JP5791498B2 - ４−クロロアゼチジノン化合物の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、４−クロロアゼチジノン化合物の製造方法及び４−クロロアゼチジノン化合物を製造するための新規な中間体に関する。

一般式（１）で表される４−クロロアゼチジノン化合物は、広範な抗菌スペクトル及び優れた抗菌作用を有するカルバペネム系抗生物質の重要な中間体である（特許文献１）。

一般式（１）で表される４−クロロアゼチジノン化合物の製造方法としては、例えば、一般式（Ａ）で表される４−チオアゼチジノン化合物を、塩素ガスを用いて塩素化する技術（特許文献１）が知られている。

［式中、Ｒ^１は、水素原子又は水酸基の保護基を示す。Ｒ^３’は、置換基を有しもしくは有しない、酸素、窒素及び硫黄より選ばれたヘテロ原子を１〜４個有するヘテロ環とアルキル部分が炭素数１〜６ヘテロ環と結合しているヘテロアリル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアリル及びヘテロシクロアラルキル基等を示す。］

しかしながら、上記の方法は、一般式（Ａ）の化合物から一般式（１）の化合物を製造する工程の収率が低く、工業的に満足できるものではない。
一方、一般式（１）で表される４−クロロアゼチジノン化合物はヒドロキシエチル基を有するβ−ラクタム環上の３位に不斉炭素を有しているため、製造するにあたっては、立体選択性に優れた製造法が要求される。また、一般式（１）で表されるようなβラクタム環のみからなる単環化合物はペナム環を有する化合物より開環反応によって得られることが知られている。このため一般式（１０）

［式中、Ｒ²は水素原子又はカルボン酸保護基を示す。Ｘ_１及びＸ_２は、同一又は異なって、ハロゲン原子を示す。］
で表されるペニシラン酸化合物の様なペナム骨格の６位がハロゲン原子で置換された化合物から誘導する方法が研究されている。

例えば、グリニャール試薬を用いる方法が提案されており、非特許文献１にはメチルマグネシウムブロミドを用いる方法が、特許文献２にはエチルマグネシウムブロミドを用いる方法が開示されている。

しかしながらこれらの方法では目的化合物の立体選択性は充分満足できるものではない。例えば、非特許文献１による方法では、目的化合物の立体選択性が７０％程度(目的物:副生成物=２３０：９６．５)にとどまる。また、特許文献２による方法では、目的化合物の立体選択性が６２％程度に過ぎない。

また、一般式（１０）で表されるペニシラン酸化合物にグリニャ−ル試薬及びアセトアルデヒドを反応させるにあたりアミン化合物を使用する方法も知られている（特許文献３）。特許文献３に記載の方法によれば約８０〜９０％の立体選択性で目的化合物が得られるが、更なる高い立体選択性が求められている。

米国特許第４８４１０４３号明細書 特公平２−２５９１４号公報 国際公開ＷＯ２００８／１１１４８７

J. Org. Chem., 42, 2960 (1977)

本発明の課題は、カルバペネム系抗生物質の合成中間体として有用な一般式（１）で表される４−クロロアゼチジノン化合物を効率よく、高収率で製造する方法を提供することである。

また本発明の課題は、一般式（２）で表される４−クロロアゼチジノン化合物を得るための中間体を提供することである。

また本発明の課題は、一般式（９）で表される化合物から一般式（８）で表される４−クロロアゼチジノン化合物を得る為の中間体を立体選択性良く、高収率で製造する方法を提供することである。

本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねてきた。その結果、本発明者が初めて合成した新規化合物である一般式（２）で表される４−ジチオアゼチジノン化合物を出発原料として用いることにより、効率よく、高収率で、一般式（１）で表される４−クロロアゼチジノン化合物を製造し得ることを見い出した。一般式（２）で表される４−ジチオアゼチジノン化合物は、下記スキーム１に従って、一般式（６）で表される化合物から誘導される。

スキーム １
［式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は前記に同じ。］

また本発明者は特許文献３で使用される一般式（１０）で表されるペニシラン酸化合物と類似の一般式（９）で表される１−オキシドペニシラン酸化合物を使用することによって、驚くべきことに極めて立体選択性良く一般式（８）で表される１−オキシドペニシラン酸化合物を製造し得ることを見出した。一般式（８）で表される１−オキシドペニシラン酸化合物は、下記スキーム２に従って、一般式（６−Ａ）に誘導され、一般式（１）で表される４−クロロアゼチジノン化合物を得るための中間体として用いられる。

スキーム ２
［式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は前記に同じ。］

本発明は、斯かる知見に基づき完成されたものである。

本発明は、下記に項１〜項１７に示す４−クロロアゼチジノン化合物の製造方法及び４−クロロアゼチジノン化合物を製造するための新規な中間体を提供する。

項１．一般式（２）

［式中、Ｒ^１は、水素原子又は水酸基の保護基を示す。Ｒ^３は複素環基を示す。］
で表される４−ジチオアゼチジノン化合物の４位を塩素化することにより、一般式（１）

［式中、Ｒ^１は前記に同じ。］
で表される４−クロロアゼチジノン化合物を得る、式（１）で表される４−クロロアゼチジノン化合物の製造方法。

項２．塩素化を電解酸化により行う、項１に記載の製造方法。

項３．(1)有機溶媒、(2)水及び(3)塩化水素の存在下に電解酸化を行う、項２に記載の製造方法。

項４．塩酸以外の鉱酸共存下に電解酸化を行う、項３に記載の製造方法。

項５．(1)有機溶媒、(2)水、(4)塩化物及び(5)鉱酸の存在下に電解酸化を行う、項２に記載の製造方法。

項６．塩素化を塩素化剤を用いて行う、項１に記載の製造方法。

項７．一般式（２）

［式中、Ｒ^１及びＲ^３は前記に同じ。］
で表される４−ジチオアゼチジノン化合物。

項８．一般式（３）

［式中、Ｒ^１及びＲ^３は前記に同じ。Ｒ^２は水素原子又はカルボン酸の保護基を示す。］で表される４−ジチオアゼチジノン化合物。

項９．一般式（４）

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は前記に同じ。］
で表される４−ジチオアゼチジノン化合物。

項１０．一般式（５）

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は前記に同じ。］
で表される４−ジチオアゼチジノン化合物。

更に、本発明は以下の態様も包含する。

項１１．上記一般式（３）で表される４−ジチオアゼチジノン化合物をアルコール又はアルコール水溶液中で撹拌することにより、一般式（２）で表される４−ジチオアゼチジノン化合物を製造する方法。

項１２．上記一般式（４）で表される４−ジチオアゼチジノン化合物の有機溶媒溶液にオゾンを吹き込むことにより、一般式（３）で表される４−ジチオアゼチジノン化合物を製造する方法。

項１３．上記一般式（５）で表される４−ジチオアゼチジノン化合物の溶液に塩基を加え、撹拌することにより、一般式（４）で表される４−ジチオアゼチジノン化合物を製造する方法。

項１４．一般式（６）

［式中、Ｒ^１及びＲ^２は前記に同じ。］
で表される１−オキシドペニシラン酸化合物と一般式（１４）
ＨＳ−Ｒ^３ (１４)
［式中、Ｒ^３は前記に同じ。］
で表されるチオール化合物とを加温下で反応させることにより、一般式（５）

で表される４−ジチオアゼチジノン化合物を製造する方法。

項１５．一般式（６−Ａ）

［式中、Ｒ^１は、水素原子又は水酸基の保護基を示す。Ｒ^２は水素原子又はカルボン酸の保護基を示す。］
で表される１−オキシドペニシラン酸化合物の製造方法であって、一般式（９）

［式中、Ｒ^２は前記に同じ。Ｘ_１及びＸ_２は、同一又は異なって、ハロゲン原子を示す。］で表される１−オキシドペニシラン酸化合物にグリニャール試薬を反応させ、更に生成する化合物にアセトアルデヒドを反応させることにより、一般式（８）

