸암모니움염)과 반응시켜 제조할 수 있다. 이러한 반응은 치환된 설폭사이드 또는 아미드 용매, 예를 들어, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름 아미드 또는 헥사메틸 포스포르아미드와 같은 용매중에서 수행하는 것이 바람직하며, 또는 한편 에스테르는 디사이클로헥실카보디이미드와 같은 축합제 존재하에 산을 알코올과 반응시켜 제조할 수 있다.
스탄닐 에스테르는 일반식(Ⅰ)의 카복실산 또는 본 명세서에서 언급된 기타 유리산 또는 이의 염을 반응성4가 주석 화합물, 특히 트리알킬 산화주석과 반응시켜 생성시킬 수 있다.
본 발명은 또한 염-형성 그룹을 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 염, 특히 일반식(Ⅰ)의 유리산의 염 및 염기성 그룹을 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 산부가염에 관한 것이다. 이러한 염은 특히 생리학적으로 허용되는 염, 예를 들어, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속염(예 : 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘 및 마그네슘 염), 암모늄염 및 유기아민과의 염 : 또한 생리학적으로 허용되는 산 부가염이다. 이들은 적합한 무기 및 유기산, 예를 들어 염산, 황산, 유기 카복실산 및 유기 설폰산(예 : 트리플루로오 아세트산 및 p-톨루엔-설폰산)을 사용하여 형성시킬 수 있다.
염기성 중심을 함유하는 일반식(Ⅰ)의 몇 몇 화하물은 양쪽성 이온으로 존재할 수 있으며, 또한 이러한 염도 본 발명에 포함된다.
일반식(Ⅰ)의 유리산의 염은 바람직하게는 염이 침전되는 조건하에 유리산을 용매중에서 적절한 염기와 반응시켜 생성시킬 수 있으며 바람직한 염기는 칼슘 에틸 헥사노에이트이다.
염은 적절한 반응조건하에서 에스테르 그룹을 분리시킴으로써 에스테르로부터 직접 생성시킬 수있다. 예를 들어, 물 및 에틸 아세테이트, 디옥산, 또는 테트라 하이드로푸란으로 이루어진 수성 유기용매중에서, 금속염, 특히 중탄산염 1당량 또는 약간 과량의 존재하에, 에스테르(예 : p-니트로벤질 에스테르)를 촉매적 환원시킴으로써 염을 직접 수득한다.
예를 들어, 하기 반응도식에서 나타난 바와 같이 일반식(Ⅰ)의 화하물을 제조할 수 있다.
상기식에서, R.R1.R2.R4및 R5는 전술한 바와 같고, R2는 하이드록실 보호그룹이고, R6는 하기에서 정의하는 바와 같으며, Y는 친핵성 그룹으로 대체될 수 있는 그룹이며, 특히 아실옥시 그룹, 설포닐 그룹, 또는 할로겐 원자이다. 아실옥시 그룹은 특히 저급 알킬카보닐 옥시 그룹, 특히 아세톡시 그룹이다. 할로겐 원자는 특히 염소원자이다. 설포닐 그룹은 -SO2R7그룹(여기서 R은 탄소수 1내지 4의 알킬 그룹, 또는 아릴 그룹, 특히 페닐 그룹이다)이다.
R가 수소원자인 일반식(Ⅵ)의 화합물은 문헌[Liebigs Annalen Chemie 1974, pp 539-560, Claus. Grimm and Prossel, DT-OS 1 906 410, 영국 특허 명세서 제2,013,674호, Chem. Pharm. Pharm. Bull, 29(7) 1854, 또는 H.R. Pfaendler J. Gosteli and R.B. Woodward J.A.C.S. 102 : 6, 1980, 2039-2043]에 기술된 바와 같이 제조할 수 있고, R2가 변형된 하이드록실 그룹인 특정 화합물은 벨기에 특허 명세서 제882 764호 (여기서, R2는 디메틸-3급-부틸실릴옥시 그룹이다) 및 유럽 특허원 제2210호 (여기서, R2는 p-니트로 벤질 옥시카보닐옥시 그룹이다)에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다.
일반식(Ⅵ)의 화합물은 다음 일반식(Ⅶ)의 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅴ)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
R8-S-R6(Ⅶ)
상기식에서, R6는 탄소수 1내지 8, 바람직하게는 탄소수 1내지4의 알킬 그룹, 탄소수 3내지 8의 알케닐 그룹, 또는 페닐 그룹이며, R8는 수소원자 또는 알칼리 금속원자, 특히 나트륨 또는 칼륨원자이다. R는 바람직하게는 알릴 그룹 또는 직쇄, 저급알킬 그룹, 특히 에틸 그룹이다.
반응은 일반적으로 용매, 바람직하게는 양자성 용매(예 : 물 또는 알코올), 또는 바람직하게는 극성인 비양자성, 수-혼화성 용내(예 : 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 테트라 하이드로푸란 또는 디옥산)중에서 수행한다. 반응온도는 예를 들면, -20°내지 +50℃, 바람직하게는 -10°내지 +20℃이다.
일반식(Ⅴ)의 화합물을 염기존재하에 일반식(Ⅷ)의 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅳ)의 화합물을 수득할 수 있다.
Y'CH2CO2R (Ⅷ)
상기식에서 R은 전술한 바오 같으며, Y1은 친핵성 그룹으로 대체될 수 있는 그룹이며, 예를 들면, 할로겐 원자, 바람직하게는 브롬 또는 요오드 원자이거나, 또는 변형되 하이드록시 그룹, 바람직하게는 일반식 -OSO2R9의 설포닐옥시 그룹(여기서, R9는 저급알킥 또는 -CF3그룹이거나, 비치환되거나 또는 p-니트로, p-브로모 또는 p-메틸 그룹에 의해 치환된 페닐 그룹이다)이다.
Y1은 바람직하게는 브롬 또는 요오드 원자 또는 메틸 설포네이트, 트리플루오로메틸설포네이트, 톨릴설포네이트 또는 벤젠 설포네이트 그룹이다.
염기는 예를 들면, 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속수산화물, 산화물, 탄산염, 중탄삼염, 또는 수소화물(예 : 수산화나트륨, 산화마그네슘, 탄산칼륨, 중탄산칼륨 또는 수소화 나트륨) : 트리알킬아민(예 : 트리에틸아민)과 같은 3급 아민, DABCO(디아자비사이클로 (2,2,2) 옥탄), 피리딘, 또는 알킬-치환된 또는 아미노-치환된 또는 디알킬-아미노-치환된 피리딘(예 : N,N-디메틸아미노 피리딘), 또는 콜리딘 ; 구아니딘(예 : 테트라메틸구아니딘) ; DBN(디아자비사이클로[4,3,0]-논-5-엔) 또는 DBU(디아자비사이클로[5,4,0]-운덱-7-엔) ; 불활성 중합 지지체에 결합된 염기와 같은 중합성 염기(예 : Hunig's base : 예를 들어 폴리스티렌에 결합된 디이소프로필에틸아민) : 금속화 알킬 또는 아릴아민(예 : 리튬 디이소프로필아미드(LDA), 리튬 헥사메틸 디실아자이드 ,리튬 피페리다이드 ,리튬 2,2,6,6-테트라 메틸피페리다이드 또는 그리그나드시약(예 : 메틸마그네슘 브로마이브)과 같은 금속화 아민 등의 무기, 유기 또는 유기금속성 염기 일 수 있다. 바람직한 염기는 예를 들면, 탄산칼륨, 수소화나트륨, 리튬 디이소프로필아미드 및 트리에틸아민이다.
반응은 일반적으로 비양자성 용매 또는 희석제 예를 들면, 3급 아미드(예 : 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸포스포르아미드) ; 탄화수소(예 : 벤젠 또는 톨루엔) ; 에테르 (예 : 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산) ; 염소화 탄화수소(예 : 메틸렌 또는 클로로포름) ; 또는 아세트니트릴, 디메틸설폭사이드, 또는 설포란 중에서 수행한다.
디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드가 바람직하다.
둘 이상의 용매 및/ 또는 희석제 혼합물을 사용할 수 있다.
반응은 일반적으로 -80 내지 30℃,바람직하게는 -40℃ 내지 30℃, 특히 -20℃ 20℃에서 수행할 수 있다.
일반식(Ⅴ)의 화합물 1몰당 일반식(Ⅷ)의 화합물은 1내지, 1.5몰을 사용하는 것이 바람직하고 특히(Ⅴ)의 화합물 1몰당(Ⅷ)의 화합물 1내지 1.1몰을 사용한다. 염기는 일반식(Ⅴ)의 화합물 1몰당 예를 들어, 1내지 4몰을 사용한다.
반응은 일반식(ⅴ)의 화합물을 용매중, 유익하게는 디메틸포름아미드중에 용해시키고, 교반하면서 염기를 가하고, 일반식(Ⅷ)의 화합물을 가한 다음, 바람직한 온도에서 반응시켜 수행하는 것이 바람직하다. 일반식(Ⅳ)의 생성된 화합물을 통상적인 방법, 예를 들어 크로마토그라피 및/ 또는 결정법을 사용하여 후처리하고 분리시키거나, 후반응과 양립할 수 없는 제거한 후 생성된 반응 혼합물에 대해 후반응을 직접 수행할 수 있다.
일반식(Ⅳ)에서 R이 카복실 에스테르화 그룹이면, 예를 들어, 바람직한 조건하에서 더욱 쉽게 제거될 수 있는 그룹 R로 전환시킬 수 있다. 이러한 에스테르 교환반응은 일반적으로 다음과 같이 수행한다. 즉, 일반식(Ⅳ)의 에스테르를 공지된 방법, 예를 들면, 바람직하게는 알칼리 금속 수산화물, 특히 수산화나트륨 또는 칼륨을 사용하여 산 또는 알칼리 가수분해로 가수분해시킨다.
일반식(Ⅳ)의 에스테르, 예를 들어, 메틸 에스테르는 알칼리 금속 수산화물(특히 일반식(Ⅳ)의 에스테르 1몰당 1몰을 사용)을 사용하여 에탄올, 메탄올 또는 물과 같은 용매, 또는 수성-유기 용매(예 : 테트라하이드로푸란/물, 에탄올/물 또는 아세토니트릴/물)중에서 가수분해시키는 것이 바람직하다.
이어서 반응 혼하물을 산성화하여 pH 1내지 5, 바람직하게는 2내지 4의 용액을 수득한 다음, 유리산을 분리시키고, 경우에 따라, 유리산을 다른 에스테르화 그룹 R을 도입할 수 있는 에스테르화제 예를 들면, 산 또는 다른 활성화제(예 : 디사이클로헥실 카보디이미드)존재하에 알코올 ROH, 또는 알킬화제 RY1(여기서 Y1은 전술한바와 같다)로 에스테르화한다.
한편, 염은 직접 분리시키고 에스테르화할 수 있다. 에스테르화 방법은 일반식(Ⅰ)의 화합물과 관련하여 전술하였다.
에스테르 교환 반응은 일반식(Ⅳ)의 화합물에 대해, 또는 어던 다른 중간체에 대해 또는 일반식(Ⅰ)의 최종 생성물에 대해 전술한 방법에 따라 수행할 수 있다.
염기의 존재하에 일반식(Ⅳ)의 화합물을 일반식(Ⅸ)의 화합물과 반응시킨 후, 그룹 R5를 함유하는 활성화된 카복실산 유도체, 예를 드어, 일반식(Ⅹ)의 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅲ)의 화합물로 전환시킬수 있다.
상기식에서, R 및 R는 전술한 바와 같다.
일반식(Ⅸ)의 화합물 일부는 공지의 화합물이고 일부는 신규하다. 신규한 화합물은 공지의 화합물 제조방법과 유사하게 제조할 수 있다. (참조 : River & Schalch Helv. Chem. Acta, Vol 6, 1923, p 605 및 Reich & Martin, Chim Berichte, Vol 98, 1965 p 2063].
일반식(Ⅸ)의 화합물 (Ⅳ)의 화합물 사이의 반응은 염기(pka
20이 바람직함), 바람직하게는 금속화아민의 존재하에 수행하며, 바람직한 염기의 예로는 리튬 디아소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실아자이드, 리튜ㅂ 6,6,2,2-테트라메틸피페리다이드, 리튬 사이클로헥실 이소프로필아미드, 및 나트륨아미드가 있다.
반응은 일반적으로 비양자성 용매, 예를 들면 산소화된 탄화수소, 바람직하게는 에테르(예 : 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 그림 또는 디그림)중에서 수행한다. 반응 온도는 예를 들어 -120 내지 30℃, 바람직하게는 -78 내지 -20℃이다.
사용되는 염기의 양은 예를 들어 일반식(Ⅳ)의 화합물 1몰당 계산하여 1내지 3몰, 바람직하게는 1,5내지 2,5몰이다. 일반식(Ⅸ)의 화합물은 일반식(Ⅳ)의 화합물 1몰당 1.5몰, 바람직하게는 1내지 1.1몰이다.
반응은 다음과 같이 수행하는 것이 바람직하다.
불활성 대기하에서 일반식(Ⅳ)의 화합물의 교반한 용액에 염기를 가한 후 계속햐소 동일하거나 상이한 용매중의 일반식(Ⅸ)의 화합물의 용액을 가한다.
바람직하게는 일반식(Ⅹ)의 활성화된 산 유도체를 특히, 일반식(Ⅳ)의 화합물에 대해 계산한 1내지 2몰을, 일반식(Ⅳ) 및 (Ⅸ)의 화합물과의 반응으로부터 생성된 혼합물에 가하는 것이 바람직하다. 반응은 -80°내지 40℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하며, 일반식(Ⅳ) 및 (Ⅸ)의 화합물의 반응이 일어나는 온도에서 반응 혼합물에 일반식(Ⅹ)의 화합물을 가한 다음 가온하거나, 또는 혼합물을 40℃까지 가열한다.
생성된 일반식(Ⅲ)의 화합물에서 -SCOR5그룹은 -COOR그룹에 대해 시스 또는 트란스형일 수있다.
이성체는 후속 반응을 위해 분리시킬 수 있으나 일반적으로 필요하지 않고, 일반적으로 이성체 혼합물을 사용한다.
유리 하이드록시 그룹 R2는 유리하이드록시 그룹이 일반식(Ⅸ)의 화합물 및/ 또는 활성화된 카복실산 유도체와 반응하는 것을 방지하기 위해 일반식(Ⅲ)의 화합물이 형성되기 전에 보호하는 것이 바람직하다. 보호그룹은 일반식(Ⅳ)의 화합물이 일반식(Ⅲ)의 화합물로 전환되기 전에 일반식(Ⅳ)의 화합물에 도입시키거나, 또는 반응 순서의 초기 단계 즉, 일반식(Ⅴ) 또는 (Ⅵ)의 화합물에 도입할 수 있다.
일반식(Ⅱ)의 화합물은 일반식(Ⅲ)의 화합물을 할로겐화함으로써 직접 생성된다.
할로겐화는 탄소-황 결합을 분리시키고, 하로겐 원자를 도입할 수 있는 시약을 사용하여 수행한다. 이와 같은 시약은 본 분야에 잘 공지되어 있으며, 예를 들어 염소분자, 브롬분자, 염화설푸릴, 브롬화설푸릴, 3급-부틸차아염소산염 및 염화시안이 포함된다.
반응은 일반적으로 -40 내지 20℃의 온도에서 수행한다. 반응은 일반적으로 반응 조건하에서 비양자성 및 불활성인 용매 또는 희석제, 예를 들면, 에테르, 탄화 수소 또는 할로겐화 탄화수소(예 : 디옥산, 벤젠, 클로로포름 또는 메틸렌클로라이드)중에서 수행한다. 두가지 이상의 용매 혼합물을 사용할 수있다. 할로겐화 시스템의 예로는 클로로포름중의 염소 및 특히, 벤젠중의 염소 및 벤젠중의 3급-부틸 차차염소산염이 있다. 후자의 두 경우에서, 온도는 5내지 20℃, 특히 5내지 10℃가 바람직하다. 일반적으로 일반식(Ⅲ)의 화합물 1몰당 염소, 브롬 또는 브롬화시안 1내지 2몰을 사용한다[참조 : S.Kukolja J. Amer .Chem. Soc. (1971) 93 6267, 및 P.C. Cherry. C.E. Newall and N.S. Watson J.C.S. Chem. 1979 p 663].
그러나 할로겐화 전에 최종 생성물에서 보다 바람직한 5R형을 수득하기 위해 일반식(Ⅲ)의 화합물의 하이드록시 그룹 R2로부터 보호 그룹R2 a를 제거하는 것이 바람직하다. 보호 그룹을 통상적인 방법(하기를 참조)으로 제거하여 일반식(ⅩI)의 화합물을 수득한다. 바람직한 하이드록시-보호그룹R2 a는 일반식(Ⅲ)의 화합물 합성에 상응하며, 생성된 일반식(ⅩI)의 화합물이 안정한 반응조건하에 제거될 수 있는 그룹이다. 일반식(ⅩI)의 화합물은 양자원(source), 예를 들어 염화수소, 수성염산 또는 수성 불화수소산 등의 존재하에 안정한 것으로 밝혀진다.
따라서, 바람직한 하이드록시 보호그룹R2 a의 한 형태는 산성 조건하에 제거될 수 있는 그룹이다. 이러한 그룹은 본 분야에 잘 공지되어 있고, 예를 들어 테트라하이드로피라닐 및 테트라하이드로푸라닐 그룹; 예를 들어, 하기 일반식의 아세탈 및 케날 그룹
(여기서 R8및 R9은 각각 동일하거나 상이하며, 각각 수소원자 또는 저급알킬 그룹, 바람직하게는 메틸 그룹이거나, R8및 R9는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 탄소수 4내지 7의 사이클로 알킬 환, 또는 테트라하이드로피라닐 환을 나타내고, R은 저급알킬 그룹, 바람직하게는 메틸 또는 에틸 그룹이다) ; 또한 예를 들어 R과 관련하여 전술한 바와 같은 실릴 그룹, 예를 들어 -SiR10R11R12그룹(여기서 R10,R11및 R12는 각각 동일하거나 상이하며, 각각 저급 알킬 그룹 또는 아릴 그룹(예 : 트리에틸 실릴, 3급-부틸디메틸실릴 및 디메틸페닐실릴 그룹) ; 및 예를 들어 R과 관련하여 전술한 바와 같은 스탄닐 그룹, 예를 들어, -SaR13R14R15그룹(여기서, R13,R14및 R15는 각각 동일하거나 상이하며, 각각 저급 알킬 그룹(예 : 트리-n-부틸 스탄닐 그룹)이다)이있다. 바람직한 R2 a그룹은 테트라하이드로피라닐, 2-메톡시프로-2-일, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴 및 특히 3급-부틸디메틸실릴 그룹이다.
이와 같은 그룹은 예를 들어 적절한 농염산(예 : 테트라하이드로푸란중의 6M HCℓ, 벨기에 특허 명세서 제881 012호참조) ; 아세트산과 같은 산성 매질중의 3급-Bu4NF(벨기에 특허 명세서 제882 764호 참조); 또는 아세토니트릴 존재하의 수성 불화수소(참조 : J. Chem. Soc. Perkin 1, 1981, 2055)를 사용하여 산가수분해함으로써 제거할 수 있다.
일반식(ⅩI)의 화합물을 할로겐화하여 일반식(ⅩII)의 화합물을 수득하는 과정은 실질적으로 전술한 바와 같이 수행할 수 있다. 할로겐화제는 일반적으로 일반식(ⅩI)의 화합물을 기준으로하여 1내지 3몰 당량으로 사용한다.
