JPH10168071A - ２−アミノチアゾール酢酸塩誘導体及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】セファロスポリン系抗生物質の中間体として有
用な新規２−アミノチアゾール酢酸塩誘導体を提供す
る。 【構成】下記式（Ｉ） 【化１】 （但し、Ｒ¹は水素原子またはアルコキシカルボニル基
であり、Ｘはアルカリ金属であり、Ｔｒはトリフェニル
メチル基である。）で示される２−アミノチアゾール酢
酸塩誘導体、例えば、２−（２−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−トリチ
ルオキシイミノ酢酸カリウム。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、特定の２−アミノ
チアゾール酢酸塩誘導体及びその製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】下記式（III）で示される２−アミノチ
アゾール酢酸誘導体は、医薬品製造の中間体として有用
な化合物であり、例えば、セフェム系等の抗生物質の側
鎖として用いられる重要な化合物である。上記化合物
は、β−ラクタム系化合物、例えば７−アミノセファロ
スポラン酸誘導体等とアミド化反応によって結合され、
抗生物質の基本骨格を形成する。

【０００３】

【化３】

【０００４】（但し、Ｒ²は水素原子またはアミノ基の
保護基であり、Ｒ³は水素原子または水酸基の保護基で
ある。） これらの化合物を７−アミノセファロスポラン酸誘導体
と縮合させる際には、自己縮合を防ぐ目的で、水酸基、
或いはさらにアミノ基を保護した後に、縮合反応を行
い、その後、各々の保護基を脱離させるのが一般的な方
法である。

【０００５】アミノ基及び水酸基を各々保護した化合物
としては、多くの化合物が知られているが、それらの中
でも特に、アミノ基と水酸基をトリフェニルメチル基
（以下、トリチル基と称す。）で保護した２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオ
キシイミノ酢酸は、古くから知られてい化合物である
（特開昭５２−１０２２９３号公報）。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】トリチル基は、上記式
（III）で示されるような２−アミノチアゾール酢酸誘
導体の水酸基の保護基としては特に安定な保護基であ
り、しかもアミノ基までトリチル化した該化合物は、有
機溶媒に対しての溶解度が高いため、非常に扱い易い化
合物である。しかし、該化合物は、７−アミノセファロ
スポラン酸誘導体との縮合後の保護基脱離反応で化合物
に対して２倍モルのトリチルアルコールが副生してしま
う。

【０００７】トリチルアルコールは、その分子サイズの
大きさ故に、水洗等の除去操作ではなかなか反応系から
除去するのが困難な上に、生成物であるセフェム系抗生
物質の結晶化を阻害する因子として働くため、上記式
（III）で示される２−アミノチアゾール酢酸誘導体の
保護基としては水酸基以外には使用したくないというの
が実状である。

【０００８】かかる課題に対して、上記式（III）で示
される２−アミノチアゾール酢酸誘導体において、水酸
基はトリチル基で保護し、他方、アミノ基は保護しなか
ったり炭素数の少ないアミノ基の保護基で保護した２−
アミノチアゾールトリチルオキシイミノ酢酸誘導体もい
くつか提唱されている（特開平７−１７９４４５号公
報、特開平５−５９０６６号公報）。

【０００９】これらの化合物は、下記式（IV）

【００１０】

【化４】

【００１１】（但し、Ｒ²は水素原子またはアミノ基の
保護基であり、Ｙは水素原子またはアルキル基であ
る。）で示されるチアゾール誘導体を有機溶媒中、アル
カリ金属塩存在下トリフェニルハライド（以下、トリチ
ルハライドと称す。）と反応させた後、必要とあれば加
水分解を行い、該反応液を中和し、得られた結晶を水に
相溶しない有機溶媒で抽出、晶析する方法によって合成
される。

【００１２】しかしながら、これらの２−アミノチアゾ
ール酢酸誘導体は、上記Ｒ¹の部分の分子サイズが小さ
くなったことに起因して、有機溶媒に対する溶解度が今
一歩低い問題があった。従って、これらの２−アミノチ
アゾール酢酸誘導体は、高濃度の有機溶液として運搬、
貯蔵することに困難性があった。また、一般に、これら
２−アミノチアゾール酢酸誘導体を用いてのセフェム系
抗生物質の合成は、水を用いての分離精製操作の容易さ
から、塩化メチレンに代表される水と相溶性のない有機
溶媒を用いて行うのが好適であるが、該化合物は、かか
る塩化メチレンに対して特に溶解性が低く、かかる反応
用の反応原液の調合等に困難性があった。

