JPS63188684A - ７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗菌活性及び／またはβ−ラクタマーゼ抑制
及び／又は不活化作用を有する７−オキソ−４−チア−
１−アザビシクロ（３，２，Ｏ：１ヘプト−２−エン誘
導体の製造法に関するものである。

ペニシリン類は、皆同様に、半体系的には、“ペナム核
″として知られるβ−ラクタム構造Ａを有する。この構
造において、炭素原子２及び３の間に二重結合が入ると
、“ベネム°核Ｂとなる。

このペネム核Ｂには、式Ｃに示した様に番号を付して系
統的な名称、“７−オキソ−４−チア−１−アザビシク
ロ（３，２，０）ヘプト−２−エン”が与えられている
。６位の側鎖は、式りに示されるように、番号を付され
る。

β−ラクタム抗生物質の新タイプの探索に際して、ペネ
ム類が有望な候補として浮上してきた。

ペネム誘導体の種々の製造法が記載されてきたが、容易
に利用でき、比較的安価な出発物質から開始でき、おだ
やかな反応条件が主体となる、可能な限り反応工程が少
ない工程がなお必要とされている。本発明は、″それ自
体、穏やかな条件で、市販のペニシリン誘導体から製造
され得る化合物からのペネム誘導体の製造法に関するも
のである。

本発明は、式Ｉのペネム化合物又は塩形成基を有する式
Ｉのペネム化合物の塩の製造法を提供するものである。

〔ここに於て、 Ｒは、水素原子、 ｃ　　−ｃ　　−アルキル、Ｃ１−０４−アルキルオキ
シカルボニル−Ｃ−Ｃ−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケ
ニル（／１０ゲン原子によって置換されていてもよい）
、非置換の若しくはメトキシ、ニトロ基及びハロゲン原
子の内から選ばれる一つ又は二つの置換基で置換された
ベンジル基、１′　−（フェノキシ）エチル、２，２．
２−）リクロロエチル、Ｃ１−Ｃ４−トリアルキルシリ
ル、Ｃ１−Ｃ４−）リアルキルシリル−ｃｌ−０４−ア
ルキル、フタリジル、ベンズヒドリル、トリチル、アセ
トニル、Ｃ２−Ｃ１２−アシロキシメチル、”　　−（
Ｃ２−０１２−アシロキシ）エチル、アミノ−Ｃ２−Ｃ
１２−アルカノイルオキシメチル、１′　−（アミノ−
Ｃ２−０１２−アルカノイルオキシ）エチル、Ｃ２−０
１２−アルコキシカルボニルオキシメチル、１’　　−
（Ｃ２−Ｃ１２−アルコキシカルボニルオキシ）エチル
、場合により置換された２−アミノエチル基である。

Ｒ１は、水素原子、 テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、Ｓ　ｉ
（Ｒａ　）　３　（ここに於て、三つの３Ｒａは同一で
も異なってもよくて、各々Ｃ１−Ｃ４−アルキル基又は
フェニル基である）、 Ｃ０２Ｒｂ（ここに於て、Ｒｂは、ｐ−ニトロベンジル
、２−トリメチルシリルエチル、２．２゜２−トリクロ
ロエチル、ベンジル又はアリル基を表わす）、 ＣＯＲ（ここに於て、Ｒは、水素原子、ＣＣ Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、フェニル又はフェノキシ−Ｃ
Ｉ−０４−アルキル基を表わす）である。

Ｒ２は、水素原子、−ＣＨｏＳＣＮ。

Ｃ０ＯＲ（ここに於て、Ｒは上に定義されたものである
）、 ｃｏ−ｃｌ−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、
Ｃ１−０４−アルキルオキシ、Ｃｔ　−Ｃ−アルキルチ
オ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４−
アルキルスルホニル（これらに於て、アルキル基は、非
置換であるか、あるいは下記から選ばれる一つ又は二つ
以上の置換基で置換されている。すなわち、ＦＳＣｌ、
Ｂｒ。

■原子、場合により置換されたＣ　３−　Ｃ８−シクロ
アルキル、フェニル又はヘテロサイクリル基、ＣＮ、Ｃ
ｏ２Ｒ，ＣＯＮＨ２、Ｃ０ＮＩ（Ｒｄ。

Ｃ０ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル’）　、ＯＨ。

０（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、０（Ｃ３−０８−シクロ
アルキル）、Ｏ−フェニル、Ｏ−ヘテロサイクリル、Ｏ
Ｒ，０ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４−フルキル）、０ＣＯＮＨ２，
０ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−０ＣＯＮＨＲ
Ｄ。

Ｓ　（０）、（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、５（０）　ｐ
（Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル）、５（０）　フェニル
、Ｓ　（Ｏ）ヘテロサイクリル、ＳＯ２ＮＨ２，５Ｏ２
ＮＨＲＤＳＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、Ｎ
（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）　　ＮＨ−フェニル、ＮＨＲ
Ｄ、場２′ 合により置換されたアミジノ、アミノメチレンアミノ又
はグアニジノ（ここに於て、Ｒ及びＲ１は、上記のよう
に定義され、ＲＤはアミノ保護基を表わし、ｐは０．１
、又は２を表わす。）ＣＯ−フェニル、ＣＯ−ヘテロサ
イクリル、フェニル、フェノキシ、フェニル−３（０）
　　、へテロサイクリル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘ
テロサイクリル−８（０）　である（ここに於て、ｐは
上記のように定義されたものであり、ヘテロサイクリル
（複素環）は、単環式又は二環式系であって、場合によ
り不飽和で一つ又は二つ以上の０、Ｓ又はＮ原子を含み
、これは環の炭素又は窒素原子を介して結合していても
よく、さらに、ここに於て、フェニル又はヘテロサイク
リル基は非置換であるか、あるいはハロゲン原子、Ｃ１
−Ｃ−アルキル、Ｃｌ−Ｃ４−アルコキシ、場合により
置換されているＣ５−０８−シクロアルキルおよびＣ３
−Ｃａ−シクロアルコキシ、ＮＯ２、ＣＮ５ＣＨＯ，Ｃ
ｏ２Ｒ，Ｃｏ　（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＣＯＮＨ２
、Ｃ０ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル’）　、Ｃ０ＮＨＲ
ＤＳＣＯＮＨＯＨ。

Ｃ０ＮＨＯ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）　、ＣＨ−ＮＯＨ
，Ｃ３ＮＨ２、Ｃ（−Ｎｏ）１）ＣＨ３、ＮＨっ、ＮＨ
（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＮＨＲｄＳＮＨＣＨＯ，Ｎ
ＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）　、Ｓ　（０）、（Ｃ
１−Ｃ４−アルキル）、ＳＯ２ＮＨ２，５Ｏ２ＮＨ（Ｃ
１−Ｃ４−アルキル）、５０２ＮＨＲＤＳＮＨ８Ｏ２（
Ｃ１−Ｃ４−アルキル）　、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ，−Ｃ４
−アルキル）、アミジノ、アミノメチレンアミノ、グア
ニジノから選ばれる一つ又は二つ以上の置換基によって
置換されている。） ＣＯＸフェニル（ＸはＯ又はＳで、フェニル部分は非置
換であるか、あるいはＣ１−Ｃ４−アルコキシ、ＣＮ１
ＮＯ２又はハロゲン原子より選ばれた一つ又は二つ以上
の基によって置換されている。）、 Ｃｏ　　Ｓ　ｉ　　（Ｒａ）　３　（ここに於て、Ｒａ
は上記のように定義されたものである）、 Ｃ０ＮＨ（ＣＨ，）　ｍＱ又は −ＮＨＣＯ（ＣＨ２）　ｍＱ　（ここに於て、ｍは１か
ら３までの整数であり、Ｑは以下の基を表わす。

すなわち、ＣＮ５ＳＯ２ＮＨ２，５Ｏ２ＮＨＲＤ１ＳＯ
ＣＨ３，５ＯＣ２Ｈ５、Ｓ　Ｏ２ＣＨ３、Ｓ　Ｏ２Ｃ２
Ｈ５、ＮＨ２、ＮＨＣＨ鱈ＮＨ。

Ｃ０ＮＨＣ０ＮＨＲＤＳＣＯＮＨＣＨ３，２ゝ Ｃ０ＮＨＯＨ，ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＮＨＲ
Ｄ、０ＣＯＮＨ２、ＮＩ（−Ｃ（ＣＨ３）−ＮＨ）、 ＣＯＮＨ２、Ｃ０ＮＨ（Ｃ１−０４−アルキル）　、Ｃ
０ＮＨ−フェニル、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ暉ＣＨ（Ｃ１−
Ｃ４−アルキル フェニル、ＣＨ−ＣＨＣＯ　（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）
　、ＣＨ−ＣＨＣＯ−フェニル又はＣＨ−ＣＨＣＯ２　
（Ｃ　１−　Ｃ４−アルキル）基、又は場合により置換
されたＣ３−０８−シクロアルキル、Ｃ　−Ｃ　−シク
ロアルキルオキシおよびＣ　３　−Ｃ８−シクロアルキ
ルＳ　（０）　ｐである（ここに於て、ｐおよびＲＤは
、上記のように定義されたものであり、シクロアルキル
基は飽和されているかあるいは二重結合を含み、さらに
これに於ては、一つの環の炭素原子は、０、Ｓ又はＮに
よって置換され得て、この場合、シクロアルキル基は、
非置換であるか、あるいはアルキル部分に対して上記し
たように置換されている。〕 一般には、アルキル基に対する好ましい置換基は、フッ
素のようなハロゲン原子、および−ＣＯＯＲ，−ＣＮ，
−ＯＨ，−ＯＣＯ　（Ｃ，−Ｃ　−アルキル）　、−Ｓ
　（０）　ｐ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）　、−ＣＯＮＨ
２、　Ｎ　Ｈ　２、−ＯＣＯＮＨ　　　ＯＣＯＣＨ３、
−ＮＨＣＨｏ。

一Ｓｏ　　ＮＨ　　　−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ２、２
　　２ゝ 一ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、及び −ＮＨ−ＣＨ−ＮＨ基（ここに於て、ＲＳＲｄ及びｐは
、上記のように定義される）。フェニル基に対しては、
好ましい置換基には、−ＣＮ。

−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＩ（３、−ＮＨｃＨＯ、−
ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ２および 一ＣＯＮＨ・ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２基がある）がある。

本発明は、具体的には、ＲおよびＲｏが前記の通りであ
り、Ｒ２が下記のいずれかである化合物に関するもので
ある。すなわち、水素原子、ＣＨＯ、ＣＮ。

Ｃ０２Ｒ例えばＣＯ２Ｈ１ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ。Ｃ　２
　Ｈ　５、ＣＯ。ＣＨペシＮＯ。、ＣＯ２ＣＨ２ＣＣ１
３、Ｃ０２Ｃ（ＣＨ３）３、ｃｏ−ｃｌ−Ｃ４−アルキ
ル例えばＣＯＣＨ３、場合により置換された直鎖又は分
岐Ｃ，ーＣ４ーアルキル例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、 一ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ　（ＣＨ３）−ＮＨ２
、−ＣＨ２０ＣＯＮＨ２、 一ＣＨ　　ＯＣＯＣＨ３、ベンジル、 ／＝−Ｎ 一ＣＨ２−ＣＨ　（ＣＨ３）六Ｎ二、 　Ｈ　３ 場合により置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルオキシ例え
ば−ＯＣＨ３、 場合により置換されたＣ　１−　Ｃ　４−アルキルチオ
例えばメチルチオ、エチルチオ、 ＳＣＨ２ＣＨ２０ＣＯＮＨ２、 Ｓ（ＣＨ２）２Ｓ０２ＮＨ２、 ＳＣ）１２ＣＨ　（ＮＨ２）ＣＯＯＨ。

−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｃｏｏｎ。

一ＳーＣＨ２ＣＨ２０Ｈ，ーＳＣ）１２ＣＨ２Ｆ。

−８ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、 ＳＣＨＣＨＣ０ＮＨＣＨ３、 場合により置換された、ＣＯ−フェニル、フェニル、Ｃ
Ｏヘテロサイクリル、又はヘテロサイクピロリル、ピラ
ゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルで
あって環のＣ又はＮ原子を介して結合されたもの、 場合により置換されたフェニルオキシ、又はへ場合によ
り置換されたフェニルチオ、又はヘテ響 ＣＨ３ −ＣＯＮＨＣＨ−ＣＨＣ６Ｈ５， ２ゝ 場合により置換されたＣ　Ｂ　−Ｃｓ−シクロアルキル
、Ｃ５−０８−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃｓ−シ
クロアルキルＳ　（Ｏ）　、例えばテトラヒドロフラニ
ル、テトラヒドロピラニル、１．４本発明の式Ｉの化合
物の製造法は、式ＩＩの化合物を環化させあるいは環化
を生じさせることからなる。

ＯＯＲ ここに於て、Ｒ５Ｒ１およびＲ２は上記のように定義さ
れたものである。Ｒ３はＣ−Ｃ−アルキル、Ｃ５−０８
−シクロアルキル、又は非置換又はメチル又はメトキシ
基で置換されたフェニルであり、Ｒ３の三つの基は同一
でも異なっていてもよい。

大ていはこの環化は自発的におこる。この環化を、不活
性雰囲気例えば窒素ガスの下でおよび／又は遊離ラジカ
ル受容体例えばヒドロキノンの存在下で行うのが有利で
ある。

式Ｉの化合物を生じるための式ＩＩの環化は、一般には
溶媒、例えば塩化炭化水素から選ばれたちの例えばクロ
ロホルムおよびジクロロメタン、エーテルから選ばれた
ちの例えばジエチルエーテル１．２−ジメチルオキシエ
タンおよびテトラヒドロフラン、芳香族炭化水素から選
ばれたちの例えばベンゼンおよびトエルン、脂肪族炭化
水素から選ばれたちの例えばヘキサン、エステルから選
ばれたちの例えば酢酸エチル、アセトニトリルおよびジ
メチルホルムアミドから選ばれたもの、の中で実施され
る。環化温度は、例えば−７０℃から使用溶媒の沸点ま
での範囲であり、好ましくは一２０℃から室温又はそれ
より高い温度まで、である。

上に示したように、大ていの場合は式ＩＩの化合物の環
化は、自発的に起る。従って式ＩＩの化合物は室温又は
それより低い温度に放置してもよいし、又室温より低い
温度から室温に昇温させてもよい。

ある場合には、式ＩＩの化合物を室温より高い温度に熱
することが必要であるかもしれないが、大ていは、これ
は不要である。

アミノ保護基は周知であり、例えば「プロチクティング
・グループス・イン中オーガニック・ケミストリーＪ　
　（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒ
ｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、　Ｊ、Ｐ、Ｗ、　Ｍｃ
Ｏ＋ｍｉｃ編、Ｐｌｅｎｕａ＋　Ｐｒｅｓｓ。

１９７３）及び「プロテクティブ・グループス・イン・
オーガニック・シンセンスＪ　　（Ｐｒｏｔｅｃｔｌｖ
ｅＧｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ　、　Ｔ、Ｗ、Ｇｒｅｅｎｅ。