놀랍게도, 4R형 입체구조를 갖는 일반식(ⅩI)의 화합물을 할로겐화 하면 일반식(ⅩII)의 상응하는 4S형 화합물이 우세하게 수득되는 반면, 보호된 하이드록시 그룹 R2을 갖는 상응하는 일반식(Ⅲ)의 4R형 화합물을 할로겐화하면 덜 바람직한 4R형 화합물을 하로겐화 하면 덜 바람직한 4R형 할로겐화 화합물이 우세하게 수득되는 것으로 밝혀졌다. 일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(Ⅱ) 또는 (ⅩII)의 화합물을 염기와 반응시킴으로써 생성된다. 염기는 일반식(Ⅱ) 또는 (ⅩII)의 화합물에서 티오카보닐 결합을 분리시키고 폐순환시킬 수 있어야 한다.
염기는 무기 또는 유기의 염기로서 예를 들어, 암모니아, 또는 알칼리금속(특히 나트륨 또는 칼륨), 탄산염, 중탄산염, 또는 수산화물; 1급아민(예 : 메틸아민, 에틸아민, 아닐린 또는 벤질아민) ; 상응하는 알코올중의 알칼리 금속 알콕사이드(예 : 메탄올중의 나트륨 메톡사이드), 또는 pka가 5내지 9인 헤테로사이클림 염기(예 : 이미다졸 또는 피리딘 또는 치환된 피리딘, 예를 들어, 알킬, 아미노 또는 알킬아미노-치환된 피리딘(예 : 4-메틸, 또는 4-디메틸 아미노피리딘)이 있다. 이미다졸이 특히 바람직하다.
반응은 일반적으로 반응 조건하에서 불활성이고, 선택의 범위가 넓은 용매 또는 희석제중에서 수행한다. 용매 또는 희석제의 예로는 산소화된 탄화수소, 예를 들면, 탄소수 4이하의 알코올(예 : 메탄올 및 에탄올) ; 탄소수 4이하의 에테르(예 : 디에틸 에테르, 테트라 하이드로푸란 및 디옥산) ; 탄소수 4이하의 케톤(예 : 아세톤 및 메틸에틸케톤) : 에스테르(예 : 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트) ; 및 아미드(예 : 디메틸포름아미드 및 디메틸 아세트아미드) ; 또한 염소화된 탄화수소(예 : 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 및 사염화탄소) ; 방향족 탄화수소(예 : 벤젠 및 톨루엔) ; 기타 용매(예 : 아세토니트릴 및 니트로메탄)가 있다. 둘 또는 그 이상의 용매의 혼합물을 사용할 수 있고, 용매는 바람직하게는 물과의 혼합물, 바람직하게는 물-혼화성 용매와 5내지 20%(V/V) 물과의 혼합물로 사용한다.
반응은 일반적으로 0내지 40℃, 바람직하게는 0°내지 20℃에서 수행한다.
일반식(Ⅱ)또는 (ⅩII)의 화합물중에 존재하는 유리 카복실 그룹은 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시키기 전에 에스테르화하는 것이 바람직하다. 에스테르 그룹이 전환반응전에 즉시 도입될 수 있다 해도, 바람직한 반응순서의 초기 단계에서 카복실 그룹을 에스테르화하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 카복실 그룹이 후속 반응에 어떤 영향도 미치지 않는 것을 확인하기 위하여 일반식(Ⅲ)(Ⅳ)또는 (ⅩII)의 화합물의 유리 카복실 그룹을 에스테르화하는 것이 바람직하다. 에스테르화 그룹은 반응 순서의 특정 단계에 대해 더욱 바람직한 특성을 갖는 다른 에스테르 그룹과 에스테르 교환반응할 수 있다.
또한 R 또는 R1에 존재하는 어던 반응성 잔기를 후속 반응에 사용된느 어떤 시약과도 반응하지 않도록 보호하는 것이 바람직하다. 보호가 필요한 잔기의 예로는 예를 들어, 일반식(Ⅳ)의 화합물을 (Ⅲ)의 화합물로 전환시키는데 사용되는 시약과 반응할 수 있는 하이드록시, 카복시 및 아민 잔기가 있다. 이와 같은 반응성 잔기를 보호하는데 적합한 그룹은 이들은 제거하는 방법과 같이 잘 공지되어 있다 (참고 : Prctective Groups in Organic Chemistry, editor J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973). (유리 하이드록시 그룹 R2와 관련된 특별한 고려가 상기에 기술되어 있다.)
하이드록시-보호 그룹은 상기에 예시되어 있다.
카복시-보호그룹은 예를 들어 R에 대해 상술한 바와 같다. 아미노 보호 그룹은 예를 들면, 3급-부틱옥시카보닐, 벤질옥시카보닐, p-니트로 벤질 옥시카보닐, p-니트로 벤젠 설페닐 및 트리틸 그룹이다.
반응성 잔기는 반응순서의 어떤 적절한 단계에서 보호할 수 있으며, 보호 그룹은 일반식( I )의 화합물을 형성시킨 후 제거하는 것이 바람직하고, 예를 들면, 일반식( I )에서 R이 에스테르화 그룹이면, 에스테르 그룹의 성질에 따라 통상적인 방법으로, 예를 들어, 가수분해, 환원 또는 효소처리로 보호그룹을 제거하여 유리산을 수득한다. 유리산 또는 에스테르는 염, 특히 생리학적으로 허용되는 염으로 전환시키거나, 염을 다른 염 또는 유리산 또는 에스테르로 전환시킬 수 있다. 에스테르를 에스테르 교환 반응시키거나, 유리산을 에스테르로 전환시켜, 예를 들어 생리학적 조건하에서 제거할 수있는 에스테르를 수득할 수 있다. 이와 같은 과정의 예는 상기에 기술하였다.
일반식(Ⅰ)의 화합물에서 R2가 보호된 하이드록시 그룹이면, 보호그룹은 제거할 수 있다. 반대로, R2가 유리하이드록시 그룹이면, 이를 보호된 하이드록시 그룹, 특히 보호 그룹이 생리학적으로 제거될 수 있는 그룹, 예를 들어, 하기 일반식의 그룹인 보호된 하이드록시 그룹으로 전환시킬 수 있다.
R10CO- 또는 R11-
상기식에서, R10은 수소원자 또는 탄소수 1내지 4의 직쇄 또는 측쇄의 알킬 그룹, 특히 메틸, 에틸 또는 3급-부틸 그룹이거나, 페닐 그룹 또는 알킬 잔기가 탄소수 4이하의 직쇄 또는 측쇄 그룹, 특히 메틸 그룹인 페녹시알킬 그룹이며, R11은 알칸 잔기가, 탄소수 4이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 특히 메틸 또는 3급-부틸 그룹인 알카노일옥시메틸 그룹이다.
하이드록시 그룹 R2에 대한 생리학적으로 제거할 수 있는 바람직한 보호그룹은 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, 벤조일, 페녹시메틸카보닐, 피바로일옥시메틸 및 아세톡시메틸 그룹이다. 일반식(Ⅰ)의 화합물에서, 생리학적 조건하에서 제거할 수 없는 하이드록시 보호그룹은 이와 같은 조건하에서 제거할 수 있는 그룹으로 전환시킬 수 있다. 생리학적으로 제거할 수 있는 보호그룹은 일반식(Ⅰ)의 화합물의 경구적 흡수성을 증가시키는 것으로 보이는 이점이 있다.
본 발명은 또한 전술한 방법의 변형을 포함하며, 이러한 변형에서는 일반식(Ⅰ), (Ⅱ), (Ⅲ), (ⅩI) 또는(ⅩII)의 화합물 또는 하나 이상의 이러한 화합물에서 그룹R1의 치환체를 반응순서의 적절한 단계에서 R1의 다른 치환체로 전환시킨다. 예를 들면 ,일반식(Ⅲ)의 화합물에서 R1의 치환체를 할로겐화 반응전에 R1의 다른 치환체로 전환시켜 일반식(Ⅱ)의 화합물을 수득하거나, 할로겐화 반응중에 R1의 초기 치환체를 보유시키고, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득하기 위하여 일반식(Ⅱ)의 화합물을 반응시키기 전에 R의 다른 치환체로 전환시킬 수 있다.
다음은 R의 치환체들의 상호 전환의 예이다.
R3S-→R3SO- R3S-R3SO-→R3SO2-
NO2-→NH2-(이어서 알킬화하거나 아실화할 수 있다) CN-→CH2NH2-(이어서, 알킬화하거나 아실화 할 수 있다) N3→NH2-(이어서, 알킬화하거나 아실화할 수 있다) HO-는 알킬화 하거나 아실화 할 수 있다. R3CO-O-→HO(이어서, 알킬화하거나 아실화할 수 있다), 할로겐 →-SH, -SO2H, -SO3H- 또는 CN,
이와 같은 반응을 진행시키는 방법은 본 분야에 공지되어 있고, 예를 들면, 알킬티오 그룹은 바람직하게는 과카복실산, 특히 n-클로로-퍼벤조산으로 산화시켜 상응하는 알킬설피닐 또는 알킬설포닐 그룹을 수득할 수 있다.
니트로 그룹은 예를 들어, 탄소상 백금 또는 10% 파라디움을 사용하여 귀금속 촉매 수소화에 의해 아미노 그룹으로 환원시킬 수 있다[참조 : M. Freifelder, Catalytic Hydrogination in Orhanic Synthesis, Willey Inerscience, 1978, page 26 및 P.N. Rylander, Catalytim Hydrogenation Over Platinum Metals, Aca-demic Press, 1967, Chapter 11]; 아미노 그룹은 통상적인 알킬화제, 예를 들어 저급알킬 할라이드(예 : 메틸요오다이드)로 알킬화하거나, 예를 들어, 산염화물 또는 산무수물(예 : 아세틸 클로라이드 또는 아세트산 무수물)로 아실화할 수 있고, 시아노 그룹은 예를 들어, 금속 수소화물을 사용하여 환원시킴으로써 아미노 그룹으로 전환시킬 수 있고, 아자이드 그룹은 예를 들어 황화수소를 사용하여 환원시키거나 촉매적으로 환원시켜 아미노그룹으로 전환시킬 수 있고; 하이드록시 그룹은 상기한 바와 같이 알킬화하거나 아실화할 수 있으며; 하로겐화물(특히 요오드화물)은 유기 금속 화합물, 예를 들어, 유리 리튬 화합물, 특히 3급-부틸리튬으로처리하고, 생성된 착화합물을 황, 이산화항, 도는 시아노겐으로 처리하여 각각 -SH, -SO2H 또는 -CN그룹을 수득할 수 있다.
본 발명의 방법은 이러한 변형은 1,2또는 3개의 치환체를 함유하는 그룹 R을 가지는 일반식(Ⅰ)의 화합물 생성에 특히 유효하며, 상기 치환체중 하나 또는 그 이상이 상술한 반응순서중 하나 또는 그 이상의 단계시 잠재적으로 불안정하거나 양립할 수 없다. 따라서, 전환단계는 치환체가 잠재적으로 불안정하거나 양립할 수 없는 단계후에 수행한다.
이러한 변형방법이 R1상에 생성과정중 잠재적으로 불안정한 치환체를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물 생성에 특히 유효할지라도, 이들 그룹에만 한정되는 것이 아니고, 본 발명의 제조방법의 또 다른 변형에서 R1의 치환체는 R1의 치환체 정의내에 포함되지 않는 다른 치환체를 전환시킴으로써 생성시킬 수 있으며, 예를 들면, 비치환되거나 또는 치환된, 바람직하게는 p-니트로 치환된, 벤질 옥시카보닐 아미노 그룹은 귀금속 촉매 수소화에 의해 유리 아미노 그룹으로 전환시킬 수 있다[참조 : M. Freifelder, loc, Sit., page 111, P.N. Rylander, loc. Cit., page 455, 및 C. Berse 등 J. Org. Chem. 22, 805, 1957].
바람직한 반응 순서의 각 단계에서, 바람직한 화합물은 반응 혼합물로부터 분리할 수 있고, 경우에 따라 유리화합물의 정제에 일반적으로 이용되는 적절한 방법, 예를 들면, 크로마토그라피 또는 결정화에 의해 정제할 수 있다
상기 언급한 바와 같이 다양한 중간체들이 다양한 종류의 이성체의 혼합물 형태로 생성된다. 이와 같은 혼합물은 어떤 단계에서 분리 도는 분할하거나, 이성체 혼합물을 그대로 후속 반응에 사용할 수 있다(보호그룹 R2가 할로겐화 전에 제거되는 경우, 일반식(ⅩII)의 생성된 화합물은 4R 및 4S 이성체로 분리하는 것이 바람직하다(하기참조)).
본 발명에 의해 생성된 모든 화합물을, 상기 언급한 바와 같이, 순수한 이성체, 또는 둘 또는 그 이상의 이성체 혼합물로서 특정 이성체의 형태로 존재할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 5,6위치에서, 또한, R2가 하이드록시 또는 보호된 하이드록시 그룹인 경우, 8-위치에서 독립적으로 R-형 또는 S-형 입체구조를 가질 수 있다. 또한 어떤 치환기가 키랄성(chiral) 탄소원자를 함유할 때 이성체 형태가 존재할 것이다.
둘 또는 그 이상의 이성체 형태는 경우에 따라 ,분할되거나, 또는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 이성체 혼합물의 형태로 사용할 수 있다. 일반식(Ⅰ)의 화합물의 5위치에서 바람직한 입체구조는 일반적으로 R이며, 천연적으로 생성되는 페니실린 및 세팔로스포린에 있어서, 6위치에서 S이고, 8우치에서 R이 것에 상응한다.
R2가 보호된 하이드록시 그룹인 일반식(Ⅲ)의 3S-화합물은 할로겐화 전에 일반식(ⅩI)의 화합물로 전환시킨다. 즉, 보호그룹은 할로겐화 전에 제거하면, 일반식(Ⅰ)의 생성된 화합물은 바람직한 5R, 6S 이성체가 우세하다는 사실이 밝혀졌다. 다음 반응 도식을 입체구조에 대한 설명이다.
상기식에서, R1,R2 a,R4,R5및 R는 전술한 바와 같다.
일반식(ⅩI)의 3S, 4R 화합물을 할로겐화하면 일반식(ⅩII)의 3S, 4S화합물이 우세하게 수득된다. 일반식(ⅩII)의 4S : 4R화합물의 비율은 사용된 할로겐화제 및 반응조건에 따라 좌우되며, 일반적으로 3 : 1 내지 9 : 1 이다. 4R및 4S이성체는 예를 들어, 크로마토그라피에 의해 쉽게 분리할 수 있다. 일반식(ⅩI)의 화합물은 또한 이중 결합에 대해 E/Z이성체를 가지며, 4R 및 4S 이성체는 각각 E 및 Z 이성체로 또한 분리할 수 있다. 이것은 일반적으로 필요하지 않으나 4R 및 4S 이성체는 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시키기 전에 분리하는 것이 바람직하다. 반응도식에서 알수 있는 바와 같이, 일반식(ⅩII)의 4S화합물은 염기와 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 5R화합물로 전환시킨다. 그러나 보호된 하이드록시 그룹R2를 갖는 일반식(Ⅲ)의 3S-화합물을 직접 할로겐화하면, 생성되는 일반식(Ⅱ)의 화합물은 4R이고, 생성되는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 5S이다. 바람직한 5위치에서의 입체구조는 R이므로, 할로겐화 전에 탈보호시키는 것이 바람직한 것을 알 것이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 염은 β-락타마제 억제제이며, 화합물들은 일반적으로 그림-양성 미생물(예 : 스타필로코쿠스 아우레우스/Staphylococcus aureus) 및 그람-음성 미생물(예 : 엔터로박터클로아세/(Enterobacterclacae)에 의해 생성된 β-락타마제의 작용에 안정하다. 이들은 또한 항균 특성을 가지며, 인체 및 다른 동물에서 예를 들어, 그림-양성 및 그림-음성 박테리아, 예를 들면, 스타필로코쿠스 아우레우스, 스트렙토코쿠스 파이로제네스(Streptococcus pyrogennes), 바실루스 섭틸리스(Bacillus subtilis), 이. 콜라이(E. coli), 슈도모나스 에루기노자(Pseudomonas aeruginosa) 및 프로테우스 모르가니(Proteus morganii), 페니실린 저항성 균주등으로 인한 세균감염을 치료하기 위해 사용할 수 있다.
따라서 본 발명은 약제학적으로 적절한 담체와의 혼합물 또는 배합물중에, 활성성분으로서 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염, 또는 이러한 물질 둘 또는 그 이상의 혼합물을 함유하는 약제학적 제제에 관한 것이다. 본 제제는 또한 하나 또는 그 이상의 혼합물을 함유하는 약제학적으로 활성인 물질, 예를 들어 다른 항균성 물질, 특히 β-락탐환을 갖는 물질을 함유할 수 있다. 본 제제는 장내 또는 비경구투여, 예를 들면, 경구, 정맥 또는 근육내 투여하기에 적합한 형태, 예를 들면, 정제, 캡슐, 시럽 또는 멸균주사용 또는 주입용 용액으로서 투여할 수 있다. 본 제제는 유리하게는 단위투여형태이고, 바람직하게는 10 내지 2000㎎의 활성성분을 함유한다. 활성성분의 1일 투여량은 일반적으로 20 내지 800㎎이며, 분할 투여할 경우, 일반적으로 4회이하로 한다.
본 발명은 또한 상술한 바와 같은 활성성분의 β-락타마제 억제제 및/또는 항균제로서의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 정의한 바와 같은 활성성분을 단위 투여 형태로 함유하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 정의한 바와 같은 활성성분, 또는 생리학적으로 허용 또는 이의 염, 또는 둘 또는 그이상의 이러한 물질의 혼합물 및 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 더욱 활성인 물질(상기 언급한 바와 같음)을 단위 투여 형태로 함유하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
단위 투여량은 바람직하게는 상술한 바와 같다.
다음표는 본 발명의 화합물의 예이다.
[표1]
한편 상기 각 화합물에서 R은 각각 Na+, K+, Li+또는 피발로일옥시메틸 또는 프탈리딜 그룹일 수 있다.
R2가 유리 또는 보호된 하이드록실 그룹일 경우, 5위치에서 입체구조는 R이 바람직하고, 6위치에서 입체구조는 S가 바람직하며, 8위치에서 R이 바람직하다. 또한 상기 각 호합물(염 및 에스테르)에서 R2가 하이드록시 그룹인 경우, 이러한 그룹은 아세틸, 프로피오닐, 벤조일, 페녹시메탈카보닐, 피발로일옥시메틸 또는 아세톡시메틸 그룹으로 보호할 수 있다.
본 발명은 또한 일반식(Ⅱ), (Ⅲ), (Ⅳ), (Ⅴ), (ⅩI) 및 (ⅩII)의 화합물뿐만 아니라, 특히 표에서 상세히 언급한 화합물 및 다음 실시예의 화합물에 관한 것이다.
다른 실시예로 본 발명을 설명한다. 여기서 온도는 섭씨이며, T.L.C는 박층 크로마토그라피를 나타낸다.
[실시예 1]
4-알릴티오-3-에틸아제티딘-2-온
물 40㎖에 수산화나트륨 3.2g을 교반한 용액에 알릴 티올(액 85% 순도) 8㎖를 아르곤 기류하에 가한다. 20분 더 교반한 후 물 20㎖중 4-아세톡시-3-에틸아제티딘-2-온 12.5g의 용액을 가하고 이 혼합물을 15분 더 교반한다. 미클로로메탄을 물로 추출 하여 유기성 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 진공중에 증발 건조시킨다. 실리카겔 상에서 헥산-에틸 아세테이트 혼합물을 용출제로 하여 크로마토그라피하면 표제의 화합물 3.2g을 황색의 오일로서 수득한다.