【００１３】以上から、有機溶媒、特に塩化メチレン等
に対して高い溶解度を有する２−アミノチアゾール酢酸
誘導体の開発が強く望まれていた。

【００１４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる実
状に鑑み、課題を解決すべく鋭意検討を続けた結果、特
定の２−アミノチアゾールトリチルオキシイミノ酢酸誘
導体のアルカリ金属塩が、多くの有機溶媒に対して高い
溶解度を有しており、かかる塩の形で単離すれば、２−
アミノチアゾール酢酸塩誘導体の高濃度の有機溶液が容
易に調合でき有用であることを見いだし、本発明を完成
させるに至った。

【００１５】即ち、本発明は、下記式（Ｉ）

【００１６】

【化５】

【００１７】（但し、Ｒ¹は水素原子またはアルコキシ
カルボニル基であり、Ｘはアルカリ金属であり、Ｔｒは
トリフェニルメチル基である。）で示される２−アミノ
チアゾール酢酸塩誘導体である。

【００１８】上記式（Ｉ）で示される２−アミノチアゾ
ール酢酸塩誘導体は、上記式（III）で示されるチアゾ
ール酢酸誘導体を上記文献の方法によって合成する際に
その中間体として過渡的に反応溶液中に存在する化合物
である。しかしながらかかる文献には、上記式（Ｉ）で
示される２−アミノチアゾール酢酸塩誘導体を固体状塩
として単離したという記載はなく、それ故に単離した２
−アミノチアゾール酢酸塩誘導体が安定に単離しうる化
合物であるか否かについては全く知る由もなかった。

【００１９】しかも、かかる文献中では、上記２−アミ
ノチアゾール酢酸塩誘導体は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、水性ジオキサン等の有機溶媒中に十重量％程度
の量で生成されているが、これらの有機溶媒に対して該
化合物がどの程度の溶解度を有しているのかは示されて
おらず、まして、該化合物が塩化メチレン等の上記式
（III）で示されるチアゾール酢酸誘導体の形態では低
い溶解性しか示さない他の有機溶媒に対して如何なる溶
解度を有しているのかは予測不可能であった。

【００２０】従来、カルボン酸及びその誘導体の有機溶
媒への溶解度としては、金属塩よりも酸の方が溶解度が
高く、水への溶解度は酸の方が低いというのが最も一般
的な考え方である。即ち、上記式（III）で示される２
−アミノチアゾール酢酸誘導体の方が、上記式（Ｉ）で
示される２−アミノチアゾール酢酸塩誘導体よりも有機
溶媒への溶解度が高く、水への溶解度が低いというのが
最も一般的である。

【００２１】しかし、本発明者らが上記式（Ｉ）で示さ
れる２−アミノチアゾール酢酸塩誘導体の性質を詳細に
検討したところ、驚くべきことに、上記式（Ｉ）で示さ
れる２−アミノチアゾール酢酸塩誘導体は、カルボン酸
の塩でありながら、上記式(III）で示される２−アミノ
チアゾール酢酸誘導体と同様に水に対しての溶解度が低
い上に、多くの有機溶媒に対しては該２−アミノチアゾ
ール酢酸誘導体よりも溶解度が高いことが判明した。特
に、塩化メチレンのような水と相溶しない有機溶媒の多
くに対しても高い溶解度を示すため、上記式（Ｉ）で示
される２−アミノチアゾール酢酸塩誘導体は抽出操作に
よって容易に抽出が可能である。しかも、このようにし
て得た固体状塩は、酸に変換することなく、縮合反応に
おいて最も汎用的な溶媒である該塩化メチレン等に高濃
度で溶解させて７−アミノセファロスポラン酸誘導体と
の縮合反応に良好に供することができる。従って、かか
る反応に用いる上で、運搬、貯蔵上有利な該化合物の高
濃度反応原液が調合でき有用である。