［式中、Ｒ^２は前記に同じ。Ｘ_１は、ハロゲン原子を示す。］
で表される１−オキシドペニシラン酸化合物を得る工程、
前記工程で得られる一般式（８）で表される１−オキシドペニシラン酸化合物を還元することにより、一般式（７）

［式中、Ｒ^２は前記に同じ。］
で表される１−オキシドペニシラン酸化合物を得る工程、及び
前記工程で得られる一般式（７）で表される１−オキシドペニシラン酸化合物の水酸基を保護することにより、前記一般式（６−Ａ）で表される１−オキシドペニシラン酸化合物を得る工程、
を備えた一般式（６−Ａ）で表される１−オキシドペニシラン酸化合物の製造方法。

項１６．一般式（８）

［式中、Ｒ^２は水素原子又はカルボン酸の保護基を示す。Ｘ_１はハロゲン原子を示す。］
で表される１−オキシドペニシラン酸化合物。

項１７．一般式（９）

［式中、Ｒ^２は水素原子又はカルボン酸の保護基を示す。Ｘ_１及びＸ_２は、同一又は異なって、ハロゲン原子を示す。］
で表される１−オキシドペニシラン酸化合物にグリニャール試薬を反応させ、更に生成する化合物にアセトアルデヒドを反応させることにより、一般式（８）

［式中、Ｒ^２は前記に同じ。Ｘ_１はハロゲン原子を示す。］
で表される１−オキシドペニシラン酸化合物を製造する方法。

本願発明の化合物におけるＲ^１で示される水酸基の保護基としては、例えば、Theodora W. Greene 著の "Protective Groups in Organic Synthesis, 1981 by John Wiley & Sons. Inc." の第２章（第１０〜１１８頁）に記載されている水酸基の保護基を挙げることができる。このような水酸基の保護基の好ましい基を具体的に示せば、例えば、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の直鎖又は分枝鎖状アルキル基；アセトキシ基、トリフルオロアセトキシ基等の置換基を有することのあるアシルオキシ基；トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ジメチル（ｔｅｒｔ−ブチル）シリル基、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）シリル基等の低級アルキルシリル基；ベンジル基、ｐ−ジメトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基等の置換基としてフェニル基を１〜３個有することのあるアルキル基；ベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。これら保護基の中でもジメチル（ｔｅｒｔ−ブチル）シリル基が好ましい。

本願発明の化合物におけるＲ^２で示されるカルボン酸の保護基としては、例えば、アルキル基、アリールメチル基、Theodora W. Greene 著の "Protective Groups in Organic Synthesis, 1981 by John Wiley & Sons. Inc." の第５章（第２２４〜２７６頁）に記載されているカルボン酸の保護基を挙げることができる。このようなカルボン酸の保護基の好ましい基を具体的に示せば、例えば、メチル基、エチル基、トリクロロエチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等のハロゲン原子を有することのある炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖状アルキル基；ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ジフェニルメチル基等のフェニル環上にアルコキシ基、ニトロ基等が置換していてもよいアリールメチル基等を挙げることができる。

本願発明の化合物におけるＲ^３で表される複素環基は、単環及び多環のいずれであってもよく、そのような複素環基の具体例として、ピリジル基、キノリル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、テトラゾリル基（好ましくはチアジアゾリル基、：ピリミジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基）等を挙げることができる。

これらの複素環基上には、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基；水酸基；メトキシ基、エトキシ基等のアルコキシ基；アミノ基；置換アミノ基；カルボキシ基；エステル基；ケトン基；アミド基；エーテル基；チオール基；チオエーテル基；スルホニル基等の置換基が置換していてもよい。

Ｒ^３で表される複素環基としては少なくとも窒素原子を１つ以上含む５〜６員の単環が好ましく、この単環はメチル基、エチル基等のアルキル基等の置換基を有していてもよい。より好ましくは窒素原子を２つ含む単環が好ましく、この単環はメチル基、エチル基等のアルキル基等の置換基を有していてもよい。特に好ましい複素環基は、２−ピリミジル基及び５−メチル−１，３，４−チアジアゾリル基である。

一般式（１）で表される４−クロロアゼチジノン化合物は、下記の反応式−１に示す方法に従い製造することができる。
反応式−１

［式中、Ｒ^１及びＲ^３は前記に同じ。］
上記反応式−１によれば、一般式（１）で表される４−クロロアゼチジノン化合物は、一般式（２）で表される４−ジチオアゼチジノン化合物を塩素化することにより製造される。

塩素化は、電解酸化により行うか、塩素化剤を用いて行われる。

電解酸化による塩素化（以下、塩素化Ａ）
電解酸化は、例えば、(1)有機溶媒、(2)水及び(3)塩化水素の存在下に、或いは(1)有機溶媒、(2)水、(4)塩化物及び(5)鉱酸の存在下に行われる。

電解酸化において、使用される有機溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、ジブロモメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、プロピレンジクロリド等のハロゲン系溶媒；蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸ｎ−プロピル、蟻酸ｎ−ブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｎ−ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル等のカルボン酸のアルキルエステル；アセトン、メチルエチルケトン、メチルｎ−プロピルケトン、メチルｎ−ブチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジエチルケトン等のケトン；ジエチルエーテル、エチルｎ−プロピルエーテル、エチルｎ−ブチルエーテル、ジ−ｎ−プロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、メチルセロソルブ、ジメトキシエタン、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル；アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロニトリル等のニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、アニソール等の芳香族炭化水素；ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン等の脂肪族炭化水素；シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等の脂環式炭化水素等を挙げることができる。これらの有機溶媒は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。

これらの有機溶媒の中でも、ハロゲン系溶媒、カルボン酸のアルキルエステル又はケトン系溶媒が好ましく、具体的にはジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、メチルエチルケトン、酢酸エチル等が特に好ましく使用できる。

水及び塩化水素は、塩化水素を水に溶解して水溶液（塩酸）の形態で使用されるのが好ましい。

(1)有機溶媒、(2)水及び(3)塩化水素の存在下に電解酸化を行う場合、反応系内に塩酸以外の鉱酸を共存させるのが特に好ましい。

鉱酸としては、硝酸、硫酸、リン酸等が挙げられる。

有機溶媒の使用量は、一般式（２）の４−ジチオアゼチジノン化合物１ｋｇ当たり、通常２〜２０００リットル程度、好ましくは３〜１５００リットル程度である。

水の使用量は、一般式（２）の４−ジチオアゼチジノン化合物１ｋｇ当たり、通常１〜２０００リットル程度、好ましくは１〜１５００リットル程度である。

塩化水素の使用量は、一般式（２）の４−ジチオアゼチジノン化合物１モル当たり、通常０．０１〜３００モル程度、好ましくは０．１〜５０モル程度である。

鉱酸を共存させる場合、その使用量は、一般式（２）の４−ジチオアゼチジノン化合物１モル当たり、通常１〜３００モル程度、好ましくは１〜５０モル程度である。

(1)有機溶媒、(2)水、(4)塩化物及び(5)鉱酸の存在下に電解酸化を行う場合、有機溶媒は、上述したものと同じ有機溶媒を使用するのがよく、また有機溶媒及び水の使用量も上記と同じでよい。

塩化物としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム等のアルカリ金属塩； 塩化カルシウム等のアルカリ土類金属塩；塩化アルミニウム；塩化アンモニウム；塩化テトラメチルアンモニウム、塩化テトラエチルアンモニウム、塩化テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム等のテトラアルキルアンモニウム塩等を挙げることができる。

鉱酸としては、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸等が挙げられる。

塩化物の使用量は、一般式（２）の４−ジチオアゼチジノン化合物１モル当たり、通常１〜２０００モル程度、好ましくは１〜１５００モル程度である。

鉱酸の使用量は、使用する塩化物１モルに対して０．０１〜５０モル 好ましくは０．１〜５モル程度である。

電解酸化を(1)有機溶媒、(2)水及び(3)塩化水素の存在下に、並びに(1)有機溶媒、(2)水、(4)塩化物及び(5)鉱酸の存在下に行う場合にいずれにおいても、イソプロパノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、イソペンタノール等の炭素数３〜８の直鎖状又は分岐鎖状のアルコールを添加して行うと、目的とする一般式（１）の４−クロロアゼチジノン化合物をより高い収率で製造することができる。上記アルコールの中でも、ｔｅｒｔ−ブタノールを用いることが好ましい。