Ｊ、　Ｗｉｌｃｙ　＆　５ｏｎｓ　Ｉｎｃ、、　１９８
１）に記載されている。

アミノ保護基の例には、（イ）アルキル部分に１個から
４個の炭素原子を有し、場合によって一つ又は二つ以上
のハロゲン置換原子を有するアルコキシカルボニル基（
例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニル、２−ヨードエト
キシカルボニル及び２゜２．２−トリクロロエトキシカ
ルボニル基）、（ロ）例えばメチル、メトキシ又はニト
ロ基で置換されていてよいアリルオキシカルボニル、ベ
ンジル及びベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシ
ベンジル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ
−ニトロベンジル及びｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル基。）、（ハ）ジフェニルメチル及びトリチル基、
および（ニ）Ｒａが上記の意味を持つＳ　ｉ（Ｒａ　）
　３基（例えば、ジメチル−ｔ−ブチルシリル及びトリ
メチルシリル基）がある。

式ＩＩの化合物は、弐■の化合物から下記の反応模式図
で示されるように製造することができる。

（工ｘｌ） ここに於て、ＲおよびＲ１基は上記のように定義された
ものであり、各Ｒ３基も上記のように定義されたもので
ある。

Ｒ４は、ピロリジン−２，５−ジオン−１−イル基、フ
タリジル基、ベンゼンスルホニル基（一つ又は二つ以上
のメチル基又はＳＲ７基で置換されていてよい）を表わ
す。

Ｒ７は、１個から５個の炭素原子を有するアルキル基、
非置換フェニル基又は塩素およびフッ素原子およびメチ
ル、メトキシおよびニトロ基から選ばれる一つ又は二つ
以上の置換基で置換されたフェニル基を表わすか、ベン
ゼン核に融合していてもよいチアゾール又はイミダゾー
ル基、又は炭素又は窒素原子上にメチル置換基を有する
か又は、完全に又は部分的に水素化されたイミダゾール
又はテトラゾール基を表わす。

Ｒ５およびＲ６は同一でも異なっていてもよくて、各々
１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わす。

上記の諸式に於て、三つのＲ３基は好ましくは同一であ
って、例えば２〜４個の炭素原子を有するアルキル基、
好ましくはｎ−ブチル基であるか、あるいは特にフェニ
ル基（場合により２．３または４位でメチル又はメトキ
シ基で置換されていてもよい）である。Ｒ４は、好まし
くはｐ−トルエンスルホニル基又は−ＳＲ基である（Ｒ
は、複素環基であって、好ましくは２−ベンゾチアゾリ
ル、４−メチルチアゾルー２−イル、１−メチルテトラ
ゾルー５−イル、１−メチルイミダゾルー２−イル、２
−ベンズイミダゾリル又は４．５−ジヒドロチアゾルー
２−イル基である）。２−ベンゾチアゾリル基はＲ７と
して特に好ましい。Ｒ５およびＲ６は、好ましくは共に
メチル基を表わす。

式■′、■、■、オヨヒｖ′ニ於てハ、Ｒ１は水素原子
又は水酸基保護基を表わしていてもよいが、式Ｖおよび
Ｖ′に於ては、Ｒ２が非置換又は置換アルキル、アルコ
キシ、フェニル、フェノキシ又はフェニルチオ基を表わ
す時は、Ｒ１は好ましくは水酸基保護基である。基Ｒ２
に存在するいかなる水酸基も１′　−水酸基と同様に保
護されているべきである。アミノ基は、好ましくは上に
示したように保護形で存在する。

化合物ＩＩのＲ２が−ＣＨ０１ＣＮ、−Ｃ０（Ｃ１−０
４−アルキル）又は−ＣＯＯＲ基、又は場合により置換
されたアルキルチオ、アルキルスルフィニル、フェニル
チオ、又はフェニルスルフィニル基を表わす時、化合物
■は化合物■を介して又は化合物Ｖを介して、化合物■
から製造することができる。Ｒ３が上に定義したように
場合により置換されたアルキル、アルコキシ、フェニル
又はフェノキシ基を表わす時、化合物Ｖを介する経路が
特に好ましい。

式■のある種の化合物及びそれらの製造法は、その分野
の文献に記載されている（例えば、Ｃ，Ｂａｔｔｌｓｔ
ｉｎｌ、　Ｍ、　Ａｌｐｅｇｉａｎｉ、　Ａ、　Ｂｅｄ
ｅｓｃｈｉ、　Ｅ。

Ｐｅｒｒｏｎｅ、　Ｃ，５ｃａｒａｆ’ｌｌｅ、　Ｇ、
　Ｐｒａｎｃｓｓｃｈｌ：　ＲｅｃｅｎｔＡｄａｎｃｅ
ｓ　Ｉｎ　ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ’β−１
ａｃｔａｍ　Ａｎｔｌ−ｂｌｏｔｌｃｓ、　Ｅｄｓ、　
Ａ、Ｇ、　Ｂｒｏｗｎ　＆Ｓ、Ｍ、　Ｒｏｂｅｒｔｓ、
１９８４゜ｐ、３５７およびＣ，Ｂａｔｔｌｓｔｌｎｉ
、　ｃ、　５ｃａｒａｆ’１１ｅ、　ｓ。

Ｖｉｏｇｌｌｏ、　Ｅ、　Ｐｅｒｒｏｎｅ　ａｎｄ　Ｇ
、　Ｆｒａｎｃｅｓｃｈｌ：　Ｔｅｔ。

ｔｅｌｌ、　５１３．１９８８参照）。式■の他の化合
物は、同様に調製することができる。化合物■のこれら
の製造法は、市販の、比較的安価な、かつすでに第５位
炭素原子に於て適切なステレオケミストリーを有するペ
ニシリン誘導体から出発する。

弐■の化合物を得るために、弐■の化合物を式■の化合
物と反応させる。

ここに於て、Ｒ２およびＲ３は上のように定義されたも
のである。

指示したように、各Ｒ３基は、好ましくは、ｎ−ブチル
、フェニル、トリル又はメトキシフェニル基を表わす。

化合物■に於ては、Ｒ１は水素原子又は水酸基保護基を
表わしていてもよく、Ｒ４は好ましくは、ｐ−トルエン
スルホニル基、又は上に定義したように、複素環式チオ
ール基−８Ｒ７の一つ、特に２−ベンゾチアゾリルチオ
基を表わして、・Ｒ５及びＲ６は好ましくは、共にメチ
ル基を表わす。

化合物■及び■の間の反応は、一般には、この反応条件
下では不活性である溶媒又は希釈剤中で実施される。そ
のような溶媒又は希釈剤の例は、アセトニトリル、塩素
化炭化水素（例えばクロロホルム又はジクロロメタン）
、脂肪族又は芳香族炭化水素（例えばヘキサン、ベンゼ
ン又はトルエン）、エーテル（例えばジエチルエーテ、
ル又はテトラヒドロフラン）又はエステル（例えば酢酸
エチル）である。反応温度は、例えば−７０℃から＋６
０℃の範囲で、室温が好ましい。化合物■及び■を１：
１から１＝３のモル比で、特に１：１から１：２のモル
比で、用いるのが好ましい。

上に示したように、化合物■は、オゾン、又は他の酸化
剤例えば、過マンガン酸カリウム、過ヨウ素酸又は四酸
化オスミウム−過ヨウ素酸ナトリウム、を用いて酸化す
ることにより、化合物■に変換することができる。オゾ
ン分解が好ましい。

はホスホニウム塩形にして保護する必要がある。

従って、もし塩の形になっていない時は、化合物■は、
無機又は有機酸（例えば、塩酸、硫酸、酢酸、シュウ酸
、ｐ−トルエンスルホン酸又は好ましくはトリフルオロ
酢酸）で処理される。酸は、一般には、等モルで、又は
過剰量で（例えば１０倍モル過剰量）用いられる。ある
場合には、例えばトリフルオロ酢酸を用いる時は、酸は
、その後に、続く酸化反応のためにも、共溶媒として機
能することができる。

従って、保護された化合物■を酸化剤、好ましくはオゾ
ン、と反応させ、対応する保護された化合物■を生成さ
せ°る。この反応は、一般には、化合物■及び■の反応
のために述べたような溶媒、好ましくはジクロロメタン
、中で実施される。反応温度は、一般には、−７８℃か
ら０℃の範囲、好ましくは、−２０℃、である。

オゾンを酸化剤として用いる時は、存在するオシニド産
物を分解するために反応生成物を還元剤で処理すること
が好ましい。還元剤は、例えば、トリ（Ｃ１−Ｃ４）ア
ルキルホスファイト、トリ（Ｃ４−０８）−アルキルホ
スフィン、トリフェニルホスフィン、亜硫酸水素ナトリ
ウム、金属亜鉛、又は好ましくは、ジ（Ｃ１−０４）ア
ルキルスルフィド（例えばジメチルスルフィド）、であ
る。

酸化反応から（およびオゾン分解の場合には、場合によ
り行う還元後に）生成する保護された化合物■を、所望
ならば、遊離ホスホラン基を有する所望の化合物■を得
るため、塩基で処理する。

塩基は有機又は無機のものであって、例えば水素化ナリ
トム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム又は重炭酸ナ
トリウム、ナトリウムアミド、カリウムｔ−ブトキシド
、ナトリウムｔ−アミロキシド、ナトリウムメチルスル
フィニルメチド、リチウムへキサメチルジシラジド、リ
チウムジイソプロピルアミド、又は第三級アミン（例え
ばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又は
ピリジン）、である。反応は、一般には、溶媒、例えば
塩素化炭化水素（例えばジクロロメタン）、エーテル（
例えばテトラヒドロフラン、１．２−ジメトキシエタン
、又はジエチルエーテル）、脂肪族又は芳香族炭化水素
（例えばヘキサン又はトルエン）、アセトニトリル、又
はアミド（例えばＮ−メチルピロリドン）、中で実施さ
れる。

上に示したように、式ＩＩの化合物は、式Ｖの化合物を
介して、式■の化合物から得ることができる。この経路
に従って、■はオゾン又は他の酸化剤（例えば過マンガ
ン酸カリウム、過ヨウ素酸又は四酸化オスミウム−過ヨ
ウ素酸ナトリウム）を用いて酸化される。ここでも、オ
ゾン分解が好ましい。反応条件は、一般には、化合物■
の酸化のために上に記載した通りであるが、一般的に記
載された温度範囲内でより低い温度、例えば−７８℃か
ら０℃、例えば−７０’Ｃ１が好ましい。さらに、溶媒
は、例えばケトン、例えばアセトン、を用いることがで
きる。

化合物Ｖは、次いで式■のホスホランと、上に述べたよ
うに反応させる。Ｒ２が一〇Ｎ。

−ＣＯＯＲ，−Ｃｏｏ、−Ｃｏ　（Ｃ１−Ｃ４−アルキ
ル）、又は場合により置換されたフェニルスルフィニル
基を表わす時、ホスホラン■は一般に安定であって、そ
のものとして得ることも又使用することもでき、又所望
ならば「その場で」（“ｉｎ　５ｌｔｕ”）製造しても
よい。Ｒ２が、場合により置換された、アルキル、アル
コキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、フェニ
ル、又はフェノキシ基を表わす時、ホスホラン■は、一
般には分離に対して安定でなく、「その場で」製造すべ
きである。

式■の化合物は、式Ｖｉａの塩を塩基と反応させること
により製造することができる。

〔ここに於て、ＲおよびＲ３は上のように定義されたも
のであり、Ｘｅは一価陰イオン、例えばハロゲンイオン
、特に塩素、臭素、ヨウ素イオン、又ハ例エバ、Ｈ８Ｏ
ｅ、ＰＦ　　、　０ＣＯｅ　θ （Ｃ１−Ｃ４−アルキル）である〕。反応させる塩基は
、例えばカリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、
ナトリウムエトキシド、ナトリウムメチルスルフィニル
メチド（ジムシルナトリウム′）、ｎ−ブチルリチウム
、フェニルリチウム、又は金属含有アミン、例えばリチ
ウムへキサメチルジシラジド、リチウム２，２，６．６
−チトラメチルピペリジド、リチウムシクロヘキシルイ
ソプロピルアミド、リチウムシイツブビルアミド、及び
ナトリウムアミド、である。好ましい塩基の例は、上記
列挙の金属含有アミン、ｎ−ブチルリチウム、ジムシル
ナトリウム、及びカリウムｔ−ブトキシド、である。塩
基は、化合物■ａと等モル量又は過剰量、例えば２倍過
剰モルで用いることができる。

式Ｖｌａの化合物及び塩は、一般に、溶媒例えばエーテ
ル（例えばジエチルエーテル、１．２−ジメトキシエタ
ン又は好ましくはテトラヒド口フラン）、炭化水素（例
えばヘキサン、ベンゼン又はトルエン）、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、又はジクロロメタン、中で
反応させる。反応温度は、一般には、−７８℃から使用
溶媒の沸点までの範囲内である。場合により置換された
アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフ
ィニル、フェニルおよびフェノキシ基Ｒ２の時には、こ
の温度範囲の低い方、例えば−７８℃から一２０℃の温
度、を用いることが好ましい。

「その場で」製造されようと、他の方法で得られようと
、式■の化合物を、式ＩＩの化合物を得るために、式Ｖ
の化合物と反応させる。溶媒を用いることがふつうであ
る。化合物■が「その場で」製造される時は、その製造
に用いられる溶媒は、一般にはその後に続く化合物Ｖと
の反応のためのもので十分であるが、所望ならば、別の
溶媒を用いることもできる。もし化合物■がそれ自体で
得られるならば、化合物■の製造のために上で述べたよ
うな溶媒を用いることができる。

化合物Ｖ及び■の反応の温度は、−７８℃から使用溶媒
の沸点までの範囲内である。一般的には、式Ｖの化合物
の溶液と、化合物■を製造したときの反応混合物を混合
し、生成反応混合物を室温まで昇温させることが便利で
ある。所望ならば、反応混合物は、室温より高い温度ま
で（例えば８０℃まで）熱して反応を促進させることが
できる。

これは、特に、Ｒ２が−ＣＮ、−ＣＨ０ｌ−ＣＯＯＲ，
又は−Ｃｏ（Ｃ１−０４−アルキル）基を表わす場合で
ある。式■のホスホランは、一般には、化合物Ｖと等モ
ル量又は過剰モルで用いる。化合物Ｖ：化合物■のモル
比は１：３であって、特に１：２を用いることができる
。

Ｒ２が−ＣＮ、−ＣＨｏｌ−ＣＯＯＲ又は−ｃｏ　（Ｃ
１−Ｃ４−アルキル）基である化合物■の場合には、一
般に塩基は反応混合物中に必要ではない。他の化合物Ｖ
の場合には、塩基が存在することが好ましい。化合物■
が過剰であるか（上記参照）、あるいは他の塩Ｍ（例え
ば１〜４個の炭素原子を有するフェノキシ基、水素化ナ
トリウム、ジムシルナトリウム、ナトリウムアミド、ｎ
−ブチル−リチウム、リチウムへキサメチルジシラジド
、フェニルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、
リチウムシクロヘキシルイソプロピルアミド又はリチウ
ム２．２．６．６−チトラメチルピペリジド）を用いる
ことができる。

別な方法としては、化合物Ｖ又は■は、公知の方法で（
Ａ、　Ａｒｏｎｓｏ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ａｇ、　
ＣｈｅＩｌ、　Ｓｏｃ。