νmax(CDCℓ) 1765 (β-락탐) cm-1
3420(NH)cm-1
ζ(CDCℓ3)1.01(3H ,t, J 7Hz, CH3)
1.73(2H, m, CH3CH2)
2.95-3.35(3H, m, SCH2및 3-H)
4.43(1H, d, j 2.5Hz, 4-H)
5.0-5.4(2H, m, CH2=C)
5.6-6.3(1H, m, CH=C)
6.77(AH, broad, NH)
[실시예 2]
메틸 2-(4-알릴티오-3-에제티딘-2-온-1-일)아세테이트
디메틸포름아미드 20㎖에 4-알릴티오-3-에제티딘-2-온 2.34g을 강하게 교반한 용액에 메틸브로모아세테이트 1.37㎖ 및 미세하게 분쇄한 탄산칼륨 4.16g을 가한다. 18시간후 혼합물을 물 75㎖에 붓고, 에틸아세테이트 5×20㎖로 추출한 후, 합한 유기성 추출물을 물 6×15㎖로 세척하여 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공중에 증발 건조시킨다. 실리카겔상에서 헥산-에틸 아세테이트 혼합물을 용출제로 하여 크로마토그라피하면 표제의 화합물 3g을 황색의 오일로서 수득한다.
νmax(CDCℓ3) 1749 (에스테르) cm-1
1763(β-락탐)cm-1
ζ(CDCℓ3)1.05(3H ,t, J 7Hz, CH3CH2)
1.82(2H, m, CH3CH2)
3.22(3H, m, SCH2및 3-H)
3.5-4.43(5H, S 및 AB패턴, CH3O- 및CH2CO-)
4.58(1H, d, J 2Hz ,4-H)
4.95-5.35(2H, m, CH2=C)
5.5-6.2(1H, m, CH=C)
[실시예 3]
2-(4-알릴티오-3-에틸아제티딘-2-온-1-일)아세트산
무수 에탄올 10㎖에 메틸 2-(4-알릴티오-3-에틸아제티딘-2-온-1-일)아세테이트 3g을 교반한 용액에 에탄올 12㎖ 및 물 1㎖ 혼합물중 수산화칼륨 0.9g의 용액을 적가한다. 5분후 혼합물을 디클로로메탄 10㎖ 및 물 20㎖의 혼합물에 붓는다. 2M 염산 13㎖로 산성화한 후 혼합물을 디클로로메탄으로 더 추출한다.
디클로로메탄 추출물을 중탄산 나트륨 포화 용액으로 추출한다. 이 수성 추출물을 5M염산을 사용하여 pH1.5로 산성화한 후, 디클로로메탄으로 추출한다. 이 유기성 추출물을 증발 건조시켜 표제의 화합물 2.56g을 백색의 결정성 고체로서 수득한다.
ζ(CDCℓ3)1.42(3H ,t, J 7Hz, CH3)
1.78(2H, m, CH3CH2)
3.30(3H, m, SCH2및 3-H)
3.5-4.55(2H, AB패턴, NCH2)
4.60(1H, d, J 2Hz ,4-H)
5.0-5.4(2H, m, CH2=C)
5.5-6.3(1H, m, CH=C)
10.41(1H, S, OH)
[실시예 4]
4-니트로 벤질 2-(4알릴티오-2-에틸아제티딘-2-온-1-일)아세테이트
2-(4알릴티오-2-에틸아제티딘-2-온-1-일)아세트산 2.5g, 디메틸아세트아미드 8㎖ 및 무수 탄산나트륨 636㎎의 혼합물을 아르곤 기류하에 20분간 교반한 후, 4-니트로벤질 브로마이드 2.59g을 가한다. 30분간 더 교반한 후 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 분배한다.
유기층을 분리하고 포화 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척한후, 황산 마그네슘 상에서 건조시켜 진공중에 증발 건조시킨다. 실리카겔 상에서 헥산-에틸 아세테이트 혼합물을 용출제로 하여 크로마토그라피하면 표제의 화합물 3.0g을 담황색 오일로서 수득한다.
νmax(CDCℓ3) 1751 (에스테르) cm-1
1755(소울더/Shoulder β-락탐)cm-1
ζ(CDCℓ3)1.06(3H ,t, J 7Hz, CH3)
1.77(2H, m, CH3CH2)
3.20(3H, m, SCH2및 3-H)
3.5-4.50(2H, AB패턴, NCH2)
4.58(1H, d, J 2.5Hz ,4-H)
4.9-5.33(2H, m, CH2=C)
5.30(1H, S, OCH2)
5.5-6.3(AH ,m ,CH=C)
7.4-8.45(4H,m
)
[실시예 5]
4-니트로 벤질 2-(4-알릴티오-3-에틸-아제티딘-2-온-1-일)-3-(4-클로로페녹시)-3-트리메틸아세틸티오프로페네이트
-78℃ 아르곤 기류하에서 무수, THF 중 4-니트로 벤질 2-(4-알릴티오-3-에틸-아제티딘-2-온-1-일)아세테이트 1g을 교반한 용액에 무수 THF중 헥사메틸디실라잔 1.3㎖ 및 n-부틸리튬 6.2밀리몰의 혼합물의 용액을 가한다.
혼합물을 30분간 교반하고, 무수 THF 5㎖중에 p-클로로 페닐 클로로티오노포르메이트 0.63g을 용해한 용액을 가한다. 혼합물을 -40℃로 가온하고, 30분 후에 -78℃로 냉각한 다음 무수 THF중에 피발로일 클로라이드 0.5㎖ 를 혼합한 용액을 가한다. 혼합물을 실온으로 가온하고 30분 후 아세트산을 가한다. 혼합물을 증발 건조 시킨다. 잔여하는 오일을 에틸 아세테이트 및 물로 분배한다. 유기층을 분리하여 물, 수성, 시트라산 포화중탄산 나트륨 및 염수로 세척한 후, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 증발 건조킨다.
실리카겔 상에서 헥산-에틸 아세테이트 혼합물을 용출제로 하여 크로마토그라피하면 표제의 화합물 1.3g(76%)을 황색의 오일로서 수득한다.
νmax(CDCℓ3) 1765 cm-1
ζ(CDCℓ3)0.85-1.30(12H, m, (CH3)3,CH2CH3)
1.50-2.20(2H, m, CH2CH3)
3.00-3.75(3H, m, SCH2및 3-H)
4.80-5.5(2H, m, CH2=CO2CH2,4H)
6.8-8.3(8H, m,
)
[실시예 6]
4-니트로 벤질 2-(4-클로로-3-에틸-아제티딘-2-온-1-일)-3-(4-클로로페녹시)-3-트리메틸아세틸티오프로페네이트
-20℃에서 디클로로 메탄중 4-니트로 벤질 2-(4-클로로-3-에틸-아제티딘-2-온-1-일)-3-(4-클로로페녹시)-3-트리메틸아세틸티오프로페네이트 1.3g의 용액에 사염화 탄소중 염소 4.2 밀리몰의 용액을 가한다. 30분 후 혼합물을 실온으로 가온하고, 진공중에 증발시킨 후, 잔류 오일을 실리카겔 상에서 헥산-에틸 아세테이트 혼합물을 용출제로 하여, 크로마토그라피하면 표제의 화합물 1.1g(이론적 수율의 90%)을 담황색의 오일로서 수득한다.
시스 : 트란스 비율=1 : 2.5(NMR로 분석)
νmax(CDCℓ3) 1785 cm-1
ζ(CDCℓ3)0.80-1.30(12H, m, (CH3)3,CH2CH3)
1.50-2.15(2H, m, CH2CH3)
3.00-3.85(1H, m, 3H)
5.2(2H, S, CO2CH2)
5.80-6.05(1H, 2d, J, 시스 4Hz, J 트란스 1.5Hz, 4-H)
6.80-8.20(8H, m,
)
[실시예 7]
4-니트로 벤질 3-(4-클로로페녹시)-6-에틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-2-카복실레이트
5℃에서, 디옥산-물(9 : 1 V/V)중에 4-니트로 벤질 2-(4-클로로-3-에틸-아제티딘-2-온-1-일)-3-(4-클로로페녹시)-3-트리메틸아세틸티오프로페네이트 1.1g을 교반한 용액에 이미다졸 260㎎을 가한다.
30분 후 5℃에서 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 에틸 아세테이트 및 물로 분배한다. 유기층을 분리하여 물, 수성 시트르산, 물, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다.
황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공중에 증발 건조시킨다. 실리카겔상에서 에틸 아세테이트-헥산 혼합물을 용출제로 하여, 크로마토그라피하면 표제의 화합물 720㎎을 황색의 오일로서 수득한다.
시스 : 트란스 비율=2 : 1 (NMR로 분석)
νmax(CDCℓ3) 1975 cm-1
ζ(CDCℓ3)0.80-1.40(3H, m,CH2CH3)
1.70-2.4(2H, m, CH2CH3)
3.50-4.10(1H, m, 6H)
5.25(2H, q, CO2CH2)
5.30-5.65(1H, 2d, J, 시스 4Hz, J 트란스 1.5Hz, 5-H)
6.80-8.10(8H, m,
)
[실시예 8]
나트륨 3-(4-클로로페녹시)-6-에틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-2-카복실레이트
디옥산 중 4-니트로 벤질 3-(4-클로로페녹시)-6-에틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-2-카복실레이트 205㎎ 및 물 중 중탄산나트륨 37.5㎎ 의 용액 및 10% 팔라듐/활성탄의 혼합물을 50psi 압력하 25℃에서 60분간 수소 첨가시킨다. 다음 혼합물을 셀라이트(Ceite)를 통해 여과하고, 동결 건조 시키면 표제의 화합물 83㎎을 담황색 결정성 고체(53%)로서 수득한다.
[실시예 9]
4-니트로 벤질 2-(4-알릴티오-3-에틸-아제티딘-2-온-1-일)-3-페녹시-3-트리메틸아세틸티오프로페네이트
-78℃ 아르곤 기류하에서 무수 THF 중에 4-니트로 벤질 2-(4-알릴티오-3-에틸-아제티딘-2-온-1-일)-아세테이트 2.0g을 교반한 용액을 무수 THF중에 리튬 헥사 메틸디실라잔 2.07g을 혼합한 용액을 가한다. 혼합물을 5분간 교반하고, 무수 THF 10㎖중 페닐 클로로티오노 포르메이트 1.04g의 용액을 가한다. 혼합물을 -40℃로 가온하고, 30분후 -78℃로 냉각한 다음, 트리메틸 아세틸 클로라이드 용액 1.01㎖를 가한다. 혼합물을 실온으로 가온하고 15분 후 혼합물을 진공하에 증발 건조시킨다.
잔류하는 오일을 에틸 아세테이트 및 물로 분해하고, 유기층을 분리하여 물, 수성 시트르산, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다. 황산 마그네슘 상에 건조시키고, 증발 건조시킨다. 실리카겔 상에서 헥산-에틸 아세테이트 혼합물을 용출제로 하여 크로마토그라피하면 표제의 화합물 2.58g(80%)을 황색의 오일로서 수득한다.
νmax(CDCℓ3) 1764 cm-1
ζ(CDCℓ3)0.80-1.30(12H, m, C(CH3)3,CH2-CH3).
1.55-2.15(2H, m, CH2-CH3)
3.02-3.43(3H, m, S-CH2, 3-H)
4.82,4.95(1H, 2d, J, 시스 3Hz, J 트란스 1.5Hz, 4-H)
4.98-5.39(4H, m, CH2=CO2CH3)
5.40-6.05(1H, m, CH=)
6.78-8.28(9H, m,
)
m/e 염기피크 57.0708, C(CH3)3,
[실시예 10]
4-니트로 벤질 2-(4-클로로-3-에틸-아제티딘-2-온-1-일)-3-페녹시-3-트리메틸아세틸티오프로페네이트
-20℃에서, 디클로로메탄중 4-니트로 벤질 2-(4-알릴-3-에틸아제티딘-2-온-1-일)-3-페녹시-3-트리메틸아세틸티오프로페네이트 2.47g의 용액에 사염화탄소중 염소 8.4 밀리몰의 용액을 가한다. 30분 후 혼합물을 실온으로 가온하고, 진공중에 증발시킨 후 잔류하는 실리카겔 상에서, 헥산-에틸 아세테이트 혼합물을 용출제로 하여 크로마토그라피하면 표제의 화합물 1.782g(이론적 수율의 78%)을 담황색의 거품으로서 수득한다.
νmax(CDCℓ3) 174 cm-1
ζ(CDCℓ3)0.80-1.42(12H, m,C(CH3)3,CH2--CH3)
1.56-2.15(2H, m, CH2CH3)
3.00-3.80(1H, m, 3-H)
5.30(2H, S, CO2CH2)
5.71,6.17(1H, 2d, J, 시스 1.5Hz, J 트란스 3Hz, 4-H)
6.86-8.37(9H, m,
)
[실시예 11]
4-니트로 벤질 6-에틸-7-옥소-3-페녹시-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0] 헴트-2-엔-2-카복실레이트
5℃에서 디옥산-물 (9 : 1 V/V)중에 4-니트로 벤질 2-(4-클로로-3-에틸아제티딘-2-온-1-일)-3-페녹시-3-트리메틸아세틸티오프로페네이트 0.416g을 교반한 용액에 이미다졸 104㎎을 가한다. 30분 후5℃에서 혼합물을 실온으로 가온하고, 에틸아세테이트 및 물로 분배한다. 유기층을 분리하여 물, 수성 시트르산, 물, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 진공하에 증발 건조시킨다.
실리카겔 상에서 에틸 아세테이트-헥산 혼합물을 용출제로 하여 크로마토그라피하면 표제의 화합물 216㎎(67%)을 황색의 거품으로 수득한다.
νmax=1790 cm-1, 1800 (SH) cm-1
ζ(CDCℓ3)0.80-1.42(3H, m,CH2CH3)
1.56-2.20(2H, m, CH2CH3)
3.53-4.05(1H, m, 6-H)
5.35(2H, q, CO2NH2)
5.36,5.75(1H, 2d, J 트란스 1.5Hz, J 시스 4Hz,5-H)
7.00-8.29(9H, m,
)
[실시예 12]
나트륨 6-에틸-3-페녹시-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-2-카복실레이트
디옥산중 4-니트로 벤질 6-에틸-3-페녹시-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-2-카복실레이트 306㎎ 및 물 중탄산나트륨 60㎎의 용액 및 10% 팔라듐/활성탄의 혼합물을 50PSi 압력하 25℃에서 60분간 수소 첨가시킨다. 다음 혼합물을 슬라이트를 통해 여과하고, 동결건조시키면 표제의 화합물 216㎎(이론적 수율의 96%)을 담황색 결정성 고체로서 수득한다.
[실시예 13]
3(S)-{1(R)-디메틸 (2-메틸프로프-2-일) 실릴옥시에틸}-4(R)-에틸티오아제티딘-2-온
0℃ 아르곤 기류하에서 물 70㎖중에 수산화나트륨 2.03g을 교반한 용액에 에탄 티올 3.94g을 가한다. 30분간 교반한 후 메탄올 200㎖에 3(S)-{1(R)-디메틸 (2-메틸프로프-2-일) 실릴옥시에틸}-4(R)-에틸티오아제티딘-2-온 12.6g을 혼합한 용액을 가한다.
혼합물을 실온으로 가온하고, 90분 후에 에틸 아세테이트 및 물로 분배한다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 더 세척한다. 합한 유기층을 염수로 역 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 증발 건조시키면 표제의 화합물 6.9g(54%)을 수득한다.
νmax(CDCℓ3) 1965 cm-1
ζ(CDCℓ3)0.10(6H, S)
0.90(9H, S)
1.26(3H, d, J=6Hz)
1.33(3H, t, J=7Hz)
2.68(3H, q, J=7Hz)
3.16(1H, m)
4.1-4.3(1H, m)
4.85(1H, d, J=2Hz)
6.78(1H, broad S).
[실시예 14]
메틸 2-[3(S)-{1(R)-디메틸 (2-메틸프로프-2-일) 실릴옥시에틸}-4(R)-에틸티오-아제티딘-2-온-1-일]아세테이트
무수 디메틸포름아미드 150㎖ 중에 3(S)-{1(R)-디메틸 (2-메틸프로프-2-일) 실릴옥시에틸}-4(R)-에틸티오-아제티딘-2-온 6.9g을 교반한 용액에 미세하게 분쇄한 무수 탄산칼륨 13.15g 및 메틸 브로모아세테이트 2.82㎖를 가한다. 24시간 후 혼합물을 여과하여 에틸아세테이트 및 물로 분배한다. 수성층을 묽은 염산을 적가하여 pH 2로 조절하고 에틸 아세테이트로 역 추출한다.
합한 유기층을 물로 세척하여 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공중에 증발시키면 오렌지색의 오일을 수득하는데 실리카겔상에서 에틸 아세테이트/헥산 혼합물을 용출제로 하여 크로마토그라피하면 표제의 화합물 6.37g(72%)을 담황색의 오일로서 수득한다.
νmax(CDCℓ3) 1749 (에스테르) 및 1760 (β-락탐) cm-1
ζ(CDCℓ3)0.06(6H, S)
0.86(9H, S)
1.3(6H,m)
2.58(2H, q, J=6Hz)
3.12(1H, dd, J=2Hz 및 4Hz)
3.70(3H, S)
3.93(2H, dd, Jgem-17Hz)
4.3(1H, m)
4.92(1H, d, J=2Hz)
[실시예 15]
4-니트로벤질 2-[3(S)-{1(R)-디메틸 (2-메틸프로프-2-일) 실릴옥시에틸}-4(R)-에틸티오-아제티딘-2-온-1-일]아세테이트
95% 에탄올 25㎖중 메틸 2-[3(S)-{1(R)-디메틸 (2-메틸프로프-2-일) 실릴옥시에틸}-4(R)-에틸티오-아제티딘-2-온-1-일]아세테이트 6.37g의 용액에 95% 에탄올 25㎖ 중 수산화 칼륨 1.16g의 용액을 가한다. 15분후, 혼합물을 진공하에 증발건조시킨다. 생성물을 즉시 디메틸아세트아미드 25㎖에 용해시키고, 고체 4-니트로-벤질 브로마이드 4,24g을 강하게 교반하면서 가한다. 60분 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 분배한다. 분리된 수성층을 에틸 아세테이트로 더 세척한다.
합한 유기층물 염수로 재세척하고 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 진공중에 증발시키면 오렌지색의 오일을 수득한다. 실리카겔 중에서 에틸 아세테이트/헥산 혼합물을 용출제로 하여 크로마토그라피하면 표제의 화합물 6.18g(80%)을 담황색의 점착성 오일로서 수득한다.
νmax(CDCℓ3) 1765 (β-락탐) 및 1755 (에스테르) cm-1
ζ(CDCℓ3)0.05(3H, S)
0.08(3H, S)
0.88(9H,S)
1.25(3H, t, J=7Hz)
1.28(3H, d, J=6Hz)
2.58(2H, q, J=7Hz)
3.18(1H, dd, J=2Hz 및 J=4Hz))
4.05(2H, dd, Jgem=18Hz)
4.1-4.3(1H, m)
4.93(1H, d, J=2Hz)
[실시예 16]
4-니트로 벤질 2-[3(S)-{1(R)-디메틸 (2-메틸프로프-2-일) 실릴옥시에틸}-4(R)-에틸티오-아제티딘-2-온-1-일]-3(4-메틸티오페녹시)-3-트리메틸아세틸티오-프로페네이트
-100℃ 아르곤 기류하에서, 무수 테트라하이드록푸란 중에 4-니트로 벤질 2-[3(S)-{1(R)-디메틸 (2-메틸프로프-2-일) 실릴옥시에틸}-4(R)-에틸티오-아제티딘-2-온-1-일]-3(4-메틸티오페녹시)-3-트리메틸아세틸티오-프로페네이트 2.0g 및 4-(메틸티오)페닐)클로로티오노포르메이트 1.123g을 교반한 용액에 무수 테트라 하이드로푸란 중 헥사메틸디실아진 2.35㎖ 및 부틸리튬의 1.55몰 헥산 용액 6.64㎖의 혼합물의 용액을 가한다.