【００２２】ところで、通常、上記式（II）で示される
チアゾール誘導体と７−アミノセファロスポラン酸との
縮合反応を行う場合には、クロロ炭酸メチルのようなハ
ロゲノ低級アルキル炭酸エステル、或いは塩化チオニル
のような塩素化剤を用いるのが一般的である。その際、
上記式（II）で示されるチアゾール酢酸誘導体及び副生
するハロゲン化水素を中和するために、使用する塩素化
剤の種類にもよるが少なくともチアゾール誘導体の２倍
モル以上の塩基、特にピリジン等の３級アミンを共存さ
せなければならない。

【００２３】しかし、上記式（Ｉ）で示される２−アミ
ノチアゾール酢酸塩誘導体を７−アミノセファロスポラ
ン酸誘導体との縮合反応に用いた場合は、既に、カルボ
ン酸が塩の形で存在しているため、これを中和する分の
塩基を新たに添加する必要が全くない。これは、上記式
（Ｉ）で示される２−アミノチアゾール酢酸塩誘導体を
出発物質としたセファロスポリン系抗生物質の製造方法
が極めて経済的な製造方法であることを示すものであ
り、このことは、該２−アミノチアゾール酢酸塩誘導体
の固体状塩を単離して初めて判った知見である。

【００２４】なお、本発明において、上記式（Ｉ）で示
される２−アミノチアゾール酢酸塩誘導体は、有機溶媒
への溶解物ではなく固体状塩をいう。

【００２５】上記式（Ｉ）において、Ｒ¹は水素原子及
びアルコキシカルボニル基を示す。これらの基を具体的
に説明すると、メトキシカルボニル基、エトキシカルボ
ニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカル
ボニル基、ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボ
ニル基、ｔ−アミルオキシカルボニル基、ペンチルオキ
シカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基等の炭素
数２〜７の基を挙げることができる。

【００２６】上記式（１）において、Ｘで示されるアル
キル金属としては、通常のアルキル金属が何等制限なく
採用される。それらを具体的に例示すると、リチウム、
ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム等を挙げ
ることができる。

【００２７】このような上記式（Ｉ）で示される２−ア
ミノチアゾール酢酸塩誘導体を具体的に例示すると、２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−トリチル
オキシイミノ酢酸リチウム、２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸ナトリ
ウム、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
トリチルオキシイミノ酢酸カリウム、２−（２−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−
トリチルオキシイミノ酢酸リチウム、２−（２−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−
トリチルオキシイミノ酢酸ナトリウム、２−（２−ｔ−
ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２
−トリチルオキシイミノ酢酸カリウム、２−（２−メト
キシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−ト
リチルオキシイミノ酢酸リチウム、２−（２−メトキシ
カルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチ
ルオキシイミノ酢酸ナトリウム、２−（２−メトキシカ
ルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチル
オキシイミノ酢酸カリウム、２−（２−ｔ−アミルオキ
シカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリ
チルオキシイミノ酢酸リチウム、２−（２−ｔ−アミル
オキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−
トリチルオキシイミノ酢酸ナトリウム、２−（２−ｔ−
アミルオキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）
−２−トリチルオキシイミノ酢酸カリウム等を挙げるこ
とができる。

【００２８】尚、上記式（Ｉ）で示される化合物の内、
トリチルオキシイミノ基に関して理論的にシン（Ｚ）体
及びアンチ（Ｅ）体の両異性体が存在しうるが、本発明
に於いてはシン体が好適に採用される。

【００２９】上記式（Ｉ）で示される２−アミノチアゾ
ール酢酸塩誘導体は、水和物としても安定に存在し、本
発明においてこの２−アミノチアゾール酢酸塩誘導体
は、かかる水和物も含まれる。水和している水の量とし
ては、水和物中の水分子が必ずしも該化合物に対して整
数倍のモル比で存在しない上に、各々の化合物に特定の
水和量というものが存在しないため一概には言えない
が、上記式（Ｉ）で示される２−アミノチアゾール酢酸
塩誘導体１００重量部に対して０〜２０重量部の範囲で
水和している。