＋０４．８１３９．１９８２参照）、化合物Ｖ′又は■
′から式■の塩化オキザリル誘導体によるアシル化によ
って製造することができる。

ＣＩ　Ｃ０Ｃ０ＯＲ（■） ここに於て、Ｒは上に定義された通りである。

化合物Ｖ′から化合物■′への変換は、■から■の製造
のために、上に述べた方法と同様な方法で行なわれる。

式Ｖ′の化合物は、公知の方法（例、Ｍ、　Ｄａｖｌｓ
。

Ｖ−Ｙ、　ｗｕ　：　Ａｕ５ｔ、　Ｊ、　Ｃｈｅｗ、　
４０　、２２３−９．１９８７参照）に従って、化合物
■から調製してもよい。

化合物ＩＶ、Ｖ又は■′のいずれから製造されようと、
式ＩＩの化合物は、分離してもよく　（例えばクロマト
グラフィーで）、あるいはざらに「その場で」反応させ
て、式■の化合を得てもよい。

化合物ＩＩの環化が特に容品に生じるいくつかの場合に
は、この化合物を分離することはできないかもしれない
が、環化反応中にそれが存在することは、分析的に証明
することができる。一般的には、化合物■を「その場で
」環化するのが都合よいが、ある場合には（適切な場合
には）化合物Ｈの分離および／又は精製をすることが好
ましいかもしれない。

化合物Ｉに於ては、Ｒ２基は最終所望基であるか、ある
いは所望基に変換されうる基である。このような反応は
、下にさらに詳しく、化合物Ｉの種々のタイプのエステ
ル又は塩を製造するために用いられ得る種々の反応とし
て記載されている。

ペネム環上の置換基を修飾する可能性は、式ｌの化合物
の製造に含まれるいかなる反応にも潜在的に不安定であ
るか、あるいは使用試薬のいかなるものとも不適合であ
る置換基Ｒ２を有する式Ｉの化合物の製造には特に有用
である。そのような場合には、Ｒ２は所望基の保護され
た形として機能するものであってよいし、所望基に変換
することができる異ったしかし安定ないし両立性の基を
用いてもよい。この変換工程は、従って、所望の置換基
が潜在的に不安定で又は非両立性である反応の後で実施
される。

式Ｉの化合物に於て、使用予定反応に於いて、遊離ヒド
ロキシ基のおよび遊離カルボキシ基の潜在的反応性を考
慮して、変換は、８−ヒドロキシ基からの保護基の除去
前又は後に、さらに２−カルボキシ保護基の除去前又は
、後に、実施することができる。

このような変換（より大きな基の一部分を形成している
基の変換を含む。）の例には、以下のようなものがある
。

（ｉ）　　−ＣＯＯＲ，−ＣＯＯ８ｉ　（Ｒａ）３およ
び−ＣＯＯ−フェニルから一〇〇ＯＨへ、（ｉｉ）　　
−ＣＯＯＨから−ＣｏＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４
−アルキル）又は−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）　ｍＱへ、 （１１１）−ＣＯＯＨから−ＣＯｏＲへ、（１ｖ）　　
−Ｃ００Ｈから−ＣＯ−アルキルへ、（ｖ）　　　　Ｎ
　Ｈ２から−ＮＨＣＨＯ。

−ＮＨ−ＣＨ−ＮＨ，−ＮＨＣＯＲｄ。

−ＮＨＳＯ２Ｒｄ、　−ＮＨＣＯＮＨＲｄ。

（ｙｉ）　　ハ０ゲンから−ＣＮ又は−Ｃ０ＯＨへ、（
ｖｉｉ）　　　Ｓ　（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）から−Ｓ
ｏ　（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）又は−５ｏ２（Ｃ１−Ｃ
４−アルキル）へ、（Ｖｉｉｉ）−ＣＮから−ＣＨ２Ｎ
Ｈ２へ（後者の化合物は、それから、場合により上記（
Ｖ）に規定された基に変換される）、 （Ｘｉ）　　−Ｓｏ　（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）から−
５０２（Ｃ１−０４−アルキル）へ、（Ｘｌｉｉ）−Ｎ
ｏ２から−ＮＨ２へ（後者の化合物は、それからさらに
、上記（Ｖ）に述べたように変換される）。

上に述べた諸変換は、いずれの適切な組合せでも用いる
ことができる。例えば、ハロゲン原子からニトリル基へ
の変換ではニトリル基はその後アミノメチル基に変換す
ることもでき、これをさらに反応させることもできる。

ある場合には、変換される基が、それ自体Ｒ２基でなく
、そのような基の部分を構成しているものであるかもし
れない。

例えば、−ＮＦ２基は上に定義したように基Ｑであって
もよく、又基Ｑの末端部分であってもよい。

そのような反応を実施する方法の多くは、それ自体、当
技術分野に於て公知である。例えば、（１）　　カルボ
キシ保護基は、通常の方法によって除去することができ
る（詳しくは下記参照）。

（１１）　　カルボキシ基は、アミン及び縮合剤（例え
ばカルボジイミド）を用いることにより、又はアミンを
活性化カルボン酸誘導体（例えば活性エステル、又は無
水物（対称又は非対称）、又は酸塩化物）と反応させる
ことにより、アミド化してもよい。

（１１１）カルボン酸基はアルコール及び活性化カルボ
ン酸誘導体、例えば活性エステル、酸無水物、又は酸塩
化物、を用いてエステル化してもよい。

（１ｖ）　　カルボン基は、アルキルリチウム化合物と
の反応によって、ケトンに変換してもよい。

（Ｖ）　　（Ｖ）に規定したように、アシル基又はアル
キルないし置換アルキル基よるアミン基の置換は、通常
の方法で実施できる。例えばアミノ基は、例えば酸塩化
物又は酸無水物（例えば塩化アセチル又は無水酢酸）で
、又は適切な酸誘導体で、アシル化してもよい。

（ｖｉ）　　ハロゲン化物、特にヨウ化物は、アルキル
金属シアン化物および銅触媒で処理することによりシア
ン化物に変換してもよい。

（ｖｌ　１）　　アルキルチオ基は酸化してもよく、好
ましくは過カルボン酸で（特にｍ−クロロ過安息香酸）
で酸化して、対応するアルキルスルフィニル又はアルキ
ルスルホニル基を生成させることもできる。

（ｖｉｉｌ）シアノ基は還元、例えば金属水素化物を用
いる還元によって、アミノ基に変換してもよい。このア
ミノ基は、その後さらに上に述べたように反応させるこ
とができる。

（ｌｘ）　　アルキルスルフィニル基は、上記（ｖｉ　
１）に述べたように、酸化して、アルキルスルホニル基
にしてもよい。

（ｘ）　　ニトロ基は、貴金属触媒による水素化、例え
ば白金又はカーボン上１０％パラジウムを用いる水素化
によって還元してアミノ基としてもよい（Ｍ、　Ｆｒｅ
１ｆ’ｅｌｄｅｒ　：　Ｃａｔａｌｙｔｌｃ　Ｉｌｙｄ
ｒｏｇｅｎａｔｌｏｎｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ、　Ｗｌｌｅｙ　Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ
。

１９７８、２６ページ、及びＰ、Ｎ、　Ｒｙｌａｎｄｅ
ｒ：　ＣａｔａｌｙｔｉｃＨｙｄｒｏｇｅａｔｉｏｎ　
ｏｕｅｒ　Ｐｌａｔｌｎｕｍ　Ｍｅｔａｌｓ、　Ａｃａ
ｄｅＩｌｉｃＰｒｅｓｓ、　１９８Ｌ　１１章参照。）
。アミノ基は、この後さらに上記（Ｖ）に述べたように
反応させることができる。

式Ｉおよび■では、Ｒ１は水素原子又はヒドロキシ保護
基を表わしていてもよい。化合物■が化合物■から得ら
れる時はヒドロキシ基を保護することが好ましく、また
化合物■が化合物Ｖから得られる時はヒドロキシ基は保
護されるべきである。

式Ｉの化合物の合成中、２−カルボキシ基を保護するこ
とは、好ましくもあり又必要なことでもあるかもしれな
い。

ヒドロキシ保護基Ｒ１は、テトラヒドロピラニルおよび
テトラヒドロフラニル基、 −３ｔ　（Ｒａ）３基（ここに於て、三つのＲａは同−
又は異っていてもよくて各々１〜４個の炭素原子を有、
するアルキル基又はフェニル基を表わす。

これには、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル
、ジフェニル−ｔ−ブチルシリル、ジメチル−ｔ−ブチ
ルシリル及びメチルジフェニルシリル基がある）、およ
び−ＣＯＯＲ６基（ここに於て、Ｒｂは、ｐ−ニトロベ
ンジル、２．　２．　２−トリクロロエチル、２−トリ
メチルシリルエチル、ベンジル又はアリル基を表わす。

）である。

好ましいヒドロキシ保護基Ｒ１は、テトラヒドロピラニ
ル、トリメチルシリル、２−トリメチルシリル、エトキ
シカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、
アリルオキシカルボニル、２．２．２−トリクロロエト
キシカルボニル、および特にトリエチルシリルおよびｔ
−ブチルジメチルシリル基である。

これらの基のあるものは、酸加水分解、例えば０．１〜
２Ｍ（好ましくは０．５Ｍ）塩酸使用テトラヒドロフラ
ン中でのそれ（ベルギー特許第８８１０１２号明細書参
照）、酸性媒体中のｎ−Ｂ　ｕ　４Ｎ　Ｆによるもの（
例えば酢酸中のｎ−Ｂ　ｕ　４Ｎ　Ｆ−ベルギー特許第
８８２７６４号明細書参照）、あるいはフッ化水素水（
例えばアセトニトリルの存在下、Ｊ、　Ｃｈｅｔ　Ｓｏ
ｃ、　Ｐｅｒｋｉｎ　１゜１９８１、２０５５参照）に
よるもの、によって除去することができる。

式ｌの化合物に於て、８−ヒドロキシ基は、これをエス
テル化する場合には、インビボで除去されて、遊離ヒド
ロキシ基を生じることができる基でエステル化するのが
好ましい。すなわち、生理学的条件下で除去されうるエ
ステル基ということである。適切なエステル化基の例に
は、−ＲＣｏ一式のカルボン酸アシル基がある。こに に於て、Ｒは水素原子又は直鎖又は分枝アルキル基で１
〜６個の炭素原子を有するもの（特にメチル、エチル又
はｔ−ブチル基。）を表わし、あるいはフェニル基又は
フェノキシアルキル基（これに於てアルキル部分は直鎖
又は分枝で１〜４個の炭素原子を有するものであって、
特にメチル基である。）を表わす。

非生理学的に除去しうる保護基Ｒ１は、一般には、式ｌ
の生成化合物から除去して、所望ならば生理学的に除去
しうる基で置換してもよい。ある場合には、カルボン酸
アシル基Ｒ１で、化合物Ｉの合成中保護的役割を行なわ
せてもよい。このような二重機能を有する保護基は、希
望の通り式Ｉ中で除去してもよいし、保持してもよく、
置換してもよい。

８位のエステル基は唯一の存在するエステル基であって
もよく、又、２−カルボキシル基のエステル基に加えて
さらに存在するものであってもよい。上に述べたように
、生理学的に除去しうる基は、式Ｉの化合物の合成中に
保護基Ｒ１として存在していてもよいし、非生理学的に
除去しうるヒドロキシ保護基（もしそれが存在するなら
）を除去した後で、式１′の化合物の遊離８−ヒドロキ
シ基に導入してもよい。エステル基は公知の方法で有機
酸誘導体との反応によって、８−ヒドロキシ基に導入し
てもよい。特に便利な方法は、式Ｉの化合物を活性酸誘
導体（例えば有機塩基（例えば４−ジメチルアミノピリ
ジン）の存在下での酸無水物）とを反応させることであ
る。

上に述べたように、式Ｉ又はＩＩの化合物は、弐■の２
位又は対応する式ＩＩの２′位のカルボキシ基でエステ
ル化された形であってもよい。

エステル化されたカルボキシ基−ＣＯＯＲに於て、基Ｒ
は、例えば、直鎖又は分枝アルキル基であって１〜４個
の炭素原子を有するものであるか、あるいはアルケニル
基又はハロゲン置換アルケニル基で２〜４個の炭素原子
を有するものであってもよい。これには、例えば、メチ
ル、エチル、ｎ−プロビル、イソプロピル、ｎ−ブチル
、第ニブチル、イソブチル、第三ブチル、アリル、２−
クロロアリル、３−クロロアリル又はビニル基がある。

Ｒは、また、非置換ベンジル基又はメトキシ及びニトロ
基およびハロゲン原子から選ばれる一つ又は二つの置換
基によって置換されたベンジル基を、１′　−（フェノ
キシ）エチル基を、２，２゜２−トリクロロエチル基を
、トリアルキルシリル又はトリアルキルシリルアルキル
基（ここに於て各アルキル部分は１〜４個の炭素原子を
有する。）を、フタリジル基を、ベンズヒドリル基又は
トリチル基を、あるいはアルケニル基を、表わしてもよ
い。さらに、Ｒは、アシル部分に２〜１２個の炭素原子
を有するアシルオキシメチル又は１′−（アシルオキシ
）エチル基を、アルカノイル部分に２〜１２個の炭素原
子を有するアミノアルカノイルオキシメチル又は１′　
−（アミノアルカノイルオキシ）エチル基を、アルコキ
シカルボニル部分に２〜１２個の炭素原子を有するアル
コキシカルボニルオキシメチル又は１′　−（アルコキ
シカルボニルオキシ）エチル基を、あるいは、場合によ
り置換された２−アミノエチル基を表わしてもよい。

上に示したように、エステル基は、特に、加水分解、光
分解、酸化、還元又は酵素反応によって、又は二つ又は
三つ以上のこれらの反応によって、例えば、還元反応に
つづいて加水分解を用いることによって、除去され得る
ものである。分子の残りの部分を実質的に分解すること
なく容易に除去し得る基Ｒは、カルボキシ保護基Ｒとし
て特に有用である。還元によって容Ｋに分裂して得るエ
ステルの例には、２．２．２−トリクロロエチルエステ
ルがあり、またフェニル置換メチルエステル（置換又は
非置換のもの）例えばベンジル、ｐ−二トロベンジル、
ベンズヒドリル及びトリチルエステルがある。

エステル例えばフェニル置換メチルエステル（例えばｐ
−ニトロベンジルエステル）の還元は、水素及び金属触
媒（例えば貴金属触媒、例えば白金、パラジウム、又は
ロジウム）（この触媒は例えば木炭、ケイ藻土に支持さ
れていてもよい）を用いて実施することができる。もし
式ｌの２−カルボン酸基位で塩を直接形成したい場合に
は、塩形成物質、例えば重炭酸ナトリウム又はカリウム
、の存在下に還元を実施してもよい。

別の方法では、ｐ−ニトロベンジルエステルは、二段階
方法にトロ基の還元とその後の加水分解）により対応す
る遊離酸に変換してもよい。ニトロ基は例えば白金又は
炭素上パラジウムを用いる貴金属触媒による水素化によ
って、あるいは金属還元剤例えば酢酸中の亜鉛によって
還元してもよい。