-100℃에서 30분간, -40℃에서 30분간 혼합물을 교반하고 트리메틸 아세틸 클로라이드 1.05㎖를 가한다.
혼합물을 실온으로 가온하고 2시간 교반한다. 그다음 아세트산을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 분배한다. 유기층을 시트르산, 물, 중탄산 나트륨 및 염수로 세척하여 황산마그네슘 상에서 건조하고 증발 건조시킨다. 실리카겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 용출제로 하여 크로마토그라피하면 표제의 화합물 2.06g(65%)을 황색의 오일로서 수득한다.
νmax(CDCℓ3) 1764 cm-1
ζ(CDCℓ3)0.06(6H, S)
0.08, 0.87(9H, 2S)
1.0, 1.09(9H, 2S)
1.23(3H, t, J=7Hz)
1.26(3H, d, J=6Hz)
2.42(3H, S)
2.64(2H, q, J=7Hz)
3.20(H, dd, J=2Hz 및 J=4Hz))
4.00-4.40(1H, m)
5.30(3H, bs)
6.73-7.31(4H, m)
7.35-8.28(4H, m)
[실시예 17]
4-니트로 벤질 2-[4(R)-에틸티오-3(S)-{1(R)-하이드록시 에틸}-아제티딘-2-온-1-일]-3(4-메틸티오페녹시)-3-트리메틸아세틸티오-프로페네이트
실온에서 테트라 하이드로푸란중에 4-니트로 벤질 2-[3(S)-{1(R)-디메틸 (2-메틸프로프-2-일) 실릴옥시에틸-4(R)-에틸티오-아제티딘-2-온-1-일]-3(4-메틸티오페녹시)-3-트리메틸아세틸티오-프로페네이트2.06g을 교반한 용액에 물 2㎖ 및 농염산 22밀리몰을 가한다. 박층 크로마토그라피 분석결과 반응이 완결될 때까지 혼합물을 28시간 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 분배하고, 유기층을 중탄산나트륨 및 염수로 세척하여 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 증발 건조시킨 후 증발 건조시킨다. 실리카겔상에서 헥산-에틸 아세테이트 혼합물을 용출제로 하여 크로마토그라피하면 표제의 화합물 1.21g(70%)을 황색의 거품으로 수득한다. 생성물은 E 및 Z이성체의 혼합물로 유리되는데, NMR스펙트럼에에는 이중 파크로 관찰된다.
νmax(CDCℓ3) 1762 cm-1
ζ(CDCℓ3)1.02, 1.13(9H, 2S)
1.28(3H, t, J=7Hz)
1.30(3H, d, J=6Hz)
2.44(3H, S)
2.76(2H, q, J=7Hz)
3.24(1H, dd J=2Hz 및 J=4Hz))
3.90-4.38(1H, m)
5.23(1H, d J=2Hz)
5.26(2H, m)
6.74-7.20(4H, m)
7.27-8.23(4H, m)
[실시예 18]
4-니트로 벤질 2-[4(R)-클로로-3(S)-{1(R)-하이드록시 에틸}-아제티딘-2-온-1-일]-3-(4-메틸티오페녹시)-3-트리메틸아세틸티오-프로페네이트
-40℃에서, 디클로로메탄중에 4-니트로 벤질 2-[4(R)-에틸티오-3(S)-{1(R)-하이드록시 에틸}-아제티딘-2-온-1-일]-3-(4-메틸티오페녹시)-3-트리메틸아세틸티오-프로페네이트 1g을 교반한 용액에 사염화탄소 중 염소 1.6밀리몰의 용액을 가한다. 30분 후 실온으로 가온하고 증발건조시킨다. 실리카겔 상에서 헥산-에틸아세테이트 혼합물을 용출제로 하여 크로마토그라피하면 표제의 화합물0.06g(68%)을 담황색의 거품으로 수득한다.
νmax(CDCℓ3) 1783 cm-1
ζ(CDCℓ3)1.06, 1.09(9H, 2S)
1.40(3H, d, J=6Hz)
2.44(3H, S)
3.52(1H, dd J=4Hz 및 J=9Hz)
3.98-4.58(1H, m)
5.30(2H, S)
6.03, 6.17(1H, 2d, J=4Hz)
6.72-7.33(4H, m)
7.38-8.32(4H, m)
E 및 Z이성체는 크로마토그라피로 분리될 수 있다.
[실시예 19]
4-니트로 벤질 5(R), 6(S)-{1(R)-하이드록시 에틸}-3-(4-메틸티오페녹시)-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0]-2-엔-2-카복실레이트
5℃에서, 디옥산-물(9 : 1 V/V)중에 4-니트로 벤질 2-[4(R)-클로로-3(S)-{1(R)-하이드록시 에틸}-아제티딘-2-온-1-일]-3-(4-메틸티오페녹시)-3-트리메틸아세틸티오-프로페네이트 0.342g을 교반한 용액에이미다졸 1.12밀리몰을 가한다. 30분 후 5℃에서 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 에틸 아세테이트 및 물로 분배한다. 유기층을 시트르산, 물, 포화 중탄산나트륨 및 명수로 세척하여, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 진공중에 증발건조시킨다. 실리카겔 상에서 헥산-에틸아세테이트 혼합물을 용출제로 하여 크로마토그라피하면 표제의 화합물 0.133g(49%)을 담황색의 거품으로서 수득한다.
νmax(CDCℓ3) 1786, 1790(Sh), 1797(Sh) cm-1
ζ(CDCℓ3)1.30(3H, d, J=6Hz)
2.46(3H, S)
3.68(1H, dd J=1.5Hz 및 6Hz)
3.88-4.33(H, m)
5.29(2H ,q)
5.56(1H, d, J=1.5Hz)
6.90-7.29(4H, m)
7.31-8.20(4H, m)
[실시예 20]
2-니트로 벤질 5(R) ,6(S)-{1(R)-하이드록시 에틸}-3-(4-메틸설피닐페녹시)-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,1]헵트-2-엔-2-카복실레이트
-78℃에서, 에틸 아세테이트중에 4-니트로 벤질 5(R) ,6(S)-{1(R)-하이드록시 에틸}-3-(4-메틸설피닐페녹시)-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,1]헵트-2-엔-2-카복실레이트 0.28g을 교반한 용액에 에틸 아세테이트중 m-클로로퍼옥시벤조산 0.57밀리몰의 용액을 가한다. 30분 후 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 포화중탄산나트륨, 염수로 세척하여 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 증발 건조시킨다. 실리카겔 상에서 헥산-에틸 아세테이트 혼합물을 용출제로 하여 크로마토그라피하면 표제의 화합물 0.19g(66%)을 백색의 거품으로서 수득한다.
νmax(CDCℓ3)=1790, 1797 cm-1
ζ(CDCℓ3)1.35(3H, d, J=6Hz)
2.73(3H, S)
3.81(1H, dd J=1.5Hz 및 6Hz)
3.90-4.37(H, m)
5.31(2H ,q)
5.74(1H, d, J=1.5Hz)
7.15-7.52(4H, m)
7.55-8.27(4H, m)
[실시예 21]
나트륨 5(R), 6(S)-{1(R)-하이드록시 에틸}-3-(4-메틸티오페녹시)-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0]-2-엔-2-카복실레이트
디옥산 중 4-니트로 벤질 5(R), 6(S)-{1(R)-하이드록시 에틸}-3-(4-메틸티오페녹시)-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0]-2-엔-2-카복실레이트 65㎎ 및 물 중 중탄산나트륨 11㎎의 용액 및 10% 팔라듐/활성탄의 혼합물을 박층 크로마토그라피로 확인하여 반응이 완결될 때까지 50PSi 압력하에서 수소 첨가시킨다. 혼합물을 셀라이트 (등폭상표)를 통해 여과하고 동결건조시키면 표제의 화합물 42㎎(83%)을 결정성 고체로서 수득한다.
[실시예 22]
4-니트로 벤질 5(R), 6(S)-{1(R)-하이드록시 에틸}-3-(4-메틸티오페녹시)-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0]-2-엔-2-카복실레이트
4-니트로 벤질 5(R), 6(S)-{1(R)-하이드록시 에틸}-3-(4-메틸티오페녹시)-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0]-2-엔-2-카복실레이트 125㎎ 및 m-클로로퍼옥시벤조산 0.25밀리몰을 사용하여 실시예 20의 방법과 유사하게 진행시키면 표제의 화합물 20㎎을 수득한다.
ζ(CDCℓ3)1.39(3H, d, J=6Hz)
2.97(1H, bs)
3.09(3H, S)
3.86(1H, dd J=1.5Hz 및 6Hz)
4.00-4.51(1H, m)
5.30(2H, q)
5.73(1H, d, J=1.5Hz)
7.13-8.32(8H, m)
[실시예 23]
나트륨 5(R), 6(S)-{1(R)-하이드록시 에틸}-3-(4-메틸티오페녹시)-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0]-2-엔-2-카복실레이트
중탄산나트륨 3.2㎎을 사용하여 실시예 21의 방법과 유사하게 진행시키면 상응하는 4-니트로벤젠 화합물(실시예 22 참조) 20㎎으로부터 표제의 화합물 18㎎을 수득한다.
[실시예 24]
4-니트로 벤질 2-[3(S)-{1(R)-디메틸 (2-메틸프로프-2-일) 실릴옥시에틸}-4(R)-에틸티오아제티딘-2온-온-1-일]-3-페녹시-3-트리메틸아세틸티오 프로페네이트
실시예16에서 정의 한 출발 물질 아제티디논 500㎎, 페닐 클로로티오노포르메이트 200㎎, 헥사메틸 디실아잔 700㎕ 및 n-부티ㅌㄹ리튬 2㎖, 및 트리메틸아세틸 클로라이드 260㎕을 사용하여 실시예 16의 방법과 유사하게 진행시키면 표제의 화합물 400㎎을 황색의 오일로서 수득한다.
ζ(CDCℓ3)0.01(6H, S)
0.80, 0.90(9H, 2S)
1.0, 1.06(9H, 2S)
1.25(6H, m)
2.7(2H, q, J=7Hz)
3.20(1H, dd)
4.0-4.40(1H, m)
5.30(3H, 6m)
6.8-7.5(5H, m)
7.5-8.4(4H, m)
[실시예 25]
4-니트로 벤질 2-[3(S)-{1(R)-하이드록시에틸}-4(R)-에틸티오-아제티딘-2온-온-1-일]-3-페녹시-3-트리메틸아세틸티오 프로페네이트
물 0.4㎖ 및 농염산 0.4㎖를 사용하여 실시예 17의 방법과 유사하게 진행시키면 상응하는 {1(R)-디메틸-(2-메틸프로프-2-일)-실릴옥시에틸}화합물 (실시예 24참조) 0.39g으로부터 표제의 화합물 0.19g을 수득한다.
ζ(CDCℓ3)0.05, 1.10(9H, 2S)
1.35(5H ,m)
2.70(2H, q, J=7Hz)
2.8(1H, broad)
3.30(1H, dd, J=2Hz+=5Hz)
4.30-4.46(1H, m)
5.35(3H, m)
6.94-7.50(5H, m)
7.55-8.40(5H, m)
[실시예 26]
4-니트로 벤질 2-[3(S)-{1(R)-하이드록시에틸}-4(R)-클로로-아제티딘-2온-온-1-일]-3-페녹시-3-트리메틸아세틸티오 프로페네이트
-40℃에서, CDCℓ3중에 실시예 25에서 사용한 1(R)-하이드록시 에틸아제티디논 유도체 0.114g을 교반한 용액에 사염화탄소 중 염소 0.2밀리몰의 용액을 가한 다음 용액을 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 증발 건조시킨다. 생성물은 정제하지 않고 다음 단계에 사용한다.
ζ(CDCℓ3)1.03, 1.06(9H, 2S)
1.40(3H ,m)
2.8(1H, broad)
3.50(1H, dd)
4.06-4.60(1H, m)
5.30(2H, S)
6.13(1H, d, J=4Hz)
6.90-7.40(5H, m)
7.40-8.35(5H, m)
[실시예 27]
N-니트로 벤질 5(R), 6(S)-{1(R)-하이드록시에틸}-3-페녹시-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-2-카복실레이트
실시예 26의 정제하지 않은 생성물 및 이미다졸 0.22밀리몰을 사용하여, 실시예 19의 방법과 유사하게 진행시키면 표제의 화합물 0.044g을 수득한다.
ζ(CDCℓ3)1.30, 1.40(3H, d, J=6Hz)
2.0(1H, broad)
3.76(1H, dd, J=1.5Hz 및 6Hz)
3.96-4.43(1H, m)
5.35(2H, q)
5.63(1H, q, J=1.5Hz)
7.10-7.40(5H, m)
7.50-8.40(4H, m)
[실시예 28]
나트륨 5(R), 6(S)-{1(R)-하이드록시에틸}-3-페녹시-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-2-카복실레이트
중탄산 나트륨 0.0061g을 사용하여 실시예 21의 방법과 유사하게 진행시키면 상응하는 4-니트로벤질 카복실레이트(실시예 27참조) 0.031g으로부터 표제의 화합물 0.0237g을 수득한다.
[실시예 29]
4-니트로 벤질 2-[3(S)-{1(R)-디메틸(2-메틸프로프-2-일)-실릴옥시에틸}-4(R)-에틸티오아제티딘-2-온-1-일]-3-(4-플루오로페녹시)-3-트리메틸아세틸티오 프로페노에이트
실시예 16에서 정의한 출발물질 아제티디논 0.5g, p-플루오페닐 클로로티오노포르메이트 171㎕, 헥사메틸디실아진 0.67㎖, n-부틸 리튬 1.99㎖, 및 트리메틸아세틸 클로라이드 261㎕를 사용하여, 실시예 16의 방법과 유사하게 진행시키면, 표제의 화합물 0.529g을 수득한다.
νmax(CDCℓ3) 1763 cm-1
ζ(CDCℓ3)0.06(6H, S)
0.075, 0.80(9H, 2S)
1.00, 1.06(9H, 2S)
1.22(3H, t, J=7Hz)
1.25(3H, t, J=6Hz)
2.70(2H, q, J=7Hz)
3.20(1H, dd, J=2Hz 및 4Hz)
4.00→4.40(1H, m)
5.25(3H, bs)
6.80-8.20(8H, m)
[실시예 30]
4-니트로 벤질 2-[3(S)-{1(R)-하이드록시에틸}-4(R)-에틸티오아제티딘-2-온-1-일]-3-(4-플루오로페녹시)-3-트리메틸아세틸티오 프로페노에이트
물 1㎖ 및 농염산 1㎖를 사용하여 실시예 17의 방법과 유사하게 진행시키면 상응하는 {1(R)-디메틸(2-메틸프로프-2-일)-실릴옥시에틸} 화합물(실시예 29참조) 590㎎으로부터 표제의 화합물 380㎎을 수득한다.
νmax(CDCℓ3) 1761 cm-1
ζ(CDCℓ3)1.02, 1.10(9H, 2S)
1.20→1.30(6H, m)
2.70(2H, q, J=7Hz)
2.8(1H, broad)
3.28(1H, dd, J=2Hz 및 4Hz)
3.90→4.30(1H, m)
5.22(3H, bs)
6.85→8.20(8H, m)
[실시예 31]
4-니트로 벤질 2-[3(S)-{1(R)-하이드록시에틸}-4(S)-클로로아제티딘-2-온-1-일]-3-(4-플루오로페녹시)-3-트리메틸아세틸티오 프로페노에이트
실시예30에서 정의한 1(R)-하이드록시에틸 아제티디논 유도체 378㎎ 및 사염화탄소 1.65㎖ 중 염소 0.45밀리몰의 용액을 사용하여, 실시예 26의 방법과 유사하게 진행시키면 표제의 화합물을 수득하는데, 정제하지 않고 다음의 반응에 사용한다.
ζ(CDCℓ3)1.10(9H, 2S)
1.30(3H, t)
2.5(1H, broad)
3.5(1H, dd, J=4Hz 및 9Hz)
4.00(1H, m)
5.30(2H, S)
6.10(1H, m)
6.80-8.30(8H, m)
[실시예 32]
4-니트로 벤질 5(R), 6(S)-{1(R)-하이드록시에틸}-3-(4-플루오로페녹시)-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-2-카복실레이트
실시예 31의 정제하지 않은 생성물 0.622 밀리몰 및 이미다졸 42.3㎎을 사용하여, 실시예 19의 방법과 유사하게 진행시키면 표제의 화합물 67㎎을 수득한다.
νmax(CDCℓ3) 1786, 1790 (sh)
ζ(CDCℓ3)1.32(3H, d, J=6Hz)
2.0(1H, broad)
3.70(1H, dd, J=1.5Hz 및 6Hz)
4.00-4.30(1H, m)
5.30(2H, q)
5.56(1H, d J=1.5Hz)
6.90-8.30(8H, m)
[실시예 33]
나트륨 5(R), 6(S)-{1(R)-하이드록시에틸}-3-(4-플루오로페녹시)-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-2-카복실레이트
중탄산나트륨 12.2㎎을 사용하여 실시예 21의 방법과 유사하게 진행시키면 상응하는 4-니트로벤질 카복실레이트(실시예 32참조) 67㎎으로부터 표제의 화합물 46.3㎎을 수득한다.
[실시예 34]
4-니트로 벤질 2-[3(S)-{1(R)-디메틸-(2-메틸프로프-2-일)-실릴옥시에틸}-4(R)-에틸티오아제티딘-2-온-1-일]-3-(4-클로로페녹시)-3_트리메틸아세틸티오 프로페노에이트
실시예 16에서 정의한 출발물질 아제티디논 500㎎, p-클로로페닐 클로로티오노포르메이트 0.25㎖, 헥사메틸디실아잔 0.67㎖, n-부틸 리튬 1.99㎖, 및 트리클로로아세틸 클로라이드 0.195㎖를 사용하여, 실시예 16의 방법과 유사하게 진행시키면 표제의 화합물 600㎎을 수득한다.
νmax 1760 cm-1
ζ(CDCℓ3)0.06(9H, 2S)
0.8, 0.87(9H, 2S)
1.05, 1.10(9H, 2S)
1.20-1.40(6H, m)
3.60(2H, q, J=7Hz)
3.20(1H, dd, J=2Hz 및 4Hz)
4.00-4.50(1H, m)
5.20(3H, bs)
6.70-8.30(8H, m)
[실시예 35]
4-니트로 벤질 2-[3(S)-{1(R)-디메틸-(2-메틸프로프-2-일)-실릴옥시에틸}-4(R)-에틸티오아제티딘-2-온-1-일]-3-(4-클로로페녹시)-3-트리메틸 아세틸티오 프로페노에이트
상응하는 {1(S)-디메틸(2-메틸프로프-2-일)-실릴옥시에틸} 화합물(실시예 34참조) 600㎎과 물1㎖ 및 농염산 1㎖를 사용하여, 실시예 17의 방법과 유사하게 진행시키면 표제의 화합물 290㎎을 수득한다.
