KR101608539B1 - 세펨 화합물의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 세팔로스포린계 항생 물질의 합성 중간체로서 유용한 세펨 화합물의 Z체를 선택적으로 또한 고수율로 제조하는 방법을 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명에 따라, 하기 화학식 I로 표시되는 3-[(트리페닐-포스포라닐리덴)메틸]-3-세펨 화합물과, 하기 화학식 II로 표시되는 4-메틸티아졸-5-카르보알데히드를, 염소화탄화수소와 저급 알코올을 부피비(전자:후자) 10:1 이하로 혼합하여 이루어지는 혼합 용제 중에서 +5℃ 내지 -50℃에서 반응시켜 하기 화학식 A로 표시되는 3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨 화합물 (A)를 얻는다.　 하기 화학식 중, R1, R2는 방향족 탄화수소기를 나타낸다.　

Description

세펨 화합물의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF CEPHEM COMPOUNDS}
본 발명은 세펨 화합물의 제조 방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 세팔로스포린계 항생 물질의 합성 중간체로서 유용한 세펨 화합물의 Z체(시스 이성체)를 선택적으로 또한 고수율로 제조하는 방법에 관한 것이다.　
세팔로스포린계 항생 물질의 하나로서, 3-(2-(4-메틸티아졸-5-일)-비닐)-세팔로스포린 화합물이 있다.　 이 화합물에는 3위치의 비닐기의 이중 결합에 대하여, 세펨환과 4-메틸티아졸-5-일기가 시스 배위로 결합한 Z체(시스 이성체)와, 트랜스배위로 결합한 E체(트랜스 이성체)가 있다.　 이들 이성체 중, Z체쪽이 E체에 비교하여 항생 물질의 여러 특성이 우수하기 때문에 Z체를 선택적으로 합성하는 것이 요망되고 있다.　
하기 특허 문헌 1에는 3-(2-치환-비닐)-세팔로스포린의 Z 이성체의 선택적 제조 방법이 개시되어 있다.　 이 제조 방법은 7-N-비치환 또는 치환-아미노-3-[(트리 치환-포스포라닐리덴)메틸]-3-세펨-4-카르복실산 또는 그 에스테르와, 4-치환 또는 비치환-티아졸-5-카르보알데히드를 용제 중에서 특정 온도 조건 하에서 반응시키는 것이다.　 상기 용제로서는 염소화탄화수소 용제와 저급 알칸올을 1:3 ~ 0.25의 비율(용량 기준)으로 혼합한 것이 사용된다.　
국제 공개 제1998/058932호 공보
그러나, 특허 문헌 1에 기재된 제조 방법에 의해서도 Z체의 수율은 아직 충분하다고는 할 수 없었다.　
따라서, 본 발명의 목적은 세팔로스포린계 항생 물질의 합성 중간체로서 유용한 세펨 화합물의 Z체를 선택적으로 또한 고수율로 제조하는 방법을 제공하는 데에 있다.
본 발명자들은 예의 검토한 결과, 3-[(트리페닐-포스포라닐리덴)메틸]-3-세펨 화합물과, 4-메틸티아졸-5-카르보알데히드와의 반응에 있어서, 반응 용매로서 염소화탄화수소와 저급 알코올과의 혼합 용제를 이용하고, 상기 혼합 용제 중의 용매의 혼합 비율을 특정 범위로 하고, 또한 온도 조건도 특정 범위로 제어하면서 반응을 행함으로써 상기 목적을 달성할 수 있는 것을 지견하였다.　
본 발명은 상기 지견에 기초하여 이루어진 것으로서, 하기 화학식 I로 표시되는 3-[(트리페닐-포스포라닐리덴)메틸]-3-세펨 화합물과, 하기 화학식 II로 표시되는 4-메틸티아졸-5-카르보알데히드를 염소화탄화수소와 저급 알코올을 부피비(전자:후자) 10:1 이하로 혼합하여 이루어지는 혼합 용제 중에서 +5℃ 내지 -50℃에서 반응시켜 하기 화학식 A로 표시되는 3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는 세펨 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이다.　
<화학식 I>
Figure 112010010378396-pat00001
(식 중, R1, R2는 치환 또는 비치환된 방향족 탄화수소기를 나타냄)
<화학식 II>
Figure 112010010378396-pat00002
<화학식 A>
Figure 112010010378396-pat00003
(식 중, R1, R2는 치환 또는 비치환된 방향족 탄화수소기를 나타냄)
본 발명에 따르면, 세팔로스포린계 항생 물질의 합성 중간체로서 유용한 세펨 화합물의 Z체를 선택적으로 또한 고수율로 제조하는 방법을 제공할 수 있다.　
이하, 본 발명을 그 바람직한 실시 형태에 기초하여 상세히 설명한다.　 본 발명의 제조 방법에 있어서, 상기 화학식 I로 표시되는 3-[(트리페닐-포스포라닐리덴)메틸]-3-세펨 화합물(이하, 상기 화학식 I로 표시되는 포스포란 화합물이라고도 함)과, 상기 화학식 II로 표시되는 4-메틸티아졸-5-카르보알데히드를 염소화탄화수소와 저급 알코올을 부피비(전자:후자) 10:1 이하로 혼합하여 이루어지는 혼합 용제 중에서 +5℃ 내지 -50℃에서 반응시켜, 상기 화학식 A로 표시되는 3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨 화합물(이하, 상기 화학식 A로 표시되는 세펨 화합물이라고도 함)을 얻는다.　 그렇게 함으로써, 세펨 화합물의 Z체를 종래에 비하여 선택적으로 또한 고수율로 제조할 수 있다.　
상기 화학식 I에서, R1 및 R2는 치환 또는 비치환된 방향족 탄화수소기를 나타낸다.　 방향족 탄화수소기는 아릴기 및 아르알킬기를 포함한다.　 치환 또는 비치환된 아릴기로서는 페닐기, p-톨릴기 등을 들 수 있으며, 치환 또는 비치환된 아르알킬기로서는, 벤질기, 벤즈히드릴기, p-메톡시벤질기 등을 들 수 있다.　 R1 및 R2는 동일하거나 또는 상이할 수도 있다.　
상기 화학식 I로 표시되는 포스포란 화합물과, 상기 화학식 II로 표시되는 4-메틸티아졸-5-카르보알데히드와의 반응 비율은, 전자 1몰에 대하여, 후자 1 내지 15몰, 특히 5 내지 10몰이 바람직하다.　
상기 화학식 II로 표시되는 4-메틸티아졸-5-카르보알데히드는, 예를 들면, 시판되고 있는 2-(4-메틸-5-티아졸릴)에틸아세테이트(도쿄 가세이 시약 등으로부터 입수 가능)를 가수분해한 후, 산화함으로써 얻을 수 있다.　 이 가수분해 및 산화는 통상법에 의해서 행할 수 있다.　 또한, 상기 화학식 II로 표시되는 4-메틸티아졸-5-카르보알데히드는 일본 특허 공개 제2006-76897호 공보에 기재된 방법을 참조하여 얻는 것도 가능하다.