このような場合、アルコール化合物の使用量は、反応系に存在する水に対して、通常１〜１０重量％程度、好ましくは１〜５重量％がよい。

電解酸化は、一般式（２）で表される４−ジチオアゼチジノン化合物の有機溶媒溶液に塩化水素及び／又は塩化物の水溶液並びに鉱酸を加えた後、通常の方法に従って行われる。電解装置に特に制限はないが、２枚の電極を用いた非分離型の電解槽を用いることができる。

一般式（２）で表される４−ジチオアゼチジノン化合物の電解酸化には、公知の電解酸化の条件を広く適用することができる。

電解酸化を行うに当たり、陽極材料及び陰極材料は、通常行われている電解酸化に使用されている陽極材料及び陰極材料と同じものでよい。

例えば、陽極材料としては、白金、スズ、アルミニウム、ステンレス、ニッケル、酸化鉛、炭素、酸化鉄、チタン等が挙げられる。好ましい陽極材料は、白金、ステンレス及び炭素である。

陰極材料としては、白金、スズ、アルミニウム、ステンレス、亜鉛、鉛、銅、炭素等が挙げられる。好ましい陰極材料は、白金、スズ、ステンレス及び炭素である。

電解反応は、冷却下、室温下及び加温下のいずれでも行われるが、通常−２０〜５０℃程度、好ましくは０〜１０℃程度である。

電解反応には、公知の定電位電解法及び定電流電解法のいずれの方法を適用してもよい。操作上の簡便さの観点から、定電流電解法を採用するのが好ましい。

電解反応の際の電流密度は、通常０．１〜１０００ｍＡ／ｃｍ^２程度、好ましくは１〜１００ｍＡ／ｃｍ^２程度である。

通電量は、通常２〜１００Ｆ／モル程度、好ましくは２〜５０Ｆ／モル程度とすればよく、また、原料が消失するまで通電を行ってもよい。通電時間は、電流密度、通電量、原料の使用量等により適宜決定される。

塩素化剤による塩素化（以下、塩素化Ｂ）
また、一般式（１）で表される４−クロロアゼチジノン化合物は、一般式（２）で表される４−ジチオアゼチジノン化合物に塩素化剤を作用させることによっても製造される。該反応は、通常有機溶媒中で行われる。

有機溶媒としては、上記塩素化Ａで使用される有機溶媒の他、イソプロパノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、イソペンタノール等の炭素数３〜８の直鎖状又は分枝鎖状のアルコール等を使用することができ、それらの中でも、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒及びジオキサン等のエーテル系溶媒が好ましい。これらの有機溶媒は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。

塩素化剤としては、例えば、塩素ガス、次亜塩素酸、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カルシウム等の次亜塩素酸塩、tert-ブチルハイポクロライド、二塩化酸素、Ｎ−クロロコハク酸イミド、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン、トリクロロイソシアヌル酸等が使用できる。

これら塩素化剤の中でも、塩素ガスが好ましい。塩素ガスを用いる場合は、一般式（２）で表される４−ジチオアゼチジノン化合物の有機溶媒溶液に塩素ガスを吹き込むことによって反応を行うことができる。

塩素化剤は、一般式（２）の４−ジチオアゼチジノン化合物１モルに対して、通常１〜３００モル程度、好ましくは１〜５０モル程度使用される。

この反応の反応温度は、−８０〜２５℃程度、好ましくは−４０〜０℃である。該反応は、出発物質である一般式（２）で表される化合物が消失するまで行えばよいが、一般的には０．０１〜１０時間、好ましくは０．１〜５時間行えばよい。

上記塩素化Ａ又は塩素化Ｂにより得られる本発明の目的化合物（１）は、通常の分離手段により反応系内より分離され、更に精製することができる。この分離及び精製手段としては、例えば蒸留法、再結晶法、カラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、ゲルクロマトグラフィー、親和クロマトグラフィー、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー、溶媒抽出法等を採用できる。

上記反応式−１において、出発原料として用いられる一般式（２）で表される４−ジチオアゼチジノン化合物は、文献未記載の新規化合物である。

一般式（２）で表される４−ジチオアゼチジノン化合物は、例えば、下記反応式−２に示す方法に従い製造することができる。
反応式−２

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、前記に同じ。］

上記反応式−２によれば、一般式（３）で表される４−ジチオアゼチジノン化合物の１位Ｎ上の置換αケトエステルを加溶媒分解することによって、一般式（２）で表される４−ジチオアゼチジノン化合物を製造することができる。

例えば、一般式（３）で表される４−ジチオアゼチジノン化合物をアルコール又はアルコール水溶液中で撹拌することによって、一般式（２）で表される４−ジチオアゼチジノン化合物を容易に製造できる。

上記反応で使用されるアルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、ｎ―プロパノール、イソプロパノール、ｎ―ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、イソペンタノール等の炭素数１〜８の直鎖状又は分枝鎖状のアルコールを挙げることができる。これらの中でも、メタノールが好ましい。これらのアルコールは、１種単独で又は２種以上混合して使用される。

本反応では、アルコールを単独使用としてもよいが、アルコール水溶液として使用するのが好ましく、その場合、反応系に存在する水１重量部に対して、アルコールを通常３〜２０重量部程度、好ましくは５〜１５重量部を混合して使用するのがよい。

本反応の温度は、通常０〜８０℃程度で行うことができ、好ましくは５〜３０℃である。反応時間は、出発物質である一般式（３）で表される化合物が消失するまで行えばよいが、一般的には０．５〜２４時間、好ましくは１〜２０時間である。

上記反応式−２において、出発原料として用いられる一般式（３）で表される４−ジチオアゼチジノン化合物は、文献未記載の新規化合物である。

一般式（３）で表される４−ジチオアゼチジノン化合物は、例えば、下記反応式−３に示す方法に従い製造することができる。
反応式−３

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、前記に同じ。］

上記反応式−３によれば、一般式（４）で表される４−ジチオアゼチジノン化合物の１位Ｎ上の置換基のオレフィン二重結合部分をオゾン分解することによって、一般式（３）で表される４−ジチオアゼチジノン化合物を製造することができる。

例えば、一般式（４）で表される４−ジチオアゼチジノン化合物の有機溶媒溶液にオゾンを吹き込むことによって、一般式（３）で表される４−ジチオアゼチジノン化合物を製造できる。

この反応で使用される有機溶媒としては、塩素化Ｂで使用される有機溶媒を広く使用することができ、それら中でも、酢酸エチル、ジクロロメタン、アセトンが好ましい。これらの有機溶媒は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。

有機溶媒の使用量は、一般式（４）の４−ジチオアゼチジノン化合物１ｋｇ当たり、通常５〜２００リットル程度、好ましくは１０〜１００リットル程度である。

本反応の温度は、通常−９０〜３０℃程度、好ましくは−８５〜０℃である。反応時間は、出発物質である一般式（４）で表される化合物が消失するまで行えばよいが、一般的には１０分〜２時間、好ましくは１５分〜１時間である。

上記反応式−３において、出発原料として用いられる一般式（４）で表される４−ジチオアゼチジノン化合物は、文献未記載の新規化合物である。

一般式（４）で表される４−ジチオアゼチジノン化合物は、例えば、下記反応式−４に示す方法に従い製造できる。
反応式−４

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、前記に同じ。］

上記反応式−４によれば、一般式（５）で表される４−ジチオアゼチジノン化合物の１位Ｎ上の置換基の２重結合を異性化することによって、一般式（４）で表される４−ジチオアゼチジノン化合物を製造することができる。

例えば、一般式（５）で表される４−ジチオアゼチジノン化合物の溶液に塩基を加え、撹拌することによって、一般式（４）で表される４−ジチオアゼチジノン化合物を製造できる。