νmax 1765 cm-1
ζ(CDCℓ3)1.10(9H, 2S)
1.27(6H, m)
2.70(2H, q, J=7Hz)
2.8(1H, broad)
3.20(1H, dd, J=2Hz 및 4Hz)
3.90-4.40(1H, m)
5.25(3H, bs)
6.80-8.20(8H, m)
[실시예 36]
4-니트로 벤질 2-[3(S)-{1(R)-하이드록시에틸-4(S)-클로로아제티딘-2-온-1-일]-3-(4-클로로페녹시)-3-트리메틸아세틸티오 프로페노에이트
실시예 35에서 정의한 1(R)-하이드록시 에틸 아제티디논 유도체 290㎎ 및 사염화탄소 1㎖ 중 염소 0.45밀리몰의 용액을 사용하여, 실시예 26의 방법과 유사하게 진행시키면 표제의 화합물을 수득한다. 이 생성물을 정제하지 않고 다음 반응에 사용한다
ζ(CDCℓ3)1.05, 1.10(9H, 2S)
1.40(3H, d, J=6Hz)
2.5(1H, broad)
3.50(1H, m)
4.00→4.50(1H, m)
5.22(2H, S)
6.03, 6.15(1H, 2d, J=4Hz)
6.80→8.30(8H, m)
[실시예 37]
4-니트로 벤질 5(R), 6(S)-{1(R)-하이드록시 에틸}-3-(4-클로로페톡시)-7-옥소-4-티이-4-1-아자비사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-2-카복실레이트
실시예 36의 정제하지 않은 생성물 0.45밀리몰 및 이미다졸 32㎎을 사용하여, 실시예 19의 방법과 유사하게 진행시키면 표제의 화합물 57㎎을 수득한다.
νmax 1787, 1790(sh) cm-1
ζ(CDCℓ3)1.30(3H, d, J=6Hz)
2.0(1H, broad)
3.60(1H, dd, J=1.5Hz 및 6Hz)
3.90-4.40(1H, m)
5.22(2H, q)
5.55(1H, d, J=1.5Hz)
6.80-8.20(8H, m)
[실시예 38]
나트륨 5(R), 6(S)-{1(R)-하이드록시 에틸}-3-(4-클로로페톡시)-7-옥소-4-티이-4-1-아자비사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-2-카복실레이트
상응하는 4-니트로벤질 카복실레이트(실시예 37참조) 57㎎ 및 중탄산나트륨 10㎎을 사용하여, 실시예 21의 방법과 유사하게 진행시키면 표제의 화합물 43㎎을 수득한다.
[실시예 39]
4-니트로 벤질 2-[3(S)-{1(R)-디메틸-(2-메틸프로프-2-일)-실릴옥시에틸}-4(R)-에틸티오아제티딘-2-온-1-일]-3-(4-시아노페녹시)-3-트리메틸아세틸티오 프로페노에이트
실시예 16에서 정의한 출발물질 아제티디논 1g, p-시아노페닐 클로로티오노포르메이트 0.63g, 헥사메틸디실아잔 1.34㎖, n-부틸 리튬 3.98㎖, 및 트리메틸아세틸 클로라이드 0.52㎖를 사용하여, 실시예 16의 방법과 유사하게 진행시키면 표제의 화합물 1.12g을 수득한다.
νmax 1768 cm-1
ζ(CDCℓ3)0.06(6H, S)
0.08, 0.87(9H, 2S)
1.05, 1.10(9H, 2S)
1.20(6H, m)
2.70(2H, q, J=7Hz)
3.22(1H, dd, J=2Hz 및 4Hz)
3.9-4.40(1H, m)
5.30(3H, bs)
6.88-8.30(8H, m)
[실시예 40]
4-니트로 벤질 2-[3(S)-{1(R)-하이드록시에틸}-4(R)-에틸티오아제티딘-2-온-1-일]-3-(4-시아노페녹시)-3-트리메틸 아세틸티오- 프로페노에이트
상응하는 {1(R)-디메틸(2-메틸프로프-2-일)-실릴옥시에틸} 화합물(실시예 39참조) 325㎎과 물 0.55㎖ 및 농염산 0.55㎖를 사용하여, 실시예 17의 방법과 유사하게 진행시키면 표제의 화합물 185㎎을 수득한다.
νmax (CDCℓ3) 1765 cm-1
ζ(CDCℓ3)1.05, 1.10(9H, 2S)
1.30(6H, m)
2.61(2H, q, J=7Hz)
2.8(1H, broad)
3.16(1H, dd, J=2Hz 및 4Hz)
3.91-4.50(1H, m)
5.30(3H, bs)
6.90-8.3(8H, m)
[실시예 41]
4-니트로 벤질 2-[3(S)-{1(R)-하이드록시에틸}-4(R)-에틸티오아제티딘-2-온-1-일]-3-(4-시아노페녹시)-3-트리메틸 아세틸티오- 프로페노에이트
실시예 40에서 정의한1(R)-하이드록시 에틸 아제티디논 유도체 340㎎ 및 사염화탄소 0.81㎖ 중 염소 0.076밀리몰의 용액을 사용하여, 실시예 26의 방법과 유사하게 진행시키면 표제의 화합물을 수득한다. 이 생성물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용한다.
νmax 1785 cm-1
ζ(CDCℓ3)1.06, 1.09(9H, 2S)
1.35(3H, d, J=6Hz)
2.5(1H, broad)
3.50(1H, dd, J=4Hz 및 9Hz)
3.95-4.40(1H, m)
5.35(2H, S)
6.03, 6.17(1H, 2d, J=4Hz)
6.90-8.4(8H, m)
[실시예 42]
4-니트로 벤질 5(R), 6(S)-{1(R)-하이드록시 에틸}-3-(4-시아노페녹시)-7-옥소-4-티아-1-아자비사이크로[3,2,0] 헵트-2-엔-2-카복실레이트
실시예 41의 정제하지 않은 생성물 350㎎ 및 이미다졸 45㎎을 사용하여, 실시예 19의 방법과 유사하게 진행시키면 표제의 화합물 89㎎을 수득한다.
ζ(CDCℓ3)1.30(3H, d, J=6Hz)
2.55(1H, broad)
3.8(1H, dd, J=1.5Hz 및 6Hz)
4.23(1H, m)
5.25(2H, q)
5.70(1H, d, J=1.5Hz)
7.15-8.20(8H, m)
[실시예 43]
칼륨 5(R), 6(S)-{1(R)-하이드록시 에틸}-3-(4-시아노페녹시)-7-옥소-4-티아-1-아자비사이크로[3,2,0] 헵트-2-엔-2-카복실레이트
상응하는 4-니트로벤질 카복시레이트(실시예 42참조) 100㎎ 및 중탄산칼륨 21㎎을 사용하며, 실시예 21의 방법과 유사하게 진행시키면 표제의 화합물 67㎎을 수득한다.
ζ(CDCℓ3)2.00(3H, d, J=6Hz)
4.60(1H, dd, J=1.5Hz 및 6Hz)
4.81(1H, m)
5.40 H2O (D2O 로부터)
6.38(1H, d, J=1.5Hz)
7.8-8.4(4H, m)
[실시예 44]
4-니트로 벤질 2-[3(S)-{1(R)-디메틸-(2-메틸프로프-2-일)-실릴옥시에틸}-4(R)-에틸티오아제티딘-2-온-1-일]-3-(4-톨릴옥시)-3-트리메틸아세틸티오-프로페노에이트
4-니트로 벤질 2-[3(S)-{1(R)-디메틸-(2-메틸프로프-2-일)-실릴옥시에틸}-4(R)-에틸티오아제티딘-2-온-1-일]아세테이트 2.0g, 헥실메틸디실아잔 2.35㎖, 4-톨릴옥시클로로티오노포르메이트 0.837g, n-부틸 티튬 10.63밀리몰 및 트리메틸아세틸 클로라이드0.78㎖를 사용하여, 실시예 16의 방법과 유사하게 진행시키면 표제의 화합물 2.0g을 수득한다.
ζ(CDCℓ3)0.07(6H, S)
0.80, 0.87(9H, 2S)
1.0, 1.10(9H, 2S)
1.24(3H, t, J=7Hz)
1.28(3H, d, J=6Hz)
1.33(3H, S)
2.75(2H, q, J=7Hz)
3.20(1H, dd, J=2Hz 및 4Hz)
3.90-4.36(1H, m)
5.23(3H, bs)
6.60-7.14(4H, m)
7.34-8.27(4H, m)
[실시예 45]
4-니트로 벤질 2-[3(S)-{1(R)-하이드록시에틸-4(R)-에틸티오아제티딘-2-온-1-일]-3-(4-톨릴옥시)-3-트리메틸아세틸티오-프로페네이트
상응하는 {1(R)-디메틸-(2-메틸프로프-2-일)-실릴옥시에틸} 화합물(실시예 44참조) 502㎎과 및 6M 염산 5.5밀릴몰을 사용하여, 실시예 17의 방법과 유사하게 진행시키면 표제의 화합물 258㎎을 수득한다.
ζ(CDCℓ3)0.01, 1.09(9H, 2S)
1.30(3H, t, J=7Hz)
1.33(3H, d, J=6Hz)
2.33(3H, S)
2.64(2H, q, J=7Hz)
3.22(1H, dd, J=2Hz 및 4Hz)
4.00-4.40(1H, m)
5.22(1H, d, J=2Hz)
5.26(2H, S)
6.73-7.18(4H, m)
7.32-8.20(4H, m)
[실시예 46]
4-니트로 벤질 2-[3(S)-{1(R)-하이드록시에틸-4(R)-에틸티오아제티딘-2-온-1-일]-3-(4-톨릴옥시)-3-트리메틸아세틸티오-프로페네이트
실시예 45에서 사용한 1(R)-하이드록시에틸 아제티디논 유도체 0.213g 및 사염화탄소 중 염소 0.365밀리몰의 용액을 사용하여, 실시에 26의 방법과 유사하게 진행시키면 표제의 화합물을 수득한다. 이 생성물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용한다.
ζ(CDCℓ3)1.06, 1.10(9H, 2S)
1.38(3H, d, J=6Hz))
2.33(3H, S)
2.81(1H, bs)
3.60(1H, dd, J=4Hz 및 9Hz)
4.02-4.47(1H, m)
5.33(2H, S)
6.11, 6.24(1H, 2d, J=4Hz)
6.72-8.30(8H, m)
[실시예 47]
N-니트로 벤질 5(R), 6(S)-{1(R)-하이드록시 에틸}-3-(4-톨릴옥시)-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-2-카복실레이트
실시예 46의 정제하지 않은 생성물 3밀리몰 및 이미다졸 49mg을 사용하여, 실시예 19의 방법과 유사하게 진행시키면 표제의 화합물 89mg을 수득한다.
νmax(CHCl3) 1788cm-1
ζ(CDCl3)1.31(3H, d, J=6Hz)
2.36(3H, S)
2.60(1H, bs)
3.68(1H, dd, J=5Hz 및 6Hz)
4.00-4.40(1H, m)
5.33(2H, q)
5.57(1H, d, J=1.5Hz)
7.12(4H, S)
7.36-8.29(4H, m)
[실시예 48]
나트륨 5(R), 6(S)-{1(R)-하이드록시 에틸}-3-(4-톨릴옥시)-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-2-카복실레이트
상응하는 4-니트로벤질 카복실레이트(실시예 47참조) 150mg 및 중탄산나트륨 0.33밀리몰을 사용하여, 실시예 21의 방법과 유사하게 진행시켜 표제의 화합물 69mg을 수득한다.
[실시예 49]
4(R)=알릴티오-3(S)-[1(R)-{디메틸-(2-메틸프로프-2-일)-실릴옥시}에틸]-아제티딘-2-온
질소기류하에서, 물 25ml중에 알릴 머캅탄(70%) 1.14㎖ 및 수산화나트륨 0.4g을 교반한 용액에 메탄올 10㎖ 중 4-아세톡시-3(R)-디메틸-(2-메틸프로프-2-일)-실릴옥시}에틸]-아제티딘-2-온 2.87g의 용액을 가한다. 30분 후, 혼합물을 디클로로메탄 및 물로 분배한다. 분리된 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 증발 건조시킨다. 다음 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트-헥산 혼합물을 용출제로 하여 크로마토그라피하면 표제의 화합물 1.8g을 백색의 결정으로 수득한다.
νmax(CHCl3) 3420, 1767cm-1
ζ(CDCl3)0.05(6H, S)
0.88(9H, S)
1.20(3H, d, J 6Hz))
2.9-3.2(3H, m)
3.9-4.3(1H, m)
4.84(1H, d, J3,42Hz)
4.95-6.3(3H, m)
7.28(1H, broad S)
[실시예 50]
메틸 2-(4(R)-알릴티오-3(S)-[1(R)-{디메틸-(2-메틸프로프-2-일)-실릴옥시}에틸]-아제티딘-2-온-1-일)아세테이트
무수 DMF 60㎖중에 4(R)-아릴티오-3(S)-[1(R)-{디메틸-(2-메틸프로프-2-일)-실릴옥시}에틸]-아제티딘-2-온 1.76g을 교반한 용액에 미세하게 분쇄한 탄산칼륨 3.52g 및 메틸 브로모아세테이트 0.6ml를 가한다.
18시간 후, 혼합물을 여과하고 에틸 아세테이트 및 물로 분배한다. 분리된 유기층을 물로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 진공중에 증발시켜 수득한 조 생성물을, 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트-헥산 혼합물을 용출제로 하여 크로마토그라피하면 표제의 화합물 1.56g을 담황색의 오일로서 수득한다.
νmax(CHCl3) 1753및1768cm-1
ζ(CDCl3)0.06(6H, S)
0.86(9H, S)
1.23(3H, d, J 6.5Hz))
3.2(3H, m)
3.70(3H, m)
3.6-4.3(3H, m)
4.84(1H, d, J∼ 2Hz)
4.9-6.3(3H, m)
[실시예 51]
4-니트로벤질 2-(4(R)-알릴티오-3(S)-[1(R)-{디메틸-(2-메틸프로프-2-일)-실릴옥시}에틸]-아제티딘-2-온-1-일)아세테이트
95% 에탄올 80ml에 85% 순도의 KOH 3.40g을 교반한 용액에 메틸 2-(4(R)-아릴티오-3(S)-[1(R)-{디메틸-(2-메틸프로프-2-일)-실릴옥시}에틸]-아제티딘-2-온-1-일)아세테이트 16g의 용액을 가한다. 10분 후 혼합물을 용량이 약 1/5이 되도록 증발시킨다. 디메틸 아세트아미드 100ml를 가한 후 디메틸아세트아미드 50ml중 4-니트로벤질 브로마이드 9.25g의 용액을 가한다. 1시간 후, 혼합물을 0.01M 염산 및 에틸 아세테이트로 분배한다. 분리된 유기층을 0.01M 염산, 물 중탄산나트륨 냉포화 용액 및 염수로 세척하고 건조, 증발시킨다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트-헥산 혼합물을 용출제로 크로마토그라피하면 표제의 화합물 19.5g을 수득한다.
νmax(CHCl3) 1755및1769cm-1
ζ(CDCl3)0.07 및 0.09(6H, 2개의 단선)
0.88(9H, S)
1.25(3H, d, J 6Hz)
3.2(3H, m)
3.7-4.5(3H, m)
4.95(1H, d, J 2Hz)
4.9-6.3(5H, m)
7.5-8.35(4H, m)
[실시예 52]
4-니트로벤질 2-[(S)-{1(R)-디메틸-(2-메틸프로프-2-일)-실릴옥시}에틸]-4(R)-알릴티오아제티딘-2-온-1-일)-3-(4-클로로페녹시)-3-트리메닐아세틸티오-프로페노에이드
4-니트로벤질 2-(3(S)-{1(R)-디메틸-(2-메틸프로프-2-일)-실릴옥시에틸-4(R)-알릴티오아제티딘-2-온-1-일)아세테이트 1g, 4-클로로페닐 클로로 티오노포르메이트 0.32ml, 헥사메틸실아잔 0.95ml, 16M n-부틸리튬 2.28ml, 피발로일클로라이드 0.4ml 및 빙초산 1.0ml를 사용하여, 실시예 16의 방법과 유사하게 진행시키면 표제의 화합물 670mg을 수득한다.
νmax(CHCl3) 1733및1759cm-1
ζ(CDCl3)0.04(6H, S)
0.83(9H, S)
1.03 및 1.06(9H, 2개의 단선)
1.23(3H, d, J-7Hz))
3.0-3.4(3H, m)
4.0-4.3(1H, m)
4.9-6.0(6H, m)
6.8-8.4(8H, m)
[실시예 53]
4-니트로벤질 2-(3(S)-{1(R)-디메틸-(2-메틸프로프-2-일)-실릴옥시에틸}-4(R)-클로로아제티딘-2-온-1-일]-3-(4-클로로페녹시)-3-트리메틸아세틸티오-프로페노에이드
상응하는 4(R)-알릴티오 아제티디논 유도체(실시예 51참조) 73mg 및 사염화탄소 0.12ml중 염소 1.24밀리몰의 용액을 사용하여, 실시예 26의 방법과 유사하게 진행시키면 표제의 화합물을 수득한다.
νmax(CHCl3) 1788cm-1
NMRζ(CDCl3)0.06(6H, S)
0.90, 0.91(9H, 2S)
1.05, 1.10(9H, 2S)
1.40(3H, d, J=6Hz)
3.40(1H, dd, 1.5Hz 및 8Hz)
4.00-4.40(1H, m)
5.40(2H, S)
6.1(3H, d, J=1.5Hz)
6.8→8.5(8H, m)
[실시예 54]
4-니트로벤질 5(R), 6(S)-{1(R)-디메틸-(2-메틸프로프-2-일)-실릴옥시에틸}-3-(4-클로로페녹시)-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-2-카복실레이트
실시예 53의 정제하지 않은 생성물 200mg 및 이미다졸 24.8mg을 사용하여 실시예 19의 방법과 유사하게 진행시키면 표제의 화합물 108mg을 수득한다.
νmax(CHCl3) 1792, 1800(sh) cm-1
ζ(CDCl3)0.06(6H, S)
0.90, 0.92(9H, S)
1.38(3H, d, J=7Hz)
3.80-4.8(2H, m)
0.06(6H, S)
5.22(6H, q)
5.65(1H, d, J=4Hz)
6.90-8.50(8H, m)
[실시예 55]
4-니트로 벤질 5(S)-3-(4-클로로 페녹시)-6(S)-[1(R)-하이드록시 에틸]-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-2-카복실레이트
실온에서, 아세트산 54.9μl중 4-니트로벤질 5(S)-3-(4-클로로페녹시)-6(S)-[1(R)-{디메틸-(2-메틸프-2-일)-실릴옥시} 에틸}-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-2-카복실레이트 108mg의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1몰 THF 용액 54㎕를 가한다. 혼합물을 16시간동안 교반하고, 에틸아세테이트 및 물로 분배한다. 유기층을 분리하여 물, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후 진공중에 증발시킨다. 실리카겔 상에서 에틸 아세테이드-헥산 혼합물을 용출제로 하여 크로마토그라피하면 표제의 화합물 33mg을 수득한다.
νmax(CHCl3) 1790 및 1800 cm-1
ζ(CDCl3)1.40(3H, d, J=7Hz)
2.25(1H, broad)
3.86(1H, dd, J=4Hz 및 10Hz)
4.4(1H, m)
5.30(2H, AB, J=4Hz)
5.70(1H, d, J=4Hz)
6.8-8.5(8H, m)
[실시예 56]
나트륨 5(R)-3-(4-메틸티오페녹시)-6S-(1R-하이드록시 에틸]-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-2-카복실레이트
상응하는 4-니트로벤젠 카복실레이트(실시예 19참조) 84mg 및 중탄산나트륨 13mg을 사용하여, 실시예 21의 방법과 유사하게 진행시키면 표제의 화합물 63mg을 수득한다.
[실시예 57]
4-니트로벤젠 2-[3(S)-{1(R)-디메틸-(2-메틸프로프-2-일)-실릴옥시에틸]-4(R)-에틸티오-아제티딘-2-온-1-일]-3-(3-플루오로페녹시)-3-트리메틸아세틸티오-프로페네이트
출발물질 아제티디논 1g, 2-플루오로페녹시 클로로티오노포르메이트 486mg, 헥사메틸실아잔 1.18ml 및 n-부틸리티움 5.32 밀리몰, 및 트리클로로아세틸 클로라이드 0.525ml를 사용하여, 실시예 16의 방법과 유사하게 진행시키면 표제의 화합물 840mg을 수득한다.