他の金属還元剤には、例えばアルミニウムアマルガム及
び鉄及び塩化アンモニウムがある（例えば英国特許第１
．５８２．９６０号明細書参照）。

ニトロ基の還元の後には加水分解が続くが、これは「そ
の場で」ニトロ基還元中に生じてもよく、又、続いて酸
又は塩基で処理することにより実施してもよい。

アリル−又はハロゲン置換アリルエステルは、金属複合
体、例えばＰｄ　（ＰＰｈ３）　４によって切断しても
よい（例えばＰ、Ｄ、　ＪｅｌＴｒｅｙ　ａｎｄＳＪ。

ＭｃＣｏｍｂｌｃ：　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｔｉｅｌ、　
４７．５８７　（１９Ｂ２）参照）。

ある稲のエステル基例えばアセチルメチル及びアセトオ
キシメチルエステルは、塩基による加水分解によって切
断してもよい。

エステル基のあるもの例えばジメトキシベンジル基は、
酸化的加水分解によって切断してもよい。

他の切断可能エステル基には、トリアルキルシリル及び
トリアルキルシリルアルキルエステル（このエステルの
アルキル部分は、それぞれ独立に１〜４個の炭素原子を
有している）があって、例えばトリメチルシリルエチル
エステルがこれである。

上記工程に於て、酸化的及び還元的方法によるニスエチ
ル化基の除去は、電気化学的に達成することもできる。

生理学的条件下で除去しうるエステル化基を用いてもよ
く、これはすなわちエステル化基はインビボで分割され
て遊離酸又はカルボキシレートを生じるということであ
る。この例には、アシル部分に２〜１２＠の炭素原子を
有するアシルオキシメチル又は１′　−（アシルオキシ
）エチルエステル（例えばアセトオキシメチル、１’　
　−（アセトオキシ）エチル又はピバロイルオキシメチ
ルエステル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキ
ソレン−４−イル−メチルエステル）、アルカノイル部
分に２〜１２個の炭素原子を有するアミノアルカノイル
オキシメチルエステル（例えばグリシルオキシメチル、
Ｌ−バリニルオキシメチル又はＬ−ロイシルオキシメチ
ルエステル）、又はフタリジルエステル、又は１′　−
（アルコキシカルボニルオキシ）エチルエステル（例え
ば１′　−（メトキシカルボニルオキシ）エチル又は１
′　−（エトキシカルボニルオキシ）エチルエステル）
、又は場合により置換された２−アミノエチルエステル
（例えば２−ジエチルアミノエチル又は２−（１−モル
フォリノ）−エチルエステルがある。

好ましいエステルは、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキ
シベンジル、２，２．２−トリクロロエチル、ベンズヒ
ドリル、２−トリメチルシリルエチル、アリル、２−ク
ロロアリル、３−クロロアリル、フタリジル、ピバロイ
ルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシメチル、５
−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ル−メチル、アセトキシメチル及び１′　−（アセトキ
シ）−エチルエステルである。

式Ｉの化合物のいかなる位置のエステルも、又ここに述
べた他のいかなる遊離酸のエステルも、その適切な遊離
酸又はその活性化誘導をアルコール、フェノール又はそ
の反応性誘導体と反応させることにより調製することが
できる。この反応は、環の開裂を防ぐために、温和な条
件下（例えば、中性又は弱酸性ないし弱塩基条件下、及
び−７０℃〜＋３５℃の範囲内の温度）で実施すること
が好ましい。

アルコール由来のエステルは、アルコールの反応性誘導
体、例えばハロゲン化物（例えば塩化物、臭化物、又は
ヨウ化物）、又はヒドロカルボンスルホニル誘導体（例
えばメシル、又はトシルエステル）、と式ｌの酸の塩又
はここに述べた別の遊離酸の塩（例えばアルカリ又はバ
リウム塩、又はアミン塩例えばトリエチルアンモニウム
塩）と反応させることにより製造することもできる。こ
の反応は、好ましくは、置換スルホキシド又はアミド溶
媒例えばジメチルスルホオキシド、ジメチルホルムアミ
ド又はヘキサメチルホスホルアミド、中で実施される。

又別な方法では、エステルは、アルコール又はフェノー
ルを当該酸（例えば活性化形で、例えばジシクロへキシ
ルカルボジイミド）と反応させることによって調製する
こともできる。

本発明は、また、塩形成基を有する式Ｉのこれら化合物
の塩、特に式Ｉの遊離酸の塩および塩基性基を有する式
Ｉの化合物の酸付加塩に関するものである。この塩は、
特に、生理学的に許容される塩、例えばアルカリ金属お
よびアルカリ土類金属塩（例えばナトリウム、カリウム
、リチウム、カルシウム及びマグネシウム塩）、アンモ
ニウム塩および有機アミンとの塩又は生理学的に許容さ
れる酸付加塩である。これらは、適切な無機又は有機酸
、例えば塩酸、硫酸、又は有機カルボン酸又はスルホン
酸（例えばｐ−トルエンスルホン酸）で形成されよう。

式Ｉの遊離酸の塩は、溶媒中の適切な塩基とこの遊離酸
とを、好ましくは、形成された塩が沈澱するような条件
下で反応させることにより製造することができる。好ま
しい塩基は、カリウム２−エチルヘキサノエートである
。

塩は、エステルから直接、適切な反応条件下でエステル
基を分裂させることにより製造してもよい。例えば、エ
ステル（例えばｐ−ニトロベンジルエステル）の触媒還
元によって、水性／有機溶媒中で（例えば水及び酢酸エ
チル、ジオキサン又はテトラヒドロフランから成る。）
、例えば等量の又はわずかに過剰の金属塩（特に重炭酸
金属塩）の存在下で、塩を直接製造することができる。

式Ｉの化合物に、酸性中心及び塩基性中心の両方が存在
する場合は、この化合物は双性イオン形で存在するであ
ろう。

保護基は、式Ｉの化合物の製造に包含される反応に於て
、適切ないずれの位置に於ても導入しあるいは除去する
ことができる。

式■の化合物の製造におけるいずれの段階に於ても、生
産された化合物は、その化合物が製造された反応混合物
から分離でき、所望ならば、有機化合物の調製に用いら
れる適切な技術、例えばクロマトグラフィー及び結晶化
、によって精製してもよい。

上に述べたように、種々の中間体が、種々の種類の異性
体の混合物の形で製されるがもじれない。

そのような混合物は、いずれの段階に於ても、分離又は
分割してもよく、異性体混合物は、それ自体、後に続く
反応のために使用してもよい。

式Ｉの化合物の二つ又は三つ以上の異性体の混合物は、
所望ならば、分割してもよく、又は式Ｉの化合物は、異
性体混合物の形で用いることもできる。

化合物Ｉは５Ｒ，６Ｓ−ステレオケミストリーを有し、
式■、■′、■、■、■およびＶ′の前駆体は３３，４
Ｒ−ステレオケミストリーを有する。

式ｌの８位に於る好ましい立体化学構造は、Ｒである。

化合物ｌ又はその前駆体が異性体混合物の形である場合
には、所望ならば、上に述べたようにこれを分割又は分
離してもよく、又は異性体混合物として使用してもよい
。適切なものとして、８Ｓ又は１′　Ｓ−ステレオケミ
ストリーを有する式１１■、■又はＶの化合物は、所望
ならば、反転工程に付し、所望の８Ｒ又は１’　Ｒ−構
造を有する化合物を生じさせることができる。

ペネムの対応する８位に立体化学的反転を起させる方法
は公知であって、例えば「テトラヘドロン・レターズＪ
　　（１，５ｈｌｎｋａｌ　ｅｔ　ａｔ、、　Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄ−ｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、　１９８２．４８
９９　）を参照できる。

そのような技術の一つの例は、遊離ヒドロキシ基を酸化
してオキソ基とし、このオキソ基をその後ヒドロキシ基
に還元するものである。この酸化は、例えばジメチルス
ルホオキシトートリフルオロ酢酸無水物−トリエチルア
ミン試薬（Ａ、Ｋ。

Ｓｈａｒｍａ　ａｎｄ　Ｄ、　Ｓｗｅｒｎ：　Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ。

１９７４、１５０８及びＳ、Ｌ、　ｌｌｕａｎｇ　ｅｔ
　ａｌ、：　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ。

１９８３、２９７　）を用いて実施することができる。

使用される還元剤は、アルカリ金属トリー５ｅｃ−ブチ
ルボロハイドライド（ここに於て、アルカリ金属成分は
、例えば、リチウム、ナトリウム又はカリウム（Ｐ、Ａ
、　Ｂｏｕｆｆａｒｄ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ｏｒｇ
、　Ｃｈｅｗ。

１９８１、赳、　２２１０参照）。）であってもよいし
、又は、マグネシウムトリフルオロアセテートの存在下
に於るジ−イソプロピルアミン−ボラン複合体であって
もよい（Ｐ、Ｊ、　Ｒｅ１ｄｅｒ　ｅｔ　ａｔ、：　Ｔ
ｅｔｒａ−ｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　　２３　、
２２９Ｌ　１９８２　）　ｏこの還元反応により、一つ
の実質的に純粋なジアステレオ異性体を生じるか、ある
いは分離可能な異性体の混合物を生じるであろう。

別の方法では、ジー低級アルキルアゾジカルボキシレー
ト−トリフェニルホスフィン複合体試薬が用いられる。

このタイプの反応は、オー・ミソノブ（０，Ｍｉｓｏｎ
ｏｂｕ、　５ｈｎｔｈｅｓｉｓ、　１９８１．ベージ１
）によって記載されている。この方法では例えば、遊離
ヒドロキシ化合物を、トリフェニルホスフィン及びジー
低級アルキルアゾジカルボキシレートの混合物と、求核
性試薬（例えば酸、例えばカルボン酸、蟻酸、安息６酸
又はカルボキシレート）の存在下で、反応条件に対して
不活性である溶媒中溶液に於て反応させ、その後この修
飾ヒドロキシ基を加水分解して遊離ヒドロキシ基を生じ
させる。これは、例えばベンジルオキシ基に変換された
ヒトキロキシ基の場合について示せば、下記の通りであ
る。

上に示したように、式Ｉの化合物は、それ自体抗菌活性
を有するか、あるいは抗菌活性を有する化合物の前駆体
である。

上に示したように、式Ｉのイ蝿合物及びその塩は、β−
ラクタマーゼインヒビターであり、この化合物は一般に
は、グラム陰性菌（例えばスタフィロコッカス０アウレ
ウス、　５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｃｕｓ
　）及びグラム陰性菌（例えばエンテロバクタ−・クロ
アカニ、　Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ　ｃｌｏａｃａｅ
）の産出するβ−ラクタマーゼの作用に対して対して安
定である。

これらは又、それ自体が抗菌特性を有し、ヒト及び他の
動物１９、例えばスタフィロコッカス・アウレウス、ス
トレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔ　ｒｅｐｔｏｃｏ
ｃｃｕｓ　ｐｙｏｇｅｎｅｓ）　、バシルス・スブチリ
ス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ　５ｕｂｔｌｌ１１ｓ）　、エシ
ェリキア・コーリ（Ｅｓｅｈｅｒｌｃｈｌａ　ｃｏ！１
）　％シュードモナス・エルギノーザ（Ｐｓｅｕｄｏｍ
ｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｌｎｏｓａ）　、プロテウス・モ
ーガニ−（Ｐｒｏｔｅｕｓ　ｍｏｒｇａｎｉｌ）　　（
これらのうちのいくつかの株はペニシリン耐性である。

）のようなダラム陽性及び陰性菌によって起る細菌感染
治療のために用いることができる。

本発明は、従って、本発明の方法によって製造される式
Ｉの化合物、又はその生理学的に許容しつる塩、又はそ
のような物質を二つ又は三つ以上含む混合物を活性成分
とし、これを医薬的に適切な担体との混合物又は結合物
の状態で含んでなる医薬調製物を提供するものである。

この調製物は、また一つ又は二つ以上の他の医薬的に活
性な物質、例えば他の抗菌物質、特にβ−ラクタム環を
有するもの、を含んでいてもよい。これら調製物は経腸
又は腸管外投与に適した形であってよく、例えば経口、
静脈内、筋肉内投与のためであって、例えば錠剤、カプ
セル、シロップ、又は滅菌注射液、又は輸液のようなも
のであってもよい。調製物は単位投与量形態にあるのが
都合よく、好ましくは、単位投与量当り１０〜２０００
■の活性成分からなる。体重がおよび７５ｋｇの大人に
対する活性成分の１１日の投与量は一般にには２０〜８
０００■で、一般には１日４回までの分割投与される。

本発明は、また、本発明の方法によって製造された式Ｉ
の化合物、又はその生理学的に許容し得るエステル又は
その塩の、細菌感染治療用め医薬の製造のための使用を
提供するものである。

本発明は、さらに、細菌感染と戦うために哺乳類、特に
ヒトを治療する方法を提供し、これは、哺乳類に、本発
明の方法によって製造された式Ｉの化合物又はその生理
学的に許容しうるエステル又はその塩の有効二を投与す
ることからなる。

本発明は、さらに、単位投与形にある、上に述べた活性
成分からなる医薬調製物をも提供するものである。

本発明は、また、上記の活性成分、又はその生理学的に
許容し得る塩、又は二つ又は三つ以上のそのような物質
の混合物、及びその他の一つ又は二つ以上の医薬的に有
効な物質から成る、単位投与形態にある医薬調製物を提
供するものである。

単位投与量は、好ましくは上記した通りである。

式！の化合物は、又、他のペネム誘導体の製造に有用で
ある。

本発明の下の化合物又はその８位および／又は２位にお
けるそのエステル又はその塩が特に興味のもたれるもの
である。

Ｒ−Ｈ，Ｃ０ＯＨ，ＣＨ２０ＣＯＮＨ２、ＣＨＯＣＯＣ
Ｈ３、ＣＨ２ＮＨ２、 ＣＨＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、 ５ＣＨ２ＣＨ２０ＣＯＮＨ２， ５ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ１ Ｓ（ＣＨ２）３Ｓ０２ＮＨ２，５ＣＨ２ＣＨ２Ｆ１履１ フェニル−リチウム（シクロヘキサン／ジエチルエーテ
ル中１．　７Ｍ、　１．　１８ｍ１）を、テトラヒドロ
フラン（１０ｍｌ）中の４−ニトロベンジルトリフェニ
ルホスホニウムプロミド（０，９８ｇ）の懸濁液に、室
温で加えた。生じた深い紅色溶液をさらに２０分間攪拌
した。この溶液の５ｍｌをテトラヒドロフラン（１０ｍ
ｌ）中の４−ニトロベンジル　２−　　（４（Ｒ）−（
ベンズチアゾルー２−イルジチオ）　　−３（Ｓ）　−
（１（Ｒ）　−ヒドロキシエチル〕　−２−オキソアゼ
チジン−１−イル）−３−メチルブト−２−ｚ）ニー）
　（０，２７ｇ）の活発に攪拌した溶液に、−７２℃で
１ｏ分間、−滴づつ加えた。−２０℃で２０分後、溶媒
を真空中で蒸発させ、残渣の赤色ガムを、シリカゲル上
でクロマトグラフィーにかけた。酢酸エチル／イソプロ
パツール混合物による溶出により、赤色の非晶質固形物
であるｌ　（３（Ｓ）　−（１（Ｒ）ヒドロキシエチル
）−１−［（４−ニトロベンジル）オキシカルボニル−
２−メチルプロプ−１−エニル］−２−アゼチジノン−
４（Ｒ）−イルチオ）　−（４−ニトロフェニル）−メ
チレントリフェニルホスホラン（４５０ｓ＋ｇ）を得た
。これをジジュウテリオジクロロメタンに溶解し、過剰
のトリフルオロ酢酸を加えることによって、表記化合物
に変換した。