この反応の反応溶媒としては、有機溶媒、有機溶媒と水の混合溶媒を使用することができる。

有機溶媒としては、塩素化Ｂで使用される有機溶媒を広く使用することができる。それら中でも、ジクロロメタン、トルエン及び酢酸エチルが好ましい。これらの有機溶媒は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。

有機溶媒の使用量は、一般式（５）の４−ジチオアゼチジノン化合物１ｋｇ当たり、通常２〜２００リットル程度、好ましくは３〜１００リットル程度である。

塩基としては、公知の有機塩基及び無機塩基を広く使用できる。

有機塩基としては、例えば、トリメチルアミン、ジメチルエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のＮ，Ｎ，Ｎ−トリ低級アルキルアミン；Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン等のＮ−低級アルキルアザシクロアルカン；Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリン等のＮ−低級アルキルアザオキシシクロアルカン；Ｎ−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、Ｎ−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン等のＮ−フェニル低級アルキル−Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミン；Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のＮ，Ｎ−ジアルキル芳香族アミン；ピリジン等の含窒素芳香族アミン；ジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロノネン等の二環式アミンやこれらの混合物等が挙げられる。無機塩基としては、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属塩；炭酸ベリリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等の炭酸アルカリ土類金属塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属塩；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属塩；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の水酸化アルカリ土類金属塩；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属塩；水素化カルシウム等の水素化アルカリ土類金属塩；酸化マグネシウム、酸化カルシウム等のアルカリ土類金属酸化物等やこれらの混合物が挙げられる。

これらの中でもトリエチルアミンが好ましい。

上記有機塩基及び無機塩基は、混合して使用してもよい。

塩基の使用量は、処理すべき一般式（５）の４−ジチオアゼチジノン化合物に対して、通常０．１〜５当量、好ましくは０．５〜２当量である。

本反応の温度は、通常０〜１００℃程度、好ましくは５〜４０℃である。反応時間は、出発物質である一般式（５）で表される化合物が消失するまで行えばよいが、一般的には１〜２４時間、好ましくは２〜２０時間である。

反応式−４において、出発原料として用いられる一般式（５）で表される４−ジチオアゼチジノン化合物は、文献未記載の新規化合物である。

一般式（５）で表される４−ジチオアゼチジノン化合物は、例えば、下記反応式−５に示す方法に従い製造することができる。
反応式−５

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、前記に同じ。］

上記反応式−５によれば、一般式（６）で表される１−オキシドペニシラン酸化合物の開環反応を行うことによって、一般式（５）で表される４−ジチオアゼチジノン化合物を製造することができる。

例えば、一般式（６）で表される１−オキシドペニシラン酸化合物と一般式（１４）で表されるチオール化合物とを加温下反応させることにより、一般式（５）で表される４−ジチオアゼチジノン化合物を製造できる。

この反応で用いられる溶媒としては、塩素化Ｂで使用される有機溶媒を広く使用することができる。それら中でも、芳香族炭化水素、カルボン酸エステル、エーテル系溶媒が好ましく、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテルが特に好ましい。これらの有機溶媒は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。

有機溶媒の使用量は、一般式（６）で表される１−オキシドペニシラン酸化合物１ｋｇ当たり、通常２〜２００リットル程度、好ましくは３〜１００リットル程度である。

本反応の温度は、通常８０〜１５０℃程度、好ましくは９０〜１３０℃である。反応時間は、出発物質である一般式（６）で表される化合物が消失するまで行えばよい。

上記反応式−５において出発原料として用いられる一般式（６）で表される１−オキシドペニシラン酸化合物は、入手が容易な公知の化合物であり、例えば特開昭５９−１１２９８９号公報に開示されている製造方法により製造される。

また、一般式（６）で表される１−オキシドペニシラン酸化合物の立体異性体の1つである一般式（６−Ａ）で表される化合物は、下記スキーム２に従って製造することができる。

スキーム ２
［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ_１、Ｘ_２は、前記に同じ。］

一般式（６−Ａ）で表される１−オキシドペニシラン酸化合物は、例えば、下記の反応式−６に示す方法に従い製造することができる。
反応式−６

［式中、Ｒ^１及びＲ^２は、前記に同じ。］

上記反応式−６によれば、一般式（６−Ａ）で表される１−オキシドペニシラン酸化合物は、一般式（７）で表される化合物の水酸基をＲ^１基で保護することにより製造される。

水酸基を保護する方法としては、例えば、Theodora W. Greene 著の "Protective Groups in Organic Synthesis, 1981 by John Wiley & Sons. Inc." の第２章（第１０〜１１８頁）に記載されている各種条件を適用することができる。

また、本発明の一般式（７）で表される化合物は、例えば、下記の反応式−７に示す方法に従い製造することができる。
反応式−７

［式中、Ｒ^２およびＸ_１は、前記に同じ。］

上記反応式−７によれば、一般式（７）で表される化合物は、一般式（８）で表される化合物を還元することにより製造される。還元反応としては、例えば、Ishiwata A. et al., Organic Letters, 2000年, Vol.2, No.18, p.2889-2892に記載されている各種条件を適用することができる。

還元反応は、一般式（８）で表される化合物を、通常の有機反応に用いられる還元剤と反応させることにより行うことができる。

上記反応式−７で使用される還元剤としては、例えば白金、パラジウム、ニッケル、ロジウム等の接触水素触媒、亜リン酸エステル、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン等の三価のリン化合物、ジメチルスルフィド等が挙げられる。これらの中でも三価のリン化合物が好ましく、トリブチルホスフィンが更に好ましい。

上記反応式−７に示される反応は、一般に還元反応で使用される通常の溶媒中で行われる。

上記反応式−７において出発原料として用いられる一般式（８）で表される１−オキシドペニシラン酸化合物は、文献未記載の新規化合物である。

また、本発明の一般式（８）で表される化合物は、例えば、下記の反応式−８に示す方法に従い製造することができる。
反応式−８

［式中、Ｒ^２は、前記に同じ。Ｘ_１及びＸ_２は、同一又は異なって、ハロゲン原子を示す。］

ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。これらの中でもＸ_１及びＸ_２何れも臭素原子が好ましい。

上記反応式−８によれば、一般式（８）で表される化合物は、一般式（９）で表される化合物にグリニャール試薬を反応させ、更に生成する化合物にアセトアルデヒドを反応させることにより、製造される。一般式（９）で表される１−オキシドペニシラン酸化合物を使用することによって、極めて立体選択性良く目的物質を得ることが出来る。

上記反応式−８においては、公知のグリニャール試薬をいずれも使用できる。その具体例としては、メチルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムヨージド、エチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムヨージド、ｎ−プロピルマグネシウムクロリド、ｎ−プロピルマグネシウムブロミド、ｎ−プロピルマグネシウムヨージド、イソプロピルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムブロミド、イソプロピルマグネシウムヨージド、ｎ−ブチルマグネシウムクロリド、ｎ−ブチルマグネシウムブロミド、ｎ−ブチルマグネシウムヨージド、イソブチルマグネシウムクロリド、イソブチルマグネシウムブロミド、イソブチルマグネシウムヨージド、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムブロミド、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムヨージド等のＣ_１−４アルキルマグネシウムハライドを例示できる。

これらグリニャール試薬の中でも、Ｃ_１−２アルキルマグネシウムハライドが好ましく、エチルマグネシウムクロリド及びエチルマグネシウムブロミドが特に好ましい。
グリニャール試薬は、一般式(９)で表される化合物１モルに対して、通常１〜１０モル程度、好ましくは１〜４モル程度使用される。

上記反応式−８に示される反応は、一般にグリニャール反応で使用される通常の溶媒中で行われる。用いられる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル等の鎖状もしくは環状のエーテル;ベンゼン、トルエン、キシレン、クロルベンゼン、アニソール等の芳香族炭化水素等が挙げられる。また、これら溶媒を主溶媒とし、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素;シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等の脂環式炭化水素類等を併用することもできる。全溶媒中に占める主溶媒の割合は、通常８０容量%以上、好ましくは９０容量%以上である。