νmax(CHCl3) 1764 cm-1
ζ(CDCl3)0.06(6H, S)
0.81, 0.87(9H, 2S)
0.97, 1.05(9H, 2S)
1.15-1.33(6H, m)
2.67(2H, q, J=7Hz)
3.22(1H, dd, J=2Hz 및 4Hz)
4.02-4.40(1H, m)
5.30(2H, S)
5.39(1H, d, J=2Hz)
6.90→8.27(8H, m)
[실시예 58]
4-니트로 벤젠 2-[4(R)-에틸티오-3(S)-{1(R)-하이드록시에틸} 아제티딘-2-온-1-일]-3-(2-플루오로페녹시)-3-트리메틸 아세틸티오-프로페네이트
상응하는 [1(R)-디메팅-(2-메틸프로프-2-일)-실릴오시에틸} 화합물 (실시예 57참조) 830mg, 물 0.85ml 및 농염산 0.85ml와 함께 사용하여, 실시예 17의 방법과 유사하게 진행시키면 표제의 혼합물 434mg을 수득한다.
νmax(CHCl3) 1760 cm-1
ζ(CDCl3)1.01, 1.09(9H, 2S)
1.21-1.48(6H, m)
2.65(1H, bs)
2.68(2H, q, J=7)
1.02-4.40(1H, m)
3.23(1H, dd, J=2Hz 및 4Hz)
5.30(3H, S)
6.95-8.26(8H, m)
[실시예 59]
4-니트로벤젠 2-[4(S)-클로로-3(S)-{1(R)-하이드록시에틸} 아제티딘-2-온-1-일]-3-(2-플루오로페녹시)-3-트리메틸아세틸티오-프로페네이트
실시예 58에서 정의한 1(R)-하이드록시에틸 아제티디논 유도체 434mg 및 사염화 탄소 1.01ml 중 염소 0.78밀리몰을 사용하여, 실시예 26의 방법과 유사하게 진행시키면 표제의 화합물 233mg을 수득한다.
νmax(CHCl3) 1780 cm-1
ζ(CDCl3)1.0, 1.04(9H, 2S)
1.20-1.55(6H, m)
2.52(1H, bs)
3.51(1H, dd, J=4Hz 및 9Hz)
3.95-4.48(1H, m)
5.21(2H, S)
5.98,6.10(1H, 2d, J=4Hz)
6.87-8.15(8H, m)
[실시예 60]
4-니트로벤젠 5(R)-3-(2-플루오로페녹시)-6(S)-{1(R)-하이드록시에틸}-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3.2.0] 헵트-2-엔-2-카복실레이트
실시예 59의 생성물 233mg 및 이미다졸 54mg을 사용하여, 실시예 19의 방법과 유사하게 진행시키면 표제의 화합물 58mg을 수득한다.
νmax 1790, 1795(sh) cm-1
ζ(CDCl3)1.37(3H, d, J=6Hz)
2.22(1H, bs)
3.75(1H, dd, J=1.5Hz 및 6Hz)
4.05-4.50(1H, m)
5.34(2H, q)
5.62(2H, d, J=1.5Hz)
7.04-7.33(2H, m)
7.39-8.22(8H, m)
[실시예 61]
칼륨 5(R)-3-(2-플루오로페녹시)-6(S)-{1(R)-하이드록시에틸}-7옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3.2.0] 헵트-2-엔-2-카복실레이트
상응하는 4-니트로벤질 카복실레이트(실시예 60참조) 58mg 및 중탄산칼륨 13mg을 사용하여, 실시예 21의 방법과 유사하게 진행시키면 표제 화합물 56mg을 수득한다.
[실시예 62]
4-니트로벤젠 2-[3(S)-{1(R)-디메틸-(2-메틸프로프-2-일)-실릴옥시에틸}-4(R)-에틸티오아제티딘-2-온-1-일]-3-(3-플루오로페녹시)-3-트리메틸아세틸티오-프로페네이트
4-니트로벤질 2-[3(S)-{1(R)-디메틸-(2-메틸프로프-2-일)-실릴옥시에틸}-4(R)-에틸티오 아제티딘-2-온-1-일]아세테이트 10.g, 헥사메틸디실아잔 1.34ml, 3-플루오로페닐 클로로티오노포르메이트 0.6g, n-부틸리튬 6.38밀리몰 및 트리메틸아세틸 클로라이드 0.53ml를 사용하여, 실시예 16의 방법과 유사하게 진행시키면 표제의 화합물 0.974g을 수득한다.
νmax(CHCl3) 1763 cm-1
ζ(CDCl3)0.06(6H, S)
0.75, 0.80(9H, S)
1.05, 1.10(9H, S)
1.22(3H, t, J=7Hz)
1.25(3H, t, J=6Hz)
2.71(2H, q)
3.22(1H, dd)
4.0-4.5(1H, m)
5.35(3H, bs)
6.8→8.2(8H, m)
[실시예 63]
4-니트로벤질 2-[3(S)-{1-(R)-하이드록시에틸}-4(R)-에틸티오아제티딘-2-온-1-일]-3-(3-플루오로페녹시)-3-트리메틸아세틸티오-프로페네이트
상을하는 {1(R)-디메틸-(2-메틸프로프-2-일)-실릴옥시에틸} 화합물(실시예 62참조) 0.97g, 농염산 2ml, 물 2ml 및 테트라 하이드로푸란 20ml를 사용하여, 실시에 17의 방법과 유사하게 진행시키면 표제의 화합물 0.516g을 수득한다.
IRνmax(CHCl3) 1762 cm-1
ζ(CDCl3)1.06, 1.10(9H, 2S)
1.20-1.30(6H, m) 2.50(1H, b)
2.70(2H, q) 3.24(1H. dd)
3.91→4.40(1H, m) 5.30(3H, bs)
6.70→8.20(8H, m)
[실시예 64]
4-니트로벤질 2-[3(S)-{1(R)-하이드록시에틸}-4(S)-클로로 아제티딘-2-온-1-일]-3-(3-플루오로페녹시)-3-트리메틸아세틸티오-프로페네이트
실시예 63에서 정의한 1(R)-하이드록시에틸 아제티디논 유도체 516mg 및 사염화탄소 1.2ml 중 염소 0.912밀리몰의 용액을 사용하여. 실시예 26의 방법과 유사하게 진행시키면 표제의 화합물 405mg을 수득한다.
νmax(CHCl3) 1782 cm-1
ζ(CDCl3)1.06. 1.10(9H, 2S)
1.35(3H, t)
2.5(1H, b)
3.75(1H, dd, J=4Hz 및 9Hz)
4.05(1H, m)
5.30(2H, S)
6.10(1H, d, J=4Hz)
6.80-8.30(8H, m)
[실시예 65]
4-지트로벤질 5(R), 6(S)-{1(R)-하이드록시에틸}-3-(3-플루오로페녹시)-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3.2.0] 헵트-2-엔-2-카복실레이트
실시예 64의 정제하지 않은 생성물 400mg 및 이미다졸 56.2mg을 사용하여, 실시예 19의 방법과 유사사용하게 진행시키면 표제의 화합물 205mg을 수득한다.
νmax(CDCl3) 1784 cm-1, 1790(sh) cm-1
ζ(CDCl3)1.32(3H, d)
1.90(1H, b)
3.70(1H, dd, J=1.5Hz 및 6Hz)
4.00-4.30(1H, m)
5.30(2H, q)
5.56(1H, d, J=1.5Hz)
6.90-8.30(8H, m)
[실시예 66]
칼륨 5(R), 6(S)-{1(R)-하이드록시에틸}-3-(3-플루오로페녹시)-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3.2.0] 헵트-2-엔-2-카복실레이트
상응하는 4-니트로벤질 카복실레이트(실시예 65참조) 200mg 및 중탄산칼륨 43.4mg을 사용하여, 실시예 21의 방법과 유사하게 진행시키면 표제 화합물 160mg을 수득한다.
[실시예 67]
피발로일옥시메틸-3-(3-플루오로 페녹시)-6-(S)-{1(R)-하이드록시에틸}-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3.2.0] 헵트-2-엔-2-카복실레이트
디메틸포름아미드 1㎖중 칼륨 3-(3-플루오로 페녹시)-6(S)-{1(R)-하이드록시에틸}-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3.2.0] 헵트-2-엔-2-카복실레이트 100mg의 용액에 피발로일옥시 메틸 요오다이드 98㎕를 가한 후, 혼합물을 실온에서 90분간 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 분배하고, 유기층을 물 및 염수로 세척하여 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후 진공중에 증발 건조시킨다. 실리카겔 상에서 헥산-에틸 아세테이트를 용출제로 하여 크로마토그라피하면 표제의 화합물 50mg을 황색의 오일로서 수득한다.
ζ(CDCl3)1.20(3H, S)
1.34(3H, d, J=6Hz)
2.41(1H, bs)
3.75(1H, dd, J=1.5Hz, 6Hz)
4.27(1H, m)
5.67(1H, S)
5.86(2H, q)
6.81-7.45(4H, m)
[실시예 68]
4-니트로벤질 2-[4(R)-에틸티오-3(S)-{1(R)-디메틸-(2-메틸프로프-2-일)-실릴옥시에틸}아제티딘-2-온-2-일]-3-(2-시아노페녹시)-3-트리메틸아세틸티오-프로페네이트
4-니트로벤질 2-[3(S)-{1(R)-디메틸-(2-메틸프로프-2-일)-실릴옥시에틸}-4(R)-에틸티오 아제티딘-2-온-1-일]아세테이트 1g. 헥사메틸디실아잔 1.34㎖. 2-시아노페닐 클로로티오노포르메이트 0.63g. n-부틸리튬 6.38밀리몰 및 트리메틸아세틸 클로라이드 0.53㎖를 사용하여, 실시예 16의 방법과 유사하게 진행시키면 표제의 화합물 0.56g을 수득한다.
νmax(CDCl3) 1765cm-1
ζ(CDCl3)0.07(6H, S)
0.80, 0.87(9H, 2S)
1.10, 1.15(9H, 2S)
1.23(3H, t, J=7Hz)
1.26(3H, d, J=6Hz)
2.62(2H, q)
3.25(1H, d, d)
4.0-4.5(1H, m)
5.40(3H, bs)
7.10-8.50(8H, m)
[실시예 69]
4-니트로벤질 2-4(R)-에틸티오-3-(S)-{1(R)-하이드록시에틸} 아제티딘-2-온-1-일]-3-(2-시아노페녹시)-3-트레미틸아세틸티오-프로페네이트
상응하는 {1(R)-디메틸-(2-메틸프로프-2-일)-실릴옥시에틸} 화합물(실시예 68참조) 0.560g, 농염산 1.5㎖, 물 1.5㎖ 및 테트라 하이드로푸란 20㎖를 사용하여, 실시예 17의 방법과 유사하게 진행시키면 표제의 화합물 0.220g을 수득한다.
νmax(CDCl3) 1763cm-1
ζ(CDCl3)1.06, 1.10(9H, 2S)
1.20-1.40(6H, m)
2.50(1H, b)
2.80(2H, q)
3.24(1H, dd)
4.0-4.40(1H, m)
5.40(3H, bs)
7.10-8.35(8H, m)
[실시예 70]
4-니트로벤질 2-[4-(S)-클로로-3(S)-{1(R)-하이드록시에틸}-아제티딘-2-온-1-일]-3-(2-시아노페녹시)-3-트리메틸아세틸티오-프로페네이트
실시예 60에서 정의한 1(R)-하이드록시에틸 아제티디논 유도체 190mg 및 사염화 탄소 0.688㎖중 염소 0.33밀리몰의 용액을 사용하여, 실시예 26의 방법과 유사하게 진행시키면 표제의 화합물 132mg을 수득한다. 이 생성물은 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/헥산 혼합물을 용출제로 하여 크로마토그라피로 정제한다.
νmax(CDCl3) 1785cm-1
ζ(CDCl3)1.07, 1.13(9H, 2S)
1.40(3H, m)
1.5(1H, b)
3.50(1H, dd)
4.06-4.60(1H, m)
5.40(2H, S)
6.25(1H, d, J=4Hz)
7.00-8.5(8H, m)
[실시예 71]
4-니트로벤질 5(R)-3-(2-시아노페녹시)-6(S)-{1(R)-하이드록시에틸}-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-2-카복실레이트
실시예 70의 생성물 130mg 및 이미다졸 18mg을 사용하여, 실시예 19의 방법과 유사하게 진행시키면 표제의 화합물 80mg을 수득한다.
νmax(CDCl3) 1792cm-1
ζ(CDCl3)1.30(3H, d)
3.71(1H, dd, J=1.5Hz 및 6Hz)
4.00-4.30(1H, m)
5.20(2H, q)
5.65(1H, d, J=1.5Hz)
6.90-8.10(8H, m)
[실시예 72]
칼륨 5(R)-3-(2-시아노페녹시)-6(S)-{1(R)-하이드록시에틸}-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-2-카복실레이트
상응하는 4-니트로벤질 카복실레이트(실시예 71참조) 80mg 및 중탄산칼륨 17.1mg을 사용하여, 실시예 21의 방법과 유사하게 진행시키면 표제 화합물 62mg을 수득한다.
[실시예 73]
4-니트로벤질 3-(3-아세톡시페녹시)-2[4(R)-에틸티오-3(S)-{1(R)-디메틸(2-메틸프로프-2-일)-실릴옥시에틸}아제티딘-2-온-1-일]-3-트리메틸아세틸티오-프로페네이트
4-니트로벤질 2-[3(S)-{1(R)-디메틸-(2-메틸프로프-2-일)-실릴옥시에틸}-4(R)-에틸티오 아제티딘-2-온-1-일]아세테이트 1g, 헥사메틸디실아잔 1.34㎖, 3-아세톡시페닐 클로로티오노포르메이트 0.98g, n-부틸리튬 6.38밀리몰 및 트리메틸아세틸 클로라이드 0.53㎖를 사용하여, 실시예 16의 방법과 유사하게 진행시키면 표제의 화합물 1.05g을 수득한다.
νmax(CDCl3) 1760cm-1
ζ(CDCl3)0.06(6H, S)
0.80, 0.90(9H, 2S)
1.05, 1.10(9H, 2S)
1.22(3H, t, J=7Hz)
1.25(3H, d, J=6Hz)
2.28(3H, S)
2.70(2H, q)
3.30(1H, dd)
4.10-4.5(1H, m)
5.36(3H, bs)
6.75-8.40(8H, m)
[실시예 74]
4-니트로벤질 3-(3-아세톡시페녹시)-2[4(R)-에틸티오-3(S)-{1(R)-하이드록시에틸}-아제티딘-2-온-1-일]-3-트리메틸아세틸티오-프로페네이트(I) 및 4-니트로벤질 2-[4(R)-에틸티오-3-(S)-{1(R)-하이드록시에틸} 아제티딘-2-온-1-일]-3-(3-하이드록시페녹시)-3-트리메틸아세틸티오-프로페네이트(II)
상응하는 {1(R)-디메틸-(2-메틸프로프-2-일)-실릴옥시에틸} 화합물(실시예 73참조) 400mg, 농염산 1㎖, 물 1㎖ 및 테트라 하이드로푸란 10㎖를 사용하여, 실시예 17의 방법과 유사하게 진행시키면 표제(I)의 화합물 88mg 및 (II)의 화합물 110mg을 수득한다. (I)(II)의 화합물은 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/헥산 혼합물을 용출제로 하여 칼럼 크로마토그라피하여 분리한다.
화합물(I)의 데이타
νmax(CDCℓ3) 1767cm-1
ζ(CDCℓ3)1.07, 1.13(9H, 2S)
1.30(3H, t, H=7Hz)
1.32(3H, d, J=6Hz)
2.25(1H, bs)
2.32(3H, S)
2.70(2H, q)
3.28(1H, dd)
3.90-4.40(1H, m)
5.30(3H, bs)
6.80-8.30(8H, m)
화합물(II)의 데이타
νmax(CDCℓ3) 1755cm-1
ζ(CDCℓ3)1.05, 1.12(9H, 2S)
1.29(3H, t, J=7Hz)
1.32(3H, d, J=6Hz)
2.72(2H, q)
2.85(1H, bs)
3.28(1H, dd)
3.95-4.50(1H, m)
5.35(3H, bs)
6.40-8.30(8H, m)
[실시예 75]
4-니트로벤질 3-(3-아세톡시페녹시)-2[4(S)-클로로-3(S)-{1(R)-하이드록시에틸}-아제티딘-2-온-1-일}-3-트리메틸아세틸티오-프로페네이트
실시예 74에서 정의한 3-(3-아세톡시페녹시)-1(R)-하이드록시에틸-아제티디논 유도체 388mg 및 사염화탄소 1.49㎖ 중 염소 0.72밀리몰의 용액을 사용하여, 실시예 26의 방법과 유사하게 진행시키면 표제 화합물 246mg을 수득한다. 이 생성물은 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/헥산 혼합물을 용출제로 하여 크로마토그라피하여 정제한다.
νmax(CDCℓ3) 1775cm-1
ζ(CDCℓ3)1.07, 1.13(9H, 2S)
1.35(3H, d)
2.25(3H, S)
2.55(1H, bs)
3.50(1H, 2dd)
4.00-4.60(1H, m)
5.30(2H, S)
6.15(1H, d, J=4Hz)
6.80-8.30(8H, m)
[실시예 76]
4-니트로벤질 5(R)-3-(3-아세톡시페녹시)-6-(S)-{1(R)-하이드록시에틸}-7-옥소-3-티아-1-아자비사이클로[3.2.0] 헵트-2-엔-2-카복실레이트
실시예 75에서 정의한 클로로 아제티디논 유도체 240mg 및 이미다졸 31.6mg을 사용하여, 실시예 19의 방법과 유사하게 진행시키면 표제의 화합물 115mg을 수득한다.
νmax(CDCℓ3) 1782cm-1, 1791(sh)cm-1
ζ(CDCℓ3)1.30(3H, d)
2.25(3H, S)
2.60(1H, bs)
3.71(1H, dd, J=1.5Hz 및 6Hz)
3.90-4.40(1H, m)
5.27(2H, q)
5.60(1H, d, J=1.5Hz)
6.80-8.20(8H, m)
[실시예 77]
칼륨 5(R)-3-(3-아세톡시페녹시)-6(S)-{1(R)-하이드록시에틸}-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트
상응하는 4-니트로벤질 카복실레이트(실시예 76참조) 115mg 및 중탄산칼륨 23mg을 사용하여, 실시예 21의 방법과 유사하게 진행시키면 표제 화합물 32mg을 수득한다.
[실시예 78]
4-니트로벤질 2-[4(S)-클로로-3(S)-{1(R)-하이드록시에틸}-아제티딘-2-온-1-일]-3-(3-하이드록시페녹시)-3-트리메틸아세틸티오-프로페네이트
실시예 74에서 사용한 3-(3-하이드록시페녹시)-1(R)-하이드록시에틸-아제티디논 유도체(II) 400mg 및 사염화 탄소 1.6㎖ 중 염소 0.76밀리몰의 용액을 사용하여, 실시예 26의 방법과 유사하게 진행시키면 표제 화합물 270mg을 수득한다. 이 생성물은 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/헥산 화합물을 용출제로 하여 크로마토그라피하여 정제한다.
νmax(CDCℓ3) 1778cm-1
ζ(CDCℓ3)1.01. 1.05(9H, 2S)
1.35(3H, d)
2.60(1H, vbs)
3.50(1H, d, d)
4.00-4.50(1H, m)
5.30(2H, S)
6.10(1H, 2d, J=4Hz)
6.40-8.30(8H, m)
[실시예 79]
4-니트로 벤질 5(R), 6(S)-{1(R)-하이드록시에틸)]-3-(3-하이드록시페녹시)-7-옥소-4-티아-1-아자비 사이클로[3.2.0] 헵트-2-엔-2-카복실레이트
실시예 78에서 정의한 클로로아제티디논 유도체 265mg 및 이미다졸 37.4mg을 사용하여, 실시예 19의 방법과 유사하게 진행시키면 표제의 화합물 150mg을 수득한다.