（ＣＤ２Ｃ１２／ＣＦ３ＣＯ２Ｄ）＝　（主なジアステ
レオ異性体）６８．２４−７．２０　（ｍ）　　；６．
３５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１７．．８Ｈｚ）；６．１８　
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）；５．１６　（２Ｈ，ｓ
）；、４．４６　ＣＩＨ，ｍ）；３、４４　（ＩＨ，ｄ
ｄ、　　Ｊ　−４，４Ｈｚ、　２．４Ｈｚ）；１．８０
　（３Ｈ，ｓ）；１．７７　（３Ｈ。

ｓ）；１，４０　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）。

鳳ｌ ｎ−ブチル−リチウム（ヘキサン中１．６Ｍ。

１．１４ｍ１）を、乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ
）中のフェニルチオメチルトリフェニルホスホニウムク
ロリド（０，９１ｇ）の懸濁液に室温で加え、生じた黄
−色溶液を２０分間攪拌した。この溶液の５ｍｌを、乾
燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の４−二トロベンジ
ル　２−　　（４（Ｒ）−（ベンズチアゾルー２−イル
ジチオ）−３（Ｓ）−（１（Ｒ）　　−ヒドロキシエチ
ル〕　−２−オキソアゼチジン−１−イル）　−３−メ
チルブト−２−エノエー）　（０，２５ｇ）の攪拌溶液
に、−７０℃で５分間、−滴づつ加えた。−２０℃で２
０分後、溶媒を蒸発させ、油をシリカゲルで精製した。

酢酸エチル／イソプロパツール混合物による溶出で白色
泡状態の（（３（Ｓ）　　−（１（Ｒ）ヒドロキシエチ
ル）−１−（（４−ニトロベンジル）オキシカルボニル
−２−メチルプロプ−１−エニル〕−２−アゼチジノン
−４（Ｒ）−イルチオ）　−（フェニルチオ）−メチレ
ントリフェニルホスホラン（０，３８ｇ）を得た。これ
をジュウテリオクロロホルムに溶解し、過剰のトリフル
オロ酢酸を添加して、表記化合物に転換した。

（ＣＤＣＩ　　／ＣＤ　　５ＯＣＤ３／ＣＦ３ＣＯ２Ｄ
）＝　（主なジアステレオ異性体）６８．０７−７．０
５　　（ｍ）；６．３３　　（ＩＨ。

ｄ、　　Ｊ＝１０．３Ｈｚ）；５．６２　　（ＩＨ，ｄ
、。

Ｊ−１，５Ｈｚ）；５．２４−５．０４　　（３Ｈ。

ｍ）　　；３．２０　　（Ｈ，ｄｄ、　　Ｊ＝４．　５
．　１．　５Ｈｚ）　　；　２．２２　　（３Ｈ，Ｓ）
：　１．９３　　（３Ｈ。

Ｓ）；　１．　３３　　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ）。

例３ ジカルボニル−２−メチルプロブ−１−エニル〕ジクロ
ロメタン（５ｍｌ）中のエチルトリフェニルホスホラニ
リデンアセテート（０，４０ｇ）の溶液を、ジクロロメ
タン（１５ｍｌ）中のメチル２−　　（４（Ｒ）−（ベ
ンズチアジル−２−イル−ジチオ）−３−（Ｓ）−（１
（Ｒ）　−節三一ブチルジメチルシリルオキシエチル〕
　−２−オキソアゼチジン−１−イル）　−３−メチル
ブト−２−工）ニー）　（０，６２０ｇ）の攪拌溶液に
加えた。

６時間後、溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲル
上でクロマトグラフィーにかけた。ヘキサン／酢酸エチ
ル混合物での溶出により、白色泡状物として表記化合物
を得た。

シ、、！　（ジクロロメタン）１７５０．１７１６．１
６４８ａｎ−’ プロトンＮＭＲスペクトラムの良好な解析はこの物質に
ついては得ることができなかった。

例４ 第三−ブチル　トリフェニルホスホラニリデンアセテー
ト（０，３７６ｇ）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中
のメトキシカルボニルメチル　２−（４（Ｒ）　　−（
ベンズチアゾリル−２−イルジチオ）　　−３（Ｓ）　
−（１（Ｒ）−第三−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル〕　−２−オキソアゼチジン−１−イル）　−３−メ
チルブト−２−エノエー）　（０，３００ｇ）の攪拌溶
液に加えた。２時間後、溶媒を真空中で除去し、残渣を
シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、１０％の水
で失活させた。副産物をシクロヘキサン／酢酸エチル（
５：　１）で溶出させてから、ジクロロメタン１５％メ
タノールで表記化合物（０，３００ｇ）を白色泡状物と
して得た。

δ（ＣＤＣＩ３）８．２５−７．４０　（１５Ｈ。

ｍ）；４．６７　（ＩＨ，ｂｒ）；４．６４゜４．５３
　（２Ｈ，ＡＢＱ、Ｊ＝１６Ｈｚ）。

４．１８　（ＩＨ，ｍ）；３．６８　（３Ｈ，ｓ）；３
．１７　（ＩＨ，−ｂｒ）；２．２１　（３Ｈ，ｇ）；
１．９５　（３Ｈ，ｓ）；１．６３　（３Ｈ，ｓ）；０
．９３　（９Ｈ，ｂｒ）；０．８４　（９Ｈ，ｓ）；０
．０５　（３Ｈ，ｓ）；−０，０２（３Ｈ，ｓ）。

例５ ドアミド ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のトリフェニルホスホラ
ニリデンアセトアミド（０，２３ｇ）を、ジクロロメタ
ン（２０ｍｌ）中の４−ニトロベンジル　２−　　＋４
　（Ｒ）−［ベンズチアゾルー２−イルジチオ）　　−
３（Ｓ）　　−（１（Ｒ）　−第三−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル〕　−２−オキソアゼチジン−１−イ
ル）　−３−メチルブト−２−エノエート（０，４８ｇ
−）の攪拌溶液に、加えた。

１６時間後、溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲ
ル上でクロマトグラフィーにかけた。ヘキサン／酢酸エ
チル混合物で溶出して、白色泡状物として表記化合物（
０，４７ｇ）を得た。

νｆｆ１ａｘ（ジクロロメタン）３５００．３３９０．
１７５４．１７３０．１６５０ｃｍ−’。

プロトンＮＭＲスペクトラムの良好な解析は、この物質
については得ることができなかった。

例６ テート フェニル−リチウム（ベンゼン／ジエチルエーテル中２
Ｍ、０．２７ｍ１）を、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）
中の４−クロロフェノキシメチルトリフェニルホスホス
ニウムクロライド（０，２２０ｇ）の懸濁液に、−５℃
で加えて、深紅色溶液を得た。この溶液を、−７０℃に
冷却し、これにテトラヒドロフラン（２ｍｌ）中のメト
キシカルボニルメチル　２−　　（４（Ｒ）−（ベンズ
チアゾルー２−イルジチオ）　　−３（Ｓ）　　−（１
（Ｒ）　　−第三−ブチルジメチルシリルオキシエチル
〕　−２−オキソアゼチジン−１−イル）　−３−メチ
ルブト−２−エノエート（０，３６ｇ）の、−６０℃に
冷却した溶液を注射筒で加えた。−２０℃で２５分後、
トリフルオロ酢酸（０，０７５ｍ１）を加え、溶媒を真
空中で蒸発させた。残渣をシリカゲル上でクロマトグラ
フィーにかけ、１０％の水で失活させた。副産物をシク
ロヘキサン／酢酸エチル（１；　２）で溶出させてから
、ジクロロメタン−１０％メタノールで溶出させて白色
泡状物として表記化合物（０，１８ｇ）を得た。

δ（ＣＤＣｌ２）ニア、８−７．１　（２０Ｈ。

ｍ）；５．７１　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ−２Ｈｚ）　　
；４．６２．４．６８　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ−１６Ｈｚ
）；４．０６　　（ＩＨ，ｍ）；３．７２　（３Ｈ。

ｓ）；３．１２　　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−２ａｎｄ４Ｈｚ
）；２．１２　　（３Ｈ，ｓ）；１．８２　（３Ｈ，ｓ
）；０．８１　　（９Ｈ，ｓ）；０．７０　（３Ｈ，ｄ
、Ｊ−７Ｈｚ）；０．０２　　（３Ｈ，ｓ）；−０，０
８（３Ｈ，ｓ）。

表１に掲げた化合物が、例１と同様に非晶質固形物とし
て得られた。これらは一般式■に対応し、それが持つ基
Ｒ，Ｒ１、Ｒ２は表示の通りであり、例１４ テート ジジュウテリオジクロロメタン（２０ｍｌ）に（３（Ｓ
）　　−（１（Ｒ）　　−ヒドロキシエチル〕　−１−
（（４−ニトロベンジル）オキシカルボニル−２−メチ
ルプロブ−１−二ニル〕　−２−アゼチジノン−４（Ｒ
）−イルチオ）　−（４−ニトロフェニル）−メチレン
トリフェニルホスホラン（０，１ｇ）を溶かし、続いて
トリフルオロ酢酸（０，２５ｍ１）を加えた。生成溶液
を一２０℃に冷却し、その後、オゾン／酸素を流入させ
た。

３０分後にオゾン流をとめ、酸素を１０分間溶液に通し
て、その後この溶液を１時間かけて室温に昇温した。こ
のようにして表記化合物溶液を得た。

溶媒の蒸発により白色泡状物を得た。

（ＣＤ２Ｃ１２／ＣＦ３ＣＯ２Ｄ）＝　（主なジアステ
レオ異性体）６８．３０−７．　１７　（ｍ）　。

６、　３０　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ−１２，７Ｈｚ）　　
；５．３８　（２Ｈ，ＡＢｑ）；５．３２　（ＩＨ，ｄ
。

Ｊ＝３．８Ｈｚ）；４．２８　（ＩＨ，ｍ）；３、　２
７　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝３．９Ｈｚ、　　３．８Ｈ
ｚ）；０．９４　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）。

例１５ 一ト ＋３　（Ｓ）−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−１−
（（４−ニトロベンジル）オキシカルボニル−２−メチ
ルプロブ−１−エニル］−２−アゼチジノン−４（Ｒ）
−イルチオ〕−（フェニルチオ）−メチルトリフェニル
ホスホラン（０，１３ｇ）を、ジュウテリオクロロホル
ム（２０ｍｌ）に溶かし、シュウテリオトリフルオロ酢
酸（０，２５ｍ１）を続いて加えた。生成溶液を一２０
℃に冷却し、その後、オゾン／酸素を流入させた。３０
分後、流入をとめ、酵素を１０分間溶液に通した。その
後、溶液を１時間かけて室温に昇温した。このようにし
て表記化合物の溶液を得た。

（ＣＤＣ１３／ＣＦ３Ｃｏ２Ｄ）：　（主なジアステレ
オ異性体） δ−８，２８−６，８６（ｍ）　　；６．４５　（ＩＨ
，ｄ、　Ｊ−９，４Ｈｚ）　；５．９３　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１．４Ｈｚ）　；５．３５　（２Ｈ，ｍ）　；４．
３ｇ　（ＩＨ，ｍ）；３．４５　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ　−４，５，１，４Ｈｚ）　　；０．９０　（ＩＨ，
ｄ。

Ｊ−６，４Ｈｚ） 例１６ ホラニリデンアセテート トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）をジクロロメタン（３０ｍ
ｌ）中のエチル＜３　Ｃ３）−ＣＩ　（Ｒ）−第三−ブ
チルジメチルシリルオキシエチル〕−１−〔１−メトキ
シカルボニル−２−メチルプロブ−１−エニル〕　−２
−アゼチジノン−４（Ｒ）　　−イルチオ）　−トリフ
ェニルホスホラニリデンアセテート（０，１ｇ）の溶液
に加えた。生成溶液を、オゾン／酸素を流入させる前に
、−２０℃に冷却した。４０分後、オゾン流入をとめ、
１０分間酸素を溶液に通した。その後ジメチルスルフィ
ド（１ｍｌ）を添加した。この溶液を室温に昇温させ、
重炭酸塩水溶液で２回及びブラインで洗浄した。

この溶液を硫化マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空中
で除いて淡黄色の泡状物として表記化合物（０，１ｓｒ
）を得た。

νｌ１ａＸ　　（ジクロロメタン）１８０４．１７５４
．１７０６．１６３８．１６０６印−１０プロトンＮＭ
Ｒスペクトラムの良好な解析はこの物質については得る
ことができなかった。

例１７ トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を、ジクロロメタン（５０
ｍｌ）中の（３（Ｓ）　−（１（Ｒ）　−第二一ブチル
ジメチルシリルオキシエチル）−１−（１−（４−ニト
ロベンジル）オキソカルボニル−２−メチルプロブ−１
−エニル〕　−２−アゼチジノン−４（Ｒ）−イルチオ
）トリフェニルホスホラニリデンアセトアミド（０，４
７ｇ）の溶液に加えた。生成溶液を、オゾン／酸素流の
導入前に、−２０℃に冷却した。４０分後、オゾン流入
をとめて、ジメチルスルフィド（１ｍｌ）の添加前１０
分間、酸素を溶液中に通した。この溶液を重炭酸塩水溶
液で２回及びブラインで洗浄する前に、室温に昇温させ
た。この溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を
真空中で除いて、淡黄色の泡状物として表記化合物（０
，４７ｇ）を得た。

νｌ１ｌａｘ（ジクロロメタン）３５００．３３９０゜
１８０６．１７５８．１７０２０−１゜プロトンＮＭＲ
スペクトラムの良好な解析は、この物質については得る
ことができなかった。

例１８ ジクロロメタン（５ｍｌ）に（３（Ｓ）　−（１（Ｒ）
　　−第二一ブチルジメチルシリルオキシエチル）−１
−（１−メトキシカルボニルメチルオキシカルボニル−
２−メチルプロブ−１−エニル〕−２−アゼチジノン−
４（Ｒ）−イルチオ）　−（４−クロロフェニルオキシ
）メチルトリフェニルホスホニウムトリフルオロアセテ
ート（例６．０．２０ｇ）を溶解し、メタノール（０，
０６８ｇ）を加え、オゾン／酸素流を、−１５℃で２時
間導入した。その後、ジメチルスルフィド（０，２ｍ１
）を添加し、この溶液を水で２度洗浄し、ＭｇＳＯ４上
で乾燥させ、さらに溶媒を真空中で蒸発させて、白色泡
状物として表記化合物（０，１５ｇ）を得た。

δ（ＣＤＣｌ２）ニア、７５−７．１　（２０Ｈ。

ｍ）；４．９０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）；４．７ｇ
、４．１８　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ綱１６Ｈｚ）；４．．
０３　（ＩＨ，ｍ）、３．７９　（３Ｈ。