これら溶媒は、一般式(９)で表される化合物１ｋｇ当たり、通常０．５〜２００リットル程度、好ましくは１〜５０リットル程度使用される。

また、上記反応は、冷却下及び室温下のいずれでも進行するが、冷却下で反応を行うのが好ましい。該反応は、通常−１００〜３０℃、好ましくは−７８〜０℃で行われ、一般に０．１〜３時間程度、好ましくは０．５〜１時間程度で完結する。

本発明では、次に一般式(９)で表される化合物とグリニャール試薬との反応により生成する化合物(以下この化合物を「化合物Ｂ」ということもある)にアミン化合物を配位させるのが好ましい。本発明では、化合物Ｂを反応系内から単離した後、次の反応に供してもよいが、作業効率等の観点から、反応混合物から単離することなく次の反応に供するのが望ましい。

アミン化合物としては、例えば、一般式(１１)

[式中、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、同一又は異なって、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基又はフェニル基を示す。Ｒ^５及びＲ^６は、互いに結合してＣ_２−６アルキレン基を示してもよい。]
で表されるモノアミン化合物、一般式(１２)

[式中、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０は、同一又は異なって、水素原子又はＣ_１−４アルキル基を示す。Ｒ^７及びＲ^９並びにＲ^８及びＲ^１０は、互いに結合してＣ_１−４アルキレン基を示してもよい。ｌは２〜４の整数を示す。]
で表されるジアミン化合物、一般式(１３)

[式中、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４及びＲ^１５は、各々Ｃ_１−４アルキル基を示す。ｍ及びｎは、２〜４の整数を示す。]
で表されるトリアミン化合物等を挙げることができる。これらのアミン化合物は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。これらのアミン化合物の中でも、一般式(１３)で表されるトリアミン化合物が好ましい。

一般式(１１)で表されるモノアミン化合物としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ジシクロへキシルメチルアミン、N-メチルピペリジン、トリフェニルアミン等を挙げることができる。モノアミン化合物の中では、トリエチルアミン及びエチルジイソプロピルアミンが好ましい。

一般式(１２)で表されるジアミン化合物としては、例えば、エチレンジアミン、プロピレンジアミン、N,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン、N,N,N’,N’-テトラエチルエチレンジアミン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン等を挙げることができる。ジアミン化合物の中では、N,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン及び1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンが好ましい。

一般式(１３)で表されるトリアミン化合物としては、例えば、N,N,N’,N”,N”-ペンタメチルジエチレントリアミン、N,N,N’,N”,N”-ペンタエチルジエチレントリアミン等を挙げることができる。トリアミン化合物の中では、N,N,N’,N”,N”-ペンタメチルジエチレントリアミンが好ましい。

これらアミン化合物は、入手が容易な公知の化合物であるか、又は公知の方法に従って容易に製造できる化合物である。

上記アミン化合物は、出発原料である一般式(９)で表される１−オキシドペニシラン酸化合物１モルに対して、通常１〜１０モル程度、好ましくは１〜４モル程度使用される。

また、アミン化合物は、グリニャール試薬1モルに対して、通常１〜１０モル程度、好ましくは１〜３モル程度使用されるが、アミン化合物は、グリニャール試薬とほぼ等モルの割合で使用するのが望ましい。

化合物Ｂへのアミン化合物の配位は、冷却下及び室温下のいずれでも進行するが、冷却下で反応を行うのが好ましい。具体的には、該配位は、通常−８０〜２０℃、好ましくは−７８〜−４０℃で行われ、一般に０．１〜３時間程度、好ましくは０．５〜２時間程度で該反応は完結する。

本発明では、更に化合物Ｂにアミン化合物が配位した化合物(以下この化合物を「化合物Ｃ」ということもある)にアセトアルデヒドを反応させる。本発明では、化合物Ｃを反応系内から単離した後、次の反応に供してもよいが、作業効率等の観点から、反応混合物から単離することなく次の反応に供するのが望ましい。

本発明において、アセトアルデヒドは、一般式(９)で表される化合物1モルに対して、通常１．５〜１０モル程度、好ましくは３〜８モル程度使用される。

化合物Ｃとアセトアルデヒドとの反応は、冷却下及び室温下のいずれでも進行するが、冷却下で反応を行うのが好ましい。具体的には、該反応は、通常−８０〜２０℃、好ましくは−４０〜０℃で行われ、一般に１〜１０時間程度、好ましくは１〜６時間程度で該反応は完結する。

本発明の一般式（９）で表される化合物は、入手が容易な公知の化合物であり、例えばTetrahedron, Vol.52, No.7 pp2343-2348,1996、Tetrahedron Letters, Vol.34, No.49, 997877-7880, 1993, Heterocycles, Vol. 32, No. 8, 1991 に開示されている製造方法に従い製造することができる。

上記反応式−２、反応式−３、反応式−４、反応式−５、反応式−６、反応式−７、及び反応式−８に示す各反応は、それぞれ好適に進行し、各々の目的化合物を好収率で得ることができる。

これらの反応式で製造される各々の目的化合物は、通常の分離手段により反応系内より分離され、更に精製することができる。この分離及び精製手段としては、例えば蒸留法、再結晶法、カラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、ゲルクロマトグラフィー、親和クロマトグラフィー、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー、溶媒抽出法等を採用できる。

本発明の方法によれば、一般式（１）で表されるアゼチジノン化合物を、簡便に且つ高収率で、従って工業的に有利に製造し得る。

一般式（２）で表される４−ジチオアゼチジノン化合物は、汎用的に用いられる１−オキシドペニシラン酸化合物から収率よく製造することができ、結果的に優れた総収率で、一般式（１）で表されるアゼチジノン化合物を製造することができる。

また、一般式（９）で表される化合物から化合物（８）、及び化合物（７）を経由して化合物（６−Ａ）を製造する方法によれば、目的とする光学異性体を高収率で得ることができる。特に、化合物（９）を原料化合物として用いることによって、立体選択的に化合物（８）に誘導することができる。

以下に実施例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

実施例１
一般式（８）で表される化合物（Ｒ^２：ジフェニルメチル基、Ｘ_１:Ｂｒ）（以下「化合物８−１」とする）の製造
アルゴン雰囲気下、一般式（９）の化合物（Ｒ^２：ジフェニルメチル基、Ｘ_１:Ｂｒ、Ｘ₂:Ｂｒ）163 mg（0.30 mmol）のＴＨＦ（2.5mL）溶液に、ＥｔＭｇＢｒ（Ｅｔはエチル基を示す。）のＴＨＦ溶液0.5mL（0.98M, ,0.48mmol）を加え、-75℃で30分間攪拌した。反応終了後、この反応溶液にN,N,N',N'',N''-ペンタメチルジエチレントリアミン（PMDTA）0.1mL,（0.48mmol）を加えた後、徐々に-50℃まで昇温し、同温度で1時間攪拌した。アセトアルデヒド0.08mL（1.5mmol）とモレキュラーシーブス3A（粉末）のTHF（2.0mL）懸濁液をこの反応溶液に加え、反応溶液の温度を徐々に0℃まで昇温し、同温度で5時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を飽和NH₄Cl水溶液3mLに注いだ。得られた有機層をひとまとめにし、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（SiO₂, toluene/AcOEt=1/1）で精製し、目的の立体配置を有するカップリング体（化合物８−１）の無色固体143mg（0.28mmol, 収率94%）を得た。式８−１−Aで表される立体異性体は得られなかった。
^１Ｈ−ＮＭＲ(300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.13 (s, 3H, 2-CH₃), 1.50 (d, J = 6.0 Hz, 3H, 1′-CH₃), 1.55 (s, 3H, 2-CH₃), 3.05 (br, 1H, 1′-OH), 4.18-4.32 (m, 1H, 1′-H), 4.54 (s, 1H, 3-H), 4.90 (s, 1H, 5-H), 6.94 (s, 1H, 3-COCH), 7.29-7.40 (m, 10H, 3-COC-Ph₂)。