용매로서는, 염소화탄화수소와 저급 알코올과의 혼합 용제를 이용하는데, 양자의 혼합 비율(전자:후자)는 부피 기준으로 10:1 이하이고, 바람직하게는 10:0.2 ~ 1, 더욱 바람직하게는 10:0.5 ~ 1이다.　 이러한 혼합 용제를 이용함으로써 상기 화학식 A로 표시되는 세펨 화합물의 수율이 한층 더 향상된다.　 또한, 용매의 사용량은 상기 화학식 I로 표시되는 포스포란 화합물 100 중량부에 대하여 800 ~ 3000 중량부가 바람직하다.　
상기 염소화탄화수소로서는, 모노클로로메탄, 디클로로메탄, 트리클로로메탄(클로로포름), 모노클로로에탄, 디클로로에탄, 트리클로로에탄 등을 들 수 있으며, 이들은 단독으로 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다.　 이들 중에서도, 클로로포름, 디클로로메탄이 바람직하다.　
상기 저급 알코올은 탄소수가 1 내지 5, 특히 2 또는 3인 것이 바람직하다.　 상기 저급 알코올로서는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, sec-부탄올, tert-부탄올, 에틸렌글리콜, 에틸렌글리콜모노메틸에테르, 1,2-프로판디올, 1,3-프로판디올, 네오펜틸글리콜, 1,2-부탄디올, 1,3-부탄디올, 1,4-부탄디올 등을 들 수 있다.　 이들 저급 알코올은 단독으로 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다.　 본 발명에 있어서, 저급 알코올로서 특히 디올류를 이용하면, 세펨 화합물의 Z체를 더욱 선택적으로 또한 고수율로 제조할 수가 있는 점에서 바람직하다.　 본 발명에서 말하는 디올류에는 2개의 OH기를 갖는 통상의 디올 화합물 외에, 디올 화합물의 모노에테르(예를 들면 에틸렌글리콜모노메틸에테르) 및 모노에스테르(예를 들면 에틸렌글리콜과 아세트산과의 모노에스테르)도 포함된다.
본 발명에 있어서의 염소화탄화수소와 저급 알코올과의 혼합 비율은 배경기술의 항에서 진술한 특허 문헌 1에 기재된 혼합 비율에 비하여, 저급 알코올의 사용량이 적은 것이다.　 이것에 기인하여, 본 발명의 제조 방법에서 얻어지는 세펨 화합물은 품질이 안정적인 것이 되는 것이, 본 발명자들의 검토 결과 판명되었다. 여기서 말하는 안정된 품질이란 세펨 화합물에 있어서의 E체와 Z체의 비율의 변동이 작은 것이다.　 또한, 후술하는 방법에 따라서 결정화한 세펨 화합물의 결정 중에서의 E체/Z체의 값을 작게 하는 것도 가능한 것이 판명되었다.　 이것에 대하여 특허 문헌 1에 기재된 혼합 비율을 채용하면, E체/Z체의 값이 변동하여, 제품의 품질을 안정화시키는 것이 용이하지 않고, 또한 결정 중에서의 E체/Z체의 값 자체도 커져 버린다.　 이러한 것은 저급 알코올로서, 특히 n-프로판올을 이용한 경우에 현저하다(후술하는 실시예 6 및 비교예 4 참조).　
반응 온도는 상술한 바와 같이 +5℃ 내지 -50℃이고, 사용하는 용매의 종류나 양에 따라서, 이 온도 범위에서 적절하게 선택한다.　 바람직하게는 0℃ 내지 -50℃, 더욱 바람직하게는 -10℃ 내지 -30℃로부터 선택한다.　 이러한 온도에서 반응을 행함으로써 E체의 생성량이 감소하여 Z체를 선택적으로 또한 고수율로 얻을 수 있다.
반응 시간은 특별히 제한되는 것은 아니고, 반응계에 투입한 상기 화학식 I로 표시되는 포스포란 화합물의 소실을 확인할 수 있을 때까지 반응을 행하면 된다.　 사용하는 용매의 종류나 양, 반응 온도 등에도 의존하는데, 통상 4 내지 24시간에 상기 화학식 I로 표시되는 포스포란 화합물이 소실하여, 반응이 완료한다.　
반응 종료 후에는, 필요에 따라서 후처리를 행할 수도 있다.　 예를 들면, 얻어진 반응액에 피로아황산칼륨 수용액을 가하여 세정하고, 잔류한 상기 화학식 II로 표시되는 4-메틸티아졸-5-카르보알데히드를 제거할 수도 있다.　 또한, 상기 화학식 II로 표시되는 4-메틸티아졸-5-카르보알데히드가 목적물인 상기 화학식 A로 표시되는 세펨 화합물 중의 아미노기와 반응하여 쉬프 염기를 형성하고 있는 경우, 지라르 시약의 에탄올 용액을 가하여 쉬프 염기를 분해하는 것이 바람직하다.　
본 발명의 세펨 화합물의 제조 방법에 있어서는, 반응 종료 후, 필요에 따라서 상기 후처리를 행한 반응액으로부터, 예를 들면 이하와 같이 하여 원하는 Z체, 즉 상기 화학식 A로 표시되는 세펨 화합물을 분리할 수 있다.　 반응액을 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 감압하 또는 상압하에서 용제를 증발시켜 농축한다.　 얻어진 농축액 또는 고체 잔사에 메탄올, 아세트산에틸 또는 아세트산부틸을 가하여 방치하면 Z체가 결정화하여 석출된다.　 특히 메탄올을 이용하는 것이 바람직하다.　 얻어지는 Z체는 순도가 높고, E체를 제거하기 위한 별도의 정제는 불필요하다.　
본 발명에 있어서, 상기 화학식 I로 표시되는 포스포란 화합물로서, 하기 공정 1 내지 3을 순차 행하여 얻어지는 것을 사용하면, 세펨 화합물의 Z체를 더욱 선택적으로 또한 고수율로 제조할 수가 있는 점에서 바람직하다.　
우선, 공정 1에 대해서 설명한다.　 본 공정에서는, 하기 화학식 1로 표시되는 염소화아제티디논 유도체(이하, 간단히 염소화아제티디논 유도체라고도 함)와 알코올레이트를 알코올을 포함하는 용매 중에서 pH8 이하에서 반응시켜 하기 화학식 2로 표시되는 3-클로로메틸-3-세펨 유도체의 결정을 얻는다.　
Figure 112010010378396-pat00004
(식 중, R1, R2는 치환 또는 비치환된 방향족 탄화수소기를 나타내고, R3은 치환 또는 비치환된 아릴기 또는 치환 또는 비치환된 복소환 잔기를 나타냄)
Figure 112010010378396-pat00005
(식 중, R1, R2는 치환 또는 비치환된 방향족 탄화수소기를 나타냄)
상기 반응은 상기 염소화아제티디논 유도체를 함유하는 용액 (A)와, 알코올레이트를 함유하는 용액 (B)를, 알코올을 함유하는 용액 (C) 중에 적하함으로써 행할 수 있다.　 용액 (A) 및 용액 (B)의 적하량은 용액 (A)에 포함되는 염소화아제티디논 유도체 1몰에 대하여, 용액 (B)에 포함되는 알코올레이트가 0.8 내지 1.5몰의 비율을 만족시키는 것이 바람직하다.　 또한, 적하 종료 후의 반응 용매 중에 포함되는 알코올의 함유량이 30 내지 95 중량％가 되도록 적하하는 것이 바람직하다.　