ｓ）、２．７８　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２ａｎｄ　４Ｈｚ
）、１．１１　（３Ｈ，ｄ、Ｊ−６Ｈｚ）；０．７６　
（９Ｈ，ｓ）；０．０２．−０．０５Ｃ２５，２Ｘ３Ｈ
） 表２に列挙した化合物は、一般式■に対応し、それらが
持つ基Ｒ，Ｒ１、Ｒ２は表示の通りであり、Ｒ３はＣＨ
である。これらの化合物は、例１４と同様に非晶質固形
物として得られた。

例２２ 酢酸エチル（５０ｍｌ）中の４−二トロベンジル２−　
　（４（Ｒ）−（ベンズチアゾルー２−イルジチオ）　
　−３（Ｓ）　−（１（Ｒ）　−第三−ブチルジメチル
シリルオキシエチル〕　−２−オキソアゼチジン−１−
イル）　−３−メチルブト−２−エノエート（１，３１
ｇ）の溶液に、オゾン／酸素流を４０分間導入して泡立
たせ、さらに１０分間酸素流を導入して泡立たせた。ジ
メチルスルフィド（３ｍｌ）を次いで添加し、この混合
物を室温まで昇温し、その後ブラインで二度洗浄して、
硫酸マグネシウム上で乾燥した。真空中で溶媒を除去し
て、無色の油として表記化合物（１，２６ｇ）を得た。

ν　　　（ジクロロメタン）１８１８．１７６３、ａｘ １７０９ｃｍ−’。

δ（ＣＤＣｌ２）８．１９−７．３３　（８Ｈ。

ｍ）　；５．６３　（ＩＨ，ｂｒ、　）　；５．２６（
２Ｈ，ｂｒ、ｓ）；４．３６　（ＩＨ＋　ｍ）；３．８
０　（ＩＨ，ｔ、Ｊ−２，７Ｈｚ）；１．３０　（３Ｈ
，ｄ、Ｊ−６，５Ｈｚ）；０．８２　（９Ｈ，ｓ）；０
．０５　（３Ｈ，ｓ）；−０，０３（３Ｈ，ｓ）。

ｎ−ブチル−リチウム（ヘキサン中１．　６Ｍ。

０．１６ｍ１）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の
塩化ベンジルトリフェニルホスホニウム（０，１０ｍｇ
）の懸濁液に一２０℃で添加した。

２０分後、生じたオレンジ色の溶液を、テトラヒドロフ
ラン（１０ｍｌ）中の４−ニトロベンジル２−　　（４
（Ｒ）−（ベンズチアゾルー２−イルジチオ）　　−３
（Ｓ）　　−（１（Ｒ）　　−第三−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル〕　−２−オキソアゼチジン−１−イ
ル）　−２−オキソアセテート（０，１６５ｇ）の溶液
に加えた。生成混合物を次いで１６時間攪拌し、真空中
で溶媒を除去する前に室温に昇温した。残渣をシリカゲ
ル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／ヘキサ
ン混合物で溶出させて、黄色の油として表記化合物（０
，０５ｇ）を得た。

νｌａ、　（ＣＤＣ１３）１７８１．１７１３ｃｍ。

δ（ＣＤＣｌ２）：８．１３　（２Ｈ，ｐａｒｔＡＡ’
　ＢＢ’　、Ｊ−８，９Ｈｚ）；７．５６−７、　３０
　（７Ｈ，ｍ）　　；５．７２　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ−
１，６Ｈｚ）　；５．２９．５．１１　（２Ｈ。

ＡＢｑ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ）；４．２９　（ＩＨ。

ｍ）　　；　３−　８１　（ＩＨｌｄ　ｄ＊　　Ｊ　”
４．２　Ｈｚ。

１、６Ｈｚ）　　；１．　２８　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ　
−６，３Ｈｚ）；０．８６　（９Ｈ，ｓ）；０．０９　
（３Ｈ。

ｓ）；０．０７　　（３Ｈ，ｓ）。

表記化合物を生じる環化反応は、（３（Ｓ）　　−（１
（Ｒ）　−第三−ブチルジメチルシリルオキシエチル）
−１−（（４−ニトロベンジル）オキシカルボニル−２
−メチルプロブ−１−エニル〕　−２−アゼチジノン−
４（Ｒ）−イルチオ）−（フェニル）−メチレントリフ
ェニルホスホランを経由して進行する。

例２４ ｎ−ブチル−リチウム（ヘキサン中１．６Ｍ。

０、　５８ｍ１）を、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）
中の塩化フェニルチオメチルトリフェニルホスホニウム
（０，３９ｇ）の懸濁液に添加した。２０分後、テトラ
ヒドロフラン（１０ｍｌ）中の４−ニトロベンジル　２
−　　（４（Ｒ）−（ペンズチアゾルー２−イルジチオ
）　　−３（Ｓ）　　−（１（Ｒ）　　−第三−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル〕−２−オキソアゼチジン
−１−イル）　−２−オキソアセテート（０，２９ｇ）
の溶液を添加した。さらに２０分後、溶媒を真空中で蒸
発させ、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにか
けた。酢酸エチル／ヘキサン混合液で溶出させて、黄色
の油として表記化合物（０，１４５ｓｒ）を得た。

ν１ＯａＸ　　（ジクロロメタン’）１７８８．１７３
８．１７３０．１６８６　ｃｍ−’０ δ（ＣＤＣ１３）　：　８．２２　（２Ｈ，ｐａ　ｒ　
ｔＡＡ’　ＢＢ’　、Ｊ−８，７Ｈｚ）；７．６７−７
．３７　（７Ｈ，ｍ）；　５．５１　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝
１．５Ｈｚ）；５．４６，５．２７　（２Ｈ。

ＡＢｑ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ）；４．２０　（ＩＨ。

ｍ）；３．６０　（Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１．５Ｈｚ
）；１．１５　（３Ｈ，ｄ、Ｊ−６，３Ｈｚ）；０．８
１　（９Ｈ，ｓ）；０．０４　（３Ｈ，ｓ）；０．０２
　（３Ｈ，ｓ）。

表記化合物を生じる環化反応は、（３（Ｓ＞　　−［１
（Ｒ）　　−第二一ブチルジメチルシリルオキシエチル
）−１−（（４−ニトロベンジル）オキシカルボニル−
２−メチルプロブ−１−エニル〕　−２−アゼチジノン
−４（Ｒ）−イルチオ）−（）工二ルチオ）−メチレン
トリフェニルホスホランを経由して進行する。

例２５ 水素化ナトリウム（０，００９ｇ）とジメチルスルホオ
キシド（２、５ｍｌ　）から新しく調製したジメチルス
ルホキシド（２，５ｍ１）中のナトリウムジメチルスル
フィニルメチド溶液を、ジメチルスルホキシド（５ｍｌ
）中の臭化４−ニトロベンジルトリフェニルホスホニウ
ム（０，１５８ｇ）の溶液に加えた。３０分後、ジメチ
ルスルホキシド（２ｍｌ　）中の４−二トロベンジル　
２−　　（４（Ｒ）−〔ベンズチアゾルー２−イルジチ
オ］　　−３（Ｓ）−（１（Ｒ）　　−第三−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル〕　−２−オキソアゼチジン
−１−イル）−２−オキソアセテート（０，２１０ｇ）
を加えた。さらに３０分後、この混合物をエチル酢酸と
１ｍ塩酸水との間に分配させた。両相を分離し、水相を
酢酸エエチルで抽出した。この有機抽出物を一つに集め
、ブラインで二度洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し
た。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲル上でク
ロマトグラフィーにかけた。酢酸エチル／ヘキサン混合
物で溶出させて、淡黄色消として表記化合物（０，１６
０ｇ）を得た。

ｍｌ νｆｆ１ａｘ　（ＣＤＣ１３）１７７８印　。

δ（ＣＤＣｌ２）；、８．２０，７．６２　（４Ｈ。

ＡＡ’　　ＢＢ’　、Ｊ＝８．８Ｈｚ）；８．１６゜７
．５１　（４Ｈ，ＡＡ’　　ＢＢ’　、Ｊ＝８．６Ｈｚ
）；５．８１　（ＩＨ，ｄ、１．５Ｈｚ）；５．３０゜
５．１２．　　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ−１３，６Ｈｚ）；
４．２９　（ＩＨ，ｍ）；　３．８７　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝４．０Ｈｚ、１．５Ｈｚ）；１．２７　　（３Ｈ。

ｄ、Ｊ−６，３Ｈｚ）；０゜８６　　（９Ｈ，ｓ）；０
、　０９　　（６Ｈ，ｓ）。

表記化合物を得るための環化反応は、＋３　（Ｓ）−（
１（Ｒ）　　−第二一ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）−１−（（４−ニトロベンジル）オキシカルボニル
−２−メチルプロブ−１−エニル〕−２−アゼチジノン
−４（Ｒ）−イルチオ）　−（４−ニトロフェニル）−
メチレントリフェニルホスホランを経由して進行する。

例２６ エチル　トリフェニルホスホラニリデンアセテート（０
，０８３ｓ−）を、ジクロロメタン（４０□ｇ）中の４
−ニトロベンジル　２−　　＋４　（Ｒ）−〔ベンズチ
アゾルー２−イルジチオ）　　−３（Ｓ）−（１（Ｒ）
　−第三−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕　−２
−オキソアゼチジン−１−イル）−２−オキソアセテー
ト（０，１５ｇ）に加えた。

この溶液をさらに１６時間攪拌して、その後真空中で溶
媒を除去した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィ
ーにかけた。酢酸エチル／エキサン混合物で溶出させて
、無色の油として表記化合物（０，０６４ｇ）を得た。

ν　　　（ジクロロメタン）１７９８．１７３８、ｌ１
ａｘ １７２２ｃｍ−１ ６（ＣＤＣｌ２）　８．２０　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ−９Ｈ
ｚ）；７．５７　（２Ｈ，ｄ、Ｊ−９Ｈｚ）；５．７５
　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）；５、３８．５．２５
　（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ−１３，５Ｈｚ）；４．２５　
（３Ｈ，ｍ）；３．８７　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−３，８Ｈ
ｚ、１．８Ｈｚ）；１．２８　（３１，ｔ、Ｊ”７．３
Ｈｚ）；１．２３　（３Ｈ，ｄ、Ｊ−７，３Ｈｚ）；０
．８２　（９Ｈ，ｓ）；０．０６　（６Ｈ，ｓ）。

表記化合物を得るための環化反応は、（３（Ｓ）−（１
（Ｒ）　　−第二一ブチルジメチルシリルオキシエチル
）−１−［（４−ニトロベンジル）オキシカルボニル−
２−メチルプロブ−１−エニル〕−２−アゼチジノン−
４（Ｒ）−イルチオ）−４−（エトキシカルボニル）−
メチレントリフェニルホスホランを経由して進行する。

表３に掲げた化合物は、一般式ｌに対応し、それらが持
つ基Ｒ，Ｒ１、Ｒ２は表示の通りである。

これらは、例２３と同様に、対応する化合物Ｖかから非
晶質固形物として得られた。

例３０ シレート ジクロロメタン（５ｍｌ）中のトリフェニルホスホラニ
リデンアセタミド（０，１６ｇ）の溶液を、ジクロロメ
タン（１５ｍｌ）中の４−二トロベンジル　２−　　（
４（Ｒ）−（ベンズチアゾルー２−イルジチオ）　　−
３（Ｓ）　　−（１（Ｒ）　　−ヒドロキシエチル〕　
−２−オキソアゼチジン−１−イル）　−３−メチルブ
ト−２−エノエート（０，２６ｇ）の溶液に加えた。３
時間後、ジクロロメタン（３０ｍｌ）及びトリフルオロ
酢酸（１ｍｌ）を添加し、生成溶液を一２０℃に冷却し
た。次いで、オゾン／酸素流を導入して１０分間泡立た
せた。ジメチルスルフィド（１ｍｌ）を加え、混合物を
室温まで昇温させ、その後重炭酸ナトリウム水溶液で２
回、ブラインで１回洗浄した。この溶液をさらに硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、真空中で溶媒を蒸発させて、黄
色ガムを得た。このガムをジクロロメタン（４０ｍｌ）
に再溶解し、環流で４０分間熱して、さらに室温に１６
時間装いた。溶媒を除去して白っぽい泡状物を得て、こ
れをシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。酢酸
エチルで溶出させて、次に淡黄色の固形物として表記化
合物（０，０８ｇ）を得た。

ν、ａ！（ジクロロメタン）３４５０．１７９４．１７
１２．１６７０ｃｍ−１゜ δ（ＣＤＣ１３／　（ＣＤ３）　２ＳＯ）８．２２（３
Ｈｚ　ｍ）　　；　７．８３　（Ｉ　Ｈｚ　ｂ　ｒ、　
　ｓ　）　　；７．６８　（２Ｈ，ｄ、Ｊ−８，６Ｈｚ
）；５．７５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝ＩＨｚ）；５．２５゜
５．３２　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１５Ｈｚ）；５、１８
　（ＩＨ，ｂｒ、　ｓ）　；４．０２　（ＩＨ。

ｍ）；３．９４　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−５Ｈｚ）；１．１
７　（３Ｈ，ｄ、Ｊ−６，２Ｈｚ）。

例３１ メトキシカルボニルメチル　５　（Ｒ）、３−第三−ブ
トキシカルボニル−６（Ｓ）　　−（１（Ｒ）　　−ジ
クロロメタン（８ｍｌ　）に第三−ブチル　（３（Ｓ）
−［１（Ｒ）　　−節３−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル）−１−［メトキシカルボニルメチルオキシカル
ボニル−２−メチルプロブ−１−エニル］−２−アゼチ
ジノン−４（Ｒ）−イルチオ）　トリフェニルホスホラ
ニリデンアセテート（０，２５８ｇ、例４）を溶解した
。

メタノール及びトリフルオロ酢酸（０、２ｍｌ　）を加
え、この溶液を一２０℃に冷却した。オゾン／酸素流を
導入して９０分間泡立たせた。ジメチルフルフィト（０
、２ｍｌ　）を加え、溶液を室温にまで昇温させた。こ
れを重炭酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ
４上で乾燥した。溶媒を真空中で蒸発させ、白色泡状物
を得た。これは、エピマー混合物として第三−ブチル　
３　Ｃ３）−Ｃ１−ＣＲ）　　−第二一ブチルジメチル
シリルオキシエｆル３　−１−　　（１−メトキシカル
ボニルメチルオキシカルボニル−１−オキソメチル〕　
−２−アゼチジノン−４（Ｒ）−イルチオ）　トリフェ
ニルホスホラニリデンアセテート（０，２６０ｇ）から
、成っていた。

この混合物をトルエン（１５ｍｌ）中に溶解し、３時間
にわたって８０℃に維持した。溶媒を真空中で蒸発させ
、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、１
０％の水で失活させた。シクロヘキサン／酢酸エチル（
５：１）で溶出させて、ｍｐ８７℃で無色結晶固形物と
して、表記化合物を得た。

δ（ＣＤＣｌ２）５．７１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−２Ｈｚ）
；４．７９．４．６７　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝、１６Ｈ
ｚ）；４．２３　（ＩＨ，ｍ）；３．８Ｂ（ＩＨ，ｄｄ
、Ｊ＝２ａｎｄ　４Ｈｚ）；３，７７（３Ｈ，ｓ）；１
，５１　（９Ｈ，ｓ）；１．２４（３Ｈ，ｄ、Ｊ−７Ｈ
ｚ）；０．８８　（９Ｈ。