実施例２
一般式（７）で表される化合物（Ｒ^２：ジフェニルメチル基）（以下「化合物７−１」とする）の製造
アルゴン雰囲気下、実施例１で得られた化合物８−１ 161mg, （0.32mmol）のMeOH（Meはメチル基を示す。）4.5mL溶液に、Bu₃P（Buはブチル基を示す。）0.1mL（0.40mmol）を加え、0℃で30分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（SiO₂, toluene/AcOEt=1/1）で精製したところ、目的の立体配置を有する化合物７−１の無色固体122mg（0.30mmol, 収率93%）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ(500 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.13 (s, 3H, 2-CH₃), 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 3H, 1′-CH₃), 1.52 (s, 3H, 2-CH₃), 2.76 (br, 1H, 1′-OH), 3.58 (dd, J = 2.0, 6.5 Hz, 1H, 6-H), 4.19-4.27 (m, 1H, 1′-H), 4.50 (s, 1H, 3-H), 4.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H, 5-H), 6.94 (s, 1H, 3-COCH), 7.27-7.39 (m, 10H, 3-COC-Ph₂)。

実施例３
一般式（６-Ａ）で表される化合物（Ｒ^１：ジメチル（ｔｅｒｔ−ブチル）シリル基、Ｒ^２：ジフェニルメチル基）（以下「化合物６−Ａ−１」とする）の製造
アルゴン雰囲気下、イミダゾール33mg, （0.48mmol）と実施例２で得られた化合物７−１ 66mg, （0.16mmol）のCH₂Cl₂（0.8mL）溶液に、tert-ブチルジメチルクロロシラン（TBDMSCl）69mg, 0.46mmolのCH₂Cl₂（1.2mL）溶液を滴下して、0℃で30分間、その後室温で24時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を蒸留水に注ぎ、有機層と水層とを分離した。水層をCH₂Cl₂（5mL×3）で抽出し、有機層をひとまとめにして、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をカラムクトマトグラフィー（SiO₂, toluene/AcOEt=2/1）で精製し、無色液体の化合物６−Ａ−１を87mg,（ 0.16mmol, 収率ほぼ100%）得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ(200 MHz, CDCl₃) δ ppm: 0.03 (s, 3H, Si-CH₃), 0.06 (s, 3H, Si-CH₃), 0.82 (s, 9H, Si-^tBu), 1.16 (s, 3H, 2-CH₃), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 3H, 1′-CH₃), 1.50 (s, 3H, 2-CH₃), 3.54 (dd, J = 2.0, 4.0 Hz, 1H, 6-H), 4.27-4.34 (m, 1H, 1′-H), 4.49 (s, 1H, 3-H), 4.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H, 5-H), 6.95 (s, 1H, 3-COCH), 7.27-7.40 (m, 10H, 3-COC-Ph₂)。

実施例４
一般式（５）の化合物（Ｒ^１：ジメチル（ｔｅｒｔ−ブチル）シリル基、Ｒ^２：ジフェニルメチル基、Ｒ^３：２−ピリミジル基）（以下「化合物５−１」とする）の製造
一般式（６）の化合物（Ｒ^１：ジメチル（ｔｅｒｔ−ブチル）シリル基）６９．３ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）と２−メルカプトピリミジン１５．８ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（５ｍｌ）を、８時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注いだ。有機層と水層とを分離し、水層を酢酸エチル（１０ｍｌ×３回）で抽出した。酢酸エチル層と有機層とを合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、トルエン／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、無色液体の化合物５−１を７８．６ｍｇ（収率９６％）得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：−０．０４（ｓ、３Ｈ）、０．０３（ｓ、３Ｈ）、０．７８（ｓ、９Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．８７（ｓ、３Ｈ）、３．３５（ｄｄ、Ｊ＝２．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８−４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．９２（ｓ、１Ｈ）、４．９７−５．０５（ｍ、２Ｈ）、５．３２（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｔ、Ｊ＝４．８、１Ｈ）、７．２６−７．３６（ｍ、１０Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝５．０、２Ｈ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：−４．８５，−４．７１，１７．７８，２０．９７，２２．１６，２５．６２，５９．８４，６３．０３，６４．３５，６４．８０，７８．１１，１１７．４ｌ，１１８．１９，１２７．１１，１２７．１６，１２７．９４，１２７．９９，１２８．４０，１２８．４３，１３８．２６，１３９．３８，１３９．５０，１５７．６６，１６６．４０，１６７．１９，１７０．６７，２１２．６９
ＩＲ（ニート）：３０６４，３０３３，２９６６，２９２８，２８８９，２８５６，２３６０，１７６９，１７４４，１６５２，１５５６，１４５５，１３７９，１２５３，１１６９，１０６４，９９１，８３７，７７４，７４２，７００ｃｍ^−１
Ｒｆ＝０．５０（トルエン／酢酸エチル：１０／１）。

実施例５
一般式（５）の化合物（Ｒ^１：ジメチル（ｔｅｒｔ−ブチル）シリル基、Ｒ^２：ジフェニルメチル基、Ｒ^３：２−ピリミジル基）（以下「化合物５−１」とする）の製造
実施例３で得られた化合物６−Ａ−１ 69mg, （0.13mmol）をアルゴン雰囲気下2-メルカプトピリミジン16mg, （0.14mmol）のトルエン溶液（2.0mL）溶液とを8時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクトマトグラフィー（SiO₂, toluene/AcOEt=10/1）で精製し、化合物５−１ 78mg,（0.12mmol, 収率96%）を得た。
得られた化合物５−１のＮＭＲ及びＩＲスペクトルは、実施例４で得られた化合物５−１のそれらと一致した。

実施例６
一般式（５）の化合物（Ｒ^１：ジメチル（ｔｅｒｔ−ブチル）シリル基、Ｒ^２：ジフェニルメチル基、Ｒ^３：５−メチル−１，３，４−チアジアゾリル基）（以下「化合物５−２」とする）の製造
２−メルカプトピリミジンの代わりに２−メルカプト−５−メチル−１，３，４−チアジアゾールを用いる以外は、実施例４と同様の反応を行い、無色液体の化合物５−２を得た（収率９１％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：−０．０５（ｓ、３Ｈ）、０．０３（ｓ、３Ｈ）、０．７７（ｓ、９Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．８６（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．６、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０−４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．８４（ｓ、１Ｈ）、４．９３−５．０５（ｍ、２Ｈ）、５．４７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、７．２８−７．３５（ｍ、１０Ｈ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：−４．９７，−４．６４，１５．７９，１７．７３，２１．２０，２２．３２，２５．５６，５８．９３，６３．５９，６４．４６，６５．０８，７８．２１，１１７．４４，１２７．０７，１２７．３０，１２８．０２，１２８．１２，１２８．４２，１２８．４５，１３７．７４，１３９．１５，１３９．１６，１６６．ｌｌ，１６７．１３，１６７．３１，１６９．４６，２１２．６７
ＩＲ（ニート）：３０９１，３０６４，３０３１，２９２８，２８９３，２８５５，１７６９，１７４３，１４５５，１３７４，１２５２，１１６９，１０６３，９５６，８３７，７７８ｃｍ^−１
Ｒｆ＝０．２３（トルエン／酢酸エチル：１０／１）。