또한, 상기 반응은 우선 상기 염소화아제티디논 유도체를 함유하는 용액 (A)의 전체 사용량 중, 염소화아제티디논 유도체의 반응 당량의 5 내지 30몰％에 상당하는 양을, 알코올을 함유하는 상기 용액 (C) 중에 적하하고, 이어서 용액 (A)의 나머지와 알코올레이트를 함유하는 용액 (B)를 동시에 용액 (C) 중에 적하하여 행하는 것이 바람직하다.　
이하에, 용액 (A) 내지 (C) 및 반응 조건에 대해서 더욱 자세히 설명한다.　
<염소화아제티디논 유도체를 함유하는 용액 (A)>
상기 염소화아제티디논 유도체를 나타내는 상기 화학식 1에 있어서의 R1 및 R2는 상기 화학식 I에서의 R1 및 R2와 동일하고 치환 또는 비치환된 방향족 탄화수소기를 나타낸다.　 방향족 탄화수소기는 아릴기 및 아르알킬기를 포함한다.　 치환 또는 비치환된 아릴기로서는 페닐기, p-톨릴기 등을 들 수 있으며, 치환 또는 비치환된 아르알킬기로서는 벤질기, 벤즈히드릴기, p-메톡시벤질기 등을 들 수 있다.　 R1 및 R2는 동일하거나 또는 상이할 수도 있다.　
상기 염소화아제티디논 유도체를 나타내는 상기 화학식 1에 있어서, R3은 치환 또는 비치환된 아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 복소환 잔기를 나타낸다.　 치환 또는 비치환된 아릴기로서는, 구체적으로는, 페닐기, p-메틸페닐기, p-메톡시페닐기, p-니트로페닐기, p-클로로페닐기, 펜타클로로페닐기 등을 들 수 있다.　 또한, 치환 또는 비치환된 복소환 잔기로서는, 2-피리딜기, 2-벤조티아졸릴기, 1,3,4-티아디아졸-5-일기, 2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일기, 1,2,3,4-테트라졸-5-일기, 1-메틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일기, 1-페닐-1,2,3,4-테트라졸-5-일기 등을 들 수 있다.　
상기 염소화아제티디논 유도체는, 예를 들면, 화학식 1 중의 R1이 벤질기, R2가 p-메톡시벤질기인 화합물은 일본 특허 공고 (평)5-9425호 공보에 기재된 방법에 의해 합성할 수 있다.　 이것 이외의 염소화아제티디논 유도체에 대해서도 일본 특허 공고 (평)5-9425호 공보에 기재된 방법에 준하여 합성할 수 있다.　
용액 (A)에 있어서 상기 염소화아제티디논 유도체를 용해하는 용매로서는 예를 들면 포름산메틸, 포름산에틸, 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산부틸, 프로피온산에틸 등의 에스테르류; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 디브로모에탄, 클로로벤젠 등의 할로겐화탄화수소; 디에틸에테르, 디부틸에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 등의 에테르류; 아세토니트릴, 부티로니트릴 등의 니트릴류; 펜탄, 헥산, 시클로헥산 등의 탄화수소류 등을 들 수 있으며, 이들 용매는 1종 또는 2종 이상으로 사용할 수 있다(이하, 「A1 용매」라고 함).　 이들 중에서도, 에테르류, 특히 디옥산을 이용하는 것이 바람직하다.　
상기 용액 (A)에 있어서, 상기 A1 용매의 함유량은 상기 염소화아제티디논 유도체 100 중량부에 대하여, 바람직하게는 50 내지 500 중량부, 더욱 바람직하게는 100 내지 500 중량부이다.　
상기 A1 용매에 상기 염소화아제티디논 유도체를 용해한 용액은 그대로 용액 (A)로서 이용할 수도 있는데, 이 용액은 점성이 높다.　 예를 들면, A1 용매로서 바람직한 상술한 디옥산을 이용한 경우, 상기 염소화아제티디논 유도체를 디옥산에 용해한 디옥산 용액은 디옥산의 융점이 11℃이기 때문에, 반응 온도를 예를 들면 10℃ 이하로 하면, 점도가 상승하거나, 고화하거나 하는 경우가 있다.　 이것을 방지하기 위해서, 상기 A1 용매에 상기 염소화아제티디논 유도체를 용해하여 이루어지는 용액에, 추가로 염소화아제티디논 유도체를 용해하는 알코올(이하, 「A2 용매」라고 함)를 첨가하여 이용하면, 점성이 저하되어 적하 시의 조작성이 용이해지기 때문에 바람직하다.　
상기 알코올(A2 용매)로서는, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올 등의 저급 알코올을 1종 또는 2종 이상으로 사용할 수 있다.　 이들 중에서도, 메탄올 또는 에탄올을 이용하고 후술하는 반응 조건으로 반응을 행하면, 상기 화학식 2로 표시되는 3-클로로메틸-3-세펨 유도체의 결정을 고수율로 또한 고순도로 얻을 수 있기 때문에 바람직하다.　
용액 (A)에 있어서, 상기 알코올(A2 용매)의 함유량은 상기 염소화아제티디논 유도체 100 중량부에 대하여 100 내지 500 중량부, 바람직하게는 200 내지 300 중량부의 범위가 바람직하다.　
용액 (A)에 있어서의 상기 염소화아제티디논 유도체의 함유량은 바람직하게는 0.05 내지 1몰/L, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 0.5몰/L이다.　
<알코올레이트를 함유하는 용액 (B)>
상기 알코올레이트는 화학식; R4-OM으로 표시된다.　 상기 화학식 중의 R4는 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지상의 저급 알킬기이고, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, n-프로필기 등의 알킬기를 들 수 있다.　 상기 화학식 중의 M은 리튬, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속을 나타낸다.　
상기 알코올레이트의 구체적인 화합물로서는, 예를 들면, 나트륨메틸레이트, 나트륨에틸레이트, 칼륨메틸레이트, 칼륨에틸레이트, 리튬메틸레이트, 리튬에틸레이트, 칼륨t-부티레이트 등을 들 수 있으며, 이들 알코올레이트는 1종 또는 2종 이상으로 사용할 수 있다.　
이들 알코올레이트의 중에서도, 나트륨메틸레이트 또는 나트륨에틸레이트를 이용하는 것이 바람직하다.　 알코올레이트를 함유하는 용액 (B)는 상기 알코올레이트를 용해하는 용매를 이용하여 소정의 농도로 제조한 용액이다.　
상기 알코올레이트를 용해하는 용매(이하, 「B1 용매」라고 함)로서는 알코올이 바람직하고, 구체적으로는, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올 등을 들 수 있으며, 이들은 1종 또는 2종 이상으로 사용할 수 있다.　 이들 중에서도, 메탄올 또는 에탄올을 이용하는 것이 바람직하다.　
용매 (B)에 있어서, 상기 B1 용매의 함유량은 상기 알코올레이트 100 중량부에 대하여, 바람직하게는 500 내지 5000 중량부, 더욱 바람직하게는 1000 내지 4000 중량부이다.　
<알코올을 함유하는 용액 (C)>
알코올을 함유하는 용액 (C)로서는, 알코올(이하, 「C1 용매」라고 함)의 단독 용매, 또는 알코올(C1 용매)와 다른 용매(이하, 「C2 용매」라고 함)와의 혼합 용매가 이용된다.　 상기 알코올(C1 용매)로서는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올 등의 저급 알코올을 들 수 있고, 이들 알코올은 1종 또는 2종 이상으로 사용할 수 있다.　 이들 알코올 중에서도 메탄올 또는 에탄올을 이용하는 것이 바람직하다.　