ｓ）；０．０ｇ　（６Ｈ，ｓ）。

例３２ ベンゼン（３０ｍｌ）中のエチル（３（Ｓ）　　−（１
（Ｒ）　　−第二一ブチルジメチルシリルオキシエチル
）−１−（１−メトキシカルボニル−１−オキツメチル
〕−２−アゼチジノン−４−（Ｒ）−イルチオ）　トリ
フェニルホスホラニリデンアセテート（０，１ｇ）加熱
して環流させ、３時間この温度を維持した。溶媒を真空
中で除き、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーに
かけた。ヘキサン−酢酸エチル混合物で溶出させて、淡
黄色の浦として表記化合物（０，０５ｇ）を得た。

ν　　　（ジクロロメタン）１７９ｇ、１７２６ａｘ ０ｍ　　０ δ（ＣＤＣｌ２）５．７０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ謹１．８Ｈ
ｚ）；４．２９　（２Ｈ，ｑ、Ｊ−７Ｈｚ）　　；４．
　２５　　（ＩＨ，ｍ）　　；３．８３　　（ＩＨ。

ｄｄ、　　Ｊ＝１．８Ｈｚ）　　；４゜　３Ｈｚ）　　
；３．８０　　（３Ｈ，ｓ）　　；　１．３１　　（３
Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝７Ｈｚ）　　；１．　２２　　（３Ｈ
，ｄ、　　Ｊ＝６．　３Ｈｚ）　　；　０．８８　　（
９８，ｓ）　　；　０．０６　　（６Ｈ。

Ｓ）。

例３３ 表記化合物を例１８の化合物から例３２と同様に調製し
、白色泡状物として得た。

ν　　（ＣＨ２Ｃ１２）１７９５．１７３５ＩＩａｘ ｌ ０ｍ　　Ｏ プロトンＮＭＲスペクトラムの良好な解析は、この物質
については得ることができなかった。

例３４ ４−ニトロベンジル　５　（Ｒ）、３−ベンゾイル−６
（Ｓ）　　−［１（Ｒ）ヒドロキシエチル〕−７表記化
合物を、例２１の化合物から、例３２と同様に調製し、
白色泡状物として得た。

ν　　（ＣＨ２Ｃ１２）３６００．１８００、ｆｌａｘ １７５６．１７３０．１６７４　ｃ＋ｎ−’０プロトン
ＮＭＲスペクトラムの良好な解析は、この物質について
は得られなかった。

例３５ 表記化合物を、例１９の化合物から、例３２と同様に調
製し、ガムとして得た。

ν　　（ＣＨ２Ｃ１２）１７９８．１７１６ｆｌａｘ Ｃｍ　　。

δ（ＣＤＣｌ２）　＝８．２３　（２Ｈ，ｄ）；７．５
ｇ　（２Ｈ，ｄ）；　５．７６　（ＩＨ，ｄ）；５．４
２．５．２６　　（２Ｈ，ＡＢｑ）　　；４．２７（Ｉ
Ｈ，ｍ）；３．９０　　（ＩＨ，ｄｄ）；２．４４　　
（３Ｈ，ｓ）；１．３７　　（３Ｈ，ｄ）。

例３６ ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の＋３　（Ｓ）　−（１
（Ｒ）　　−第三−ブチルジメチルシリルオキシエチル
）−１−（１（４−ニトロベンジル）オキシカルボニル
−１−オキソメチル〕　−２−アゼチジノン−４（Ｒ）
−イルチオ）トリフェニルホスホラニリデンアセタミド
（０，４７ｇ）の溶液を、１６時間室温で撹拌した。溶
媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲル上でクロマトグ
ラフィーにかけた。ヘキサン−酢酸エチル混合物で溶出
させて、白色固形物として表記化合物（０，１４ｇ）を
得た。

ν　　　（ジクロロメタン）３４６４．１７９４、ｌｌ
１ａｘ １７０２．１６７４ｃｍ−１゜ δ（ＣＤＣ１Ｂ）　９．３９　（ＩＨ，ｂ　ｒ、　ｓ）
　；８．２３　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）；７．６
４　（２Ｈ，ｄ、Ｊ−８，７Ｈｚ）；５、　７９　（Ｉ
Ｈ，ｂｒ、　　ｓ）　　；５．　５２　（ＩＨ。

ｄ、　　Ｊ−１，８Ｈｚ）　　；５．４６−５．　２３
（２Ｈ，ＡＢ）；４．２４　（ＩＨ，ｍ）；３．８４　
（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．ＩＨｚ、１．８Ｈｚ）；１．２
２　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）；０．７９　（９Ｈ
，ｓ）；０．０５　（３Ｈ，ｓ）；−０，０２（３Ｈ，
ｓ）。

例３７ ト 氷酢酸（０，１６ｍ１）及びテトラヒドロフラン（０，
８４ｍ１）のフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムの
１Ｍ溶液を、乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の４
−ニトロベンジル　５　（Ｒ）　、　　３−カルバモイ
ル−６Ｃ３）−（１（Ｒ）　　−第三−ブチルジメチル
シリルオキシエチル〕　−７−オキソ−４−チア−１−
アザビシクロ（３，２，０）ヘプト−２−エン−２−カ
ルボキシレート（０，’１４　ｇ）の撹拌溶液に加えた
。１６時間、混合物を撹拌した後、酢酸エチルと水との
間に分配させ、有機層を、重炭酸ナトリウム水溶液、水
、ブラインの順で洗浄し、さらに硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、真空中で溶媒を蒸発した。粗残渣をシリカゲ
ル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルー二キサ
ン混合物で溶出させて、黄色固形物として表記化合物（
０，０６０ｇ）を得た。

ν＋ｎａｘ　　（ジクロロメタン＞３４５０．１７９４
．１７１２．１６７０　ａｍ−１０ δ（ＣＤＣＩ　　／（ＣＤ３）　２ＳＯ）８．２２（３
Ｈ，ｍ）　　；　７．８３　（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）；７．
６８　（２Ｈ，ｄ、Ｊ−８，６Ｈｚ）；５、　７５　（
ＩＨ，ｄ、　　Ｊ−ＩＨｚ）　　；５．　２５゜５、　
３２　　（２Ｈ，ＡＢｑ、　　Ｊ−１５Ｈｚ）；５、　
１８　　（ＩＨ，ｂｒ、　　ｓ）；４．０２　　（ＩＨ
。

ｍ）　　；３．　９４　　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ−５Ｈ
ｚ、　　ＩＨｚ）　　；　　１．　１７　　（３Ｈ，ｄ
、　　Ｊ＝６．２Ｈｚ）。

例３８ 氷酢酸（０，０５ｍ１）及びテトラヒドロフラン（０，
２５ｍ１）中のフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
の１Ｍ溶液を、乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ　）中
の４−二）Ｏベンジル　５　（Ｒ）　。

３−フェニル−６（Ｓ）　−（１（Ｒ）第三−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル〕　−７−オキソ−４−チア
−１−アザビシクロ（３，２，０）ヘプト−２−エン−
２−カルボキシレート（０，０５ｇ）の撹拌溶液に加え
た。混合物を１６時間撹拌した後、酢酸エチルと水との
間に分配させ、有機層を、重炭酸ナトリウム水溶液、水
、ブラインの順に洗浄し、さらに硫酸マグネシウム上で
乾燥し、真空中で溶媒を蒸発させた。粗残渣をシリカゲ
ル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル−ヘキサ
ン混合物で溶出させて、黄色固形物として表記化合物（
０，０２５ｇ）を得た。

ν　　（ＫＢｒ）３４５０．１７８０　（ｓｈ）、１１
ａＸ １７６５．１６９５　ａｎ−’０ δ（ＣＤＣＩ３）８．１２　（２Ｈ，ｐａｒｔＡＡ’　
ＢＢ’　、Ｊ−８，７Ｈｚ）、７．４６−７．２８　（
６Ｈ，ｍ）；　５．７４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１，６Ｈｚ
）；５．３０，５．１２　（２Ｈ。

ＡＢｑ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ）；４．３１　（ＩＨ。

ｍ）　　；３．８５　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ　−６，５
Ｈｚ。

１．６Ｈｚ）；１，８７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ
）；１．４１　（３Ｈ，ｄ、Ｊ−６Ｈｚ）。

例３９ ４−ニトロベンジル　５（Ｒ）、３−フェニル−６（Ｓ
）　　−［１（Ｒ）　　−ヒドロキシエチル〕　−１−
オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔３゜２．０〕ヘ
プト−２−エン−２−カルボキシレート（０，０２５ｇ
）をジオキサン（５ｍｌ　）に溶解し、水（５ｍｌ）中
の炭酸水素カリウム（０，００６ｇ）の溶液と混合した
。この混合物を、１時間、３７５ｋＰａ　（４ａｔ１１
）で、木炭上１０％パラジウム（０，０２５ｇ）で水素
化して「ハイフロＪ　　（ｌ１ｙｆｌｏ”　）で濾過し
た。濾液を凍結乾燥した。この残渣を水に溶解し、酢酸
エチルで洗浄し、さらに凍結乾燥して、淡黄色の粉末と
して表記化合物（０，０１８ｇ）を得た。

δ（Ｄ２０）　：　７．４３　（５Ｈ，ｂｒ、ｓ）　；
５．７９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）；４．２８　
（ＩＨ，ｍ）；　３．９９　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ−６，１Ｈｚ、１．５Ｈｚ）；１．３３　（３Ｈ。

ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）。

＊ＩＴｙｆｌｏは商標である。

例４０ シレート 表記化合物（０，０７５ｇ）を、４−ニトロベンジル　
５（Ｒ）、３−（フェニルチオ）−６（Ｓ）−（１（Ｒ
）　　−第三−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕　
−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ（３，２，
０）ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（０，１
４５ｇ）　、氷酢酸（０，１４８ｍ１）　、テトラヒド
ロフラン（５ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（０，７４
ｍ１）中のＩＭのフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウ
ムを用いて、例３８と同類な方法で得た。

’ｗａｘ　　（薄層）１７８７．１６９０ｃｍ−’。

ν δ（ＣＤＣｌ２）：８．３５−７．２５　（９Ｈ。

ｍ）；５．５１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）；５、
　２２．　５．　５５　（２Ｈ，ＡＢｑ、　　Ｊ　−１
４，４Ｈｚ）　　；４．　２０　　（ＩＨ，ｍ）　　；
３、６３　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝６．０Ｈｚ、　　１
．２Ｈｚ）　　；２．　３２　　（ＩＨ，ｓ）　　；１
．２９　　（３Ｈ。

ｄ、Ｊ−６，６Ｈｚ）。　　　。

例４１ 表記化合物（０，０２４ｇ）を、４−ニトロベンジル　
５（Ｒ）、３−（フェニルチオ）−６（Ｓ）−［１（Ｒ
）　　−ヒドロキシエチル］　−７−オキソ−４−チア
−１−アザビシクロ（３，２゜０〕ヘプト−２−エン−
２−カルボキシレート（０，０６６ｇ）　、木炭上、１
０％パラジウム（０，０６６ｇ）、重炭酸カリウム（０
，０１４ｇ）、水（５ｍｌ　）及びジオキサン（５ｍｌ
　）を用いて、例３９と同様な方法で得た。

δ（Ｄ２０）：　７．６７−７．４０　（５Ｈ。

ｍ）；５．５１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ）４．１
９　　（ＩＨ，ｍ）：　３．７７　　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝５．９Ｈｚ、１．３Ｈｚ）；１．２３　　（３Ｈ。

ｄ、Ｊ−６，４Ｈｚ）。

例４２ 表記化合物（０，０８５ｇ）を、４−ニトロベンジル　
５　（Ｒ）、３−　（４−ニトロフェニル）−６（Ｓ）
　−（１（Ｒ）　−第三−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル〕　−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ
（３，２，０）ヘプト−２−エン−２−カルボキシレー
ト（０，，１６０，ｇ）　、氷酢酸（０，１６３ｍ１）
　、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）及びテトラヒドロフ
ラン（０，８２ｍ１）中のＩＭのフッ化テトラ−ｎ−ブ
チルアンモニウムを用いて、例３８と同様な方法によっ
て得た。

νｌｌ１ａＸ　　（薄層）１７９０．１７１２ｃｍ−’
。

δ（ＣＤＣｌ２）：８，２１．７．５８　（４Ｈ。

ＡＡ’　　ＢＢ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）；８．１７゜７．４
７　（４Ｈ，ＡＡ’　ＢＢ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）；５．８
２　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝１．６Ｈｚ）　　；５、３
１．５．１２　（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ−１３，５Ｈｚ）
；４．３０　　（ＩＨ，ｍ）；３．９１　　（ＩＨ，ｄ
ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ。

１．６Ｈｚ）；１．６１　　（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）；１．
４１　　（３Ｈ，ｄ、Ｊ−６，３Ｈｚ）。

例４３ ト 表記化合物（０，０３７ｇ）を、４−ニトロベンジル　
５　（Ｒ）、３−　（４−ニトロフェニル）−６（Ｓ）
　　−（１（Ｒ）　　−ヒドロキシエチル〕　−７−オ
キソ−４−チア−１−アザビシクロ〔３゜２．０〕ヘプ
ト−２−エン−２−カルボキシレート（０，０８５ｇ）
　、木炭上１０％パラジウム（０，０８５ｇ）　、重炭
酸カリウム（０，０１８ｇ）、水（５ｍｌ）及びジオキ
サシン（５ｍｌ）を用いて、例３９で述べたものと同様
な方法で得た。

δ（Ｄ２０）：　７．３０．６．８０　（４Ｈ。

ＡＡ’　ＢＢ’　、Ｊ−８，４Ｈｚ）；５．７０　（Ｉ
Ｈ，ｄ、　　Ｊ−１，４Ｈｚ）　　；４．　２３　（Ｉ
Ｈ。

ｍ）；３．９３　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ。

１、４Ｈｚ）　　；　１．　３３　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ
　−６，３Ｈｚ）。

例４４ 方法Ａ　（Ｖ’→Ｖ→■） ４　（Ｒ）−Ｃベンズチアゾルー２−イル−ジチオ）　
　−３（Ｓ）　　−（１（Ｒ）　　−第三−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル〕　−２−アゼチジノン（２，
３４ｇ）及びジクロロメタン（１５ｍｌ）中のアリルオ
キシオキザリルクロリド（１，６４ｇ）を、０℃で、ジ
イソプロピルエチルアミン（４，１ｍ１）で処理した。

１時間後、この溶液をＩＮ塩酸及び水で洗浄した。溶媒
を除去し、残渣をシリカゲル上で、クロマトグラフィー
にかけた。

トルエン／酢酸エチル（１０：１）で溶出させ、油とし
てアリル　２−　　（４（Ｒ）−（ベンズチアゾルー２
−イル−ジチオ）　　−３（Ｓ）　　−（１（Ｒ）−第
三−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕　−２−オキ
ソアゼチジン−１−イル）　−２−オキソアセテートを
得た。