実施例７
一般式（４）の化合物（Ｒ^１：ジメチル（ｔｅｒｔ−ブチル）シリル基、Ｒ^２：ジフェニルメチル基、Ｒ^３：２−ピリミジル基）（以下「化合物４−１」とする）の製造
実施例４で得た化合物５−１ ２４４．８ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液８ｍｌに、アルゴン雰囲気下、トリエチルアミン０．０５ｍｌ（０．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温下４時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液中に注いだ。有機層と水層とを分離し、水層をジクロロメタン（１０ｍｌ×３回）で抽出した。ジクロロメタン層と有機層とを合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、トルエン／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、無色液体の化合物４−１を２３８．０ｍｇ（収率９８％）得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：−０．０４（ｓ、３Ｈ）、０．０３（ｓ、３Ｈ）、０．８２（ｓ、９Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、３．２４（ｄｄ、Ｊ＝１．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９−４．２２（ｍ、１Ｈ）、５．３９（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝２．４、１Ｈ）、７．２６−７．３６（ｍ、１０Ｈ）８．４８（ｄ、Ｊ＝２．０、２Ｈ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：−４．８５，−４．６１，１７．９４，２２．０３，２２．３１，２４．４０，２５．７３，６４．２９，６５．０７，６５．９１，７８．１３，１１８．１２，１１９．５４，１２７．０６，１２７．４５，１２７．８０，１２７．９３，１２８．４０，１２８．４５，１３９．７１，１３９．７７，１５２．２９，１５７．６４，１６２．５１，１６４．６６，１７０．６２，２１２．６７
ＩＲ（ニート）：３０６３，３０３２，２９７１，２９２８，２８５５，２３５９，１７６９，１７１５，１６２５，１５５６，１４５５，１３７８，１２５２，１２１７，１０５８，９７３，８３４，７７４，７４３，６９９ｃｍ^−１
Ｒｆ＝０．３７（トルエン／酢酸エチル：１０／１）。

実施例８
一般式（４）の化合物（Ｒ^１：ジメチル（ｔｅｒｔ−ブチル）シリル基、Ｒ^２：ジフェニルメチル基、Ｒ^３：５−メチル−１，３，４−チアジアゾリル基）（以下「化合物４−２」とする）の製造
化合物５−１の代わりに化合物５−２を用いる以外は実施例７と同様の反応を行い、黄色液体の化合物４−２を得た（収率９５％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：−０．０４（ｓ、３Ｈ）、０．０３（ｓ、３Ｈ）、０．８２（ｓ、９Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｄｄ、Ｊ＝２．４、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８−４．２５（ｍ、１Ｈ）、５．４１（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、７．２６−７．３８（ｍ、１０Ｈ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：−４．８４，−４．６１，１５．７０，１７．８９，２１．２０，２２．２５，２４．３６，２５．６２，２５．６８，６４．２４，６５．ｌｌ，６６．４０，７８．２２，１１９．２６，１２７．１７，１２７．３６，１２７．９５，１２８．００，１２８．４４，１２８，５４，１３９．５３，１３９．６４，１５３．７５，１６２．３３，１６４．０８，１６７．１８，１６９．８６，２１２．６８
ＩＲ（ニート）：３０６６，３０３１，２９６１，２９２８，２８５６，２３６６，１７７０，１７２０，１４５５，１３８４，１２５２，１０５９，８３５，７７８，７００ｃｍ^−１
Ｒｆ＝０．２０（トルエン／酢酸エチル：１０／１）。

実施例９
一般式（３）の化合物（Ｒ^１：ジメチル（ｔｅｒｔ−ブチル）シリル基、Ｒ^２：ジフェニルメチル基、Ｒ^３：２−ピリミジル基）（以下「化合物３−１」とする）の製造
実施例７で得られた化合物４−１ １４４．８ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液５ｍｌに−７８℃にてオゾンをふきこみながら、０．５時間反応させた。反応後、窒素ガスをふきこみ、過剰量のオゾンを除去したのち、反応混合物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液中に注いだ。有機層と水層とを分離し、水層を酢酸エチル（１０ｍｌ×３回）で抽出した。酢酸エチル層と有機層とを合わせ、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、無色液体の化合物３−１ １４１．５ｍｇ（収率ほぼ１００％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：−０．０２（ｓ、３Ｈ）、０．０５（ｓ、３Ｈ）、０．７９（ｓ、９Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ，３Ｈ）、３．７３（ｄｄ、Ｊ＝１．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４−４．３８（ｍ、１Ｈ）、５．７１（ｂｒ、１Ｈ）、６．８９（ｂｒ、１Ｈ）、７．０５（ｂｒ、１Ｈ）、７．２６−７．４０（ｍ、１０Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝２．０，２Ｈ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：−５．３５，−４．３５，１７．７０，２１．９３，２５．５２，６４．４６，７９．９５，１１８．６１，１２７．１７，１２７．５６，１２８．４０，１２８．４６，１２８．５３，１２８．６３，１３８．２６，１３８．３３，１５７．８３，２１２．７１
ＩＲ（ニート）：３０７２，３０３９，２９６１，２９２９，２８９５，２８５６，２３５９，１８１５，１７４８，１７０５，１５５６，１３７９，１２３８，１１５８，１１１６，１０５５，９６８，８３６，７７９，７４３，６９９ｃｍ^−１
Ｒｆ＝０．８０（トルエン／酢酸エチル：１０／１）。

実施例１０
一般式（３）の化合物（Ｒ^１：ジメチル（ｔｅｒｔ−ブチル）シリル基、Ｒ^２：ジフェニルメチル基、Ｒ^３：５−メチル−１，３，４−チアジアゾリル基）（以下「化合物３−２」とする）の製造
化合物４−１の代わりに化合物４−２を用いる以外は実施例９と同様の反応を行い、無色液体の化合物３−２を得た（収率９９％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：−０．０７（ｓ、３Ｈ）、０．０３（ｓ、３Ｈ）、０．７６（ｓ、９Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ），３．８６（ｄｄ、Ｊ＝２．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１−４．４１（ｍ、１Ｈ）、５．５５（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．３８（ｍ，１０Ｈ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：−５．４０，−４．４０，１５．７９，１７．６３，２１．９０，２５．５０，６４．４０，７９．９７，１２７．１４，１２７．５８，１２８．３５，１２８．４４，１２８．５３，１２８．５７，１３８．２０，１３８．２３，１５８．１３，１６７．８６，１８７．２７，２１２．７２
ＩＲ（ニート）：３０７１，３０３３，２９５０，２９２９，２８５６，２３６０，２３２９，１８２３，１７６０，１７１５，１４９６，１４５５，１３７３，１２２９，１０６３，９６７，８３７，６９８ｃｍ^−１
Ｒｆ＝０．５７（トルエン／酢酸エチル：１０／１）。

実施例１１
一般式（２）の化合物（Ｒ^１：ジメチル（ｔｅｒｔ−ブチル）シリル基、Ｒ^３：２−ピリミジル基）（以下「化合物２−１」とする）の製造
実施例９で得られた化合物３−１ ４１．５ｍｇ（０．０６８ｍｍｏｌ）をメタノール及び水の混合比が１０対１である混合溶液に溶かし、アルゴン雰囲気下、室温で１５時間攪拌し、反応させた。反応後、減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、トルエン／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、無色固体の化合物２−１ ２１．８ｍｇ（収率８４％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：０．０５（ｓ、３Ｈ）、０．０６（ｓ、３Ｈ）、０．８６（ｓ、９Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ）、３．３０−３．３３（ｍ、１Ｈ）、４．１９−４．３１（ｍ、１Ｈ）、５．０２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４（ｂｒ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝５．０，１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝５．０，２Ｈ）
Ｒｆ＝０．５７（トルエン／酢酸エチル：１０／１）。

実施例１２
一般式（２）の化合物（Ｒ^１：ジメチル（ｔｅｒｔ−ブチル）シリル基、Ｒ^３：５−メチル−１，３，４−チアジアゾリル基）（以下「化合物２−２」とする）の製造
化合物３−１の代わりに化合物３−２を用いる以外は実施例１１と同様の反応を行い、無色固体の化合物２−２を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：０．０６（ｓ、３Ｈ）、０．０７（ｓ、３Ｈ）、０．８７（ｓ、９Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ），３．２５−３．２９（ｍ，１Ｈ）５．１１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｂｒ、１Ｈ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：−５．１３，−４．３１，１５．９３，１７．９３，２２．３６，２５．７０，５９．３０，６４．４０，６６．４４，１６５．８０，１６７．７５
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２０５，３１１６，２９６１，２９２９，２８９４，２８４４，１７５７，１４７２，１３９４，１３１７，１２５１，１２０７，１１４６，１０７７，９５６，８３６ｃｍ^−１
Ｒｆ＝０．５７（トルエン／酢酸エチル：１０／１）。