알코올(C1 용매)은 원료인 상기 화학식 1로 표시되는 염소화아제티디논 유도체를 용해하는데, 반응 생성물인 상기 화학식 2로 표시되는 3-클로로메틸-3-세펨 유도체를 용해하지 않는다.　 그 때문에 반응 생성물을 직접 결정으로서 회수할 수 있는 반응 용매로서 바람직하다.　
다른 용매(C2 용매)로서는 원료인 상기 염소화아제티디논 유도체를 용해하고, 또한 반응 종료 후에 불순물이 되는 미반응 원료의 염소화아제티디논 유도체 또는 반응 부생물 등의 불순물을 용해하는 용매를 이용한다.　 이러한 용매를 이용함으로써 반응 생성물인 상기 화학식 2로 표시되는 3-클로로메틸-3-세펨 유도체 결정을 반응액으로부터 고순도로 회수할 수 있다.　 C2 용매로서는, 예를 들면, 포름산메틸, 포름산에틸, 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산부틸, 프로피온산에틸 등의 에스테르류; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 디브로모에탄, 클로로벤젠 등의 할로겐화탄화수소; 디에틸에테르, 디부틸에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 등의 에테르류; 아세토니트릴, 부티로니트릴 등의 니트릴류; 펜탄, 헥산, 시클로헥산 등의 탄화수소류 등을 들 수 있으며, 이들 용매는 1종 또는 2종 이상으로 사용할 수 있다.　 이들 중에서도 디옥산을 이용하는 것이 바람직하다.
알코올(C1 용매)과 다른 용매(C2 용매)와의 혼합 비율은 알코올(C1 용매) 100 중량부에 대하여 다른 용매(C2 용매)가 바람직하게는 10 내지 30 중량부, 더욱 바람직하게는 10 내지 20 중량부이다.　 이러한 바람직한 혼합 비율의 용액 (C)를 이용하고 후술하는 반응 조건으로 반응을 행하면, 상기 화학식 2로 표시되는 3-클로로메틸-3-세펨 유도체의 결정을 고수율로 또한 고순도로 얻을 수 있기 때문에 바람직하다.　
다른 용매(C2 용매)가 10 중량부 미만이면 반응이 진행함에 따라서 생성하는 3-클로로메틸-3-세펨 유도체 결정이 결정에 반응 부생물 등의 불순물을 포함하여 경단형으로 되기 때문에, 고순도이고 또한 고수율로 3-클로로메틸-3-세펨 유도체 결정을 얻기 어렵고, 30 중량부를 넘으면 생성하는 3-클로로메틸-3-세펨 유도체 결정을 용해하여 수율의 저하를 초래하기 쉽다.　
알코올을 함유하는 용액 (C)의 사용량은 상기 화학식 1로 표시되는 염소화아제티디논 유도체 100 중량부에 대하여 300 내지 2000 중량부, 바람직하게는 500 내지 1000 중량부가 바람직하다.　 300 중량부 미만이면 반응이 진행하기 어려워짐과 동시에, 미반응 원료가 잔존하기 쉽고, 2000 중량부를 초과하면 용매를 필요 이상으로 다량으로 사용하기 때문에 공업적으로 유리하지 않다.
<반응 조건>
공정 1에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 염소화아제티디논 유도체와 알코올레이트와의 반응은 pH8 이하에서 행하고, 바람직하게는 pH6 내지 8에서 행한다.　 반응 생성물의 3-클로로메틸-3-세펨 유도체의 결정은 알칼리에 대하여 매우 불안정하고, pH가 8을 초과하면 반응 과정에서 분해하여, 고순도로 또한 고수율로 목적으로 하는 3-클로로메틸-3-세펨 유도체 결정이 얻어지지 않게 된다.　
반응중의 pH의 측정은 예를 들면 반응계에서 반응액을 리트머스 시험지에 취하고, 이것에 물을 적하하여 측정하거나, 또한 반응액의 소량을 채취하고, 이것에 2배량의 물을 첨가한 후, pH 미터 등에 의해 측정하는 것이 바람직하다.
반응은 빠르게 진행하는데, 반응계 중에 미반응된 알코올레이트가 존재하면 알코올레이트가 약염기를 나타내기 때문에 반응계의 pH는 상승하여 알칼리성으로 치우쳐 간다.　 따라서, 공정 1에서의 반응은 염소화아제티디논 유도체를 함유하는 상기 용액 (A)와, 알코올레이트를 함유하는 상기 용액 (B)를, 알코올을 함유하는 상기 용액 (C) 중에 상기 pH의 범위가 되도록 적하하여 가하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 용액 (A) 및 상기 용액 (B)의 적하량은 용액 (A) 중의 상기 염소화아제티디논 유도체에 대한 용액 (B) 중의 알코올레이트의 몰비가 바람직하게는 0.8 내지 1.5배몰, 더욱 바람직하게는 1.1 내지 1.2배몰이 되는 양으로 한다.　 이러한 적하량으로 하면 최종의 반응계에서 미반응 원료의 염소화아제티디논 유도체의 잔존량이 적어져, 3-클로로메틸-3-세펨 유도체 결정을 고순도로 또한 고수율로 얻을 수 있다.　 이에 비하여 0.8배몰 미만이면 미반응 원료의 염소화아제티디논 유도체가 필요 이상으로 잔존하고, 1.5배몰을 초과하면 반응액이 pH8을 초과하는 알칼리성이 되어, 생성하는 3-클로로메틸-3-세펨 유도체 결정이 분해되기 쉽다.　
또한, 상기 용액 (A)와 상기 용액 (B)의 적하량은 적하 종료 후의 용액 (A) 내지 용액 (C)의 전체의 반응 용매 중(A1 용매+A2 용매+B1 용매+C1 용매+C2 용매)의 알코올의 함유량(A2 용매+B1 용매+C1 용매)이 바람직하게는 30 내지 95 중량％, 더욱 바람직하게는 60 내지 90 중량％가 되는 양으로 한다.　
적하 종료 후의 반응 용매중의 알코올의 함유량이 30 중량％ 미만이면 반응 원료의 알코올레이트가 반응액에 용해하기 어려워지고, 또한 3-클로로메틸-3-세펨 유도체 결정이 용해하여 수율의 저하를 초래하기 쉽다.　 한편, 95 중량％를 초과하면, 반응이 진행함에 따라서, 생성하는 3-클로로메틸-3-세펨 유도체 결정이 반응 부생물 등의 불순물을 포함하기 때문에 경단형으로 되기 쉽고, 고순도로 또한 고수율로 3-클로로메틸-3-세펨 유도체 결정을 얻을 수 없게 된다.　
상기 염소화아제티디논 유도체를 함유하는 용액 (A)의 용매로서 디옥산(A1 용매)와, 메탄올 및/또는 에탄올(A2 용매)와의 혼합 용매를 이용하여, 알코올레이트를 함유하는 용액 (B)로서, 메탄올 및/또는 에탄올(B1 용매)를 이용하고, 또한 알코올을 포함하는 용매 (C)로서 메탄올 및/또는 에탄올(C1 용매)와 디옥산(C2 용매)와의 혼합 용매를 이용하여, 적하 종료 후의 반응 용매 중 (A1 용매+A2 용매+B1 용매+C1 용매+C2 용매)의 메탄올 및/또는 에탄올의 함유량이 20 내지 60 중량％, 특히 30 내지 50 중량％가 되도록 적하하면, 상기 화학식 2로 표시되는 3-클로로메틸-3-세펨 유도체 결정을 한층 고수율로 또한 고순도로 얻을 수 있기 때문에 특히 바람직하다.　