δ（ＣＤＣｌ２）ニア、９５−７．３０　（４Ｈ。

ｍ）；６，０５−５．８５　（ＩＨ，ｍ）；５、６８　
（ＩＨ，ｂｒ）　　；５．４６−５．　３８（２Ｈ，ｍ
）；４．３４−４．２５　（２Ｈ，ｍ）；４．３５　（
ＩＨ，ｍ）；３．８０　（ＩＨ，ｄｄ）；１．２８　　
（３Ｈ，ｄ、Ｊ−６，５Ｈｚ）；０．８３　　（９Ｈ，
ｓ）；　０．０２ａｎｄ　０．０８（２Ｘ３Ｈ，ｓ）。

この化合物を、第三−ブチル　トリフェニルホスホラニ
リデンアセテートを用いて例４に述べたものと同様な方
法で、表記化合物に変換し、これを白色泡状物として得
た。

６　（ＣＤＣｌ２）：ｇ、２５−７．４０　（１５Ｈ，
ｍ）；６．１−５．９　（ＩＨ，ｍ）；５、４６−５．
　３６　（２Ｈ，ｍ）　　；４．　７２　（ＩＨ，ｂｒ
、　）　；４．３５−４．２８　（２Ｈ，ｍ）　；４．
２２　（ＩＨ，ｍ）；３．３３　（ＩＨ。

ｂｒ、　）　　；　１．　５５　（３１，ｂｒ、　）　
　；０．　９５（９Ｂ、ｂｒ）；０．８２　（９Ｈ，ｓ
）；０．０５　（３Ｈ，ｓ）；−０，０２（３Ｈ，ｓ）
。

亙広Ｂ　（Ｖ’→ｎ’　−ｎ） 第三−ブチル　トリフェニルホスホラニリデンアセテー
ト（０，３７６ｇ）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中
の４　（Ｒ）　−（ベンズチアゾルー２−イル−ジチオ
）　　−３（Ｓ）　　−（１（Ｒ）　　−第三−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル〕　−２−アゼチジノン（
０，６３８ｇ）の溶液に加え、３時間後に、真空中で溶
媒を除去し、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー
にかけた。ジクロロメタン１５％メタノールで、生成物
第三−ブチルｆ３　（Ｓ）−（１−（Ｒ）　　−第三−
ブチルジメチルシリルオキシエチル〕　−２−アゼチジ
ノン−４（Ｒ）　　−イル−チオ）　トリフェニルホス
ホラニリデンアセテ−）’（０，４２ｇ）を白色泡状物
として溶出させた。

δ（ＣＤＣ１３）＝８．２−７．５　（１５Ｈ。

ｍ）　；６．３０　（ＩＨ，ｂｒ、　）　；５．０５　
（ＩＨ，ｂｒ、）；４．２０　（ＩＨ，ｍ）；３．２５
（ＩＨ，ｂｒ、）；　１．３５　（３Ｈ，ｂｒ、）；０
．９５　（９Ｈ，ｂｒ、）；０．８２　（９Ｈ，ｓ）０
．０８　（３Ｈ，ｓ）；０，０２　（３Ｈ，ｓ）。

この生成物を、上に述べたように、アリルオキシオキザ
リルクロリド及びジイソプロピルエチルアミンを用いて
表記化合物に変換した。このようにして得た物は、方法
Ａに従って得られた生成物と、すべての特性に於て同一
であった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式IIの化合物を環状化させあるいは環状化を許容す
   ることを特徴とする、式 I のペネム化合物又は塩形成
   基を有する式 I のペネム化合物の塩の製造法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔但し、式 I に於て、 Ｒは、水素、 Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル
   オキシカルボニル−Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル、Ｃ＿２
   −Ｃ＿４−アルケニル（これはハロゲンで置換されてい
   てもよい）、 ベンジル（非置換、又はメトキシ、ニトロ基及びハロゲ
   ン原子の内から選ばれる一つ又は二つの置換基で置換さ
   れている。）、 １′−（フェノキシ）エチル、２，２，２−トリクロロ
   エチル、Ｃ＿１−Ｃ＿４−トリアルキルシリル、Ｃ＿１
   −Ｃ＿４−トリアルキルシリル−Ｃ＿１−Ｃ＿４−アル
   キル、フタリジル、ベンズヒドリル、トリチル、アセト
   ニル、Ｃ＿３−Ｃ＿１＿２−アシルオキジメチル、１′
   −（Ｃ＿２−Ｃ＿１＿２−アシルオキシ）エチル、アミ
   ノ−Ｃ＿２−Ｃ＿１＿２−アルカノイルオキシ−メチル
   、１′−（アミノ−Ｃ＿２−Ｃ＿１＿２−アルカノイル
   オキシ）エチル、Ｃ＿２−Ｃ＿１＿２−アルコキシカル
   ボニルオキシメチル、１′−（Ｃ＿２−Ｃ＿１＿２−ア
   ルコキシカルボニルオキシ）エチル、場合により置換さ
   れた２−アミノエチル、である。 Ｒ＿１は、水素、 テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、 Ｓｉ（Ｒａ）＿３（三つの基Ｒａは同一でも異なってい
   てもよくて、Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル基又はフェニル
   基を表わす）、 ＣＯ＿２Ｒ＿ｂ（Ｒ＿ｂは、ｐ−ニトロベンジル、２−
   トリメチルシリルエチル、２，２，２−トリクロロエチ
   ル、ベンジル又はアリル基を表わす）、 ＣＯＲ＿ｃ（Ｒ＿ｃは、水素、Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルキ
   ル基、フェニル又はフェノキシ−Ｃ＿１−Ｃ＿４−アル
   キル基）である。 Ｒ＿２は、水素、−ＣＨＯ、ＣＮ、 ＣＯＯＲ（Ｒは上に定義した通り）、 ＣＯ−Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４−ア
   ルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキルオキシ、Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４−アルキルチオ、Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキルスルフ
   ィニル、Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキルスルホニル（これら
   においてアルキル基は、非置換であるか、あるいは下記
   の内より選ばれた一つ又は二つ以上の置換基で置換され
   ている。すなわち、 Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ原子、 場合により置換されたＣ＿３−Ｃ＿８−シクロアルキル
   、フェニル又はヘテロサイクリル、ＣＮ、ＣＯ＿２Ｒ、
   ＣＯＮＨ＿２、ＣＯＮＨＲ＿ｄ、ＣＯＮＨ（Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４−アルキル）、ＯＨ、Ｏ（Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキ
   ル）、Ｏ（Ｃ＿３−Ｃ＿８−シクロアルキル）、Ｏ−フ
   ェニル、Ｏ−ヘテロサイクリル、ＯＲ＾１、ＯＣＯ（Ｃ
   ＿１−Ｃ＿４−アルキル）、ＯＣＯＮＨ＿２、ＯＣＯＮ
   Ｈ（Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル）、−ＯＣＯＮＨＲ＿Ｄ
   、Ｓ（Ｏ）＿ｐ（Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル）、Ｓ（Ｏ
   ）＿ｐ（Ｃ＿３−Ｃ＿８−シクロ−アルキル）、Ｓ（Ｏ
   ）＿ｐフェニル、Ｓ（Ｏ）＿ｐヘテロサイクリル、ＳＯ
   ＿２ＮＨ＿２ＳＯ＿２ＮＨＲ＿Ｄ、ＮＨ＿２、ＮＨ（Ｃ
   ＿１−Ｃ＿４−アルキル）、Ｎ（Ｃ＿１−Ｃ＿４−アル
   キル）＿２、ＮＨ−フェニル、ＮＨＲ＿Ｄ、場合により
   置換されたアミジノ、アミノメチレンアミノ又はグアニ
   ジノ（ここに於て基Ｒ及びＲ＾１は上記の定義の通りで
   あり、Ｒ＿Ｄはアミノ基保護基を表わし、ｐは０、１、
   又は２を表わす。）である。） ＣＯ−フェニル、ＣＯ−ヘテロサイクリル、フェニル、
   フェノキシ、フェニル−Ｓ（Ｏ）＿２、ヘテロサイクリ
   ル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリル−Ｓ（
   Ｏ）＿ｐ（ｐは上記の定義の通りであり、ヘテロサイク
   リルは、単環式又は二環式系であって、場合により不飽
   和で一つ又は二つ以上のＯ、Ｓ又はＮ原子を含み、さら
   にこれは環のＣ又はＮ原子を介して結合してもよい。ま
   た、 このフェニル基又はヘテロサイクリル基は非置換である
   か、あるいは下記の内より選ばれた一つ又は二つ以上の
   置換基によって置換されている。 すなわち、 ハロゲン原子、Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル、Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４−アルコキシ、場合により置換されたＣ＿３−Ｃ＿
   ８−シクロアルキルおよびＣ＿３−Ｃ＿８−シクロアル
   キルオキシ、ＮＯ＿２、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯ＿２Ｒ、Ｃ
   Ｏ（Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル）、ＣＯＮＨ＿２、ＣＯ
   ＮＨ（Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル）、ＣＯＮＨＲ＿Ｄ、
   ＣＯＮＨＯＨ、ＣＯＮＨＯ（Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル
   ）、ＣＨ−ＮＯＨ、ＣＳＮＨ＿２、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＣＨ
   ＿３、ＮＨ＿２、ＮＨ（Ｃ＿１Ｃ＿４−アルキル）、Ｎ
   ＨＲ＿ｄ、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣＯ（Ｃ＿１−Ｃ＿４−ア
   ルキル）、 Ｓ（Ｏ）＿ｐ（Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル）、ＳＯ＿２
   ＮＨ＿２、ＳＯ＿２ＮＨ（Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル）
   、ＳＯ＿２ＮＨＲ＿Ｄ、ＮＨＳＯ＿２（Ｃ＿１−Ｃ＿４
   −アルキル）、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキ
   ル）、アミジノ、アミノメチレンアミノ、グアニジノで
   ある。）、 ＣＯＸフェニル（ＸはＯ又はＳで、フェニル部分は非置
   換であるか、あるいはＣ＿１−Ｃ＿４−アルコキシ、Ｃ
   Ｎ、ＮＯ＿２又はハロゲン原子より選ばれた一つ又は二
   つ以上の基で置換されている。）、 ＣＯ＿２Ｓｉ（Ｒａ）＿３（Ｒａは上記の定義の通り。 ）、 ＣＯＮＨ（ＣＨ＿２）＿ｍＱ又は −ＮＨＣＯ（ＣＨ＿２）＿ｍＱ（ｍは１から３までの整
   数を表わし、Ｑは以下の基を表わす。すなわち、ＣＮ、
   ＳＯ＿２ＮＨ＿２、ＳＯ＿２ＮＨＲ＿Ｄ、ＳＯＣＨ＿３
   、ＳＯＣ＿２Ｈ＿５、ＳＯ＿２ＣＨ＿３、ＳＯ＿２Ｃ＿
   ２Ｈ＿５、ＮＨ＿２、ＮＨ＿２ＣＨ＝ＮＨ、ＣＯＮＨ＿
   ２、ＣＯＮＨＲ＿Ｄ、ＣＯＮＨＣＨ＿３、ＣＯＮＨＯＨ
   、ＮＨ（Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル）、ＮＨＲ＿Ｄ、Ｏ
   ＣＯＮＨ＿２、ＮＨ−Ｃ（ＣＨ＿３）＝ＮＨである。）
   、 ＣＯＮＨ＿２、ＣＯＮＨ（Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル）
   、ＣＯＮＨ−フェニル、ＣＨ＝ＣＨ＿２、ＣＨ＝ＣＨ（
   Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル）、ＣＨ＝ＣＨ−フェニル、
   ＣＨ＝ＣＨＣＯ（Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル）、ＣＨ＝
   ＣＨＣＯ−フェニル又はＣＨ＝ＣＨＣＯ＿２（Ｃ＿１−
   Ｃ＿４−アルキル）、 場合により置換されたＣ＿３−Ｃ＿８−シクロアルキル
   、Ｃ＿３−Ｃ＿８−シクロアルキルオキシおよびＣ＿３
   −Ｃ＿８−シクロアルキルＳ（Ｏ）＿ｐである（ここに
   於てｐおよびＲ＿Ｄは、上記の定義の通りである。シク
   ロアルキル基は飽和しているかあるいは二重結合を含ん
   でおり、環の一個の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、又はＮで置換
   されていてもよい。シクロアルキル基は、環のＣ又はＮ
   原子を介して結合していてもよく、このシクロアルキル
   基は非置換であるかあるいはアルキル部分について上記
   定義の通り置換されている。）〕 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔但し、式IIに於て Ｒ、Ｒ＾１およびＲ＾２は上記定義の通りである。 Ｒ＾３は、同一でも異なっていてもよく、Ｃ＿２−Ｃ＿
   ８−アルキル、Ｃ＿３−Ｃ＿８シクロアルキル、又はフ
   ェニル基（非置換であるか、あるいはメチル又はメトキ
   シ基で置換されている。）〕 ２、ホスホニウム塩の形の式IVの化合物をオゾン又は他
   の酸化剤と反応させ、続いて、生成した化合物IIを塩基
   で処理して環状化させるあるいは環状化を許容して化合
   物 I を生成させる、特許請求の範囲第１項に記載の方
   法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔但し、式IVに於て、 Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は、特許請求の範囲第
   １項に定義された通りである。 Ｒ＾５およびＲ＾６は同一でも異なっていてもよくて、
   各々１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である。〕 ３、式Ｖの化合物を式VIの化合物と反応させることから
   成る、特許請求の範囲第１項に記載の方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔但し、式Ｖに於て、 ＲおよびＲ＾１は、特許請求の範囲第１項に記載された
   通りである。 Ｒ＾４は、ピロリジン−２，５−ジオン−１−イル基、
   フタリジル基、ベンゼンスルホニル基（一つ又は二つ以
   上のメチル基で置換されていてもよい）又はＳＲ＾７を
   表わす（ここで、Ｒ＾７は１〜５個の炭素原子を有する
   アルキル基、フェニル基（非置換であるか、あるいはＣ
   ｌ、Ｆ原子およびメチル、メトキシおよびニトロ基の内
   から選ばれた一つ又は二つ以上の置換基によって置換さ
   れている。）を表わすか、チアゾール又はイミダゾール
   基（これらは、ベンゼン環と融合していてもよい）、又
   はチアゾール、イミダゾール又はテトラゾール基（これ
   らはＣ又はＮ原子上にメチル置換基を有していてもよく
   、又、部分的又は完全に水素化されていてもよい。）で
   ある。）〕 （Ｒ＾３）＿３Ｐ＝ＣＨＲ＾２・・・（VI） 〔但し、式VIに於て、 Ｒ＾２およびＲ＾３は特許請求の範囲第１項に定義した
   通りである。〕 ４、不活性の雰囲気下に実施する、特許請求の範囲第１
   項に記載の方法。 ５、遊離ラジカル受容体の存在下で実施する、特許請求
   の範囲第１項に記載の方法。 ６、溶媒中で実施する、特許請求の範囲第１項記載の方
   法。 ７、−７０℃から使用溶媒の沸点までの温度範囲内で実
   施する、特許請求の範囲第１項記載の方法。 ８、−２０℃から室温までの温度範囲内で実施する、特
   許請求の範囲第１項記載の方法。 ９、式II′の化合物をＣｌＣＯＣＯＯＲ（VII）と反応
   させ、続いて生じた化合物IIを環状化させあるいはその
   環状化を許容することからなる、特許請求の範囲第１項
   記載の方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（II′） 〔但し、II′に於て Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は上記の定義の通りである
   。〕