実施例１３
一般式（１）の化合物（Ｒ^１：ジメチル（ｔｅｒｔ−ブチル）シリル基）（以下「化合物１−１」とする）の製造
非分離型セルに、実施例１１で得られた化合物２−１ １４．９ｍｇ（０．０４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液５．０ｍｌを入れ、さらに６モル／ｌの塩酸水溶液５ｍｌを加えた。この溶液に２枚の白金電極（１．５×１．０ｃｍ^２）を浸し、激しく撹拌しながら０℃にて電流を３０ｍＡに保ちながら電解反応を行い、通電量１０Ｆ／モルに達した時点で白金電極を取り出し反応を終了させた。
反応終了後、有機層と水層とを分離した。水層をジクロロメタン（１０ｍｌ）で抽出した。ジクロロメタン層と有機層とを合わせて、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をペンタンで希釈し、不溶物を取り除き、溶液を５％塩酸に注ぎ、洗浄した。飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮して、無色固体の化合物１−１ ９．４ｍｇ（収率；９０％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：０．０３（ｓ、３Ｈ）、０．０５（ｓ、３Ｈ）、０．８３（ｓ、９Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ）、３．４４（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｍ、１Ｈ）、５．７１（ｓ、１Ｈ）、６．４３（ｂｒ、１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１５，３３４３，２９５７，２９２９，２８９６，２８５７，１７７４，１６８６，１２５９，１１０４，８３６ｃｍ^−１。

実施例１４
一般式（１）の化合物（Ｒ^１：ジメチル（ｔｅｒｔ−ブチル）シリル基（化合物１−１）の製造
非分離型セルに、実施例１２で得られた化合物２−２ ８．８ｍｇ（０．０２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液５．０ｍｌを入れ、さらに濃硫酸０．０１６ｍｌ、ｔ−ブチルアルコール０．１ｍｌ）及び６モル／ｌの塩酸水溶液５ｍｌを加え、実施例１２と同様の反応を行い、無色固体の化合物１−１を５．２ｍｇ（収率；９０％）得た。
得られた化合物１−１のＮＭＲ及びＩＲスペクトルは、実施例１３で得られた化合物１−１のそれらと一致した。

実施例１５
一般式（１）の化合物（Ｒ^１：ジメチル（ｔｅｒｔ−ブチル）シリル基（化合物１−１）の製造
実施例１１で得られた化合物２−１ １８０ｍｇ(０．４８４ｍｍｏｌ)のジクロロメタン溶液１０ｍｌを−２０℃に冷却し、１７０ｍｇ(２．３９８ｍｍｏｌ)の塩素ガスを気相吹き込みした。薄層クロマトグラフィーで原料の消失を確認した後、５％塩酸（１０ｍｌ）を加え、有機層と水層とを分離した。水層をジクロロメタン（１０ｍｌ）で抽出した。ジクロロメタン層と有機層とを合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をペンタンで希釈し、不溶物を取り除き、溶液を５％塩酸に注ぎ、洗浄した。次いで、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮して、化合物１−１を１１０ｍｇ（収率；８６％）得た。
得られた化合物１−１のＮＭＲ及びＩＲスペクトルは、実施例１３で得られた化合物１−１のそれらと一致した。

Claims (11)

1. 一般式（２）
   

   

   ［式中、Ｒ^１は、水素原子又は水酸基の保護基を示す。Ｒ^３は、ピリジル基、キノリル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、又はテトラゾリル基を示す。］
   で表される４−ジチオアゼチジノン化合物の４位を塩素化することにより、一般式（１）
   

   

   ［式中、Ｒ^１は前記に同じ。］
   で表される４−クロロアゼチジノン化合物を得る、式（１）で表される４−クロロアゼチジノン化合物の製造方法。
2. 塩素化を電解酸化により行う、請求項１に記載の製造方法。
3. 塩素化を塩素化剤を用いて行う、請求項１に記載の製造方法。
4. 一般式（２）
   

   

   ［式中、Ｒ^１は、水素原子又は水酸基の保護基を示す。Ｒ^３は、ピリミジニル基、又はチアジアゾリル基を示す。］
   で表される４−ジチオアゼチジノン化合物。
5. 一般式（３）
   

   

   ［式中、Ｒ^１は、水素原子又は水酸基の保護基を示す。Ｒ^２は水素原子又はカルボン酸の保護基を示す。Ｒ^３は、ピリミジニル基、又はチアジアゾリル基を示す。］
   で表される４−ジチオアゼチジノン化合物。
6. 一般式（４）
   

   

   ［式中、Ｒ^１は、水素原子又は水酸基の保護基を示す。Ｒ^２は水素原子又はカルボン酸の保護基を示す。Ｒ^３は、ピリミジニル基、又はチアジアゾリル基を示す。］
   で表される４−ジチオアゼチジノン化合物。
7. 一般式（５）
   

   

   ［式中、Ｒ^１は、水素原子又は水酸基の保護基を示す。Ｒ^２は水素原子又はカルボン酸の保護基を示す。Ｒ^３は、ピリミジニル基、又はチアジアゾリル基を示す。］
   で表される４−ジチオアゼチジノン化合物。
8. 一般式（６）
   

   

   ［式中、Ｒ^１は、水素原子又は水酸基の保護基を示す。Ｒ^２は水素原子又はカルボン酸の保護基を示す。］
   で表される１−オキシドペニシラン酸化合物と一般式（１４）
   ＨＳ−Ｒ^３ (１４)
   ［式中、Ｒ^３は、ピリミジニル基、又はチアジアゾリル基を示す。］
   で表されるチオール化合物とを加温下で反応させることにより、一般式（５）
   

   

   ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は前記に同じ。］
   で表される４−ジチオアゼチジノン化合物を製造する方法。
9. 一般式（６−Ａ）
   

   

   ［式中、Ｒ^１は、水素原子又は水酸基の保護基を示す。Ｒ^２は水素原子又はカルボン酸の保護基を示す。］
   で表される１−オキシドペニシラン酸化合物の製造方法であって、一般式（９）
   

   

   ［式中、Ｒ^２は前記に同じ。Ｘ_１及びＸ_２は、同一又は異なって、ハロゲン原子を示す。］
   で表される１−オキシドペニシラン酸化合物にグリニャール試薬を反応させ、更に生成する化合物にアセトアルデヒドを反応させることにより、一般式（８）
   

   

   ［式中、Ｒ^２は前記に同じ。Ｘ_１は、ハロゲン原子を示す。］
   で表される１−オキシドペニシラン酸化合物を得る工程、
   前記工程で得られる一般式（８）で表される１−オキシドペニシラン酸化合物を三価のリン化合物を用いて還元することにより、一般式（７）
   

   

   ［式中、Ｒ^２は前記に同じ。］
   で表される１−オキシドペニシラン酸化合物を得る工程、及び
   前記工程で得られる一般式（７）で表される１−オキシドペニシラン酸化合物の水酸基を保護することにより、前記一般式（６−Ａ）で表される１−オキシドペニシラン酸化合物を得る工程、
   を備えた一般式（６−Ａ）で表される１−オキシドペニシラン酸化合物の製造方法。
10. 一般式（８）
    

    

    ［式中、Ｒ^２は水素原子又はジフェニルメチル基を示す。Ｘ_１はハロゲン原子を示す。］で表される１−オキシドペニシラン酸化合物。
11. 一般式（９）
    

    

    ［式中、Ｒ^２は水素原子又はカルボン酸の保護基を示す。Ｘ_１及びＸ_２は、同一又は異なって、ハロゲン原子を示す。］
    で表される１−オキシドペニシラン酸化合物にグリニャール試薬を反応させ、次いでアミン化合物を加え、更に生成する化合物にアセトアルデヒドを反応させることにより、一般式（８）
    

    

    ［式中、Ｒ^２は前記に同じ。Ｘ_１はハロゲン原子を示す。］
    で表される１−オキシドペニシラン酸化合物を製造する方法。