상기 염소화아제티디논 유도체를 함유하는 용액 (A)와 상기 알코올레이트를 함유하는 용액 (B)를 알코올을 함유하는 용액 (C) 중에 적하하는 방법으로서는, 하기 1 및 2의 적하 방법을 들 수 있다.　
1. 상기 용액 (A) 내지 (C)를 제조하여, 상기 용액 (C) 중에, 상기 용액 (A)가 상기 용액 (B)에 대하여 선행하도록, 용액 (A) 및 (B)를 연속적 또는 계속적으로 반응계 내의 pH가 상기 범위가 되도록 적하하는 방법(이하, 「1의 적하 방법」이라고 함).　
2. 상기 용액 (A) 내지 (C)를 제조하고, 먼저, 염소화아제티디논 유도체의 반응 당량의 바람직하게는 5 내지 30몰％, 더욱 바람직하게는 10 내지 20몰％가 되도록, 상기 용액 (A)를 알코올을 함유하는 용액 (C) 중에 적하하고, 이어서 용액 (A)의 나머지와 용액 (B)를 동시에 용액 (C) 중에 반응계 내의 pH가 상기 범위가 되도록 적하하는 방법(이하, 「2의 적하 방법」이라고 함).　
상기 1의 적하 방법은 염소화아제티디논 유도체를 함유하는 용액 (A)와 알코올레이트를 함유하는 용액 (B)의 적하 순서를 적절하게 조정하고, 반응계 내의 pH가 항상 상기 범위가 되도록 용액 (A)와 용액 (B)를 알코올을 함유하는 용액 (C) 중에 적하하는 방법이다.　
상기 2의 적하 방법은 염소화아제티디논 유도체를 함유하는 용액 (A)의 소정량을 미리 알코올을 함유하는 용액 (C) 중에 적하하여, 반응계 내를 산성 영역(예를 들면, pH4)으로 하고, 이것에, 반응계 내의 pH가 항상 상기 범위가 되도록, 용액 (A)의 나머지와 알코올레이트를 함유하는 용액 (B)를 거의 동시에 계속적으로 알코올을 함유하는 용액 (C) 중에 적하하는 방법이다.　
또한, 알코올을 함유하는 용액 (C)를 제조할 때에, 미리 상기 염소화아제티디논 유도체의 반응 당량의 5 내지 30몰％, 바람직하게는 10 내지 30몰％를 알코올을 함유하는 용액 (C)에 투입하고, 이어서 상기 2의 적하 방법의 반응 조작과 동일 조작으로, 추가로 반응에 필요량의 염소화아제티디논을 함유하는 용액과 알코올레이트를 함유하는 용액을 동시에, 알코올을 함유하는 용액 (C) 중에 반응계 내의 pH가 항상 상기 범위가 되도록 적하할 수도 있다.　
처음부터 염소화아제티디논 유도체를 함유하는 용액 (A)와 알코올레이트를 함유하는 용액 (B)를, 동시에 알코올을 함유하는 용액 (C) 중에 적하하면 반응계가 알칼리측으로 치우칠 가능성이 있다.　 공정 1에서의 반응 생성물인 3-클로로메틸-3-세펨 유도체 결정은 알칼리에 대하여 매우 불안정하고, pH8 이상이 되면 반응 과정에서 분해하기 때문에, 상기 1 및 2의 적하 방법에 나타낸 바와 같이, 염소화아제티디논 유도체를 선행시켜 적하하여, 반응계가 언제나 pH8을 넘어 알칼리측으로 치우치지 않도록 반응을 행하는 것이 바람직하다.　 또한, 염소화아제티디논 유도체를 함유하는 용액 (A)는 약 pH4 정도로서, 알코올레이트를 함유하는 용액 (B)의 첨가에 의해 반응계의 pH는 상승한다.　
상기 1과 2의 적하 방법 중, 2의 적하 방법쪽이 pH 제어가 용이한 점에서 공업적으로 특히 유리해진다.　
또한, 원료의 염소화아제티디논 유도체를 함유하는 용액 (A)를 알코올을 함유하는 용액 (C) 중에 전량 투입한 후, 알코올레이트를 함유하는 용액 (B)를 적하하여 pH8 이하에서 반응을 행하면, 반응이 진행함에 따라서 생성하는 반응 생성물의 3-클로로메틸-3-세펨 유도체 결정에 불순물이 있어 품질이 저하되는 경향이 있지만, 단숨에 결정을 얻을 수 있고, 후의 정제 공정에서의 부담이 많아지지만, 반응으로서는 간단한 조작으로 행할 수 있다.　
또한, 공정 1에서의 반응은, 반응 용매로서 디옥산을 함유하고 있는 반응계에 의해 반응을 진행하는 것이 바람직하다.　 디옥산의 함유량이 적으면 반응이 진행함에 따라서 생성하는 반응 생성물의 3-클로로메틸-3-세펨 유도체 결정이 반응 부생물 등의 불순물을 포함하기 때문에 경단형으로 되기 쉽다. 반응계 중의 디옥산의 함유량이 염소화아제티디논 유도체 100 중량부에 대하여 10 내지 30 중량부의 범위로 유지하도록 하는 것이 바람직하다.　
상기 반응은 반응 온도를 5℃ 이하로 행하면, 부생물의 생성을 억제하고 또한 고수율로 목적으로 하는 상기 화학식 2로 표시되는 3-클로로메틸-3-세펨 유도체 결정을 얻을 수 있기 때문에 바람직하다.　 한편, -20℃ 미만이면 원료나 불순물이 석출되기 쉽기 때문에, -20 내지 5℃, 특히 -10 내지 5℃에서 반응을 행하는 것이 바람직하다.　
이와 같이 함으로써, 목적으로 하는 상기 화학식 2로 표시되는 3-클로로메틸-3-세펨 유도체 결정의 석출을 반응의 진행에 따라 반응 용액을 백탁함으로써 수시로 확인하고, 반응 종료 후, 중화하고, 여과, 건조하여 결정이 얻어진다.　 필요에 따라, 세정, 재결정에 의해 정제를 행할 수도 있다.　 또한, 상기 화학식 2에 있어서의 R1, R2는 상기 화학식 1에서의 것과 동일하다.　
세정 및 재결정에서 사용할 수 있는 용매로서는, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올 등의 알코올, 아세토니트릴, 부티로니트릴 등의 니트릴류, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류, 디메틸포름아미드, 디에틸포름아미드 등의 아미드류 등의 1종 또는 2종 이상을 적절하게 선택하여 사용할 수 있다.　
다음으로, 공정 2에 대해서 설명한다.　
공정 2에 있어서는, 공정 1에서 얻어진 상기 화학식 2로 표시되는 3-클로로메틸-3-세펨 유도체의 결정에 트리페닐포스핀 및 요오드화나트륨을 반응시켜 하기 화학식 3으로 표시되는 3-트리페닐요오드화포스포늄메틸-3-세펨 화합물을 얻는다.　 또한, 상기 화학식 3에 있어서의 R1, R2는 상기 화학식 2에서의 것과 동일하다.