νmax(CDCℓ3) 1780cm-1, 1790(sh) cm-1
ζ(CDCℓ3)1.32(3H, d)
3.10(1H, bs)
3.80(1H, dd, J=1.5Hz 및 6Hz)
4.00-4.40(1H, m)
5.30(2H, q)
5.70(1H, d, J=1.5Hz)
6.40-8.20(8H, m)
8.70(1H, bs)
[실시예 80]
칼륨 5(R) 6(S)-{1(R)-하이드록시에틸}-3-(3-하이드록시페녹시)-7-옥소-4-티아-1-아자비 사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-카복실레이트
상응하는 4-니트로벤질 카복실레이트(실시예 79참조) 98mg 및 중탄산칼륨 21.3mg을 사용하여, 실시예 21의 방법과 유사하게 진행시키면 표제 화합물 55mg을 수득한다.
[실시예 81]
4-니트로벤질 3-(4-디메틸아미노설포닐페녹시)-2[4(R)-에틸티오-3(S)-{1(R)-디메틸-(2-메틸프로프-2-일)실릴옥시에틸} 아제티딘-2-온-1-일]-3-트리메틸아세틸티오-프로페네이트
실시예 16에서 정의한 출발물질 아제티디논 유도체 1.3g, 헥사메틸디실아잔 1.45㎖, 4-디메틸아미노 설포닐 페닐 클로로티오노포르메이트 1g, n-부틸리튬 6.88 밀리몰 밑 트리메틸아세틸 클로라이드 0.68㎖를 사용하여, 실시예 16의 방법과 유사하게 진행시키면 표제의 화합물 0.93g을 수득한다.
ζ(CDCℓ3)0.70(6H, S)
0.81. 0.90(9H, 2S)
1.07, 1.15(9H, 2S)
1.20(3H, t, J=7Hz)
1.30(3H, d, J=6Hz)
2.75(6H, S)
3.27(1H, dd, J=2Hz 및 4Hz)
4.3(1H, m)
5.3(3H, m)
7.2-8.35(8H, m)
[실시예 82]
4-니트로벤질 3-(4-디메틸아미노설포닐페녹시)-2-[4(R)-에틸티오-3(S-{1(R)-하이드록시에틸}아제티딘-2-온-1-일]-3-트리메틸아세틸티오-프로페네이트
상응하는 {1(R)-디메틸-(2-메틸프로프-2-일)-실릴옥시에틸} 화합물(실시예 81참조) 0.930g, 농염산 1.3㎖, 물 1.25㎖ 및 테트라 하이드로푸란 5㎖를 사용하여, 실시예 17의 방법과 유사하게 진행시키면 표제의 화합물 0.57g을 수득한다.
νmax(CDCℓ3) 1728, 1761cm-1
ζ(CDCℓ3)1.02, 1.11(9H, 2S)
1.20(3H, t)
1.25(3H, d)
2.52(1H, bs)
2.68(6H, S)
2.80(2H, q)
3.24(1H, dd)
4.0-4.40(1H, m)
5.30(3H, bs)
7.10-8.30(8H, m)
4.10-4.50(1H, m)
5.35(3H, bs)
7.1-8.4(8H, m)
[실시예 83]
4-니트로벤질 2-[4(S)-클로로-3(S)-{1(R)-하이드록시에틸}-아제티딘-2-온-1-일]-3-(4-디메틸아미노설포닐페녹시)-3-트리메틸아세틸티오-프로페네이트
실시예 82에서 정의한 1(R)-하이드록시에틸-에제티디논 유도체 560mg 및 사염화 탄소 중 염소 0.85몰의 용액 1㎖를 사용하여, 실시예 26의 방법과 유사하게 진행시키면 표제 화합물 445㎎을 수득한다. 이 생성물은 실기카겔 상에서 에틸 아세테이트/헥산 화합물을 용출제로 하여 크로마토그라피하여 정제한다.
νmax(CDCℓ3) 1783, 1730 cm-1
ζ(CDCℓ3)1.07, 1.12(9H, 2S)
1.40(3H, d)
2.50(1H, bs)
2.75(6H, S)
3.60(1H, m)
4.05-4.50(1H, m)
5.35(2H, S)
6.2(1H, d, J=4Hz)
7.1-8.3(8H, m)
[실시예 84]
4-니트로벤질 5(R)-3-(4-디메틸아미노설포닐페녹시)-6(S)-{1(R)-하이드록시에틸}-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3. 2. 0] 헵트-2-엔-2-카복실레이트
실시예 83에서 정의한 클로로 아제티디논 유도체 445㎎ 및 이미다졸 50㎎을 사용하여, 실시예 19의 방법과 유사하게 진행시키면 표제의 화합물 225㎎을 수득한다.
νmax(CDCℓ3) 1789, 1793(sh) cm-1
ζ(CDCℓ3)1.35(3H, d, J=6Hz)
2.60(1H, bs)
2.83(6H, S)
3.80(1H, dd, J=1.5Hz 및 6Hz)
4.00-4.40(1H, m)
5.30(2H, q, 2H, AB, Jgem 14Hz)
5.73(1H, d, J=1.5Hz)
7.2-8.3(8H, m)
[실시예 85]
칼륨 5(R)-3-(4-디메틸아미노설포닐페녹시)-6(S)-{1(R)-하이드록시에틸}-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3. 2. 0] 헵트-2-엔-2-카복실레이트
상응하는 4-니트로벤질 카복실레이트(실시예 84참조) 112㎎ 및 중탄산칼륨 20.4㎎을 사용하여, 실시예 21의 방법과 유사하게 진행시키면 표제 화합물 70.8㎎을 수득한다.
[실시예 86]
4-니트로벤질 2-[3(S)-{1(R)-디메틸-(2-메틸프로프-2-일)실릴옥시에틸}-4-(R)-에틸티오 아제티딘-2-온-1-일]-3-(3-니트로페녹시)-3-트리메틸아세틸티오-프로페노에이트
실시예 16에서 정의한 출발물질 아제티디논 유도체 2.0g, 3-니트로페닐클로로티오노포르메이트 1.3g, 헥사메틸디실아잔 2.2㎖ 및 n-부틸리튬 10.1밀리몰 및 트리메틸아세틸 클로라이드 1.5㎖를 사용하여, 실시예 16의 방법과 유사하게 진행시키면 표제의 화합물 170㎎을 황색의 오일로서 수득한다.
νmax(CDCℓ3) 1730, 1765 cm-1
ζ(CDCℓ3)0.06(6H, S)
0.80, 0.85(9H, 2S)
1.00(9H, S)
1.10-1.30(6H, m)
2.64(2H, q, J=7Hz)
3.19(1H, m)
4.00-4.45(1H, m)
5.25(3H, bs)
7.00-8.10(8H, m)
[실시예 87]
4-니트로벤질 2-[3(S)-{1(R)-하이드록시에틸}-4(R)-에틸티오 아제티딘-2-온-1-일]-3-(3-니트로페녹시)-3-트리메틸아세틸티오-프로페노에이트
상응하는 {1(R)-디메틸-(2-메틸프로프-2-일)-실릴옥시에틸} 화합물(실시예 86참조) 1.7g, 물 1.7㎖ 및 농염산, 1.7㎖를 사용하여, 실시예 17의 방법과 유사하게 진행시키면 표제의 화합물 0.755g을 수득한다.
νmax(CDCℓ3) 1730, 1762 cm-1
ζ(CDCℓ3)1.06, 1.16(9H, 2S)
1.20-1.38(6H, m)
3.75(2H, q, J=7Hz)
3.29(1H, dd, J=2Hz 및 4Hz)
3.98-4.40(1H, m)
5.27. 5.30(3H, 2bs)
7.25-8.18(8H, m)
[실시예 88]
4-니트로벤질 2-[3(S)-{1(R)-하이드록시에틸}-4(S)-클로로 아제티딘-2-온-1-일]-3-(3-니트로페녹시)-3-트리메틸아세틸티오-프로페노에이트
-40℃에서 CDCℓ3중에 실시예 87에서 정의한 1(R)-하이드록시에틸 아제티디논 유도체 0.755g을 교반한 용액에 사염화탄소중 염소 1.3 밀리몰의 용액을 가하고 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 증발건조시킨다. 실리카겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 용출제로 하여 크로마토그라피하면 표제 화합물 0.536g을 수득한다.
νmax(CDCℓ3) 1729, 1784 cm-1
ζ(CDCℓ3)1.02, 1.08(9H, 2S)
1.15(3H, d, J=6Hz)
2.45(1H, bs)
3.56(1H, dd, J=4Hz 및 9Hz)
3.90-4.57(1H, m)
5.34(3H, S)
6.16(1H, d, J=4Hz)
7.40-8.33(8H, m)
[실시예 89]
4-니트로벤질 5(R), 6(S)-{1(R)-하이드록시에틸}-3-(3-니트로 페녹시)-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3. 2. 0] 헵트-2-엔-2-카복실레이트
실시예 88의 4(S)-클로로아제티디논 0.299g 및 이미다졸 0.0668g을 사용하여, 실시예 19의 방법과 유사하게 진행시키면 표제의 화합물 0.176g을 수득한다.
νmax(CDCℓ3) 1772, 1789 cm-1
ζ(CDCℓ3)1.32(3H, d, J=6Hz)
2.20(1H, bs)
3.80-3.90(1H, m)
4.10-4.40(1H, m)
5.33(2H, q)
5.72(1H, d, J=1.5Hz)
7.48-8.25(8H, m)
[실시예 90]
4-니트로벤질 5(R), 3-(아미노페녹시)-6(S)-{1(R)-하이드록시에틸}-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3. 2. 0] 헵트-2-엔-2-카복실레이트
에틸 아세테이트중 4-니트로벤질 5(R), 6(S)-{1(R)-하이드록시에틸}-3-(3-니트로 페녹시)-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3. 2. 0] 헵트-2-엔-2-카복실레이트 0.175g의 용액 및 아담스(Adams)촉매 (플라티늄 디옥사이드) 25㎎의 혼합물을 50psi압력하에서 105분간 수소첨가시킨다. 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고 증발건조시킨다. 실리카겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 용출제로 크로마토그라피하면 표제의 화합물 75㎎을 황색의 오일로서 수득한다.
νmax(CDCℓ3) 1778 cm-1
ζ(CD3)2CO) 1.30(3H, m)
3.70-3.85(1H, m)
3.98-4.40(1H, m)
5.32(2H, q)
5.70(1H, d, J=1.5Hz)
6.55-7.30(4H, m)
7.55-8.16(4H, m)
[실시예 91]
칼륨 5(R)-3-(3-아미노페녹시)-6(S)-{1(R)-하이드록시에틸}-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3. 2. 0] 헵트-2-엔-2-카복실레이트
4-니트로벤질 5(R), 3-(3-아미노페녹시)-6(S)-{1(R)-하이드록시에틸}-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3. 2. 0] 헵트-2-엔-2-카복실레이트 66㎎, 탄산수소칼륨 15㎎ 및 10% 팔라듐/활성탄을 사용하여, 실시예 21의 방법과 유사하게 진행시키면 표제 화합물 59㎎을 수득한다.
[실시예 92]
4-니트로벤질 3-[4-(시아노메틸)페녹시]-2-[3(S)-{1(R)-디메틸-(2-메틸프로프-2-일)실릴옥시에틸}-4(R)-에틸티오아제티딘-2-온-일]-3-트리메틸아세틸티오프로페네이트
실시예 16에서 정의한 출발물질 아제티디논 0.5g, n-부틸리튬 1.66㎖, 헥사메틸디실아잔 0.59㎖, 트리메틸아세틸 클로라이드 0.525㎖ 및 4-(시아노메틸)페닐 클로로티오노포르메이트 0.269g을 사용하여, 실시예 16의 방법과 유사하게 진행시키면 표제의 화합물 326㎎을 수득한다.
νmax(CDCℓ3) 1762 cm-1, 2240 cm-1
ζ(CDCℓ3)0.05(6H, S)
0.79, 0.85(9H, 2S)
1.03, 1.07(9H, 2S)
1.21(3H, t, J=7Hz)
1.25(3H, d, J=6Hz)
2.60(2H, q, J=7Hz)
3.23(1H, dd, J=2Hz, 4Hz)
3.73(2H, S)
3.97-4.44(1H, m)
5.25(3H, bs)
6.85-8.25(8H, m)
[실시예 93]
4-니트로벤질 3-[4-(시아노메틸)페녹시]-2-4(R)-에틸티오-3-(S)-{1(R)-하이드록시에틸}-아제티딘-2-온-1-일]-3-트리메틸아세틸티오-프로페네이트
상응하는 {1(R)-디메틸-(2-메틸프로프-2-일)-실릴옥시에틸} 화합물(실시예 92참조) 348㎎, 농염산 0.5㎖ 및 물 0.5㎖를 사용하여, 실시예 17의 방법과 유사하게 진행시키면 표제의 화합물 159㎎을 수득한다.
νmax(CDCℓ3) 1760, 2240 cm-1
ζ(CDCℓ3)1.07, 1.12(9H, 2S)
1.28(3H, t, J=7Hz)
1.35(3H, t, J=6Hz)
2.38(1H, bs)
2.72(2H, q, J=7Hz)
3.23(1H, dd, J=2Hz+4Hz)
3.71(2H, S)
3.95-4.40(1H, m)
5.27(3H, bs)
6.86-8.23(8H, m)
3.90-4.57(1H, m)
5.34(3H, S)
6.16(1H, d, J=4Hz)
7.40-8.33(8H, m)
[실시예 89]
4-니트로벤질 5(R), 6(S)-{1(R)-하이드록시에틸}-3-(3-니트로 페녹시)-7-옥소-4-4티아-1-아자비사이클로[3.2.0] 헵트-2-2엔-2-카복실레이트
실시예 88의 4(S)-클로로아제티디논 0.299g 및 이미다졸 0.0668g을 사용하여, 실시예 19의 방법과 유사하게 진행시키면 표제의 화합물 0.176g을 수득한다.
υmax(CDC
3) 1772, 1789 cm-1
ζ(CDC
3)1.32(3H, d, J=6Hz)
2.20(1H, bs)
3.80-3.90(1H, m)
4.10-4.40(1H, m)
5.33(2H, q)
5.72(1H, d, J=1.5Hz)
7.48-8.25(8H, m)
[실시예 90]
4-니트로벤질(5R), 3-(아미노페녹시)-6(S)-{1(R)-하이드록시에틸}-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3.2.0] 헵트-2-엔-2-카복실레이트
에틸 아세테이트중 4-니트로벤질 5(R), 6(S)-{1(R)-하이드록시에틸}-3-(3-니트로 페녹시)-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3.2.0] 헵트-2-엔-2-카복실레이트 0.175g의 용액 및 아담스(Adams)촉매 (플라티늄 디옥사이드) 25mg의 혼합물을 50psi압력하에서 105분간 수소첨가시킨다. 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고 증발건조시킨다. 실리카겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 용출제로 크로마토그라피하면 표제의 화합물 75mg을 황색의 오일로서 수득한다.
υmax(CDC
3) 1778 cm-1
ζ(CD3)2CO)1.30(3H, m)
3.70-3.85(1H, m)
3.98-4.40(1H, m)
5.32(2H, q)
5.70(1H, d, J=1.5Hz)
6.55-7.30(4H, m)
7.55-8.16(4H, m)
[실시예 91]
칼륨 5(R)-3-(아미노페녹시)-6(S)-{1(R)-하이드록시에틸}-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3.2.0] 헵트-2-엔-2-카복실레이트
4-니트로벤질(5R), 3-(아미노페녹시)-6(S)-{1(R)-하이드록시에틸}-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3.2.0] 헵트-2-엔-2-카복실레이트 66mg, 탄산수소칼륨 15mg 및 10% 팔라듐/활성탄을 사용하여, 실시예 21의 방법과 유사하게 진행시키면 표제 화합물 59mg을 수득한다.
[실시예 92]
4-니트로벤질 3-[4-(시아노메틸)페녹시]-2-[3(S)-{1(R)-디메틸-(2-메틸프로프-2-일)실릴옥시에틸}-4(R)-에틸티오아제티딘-2-온-일]-3-트리메틸아세틸티오프로페네이트
실시예 16에서 정의한 출발물질 아제티디논 0.5g, n-부틸리튬 1.66㎖, 헥사메틸디실아잔 0.59㎖, 트리메틸아세틸 클로라이드 0.525㎖ 및 4-(시아노메틸)페닐 클로로티오노포르메이트 0.269g을 사용하여, 실시예 16의 방법과 유사하게 진행시키면 표제의 화합물 326mg을 수득한다.
υmax(CDC
3) 1762 cm-1, 2240cm-1
ζ(CDCℓ3)0.05(6H, s)
0.79, 0.85(9H, 2s)
1.03, 1.07(9H, 2s)
1.21(3H, t, J=7Hz)
1.25(3H, d, J=6Hz)
2.60(2H, q, J=7Hz)
3.23(1H, dd, J=2Hz, 4Hz)
3.73(2H, S)
3.97-4.44(1H, m)
5.25(3H, bs)
6.85-8.25(8H, m)
[실시예 93]
4-니트로벤질 3-[4-(시아노메틸)페녹시]-2-4(R)-에틸티오-3-(S)-{1(R)-하이드록시에틸}-아제티딘-2-온-1-일]-3-트리메틸아세틸티오-프로페네이트
상응하는 {1(R)-디메틸-(2-메틸프로프-2-일)-실릴옥시에틸} 화합물(실시예 92참조) 348mg, 농염산 0.5㎖ 및 물 0.5㎖를 사용하여, 실시예 17의 방법과 유사하게 진행시키면 표제의 화합물 159mg을 수득한다.
υmax(CDC
3) 1760, 2240 cm-1
ζ(CDCℓ3)1.07, 1.12(9H, 2S)
1.28(3H, t, J=7Hz)
1.35(3H, t, J=6Hz)
2.38(1H, bs)
2.72(2H, q, J=7Hz)
3.23(1H, dd, J=2Hz+4Hz)
3.71(2H, S)
3.95-4.40(1H, m)
5.27(3H, bs)
6.86-8.23(8H, m)
[실시예 94]
4-니트로벤질 2-[4(S)-클로로-3(S)-{1(R)-하이드록시에틸}-아제티딘-2-온-1-일]-3-[4-시아노메틸)페녹시]-3-트리메틸아세틸티오-프로페네이트
실시예 93에서 정의한 1(R)-하이드록시에틸-아제티디논 유도체 100mg 및 사염화 탄소 중 염소 0.85몰의 용액 0.21㎖를 사용하여, 실시예 26의 방법과 유사하게 진행시키면 표제 화합물 70mg을 수득한다. 이 생성물은 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/헥산 화합물을 용출제로 크로마토그라피하여 정제한다.
υmax(CDC
3) 1780cm1, 2242 cm-1
ζ(CDCℓ3)1.08, 1.14(9H, 2S)
1.35(3H, d, J=6Hz)
2.40(1H, bs)
3.52(1H, dd, J=4Hz)
3.74(2H, S)
4.05-4.55(1H, m)
5.32(2H, S)
6.17(1H, d, J=4Hz)
6.89-8.28(8H, m)
[실시예 95]
4-니트로벤질 5(R)-3-[4-(시아노메틸)페녹시]-6(S)-{1(R)-하이드록시에틸}-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3.2.0] 헵트-2-엔-2-카복실레이트
실시예 94에서 정의한 클로로 아제티디논 유도체 190mg 및 이미다졸 28mg을 사용하여, 실시예 19의 방법과 유사하게 진행시키면 표제의 화합물 61mg을 수득한다.