Figure 112010010378396-pat00006
(식 중, R1, R2는 치환 또는 비치환된 방향족 탄화수소기를 나타냄)
상기 화학식 2 및 3으로부터 분명한 바와 같이, 공정 2에서의 반응은, 상기 화학식 2로 표시되는 3-클로로메틸-3-세펨 유도체의 3위치의 메틸기를 치환하고 있는 염소 원자를 트리페닐요오드화포스포늄으로 변환하는 것이다.　 이하에, 그 반응 조건의 예를 진술한다.　
반응은 상압 하에서, 25 내지 40℃에서, 1 내지 4시간에 행할 수 있다.　 반응 비율은 상기 화학식 2로 표시되는 3-클로로메틸-3-세펨 유도체 1몰에 대하여, 트리페닐포스핀 1 내지 1.5몰, 요오드화나트륨 1 내지 1.5몰이 바람직하다.　
반응은 클로로포름, 디클로로메탄 등의 용매 중에서 행할 수 있다.　 용매에는 물이 포함될 수도 있다.　 그 때문에, 상기 요오드화나트륨은 농도가 10 내지 100 g/L 정도의 수용액으로서 사용할 수 있다.　 또한, 용매의 사용량은 상기 화학식 2로 표시되는 3-클로로메틸-3-세펨 유도체의 결정 100 중량부에 대하여 500 내지 1000 중량부가 바람직하다.　
다음으로, 공정 3에 대해서 설명한다.　
공정 3에 있어서는, 공정 2에서 얻어진 상기 화학식 3으로 표시되는 3-트리페닐요오드화포스포늄메틸-3-세펨 화합물을 수산화나트륨 또는 탄산수소나트륨과 반응시켜 상기 화학식 I로 표시되는 3-[(트리페닐-포스포라닐리덴)메틸]-3-세펨 화합물을 얻는다.　 이하에, 이 반응의 조건의 예를 진술한다.　
반응은 상압 하에서, -5 내지 20℃에서, 0.1 내지 3시간에 행할 수 있다.　 또한, 반응 비율은 상기 화학식 3으로 표시되는 3-트리페닐요오드화포스포늄메틸-3-세펨 화합물 1몰에 대하여, 수산화나트륨 또는 탄산수소나트륨 1 내지 3몰이 바람직하다.　
반응은 클로로포름, 디클로로메탄 등의 용매 중에서 행할 수 있다.　 용매에는 물이 포함될 수도 있다.　 그 때문에, 상기 수산화나트륨 또는 탄산수소나트륨은 농도가 10 내지 30 g/L 정도인 수용액으로서 사용할 수 있다.　 또한, 용매의 사용량은 상기 화학식 3으로 표시되는 3-트리페닐요오드화포스포늄메틸-3-세펨 화합물 100 중량부에 대하여 500 내지 1000 중량부가 바람직하다.　 반응이 클로로포름, 디클로로메탄 등의 소수성 유기 용매와 물을 포함하는 이상계에서 행해진 경우에는, 반응 종료 후에 유기층과 수층을 분리하여, 상기 화학식 I로 표시되는 포스포란 화합물을 함유하는 상기 유기층만을 본 발명의 세펨 화합물의 제조 방법에 이용한다.
본 발명의 세펨 화합물의 제조 방법에 있어서 출발 물질로서 이용하는 상기 화학식 I로 표시되는 포스포란 화합물로서는, 이상의 공정 1 내지 3을 행하여 얻은 것이 바람직하게 이용되지만, 그 밖에, 상기 공정 1에서 이용한 상기 화학식 1로 표시되는 염소화아제티디논 유도체를 이용하여, 상기 공정 1 대신에 일본 특허 공개 (소)58-74689호 공보에 기재되어 있는 공정을 행하여, 상기 화학식 2로 표시되는 3-클로로메틸-3-세펨 유도체를 얻은 후, 상기 공정 2, 3을 행하여 얻은 것을 이용할 수도 있다.　
[실시예]
이하, 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.　 그러나 본 발명의 범위는 이러한 실시예에 제한되는 것이 아니다.　 특별한 언급이 없는 한 「％」는 중량％를 의미한다.　
〔실시예 1〕
(공정 1)
하기 반응식에 따라서, 이하의 절차에 의해 공정 1의 반응을 행하였다.　 또한, 이하에 나타내는 반응식에 있어서, Bn은 벤질기, PMB는 p-메톡시벤질기, Ph는 페닐기를 각각 나타낸다.　
Figure 112010010378396-pat00007
화합물 (1) 47.7％를 함유하는 디옥산 용액 68.6 g(0.052몰)을 질소 치환한 적하 깔때기에 투입하고, 탈수메탄올(간토 가가꾸 시약) 50 g을 첨가하고 희석하여 A액으로 하였다.　
나트륨메틸레이트 4.46 g(0.063몰)을 메탄올 103 g에 용해하여, 나트륨메틸레이트를 4 중량％ 함유하는 메탄올 용액을 제조하여 B액으로 하였다.　
4구의 반응용 플라스크에 반응용 용매로서 디옥산 13 g을 투입하고, 또한 탈수에탄올 160 mL를 투입하고, -2 내지 2℃로 냉각하였다.　 거기에, 상기 A액의 전체량의 1/8량을 첨가하였다(pH4).　
이어서, 반응계의 온도를 -2 내지 2℃로 유지하면서, 상기 A액의 나머지와 상기 B액을 동시에 적하하였다.　 B액을 약 1/5 정도 적하하면 반응액의 백탁이 시작되어, 백색 결정을 포함하는 슬러리가 되었다.　 또한, 반응계의 온도를 -2 내지 2℃로 유지하면서, A액과 B액의 동시 적하를 계속하여, 약 4시간에 걸쳐서 적하를 종료하였다(pH7 내지 8).　 적하 종료 후, 추가로 교반 하에서 0℃에서 0.25시간 반응을 행하였다.　
반응 종료 후, 아세트산 0.44 g을 반응액에 첨가하고 중화하였다.　 또한, 중화 후의 반응계의 pH는 4 내지 5였다.　 중화 처리 후, 추가로 그대로 -2 내지 2℃에서 0.5시간 교반 하에서 숙성하였다.　
숙성 종료 후, 3G 글라스 필터로 여과하고, 얻어진 여과 케이크를 빙냉한 메탄올 18 g으로 린스하고, 또한 30％의 물을 포함하는 메탄올 용액 36 g으로 2회째의 린스를 행하고, 3회째는 빙냉한 메탄올 18 g으로 린스하였다.　
세정 처리한 케이크를 데시케이터에 넣고, 실온에서 밤새도록 진공 펌프로 건조하여 목적물인 화합물 (2)를 21.8 g(순도 94.3％, 수율 81.2％)을 얻었다.　 얻어진 화합물 (2)는 각종 분석에 의해 동정하였다.　 이하에 동정 데이터를 나타낸다.　
(동정 데이터)
Figure 112010010378396-pat00008
Figure 112010010378396-pat00009
(공정 2)
하기 반응식에 따라서 이하의 절차에 의해 공정 2의 반응을 행하였다.　
Figure 112010010378396-pat00010
클로로포름(쥰세이 시약 특급, 200 mL)에 트리페닐포스핀(간토 가가꾸 시약 특급, 18.7 g)을 용해하고, 이 용액에 상기 공정 1에서 얻어진 화합물 (2)를 33.3 g 가하였다.　 거기에 요오드화나트륨(간토 가가꾸 시약 특급, 10.7 g)을 함유하는 수용액(이온 교환수, 200 mL)을 가하여 2층의 용액을 얻었다.　 이 용액을 교반하면서 반응액의 온도를 32±1℃로 가열하여 반응을 행하여 목적물인 화합물 (3)을 얻었다.　 또한, 반응은 HPLC에서 원료 소실이 확인될 때까지 행하였다.　
(공정 3)
하기 반응식에 따라서, 이하의 절차에 의해 공정 3의 반응을 행하였다.　
Figure 112010010378396-pat00011
공정 2에서 얻어진 화합물 (3)을 포함하는 반응액으로부터 수층을 파기하고, 얻어진 유기층을 3±1℃로 냉각하였다.　 다음으로 수산화나트륨(간토 가가꾸 시약 특급, 3.15 g)을 포함하는 수용액(이온 교환수, 200 mL)를 상기 유기층에 가하고, 3±1℃의 온도에서 30분 반응시켜 목적물인 화합물 (4)를 얻었다.　
(공정 4)
하기 반응식에 따라서, 이하의 절차에 의해 공정 4의 반응을 행하였다.　
Figure 112010010378396-pat00012
공정 3에서 얻어진 화합물 (4)를 포함하는 반응액으로부터 수층을 파기하고, 얻어진 암적색의 클로로포름 용액에 에틸렌글리콜을 클로로포름과 에틸렌글리콜의 부피비가 10:0.5가 되도록 추가하였다.　 이어서, 이 반응액을 -15±1℃까지 냉각하였다.　 여기에 4-메틸티아졸-5-카르보알데히드 65.8 g를 가하여 반응을 행하여 화합물 (A)를 얻었다.　
반응 중에는, 반응액의 온도를 -15±1℃로 제어하고, 적절하게 HPLC 분석으로 반응의 진행을 확인하였다.　 그 결과, 화합물 (4)는 반응 개시로부터 18시간에 완전히 소비되어 있기 때문에, 여기를 반응 종점으로 하였다.　
또한, 상기 4-메틸티아졸-5-카르보알데히드는 2-(4-메틸-5-티아졸릴)에틸아세테이트(도쿄 가세이 시약)을 가수분해한 후, 산화하여 합성하였다.　
반응 종점에서의 목적물 Z체(화합물 (A))의 반응 수율을 내부 표준을 이용한 HPLC 정량 분석에 의해서 구한 바, 87.4％였다.　
또한, 이때의 이성체 E체 함량을, Z체 함량에 대한 E체 함량의 비율 E/Z〔=(E체의 HPLC 면적/Z체의 HPLC 면적)×100〕로 나타내면 3.13％였다.　
HPLC 분석은 이하의 조건으로 실시하였다.　
칼럼: YMC-Pack ODS-A AA12S05-1506WT
이동상: 50 mM 인산 버퍼:아세토니트릴=1:1
검출 파장: 274 nm
반응 종료 후의 반응액을 포화 피로아황산나트륨 수용액으로 세정한 후, 클로로포름을 회수하고 메탄올을 가하여 결정화를 행하였다.　 생긴 결정을 글라스 필터로 여과를 행함으로써 회수하고, 증발기를 이용하여 건조를 실시하여 화합물 (A)를 분리하였다.　
〔실시예 2 내지 5〕
공정 4의 조건(사용하는 저급 알코올의 종류, 클로로포름과 저급 알코올과의 부피비, 반응 온도, 반응 종료 시간)을 표 1과 같이 변경한 것 이외에는 실시예 1과 동일하게 하여 공정 1 내지 4를 행하여 Z체인 화합물 (A)를 얻었다.　 실시예 1과 동일하게 하여 행한 HPLC 정량 분석에 의한 Z체의 반응 수율 및 E체 함량의 결과를 표 1에 나타내었다.　 또한, 표 1에는 실시예 1에 있어서의 공정 4의 조건 및 결과도 더불어 나타낸다.　
Figure 112010010378396-pat00013
〔실시예 6〕
공정 4에 있어서, 에틸렌글리콜 대신에 n-프로판올을 사용하고, 클로로포름과 n-프로판올의 부피비, 반응 온도 및 반응 종료 시간을 표 2과 같이 변경한 것 이외에는, 실시예 1과 동일하게 하여 공정 1 내지 4를 행하여 Z체인 화합물 (A)를 얻었다.　
반응 종점에서의 목적물 Z체(화합물 (A))의 생성량을 실시예 1과 같은 HPLC 정량 분석에 의해서 구한 바, 34.04 g이었다.　 이것은 반응 수율 88.6％에 상당한다.　 이때의 이성체 E체 함량은 E/Z로 나타내면 3.76％였다.　
반응 종료 후의 반응액을 포화 피로아황산나트륨 수용액으로 세정한 후, 클로로포름을 회수하고 메탄올을 가하여 결정화를 행하였다.　 생긴 결정을 글라스 필터로 여과를 행함으로써 회수하고, 증발기를 이용하여 건조를 실시하고 34.52 g의 화합물 (A)를 분리하였다.　 이것은 수율 89.8％에 상당한다.　 분리한 화합물 (A)의 품질을 실시예 1과 동일 조건의 HPLC 분석으로 확인한 바, 이성체인 E체 함량은 E/Z로 나타내면 1.86％이고, E체 유연의 불순물은 검출되지 않아, 불순물 함량이 매우 적은 고품질인 것을 확인할 수 있었다.　 본 실시예와 동일한 조작을 별도 2회 행한 바, 이성체인 E체 함량 E/Z는 각각 2.02 및 1.93이 되고, E/Z의 값의 변동이 작은 것이 확인되었다.　
〔실시예 7〕
상기 화합물 (1)을 출발 물질로서 이용하고, 이하의 절차(이하, 공정 1’이라고도 함)에 의해 상기 화합물 (2)를 제조하였다.　
화합물 (1) 71.48 g(0.104몰)을 질소 분위기 하, 건조 DMF 640 mL에 용해하고, -30℃로 냉각하였다.　 이어서 -30 내지 -20℃에서 28％ 암모니아수 17.76 g(0.292몰; 2.8배몰 상당)을 소량씩 적하하였다.　 적하후 -30 내지 -20℃에서 1시간 숙성하였다.　
반응 종료 후, 반응액에 5％ 염산을 가하여 pH를 4 내지 5로 조정한 후, 아세트산에틸 1.92 L를 가하고, 0℃에서 유기층을 분리하였다.　 이어서, 분리한 유기층을 포화식염수로 2회 세정하고, 또한 이 유기층에 무수황산나트륨을 가하여 탈수하였다.　
다음으로, 이 탈수후의 유기층을 감압 하에서 농축하여 유상의 화합물 (2) 38.0 g(순도 93.3％, 수율 70.0％)을 얻었다.　 얻어진 화합물 (2)는 각종 분석에 의해 동정하였다.　 이하에 동정 데이터를 나타낸다.　
(동정 데이터)
Figure 112010010378396-pat00014
Figure 112010010378396-pat00015
얻어진 화합물 (2)를 이용하여 실시예 6과 동일 조건으로 (공정 2) 내지 (공정 4)의 반응을 실시하여 목적물 Z체(화합물 (A))를 얻었다.　