υmax(CDC
3) 1785, 1795(sh) 및 2242 cm-1
ζ(CDCℓ3)1.38(3H, d, J=6Hz)
2.39(1H, bs)
3.80(3H, m)
4.05-4.43(1H, m)
5.34(2H, q)
5.68(1H, d, J=1.5Hz)
7.09-7.4(4H, m)
7.43-8.31(4H, m)
[실시예 96]
칼륨 5(R)-3-[4-(시아노메틸)페녹시]-6(S)-{1(R)-하이드록시에틸}-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3.2.0] 헵트-2-엔-2-카복실레이트
상응하는 4-니트로벤질 카복실레이트(실시예 95참조) 60mg 및 중탄산칼륨 12.5mg을 사용하여, 실시예 21의 방법과 유사하게 진행시키면 표제 화합물 13mg을 수득한다.
[실시예 97]
4-니트로벤질 5(R), 6(S)-{1(R)-아세톡시에틸}-3-(4-플루오로페녹시)-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3.2.0] 헵트-2-엔-2-카복실레이트
0℃에서 테트라하이드로푸란 3㎖중에 4-니트로벤질 3-(4-플루오로페녹시)-6(S)-{1(R)-하이드록시에틸}-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3.2.0] 헵트-2-엔-2-카복실레이트 100mg을 교반한 용액에 아세트산 무수물 0.5㎖중 디메틸아미노피리딘 3mg의 용액을 가한다. 30분 후 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 에틸 아세테이트 및 물로 분배한 후, 유기층을 포화중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하여, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공중에 증발건조시킨다. 실리카겔상에서 에틸 아세테이트-헥산 혼합물을 용출제로 크로마토그라피하면 표제의 화합물 74mg을 수득한다.
ζ(CDCℓ3)1.4(3H, d, J=6Hz)
2.01(3H, S)
3.80(3H, dd, J=1.5Hz, 6Hz)
4.99-5.26(1H, m)
5.29(2H, q)
5.51(1H, d, J=1.5)
6.87-7.23(4H, m)
7.34-8.22(4H, m)
[실시예 98]
4-니트로벤질 5(R), 6(S)-{1(R)-벤조일옥시에틸}-3-(4-시아노페녹시)-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3.2.0] 헵트-2-엔-2-카복실레이트
상응하는 1(R)-하이드록시 에틸 화합물(실시예 42에서 정의됨) 100mg, 테트라 하이드로푸란 1㎖, 디메틸아미노피리딘 1mg, 벤조일 클로라이드 33mg 및 피리딘 18mg을 사용하여, 실시예 97의 방법과 유사하게 진행시키면 표제의 화합물 70mg을 수득한다.
ζ(CDCℓ3)1.3(3H, d, J=6Hz)
3.95(1H, dd, J=1.5Hz 및 6Hz)
5.25(3H, m)
5.8(1H, d, J=1.5Hz)
7.0-8.2(13H, m)
[실시예 99]
4-니트로벤질 5(R), 6(S)-{1(R)-아세톡시에틸}-3-(4-메틸설피닐페녹시)-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3.2.0] 헵트-2-엔-2-카복실레이트
상응하는 1(R)-하이드록시 화합물(실시예 20에서 정의됨) 100mg, 아세트산 무수물 25㎕, 테트라 하이드로푸란 1㎖ 및 디메틸아미노피리딘 2mg을 사용하여 실시예 97의 방법과 유사하게 진행시키면 표제의 화합물 71mg을 오일로서 수득한다.
ζ(CDCℓ3)1.38(3H, d, J=6Hz)
2.02(3H, S)
2.74(3H, S)
3.85(1H, dd, J=1.5Hz 및 6Hz)
5.3(3H, m)
5.8(1H, d, J=1.5Hz)
7.0-8.3(8H, m)
[실시예 100]
4-니츠로 벤질 5(R), 6(S)-{1(R)-(페녹시아세톡시)에틸}-3-(4-메틸설피닐페녹시)-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3.2.0] 헵트-2-엔-카복실레이트
상응하는 1(R)-하이드록시 에틸 화합물(실시예20참조) 170mg,페녹시아세틸 클로라이드 86.2mg, 피리딘40mg 및 테트라 하이드로푸란 1㎖를 사용하여 실시예97의 방법과 유사하게 진행시키면 표제의 화합물 53mg을 수득한다.
ζ(CDCl3)1.35(3H, d, J=6Hz)
2.73(3H, S)
3.96(1H, dd, J=1.5및 6Hz)
4.4(2H, m)
5.1(1H, m)
5.78(1H, d, J=1.5Hz)
7.0-8.3(13H, m)
[실시예 101]
4-니트로 벤질 5(R)-3-(2-플루오로페녹시)-6(S)-{1(R)-피발로일옥시메틸옥시에틸}-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-2-카복실레이트
테트라하이드로푸란 1ml중에 상응하는 1(R)-하이드록시에틸 화합물(실시예60참조) 50mg 및 피바로일옥시에틸요오다이드 96mg을 교반한 용액에 산화은 125mg을 조금씩 가한다.조 생성물을 여과하여 진공중에 증발시킨다. 실리카겔상에서 에틸 아세테이트/헥산 혼합물을 용출제로 크로마토그라피하면 표제 화합물을 오일로서 수득한다.
νmax(CDCl3)1795 cm-1
ζ(CDCl3)1.20(9H, S)
1.38(3H, d, J=6Hz)
3.85(1H, dd, J=1.5 및 6Hz)
4.5(1H, m)
5.33(2H, m)
5.80(3H, bs)
7.15-8.25(8H, m)
[실시예 102]
칼륨 5(R), 6(S)-{1(R)-아세톡시에틸}-3-(4-플루오로페녹시)-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-2-카복실레이트
상응하는 4-니트로벤질 카복실레이트(실시예97참조) 74mg, 중탄산칼륨 14mg 및 탄소상 10% 파라듐 100mg을 사용하여, 실시예21의 방법과 유사하게 진행시키면 표제의 염47mg을 수득한다.
[실시예 103]
칼륨 5(R), 6(S)-{1(R)-아세톡시에틸}-3-(4-메틸설피닐페녹시)-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-2-카복실레이트
상응하는 4-니트로벤질 카복실레이트(실시예99참조) 55mg, 중탄산칼륨 10mg 및 탄소상의 팔라듐 50mg을 사용하여, 실시예21의 방법과 유사하게 진행시키면 표제 염 41mg을 수득한다.
[실시예 104]
칼륨 3-(2-플루오로페녹시)-5(R), 6(S)-{1(R)-피발로일옥시메틸옥시에틸)-7-옥소-4-티아-1-아자비 사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-2-카복실레이트
상응하는 4-니트로벤질 카복실레이트(실시예 101참조) 15mg, 중탄산칼륨 2.6mg 및 탄소상의 10% 팔라듐20mg을 사용하여, 실시예 21의 방법과 유사하게 진행시키면 표제의 염 13mg을 황색의 오일상 고체로서 수득한다.
[실시예 105]
칼륨 5(R), 6(S)-{1(R)-벤조일옥시에틸-3-(4-시아노페녹시)-7-옥소-4-티아-1-아자비 사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-2-카복실레이트
상응하는 4-니트로벤질 카복실레이트(실시예 98참조) 65mg및 중탄산칼륨 11.4mg을 사용하여, 실시예21의 방법과 유사하게 진행시키면 표제의 염 48mg을 수득한다.
[실시예 106]
칼륨 5(R), 6(S)-{1(R)-(페녹시아세톡시)에틸}-3-(4-메틸설피닐페녹시)-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-2-카복실레이트
상응하는 4-니트로벤질 카복실레이트(실시예100참조) 40mg및 중탄산칼륨 6.3mg을 사용하여, 실시예21의 방법과 유사하게 진행시키면 표제의 염 34mg을 수득한다.
[실시예 107]
2-메틸옥시카보닐-3-티에닐 클로로티오노포르메이트
0℃에서, 알루미나-무수 클로로포름중에 메틸 3-하이드록시티오펜-2-카복실레이트 20g 및 티오포스겐 15ml를 강하게 교반한 용액에 물 50ml중 수산화나트륨 5.1g의 용액을 적가한다. 혼합믈을 실온으로 가온하고, 105분간 더 교반한 후 분배한다. 유기층을 분리하여 빙냉수 및 염수로 세척하고 염화칼슘 상에서 완전히 건조시킨다.진공중에서 증발시켜 황-오렌지색 오일을 수득하는데, 방치하면 고화된다.
M 235.9381 및 237.9337
실측치(%) : C, 35.79; H, 2.20; 0. 20.13; C1, 14.40; S, 27.38
ζ(CDCl3)3.85(3H, S)
6.95(1H, d, J=6Hz)
7.055(1H, d, J=6Hz)
[실시예 108]
4-니트로벤질 2-[3(S)-{1(R)-디메틸(2-메틸프로프-2-일)-실릴옥시에틸}-4(R)-에틸티오-아제티딘-2-온-1-일]-3-(2-메틸옥시카보닐-3-티에닐옥시)-3-트리메틸아세틸티오-프로페네이트
출발물질 아제티디논 1g, 2-메틸옥시카보닐-3-티에닐 클로로포르메이티 4.90mg(실시예 107참조), 헥사메틸이실아잔 1.18mg 및 n-부틸리튬 5.32밀리몰 및 트리클로로아세틸 클로라이드 0.525ml를 사용하여, 실시예 16의 방법과 유사하게 진행시키면 표제의 화합믈 580mg을 수득한다.
νmax(CDCl3) 1765cm-1
ζ(CDCl3)0.06(6H, S)
0.81, 0.87(9H, 2S)
0.98, 1.05(9H, 2S)
1.1-1.35(6H, m)
2.70(2H, q, J=7Hz)
3.23(1H, dd, J=2Hz 및 4Hz)
3.85(3H, S)
4.0-4.4(1H, m)
5.3(2H, S)
5.40(1H, d, J=2Hz)
6.9-8.3(6H, m)
[실시예 109]
4-니트로벤질 2-[4(R)-에틸티오-3(S)-{1(R)-하이드록시에틸}-아제티딘-2-온-일]-3-(2-메틸옥시카보닐-3-티에닐옥시)-3-트리메틸아세틸티오-프로페네이트
상응하는 {1(R)-디메틸-(2-메틸프로프-2-일)-실릴옥시에틸) 화합물(실시예108참조) 570mg, 물 0.5ml 및 농염산 0.5ml를 사용하여, 실시예 17의 방법과 유사하게 진행시키면 표제의 화합믈 290mg을 수득한다.
νmax(CDCl3) 1760cm-1
ζ(CDCl3)1.01, 1.09(9H, 2S)
1.2, 1.48(6H, m)
2.5(1H, bs)
)2.65(2H, q, J=6Hz)
3.25(1H, dd, J=2Hz 및 4Hz)
3.85(3H, S)
4.0-4.4(1H, m)
5.3(3H, bs)
6.9-8.27(6H, m)
[실시예 110]
4-니트로벤질 2-[4(S)-클로로-3(S)-{1(R)-하이드록시에틸}-아제티딘-2-온-1-일]-3-(2-메틸옥시카보닐-3-티에닐옥시)-3-트리메틸아세틸티오-프로페네이트
실시예 109에서 정의한4(R)-에틸티오 아제티디는 유도체 290mg및 사염화탄소 1.5mg 중 염소 0.49밀리몰을 사용하여 실시예 26의 방법과 유사하게 진행시키면 표제의 화합믈 145mg을 수득한다.
νmax(CDCl3) 1780cm-1
ζ(CDCl3)1.0, 1.04(9H, 2S)
1.2-1.6(6H, m)
2.5(1H, bs)
3.52(1H, dd, J=4Hz 및 7Hz)
3.85(3H, S)
3.95-4.5(1H, m)
5.20(2H, S)
5.99(1H, d, J=4Hz)
6.9-8.2(8H, m)
[실시예 111]
4-니트로벤질 5(R), 6(S)-{1(R)-하이드록시에틸}3-(2-메틸옥시카보닐-3-티에닐옥시)-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-2-카복실레이트
실시예 110에서 생성물 145mg및 이미다졸 16mg을 사용하여, 실시예 19의 방법과 유사하게 진행시키면 표제의 화합믈 68mg을 수득한다.
νmax(CDCl3) 1793cm-1
ζ(CDCl3)1.37(3H, d, J=6Hz)
2.2(1H, bs)
3.7(4H, m)
4.10-4.5(1H, m)
5.34(2H, q)
5.62(1H, d, J=1.5Hz)
6.9-8.2(6H, m)
[실시예 112]
칼륨 5(R), 6(S)-{1(R)-하이드록시에틸}-3-(2-메틸옥시카보닐-3-티에닐옥시)-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-2-카복실레이트
상응하는 4-니트로벤질 카복실레이트(실시예 111참조)60mg 및 중탄산칼륨 11.8mg을 사용하여, 실시예21의 방법과 유사하게 진행시키면 표제의 화합물 49mg을 수득한다.
Claims (25)
- 일반식(Ⅱ)의 화합물을 염기와 반응시킴을 포함하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
상기식에서 R은 수소 또는 메틸, 니트로벤질, 나트륨, 칼륨 또는 피발로일옥시메틸 그룹이고, R1은 비치환되거나, 할로겐 원자, -OH, -NH2, -NO2, -CN, R3-, R3-S-, R3-SO-, R3-SO2-, R3-O-CO-, R3-CO-O-, CN-R3- 및그룹(여기에서, R3및 R3'는 동일하거나 상이하며, 탄소수1내지 4의 알킬그룹이다) 으로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환된 페닐 또는 티에닐이고, R2는 수소, 또는 하이드록실 그룹, 디메틸-(2-메틸프로프-2-일)-실릴옥시, 일반식 R10-CO-O- (여기에서 R10는 수소원자 또는 탄소수 1내지 4의 측쇄 알킬그룹, 페닐그룹, 또는 알킬 잔기의 탄소수가 4이하인 직쇄 또는 측쇄 그룹이다) 또는 R11-O- (여기에서 R11은 알킬 잔기의 탄소수가 4이하인 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이다)그룹이고, R4는 염소 또는 브롬, 각각 탄소수 8이하의 -S-알킬 또는 -S-알케닐이고, R5는 탄소수 1내지 4의 알킬 또는 페닐그룹이다.
- 제1항에 있어서, 염기가 이미다졸인 방법.
- 일반식(Ⅳ)의 화합물을 염기의 존재하에 일반식(Ⅸ)의 화합물과 반응시킨 다음 일반식(Ⅹ)의 화합물과 반응시킴을 포함하여, 일반식(Ⅱ)의 화합물을 제조하는 방법.
상기식에서, R은 수소 또는 메틸, 니트로벤질, 나트륨, 칼륨 또는 피발로일옥시메틸 그룹이고, R1은 비치환되거나, 할로겐 원자, -OH, -NH2, -NO2, -CN, R3-, R3-S-, R3-SO-, R3-SO2-, R3-O-CO-, R3-CO-O-, CN-R3- 및그룹(여기에서, R3및 R3'는 동일하거나 상이하며, 탄소수1내지 4의 알킬그룹이다) 으로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환된 페닐 또는 티에닐이고, R2는 수소, 또는 하이드록실 그룹, 디메틸-(2-메틸프로프-2-일)-실릴옥시, 일반식 R10-CO-O- (여기에서 R10는 수소원자 또는 탄소수 1내지 4의 측쇄 알킬그룹, 페닐그룹, 또는 알킬 잔기의 탄소수가 4이하인 직쇄 또는 측쇄 페녹시알킬 그룹이다) 또는 R11-O- (여기에서 R11은 알킬 잔기의 탄소수가 4이하인 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이다)그룹이고, R4는 염소 또는 브롬, 각각 탄소수 8이하의 -S-알킬 또는 -S-알케닐이고, R5는 탄소수 1내지 4의 알킬 또는 페닐그룹이고, R6은 탄소수 1내지 8의 알킬 또는 탄소수 3내지 8의 알케닐이다.
- 제3항에 있어서 R2가 하이드록실이고, 3번, 4번및 5번 탄소원자에서의 입체구조가 각각 (S), (R) 및 (R)인 일반식(Ⅳ)의 화합물을 염기의 존재하에 일반식(Ⅸ)의 화합물과 반응시킨 다음 일반식(Ⅹ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로하여, R2가 하이드록실이고, 3번, 4번 및 5번의 탄소원자에서의 입체구조가 각각 (S), (R) 및 (R)인, R4가 탄소수 8이하의 -S-알킬 또는 -S-알케닐인 일반식(Ⅱ)의 화합물을 제조하는 방법.
상기식에서 R, R1, R5및 R6는 제3항에서 정의한 바와 동일하다. - 제1항에 있어서, R1이 -SO-R3또는 -SO2-R3에 의해 치환된 페닐인 방법.
- 제5항에 있어서, R3가 메틸인 방법.
- 제1항에 있어서, R1이 플루오로에 의해 치환된 페닐인 방법.
- 제1항에 있어서, R1이 클로로에 의해 치환된 페닐인 방법.
- 제1항에 있어서, R1이 시아노에 의해 치환된 페닐인 방법.
- 제1항에 있어서, R1이 메톡시카보닐에 의해 치환된 방법.
- 제1항에 있어서, R2가 하이드록실이고, 8번 탄소원자에서 입체구조가 (R)인 방법.
- 제1항에 있어서, R2가 하이드록실이고, 5번 탄소원자에서의 입체구조가 (R)인 방법.
- 제1항에 있어서, R2가 하이드록실이고, 6번 탄소원자에서의 입체구조가 (S)인 방법.
- 제3항에 있어서, R2가 하이드록실이고, 5번 탄소원자에서의 입체구조가 (R)인 방법.
- 제3항에 있어서, R4가 탄소수 8이하의 -S-알킬 또는 -S-알케닐인 일반식(Ⅱ)의 화합물에서 R2가 하이드록실이고, 4번 탄소원자에서의 입체구조가 (R)인 방법.
- 제3항에 있어서, R2가 하이드록실이고, 3번 탄소원자에서의 입체구조가 (R)인 방법.
- 제1항에 있어서, 일반식(Ⅰ)의 에스테르를 상응하는 유리산을 전환시킴을 추가로 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서, 일반식(Ⅰ)의 유리산을 이의 에스테르로 전환시킴을 추가로 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 에스테르교환반응시킴을 추가로 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서, 일반식(Ⅰ)의 유리산 또는 에스테르를 염으로 추가로 전환시키거나 일반식(Ⅰ)의 염을 유리산, 에스테르 또는 기타 염으로 전환시킴을 추가로 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서, 에스테르화 그룹 R이외에 존재하는 보호그룹을 제거함을 추가로 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서, 그룹 R1의 치환체를 R1의 다른 치환체로 전환시킴을 추가로 포함하는 방법.
- 제 3항에 있어서, R4가 -S-저급-알킬 또는 -S-저급-알케닐인 생성된 일반식(Ⅱ)의 화합물을 할로겐화함을 추가로 포함하여, R4가 염소 또는 브롬인 일반식(Ⅱ)의 화합물을 제조하는 방법.
- 제23항에 있어서 R2가 하이드록실이고, 3번,4번 및 5번 탄소원자에서의 입체구조가 각각 (S), (R) 및 (R) 인 일반식(Ⅳ)의 화합물을 염기의 존재하에 일반식(Ⅸ)의 화합물과 반응시킨 다음 할로겐화시킴을 특징으로 하여, R2가 하이드록실이고, 3번, 4번 및 5번 탄소원자에서의 입체구조가 각각 (S), (S) 및 (R) 인 , R4가 염소 또는 브롬인 일반식(Ⅱ)의 화합물을 제조하는 방법.
상기식에서 R, R1, R5및 R6는 제3항에서 정의한 바와 동일하다. - 제23항에 있어서, R2가 하이드록실이고, 4번 탄소원자에서의 입체구조가 (S)인 방법.
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