반응 종점에서의 목적물 Z체(화합물 (A))의 HPLC 정량 분석을 실시한 바, Z체는 33.58 g(반응 수율 87.4％)이고, E체 함량은 E/Z로 나타내면 5.67％였다.　 이 시점에 실시예 6과 비교하면, 실시예 7은 반응 수율이 약 1.4％ 낮고, 불순물 E체는 약 1.9％ 많이 생성하고 있는 것을 알 수 있었다.　
〔실시예 8 내지 13〕
공정 4의 조건(클로로포름과 n-프로판올과의 부피비, 반응 온도, 반응 종료 시간)을 표 2와 같이 변경한 것 이외에는 실시예 6과 동일하게 하여 공정 1 내지 4를 행하여 Z체인 화합물 (A)를 얻었다.　 실시예 1과 동일하게 하여 행한 HPLC 정량 분석에 의한 Z체의 반응 수율 및 E체 함량의 결과를 표 2에 나타내었다.　 또한, 표 2에는 실시예 6 및 7의 조건 및 결과도 더불어 나타낸다.　
Figure 112010010378396-pat00016
〔비교예 1 내지 4〕
비교예 1 내지 3에 있어서는, 공정 4의 조건(저급 알코올의 종류, 클로로포름과 저급 알코올과의 부피비, 반응 온도, 반응 종료 시간)을 표 3과 같이 변경한 것 이외에는, 실시예 6과 동일하게 하여 공정 1 내지 4를 행하여 Z체인 화합물 (A)를 얻었다.　 비교예 4에 있어서는, 공정 4의 조건을 표 3과 같이 변경한 것 이외에는 실시예 7과 동일하게 하여 공정 1’ 및 공정 2 내지 4를 행하여 Z체인 화합물 (A)를 얻었다.　 실시예 1과 동일하게 하여 행한 HPLC 정량 분석에 의한 Z체의 반응 수율 및 E체 함량의 결과를 표 3에 나타내었다.　
Figure 112010010378396-pat00017
비교예 4에 대해서 실시예 6과 동일하게 하여 화합물 (A)를 결정화하고, 그 품질을 확인한 바, 이성체인 E체 함량은 E/Z로 나타내면 3.96％이고, 불순물 함량이 높은 것이 확인되었다.　 또한, 본 비교예와 동일한 조작을 별도 2회 행한 바, 이성체인 E체 함량 E/Z는 각각 3.67 및 4.21이 되어, E/Z의 값의 변동이 큰 것도 확인되었다.　

Claims (3)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 3-[(트리페닐-포스포라닐리덴)메틸]-3-세펨 화합물과 하기 화학식 II로 표시되는 4-메틸티아졸-5-카르보알데히드를, 염소화탄화수소와 저급 알코올을 부피비 (전자:후자) 10:1 내지 10:0.2로 혼합하여 이루어지는 혼합 용제 중에서 +5℃ 내지 -50℃에서 반응시켜, 하기 화학식 A로 표시되는 3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨 화합물을 얻는 방법이며,
    상기 염소화탄화수소가 모노클로로메탄, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 모노클로로에탄, 디클로로에탄, 및 트리클로로에탄에서 선택되는 1종 이상이고,
    상기 저급 알코올이 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, sec-부탄올, tert-부탄올, 에틸렌글리콜, 에틸렌글리콜모노메틸에테르, 1,2-프로판디올, 1,3-프로판디올, 네오펜틸글리콜, 1,2-부탄디올, 1,3-부탄디올, 및 1,4-부탄디올에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 세펨 화합물의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112016018545699-pat00018

    (식 중, R1, R2는 페닐기, p-톨릴기, 벤질기, 벤즈히드릴기 또는 p-메톡시벤질기를 나타내고, R1 및 R2는 동일할 수도 또는 상이할 수도 있음)
    <화학식 II>
    Figure 112016018545699-pat00019

    <화학식 A>
    Figure 112016018545699-pat00020

    (식 중, R1, R2는 페닐기, 벤질기, 벤즈히드릴기, p-톨릴기 또는 p-메톡시벤질기를 나타내고, R1 및 R2는 동일할 수도 또는 상이할 수도 있음)
  2. 제1항에 있어서, 상기 저급 알코올이 에틸렌글리콜, 에틸렌글리콜모노메틸에테르, 1,2-프로판디올, 1,3-프로판디올, 네오펜틸글리콜, 1,2-부탄디올, 1,3-부탄디올, 및 1,4-부탄디올에서 선택되는 1종 이상인 세펨 화합물의 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서, 하기 공정 1 내지 3을 순차 행함으로써 상기 화학식 I로 표시되는 3-[(트리페닐-포스포라닐리덴)메틸]-3-세펨 화합물을 얻은 후, 얻어진 3-[(트리페닐-포스포라닐리덴)메틸]-3-세펨 화합물과 상기 화학식 II로 표시되는 4-메틸티아졸-5-카르보알데히드를 반응시키는 세펨 화합물의 제조 방법.
    공정 1: 하기 화학식 1로 표시되는 염소화아제티디논 유도체와 알코올레이트를 알코올을 포함하는 용매 중에서 pH6 내지 8에서 반응시켜 하기 화학식 2로 표시되는 3-클로로메틸-3-세펨 유도체의 결정을 얻는다.　
    <화학식 1>
    Figure 112016018545699-pat00021

    (식 중, R1, R2는 페닐기, 벤질기, 벤즈히드릴기, p-톨릴기 또는 p-메톡시벤질기를 나타내고, R1 및 R2는 동일할 수도 또는 상이할 수도 있으며, R3은 페닐기, p-메틸페닐기, p-메톡시페닐기, p-니트로페닐기, p-클로로페닐기, 펜타클로로페닐기, 2-피리딜기, 2-벤조티아졸릴기, 1,3,4-티아디아졸-5-일기, 2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일기, 1,2,3,4-테트라졸-5-일기, 1-메틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일기 또는 1-페닐-1,2,3,4-테트라졸-5-일기를 나타냄)
    <화학식 2>
    Figure 112016018545699-pat00022

    (식 중, R1, R2는 페닐기, 벤질기, 벤즈히드릴기, p-톨릴기 또는 p-메톡시벤질기를 나타내고, R1 및 R2는 동일할 수도 또는 상이할 수도 있음)
    공정 2: 공정 1에서 얻어진 상기 화학식 2로 표시되는 3-클로로메틸-3-세펨 유도체의 결정에 트리페닐포스핀 및 요오드화나트륨을 반응시켜 하기 화학식 3으로 표시되는 3-트리페닐요오드화포스포늄메틸-3-세펨 화합물을 얻는다.　
    <화학식 3>
    Figure 112016018545699-pat00023

    (식 중, R1, R2는 페닐기, 벤질기, 벤즈히드릴기, p-톨릴기 또는 p-메톡시벤질기를 나타내고, R1 및 R2는 동일할 수도 또는 상이할 수도 있음)
    공정 3: 공정 2에서 얻어진 상기 화학식 3으로 표시되는 3-트리페닐요오드화포스포늄메틸-3-세펨 화합물을 수산화나트륨 또는 탄산수소나트륨과 반응시켜 상기 화학식 I로 표시되는 3-[(트리페닐-포스포라닐리덴)메틸]-3-세펨 화합물을 얻는다.
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