【００３０】上記式（Ｉ）で示される化合物の構造は、
次の手段によって確認できる。

【００３１】（１）¹Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（¹Ｈ−
ＮＭＲ）を測定することにより、上記一般式（Ｉ）で示
される化合物中に存在する水素原子の結合様式を知るこ
とができる。

【００３２】（２）赤外吸収スペクトル（ＩＲ）を測定
することにより、上記式（Ｉ）で示される化合物の官能
基に由来する特性吸収を観察することができる。上記式
（Ｉ）で表される化合物では、１６００〜１７５０ｃｍ
^-1付近にＣ＝Ｏ結合に基づく吸収を観察することができ
る。

【００３３】（３）元素分析によって炭素、水素、窒
素、硫黄、酸素さらに各元素の重量％の和を１００から
減じることにり、アルカリ金属の重量％を算出すること
ができ、従って組成式を決定する事ができる。

【００３４】（４）カールフィッシャー分析によってそ
の水和量を知ることができる。

【００３５】このような上記式（Ｉ）で示される２−ア
ミノチアゾール酢酸塩誘導体の製造方法としては特に限
定はしないが、上記式（II）で示されるチアゾール誘導
体を有機溶媒中、アルカリ金属塩存在下トリチルハライ
ドと反応させることによって製造することができる。

【００３６】本発明に用いられる、アルカリ金属塩の種
類としては、塩基性アルカリ金属塩であれば何等制限な
く用いることができる。それらのアルカリ金属塩を具体
的に例示すると、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸リチウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭
酸塩、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム等のアルカリ金属重炭酸塩、ナトリウムメト
キサイド、ナトリウムエトキサイド、ナトリウムｔ−ブ
トキサイド、カリウムメトキサイド、カリウムエトキサ
イド、カリウムｔ−ブトキサイド等のアルカリ金属アル
コキサイド、ナトリウムハイドライド等を挙げることが
できる。

【００３７】これらのアルカリ金属塩の中でも特に、ト
リチルハライドとの副反応が起きにくい炭酸リチウム、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸
塩、ナトリウムｔ−ブトキサイド、カリウムｔ−ブトキ
サイド等のアルカリ金属アルコキサイド、ナトリウムハ
ライド等が好適に用いられる。

【００３８】用いられるアルカリ金属塩の量としては、
上記式（II）で示されるチアゾール誘導体に対して２当
量以上であれば特に制限はないが、あまり量が多いと溶
液粘度が上昇して攪拌等に支障をきたすため、通常は該
チアゾール誘導体に対して２．０〜６．０倍当量、さら
に好ましくは２．０〜４．０倍当量の範囲から選択する
のがよい。

【００３９】本反応に用いられるトリチルハライドの種
類としては通常のトリチルハライドを何等制限なく用い
ることができる。これらのトリチルハライドを具体的に
例示すると、トリチルクロライド、トリチルブロマイド
等を挙げることができる。

【００４０】トリチルハライドの量としては特に制限は
ないが、あまり量が多いと上記式（II）で示されるチア
ゾール誘導体の複素環内の窒素原子と反応する副反応を
助長し、あまり量が少ないと原料が残存して収率が低下
するため、該チアゾール誘導体に対して０．８〜２．０
倍当量、さらに好ましくは ０．９〜１．５倍当量の範
囲から選択するのがよい。

【００４１】本発明に用いられる有機溶媒としては、通
常の有機溶媒を何等制限なく用いることができる。これ
らの溶媒を具体的に例示すると、アセトニトリル、プロ
ピオニトリル等のニトリル類；テトラハイドロフラン、
１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル
類；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等のエステ
ル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチ
ルケトン等のケトン類；トルエン、キシレン、ベンゼン
等の芳香族炭化水素類；クロロベンゼン、ジクロロベン
ゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のア
ミド類；ジメチルカーボネート等のカーボネート類；ジ
クロロメタン等の脂肪族ハロゲン化炭化水素類；トリエ
チルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン等の脂肪族３級アミン類；ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルベンジルアミン等の芳香族アミン類；ジメチルス
ルフォキシド等を挙げることができる。これらの溶媒
は、単独で使用しても２種類以上混合して使用してもま
ったく差し支えない。

【００４２】これらの有機溶媒中の、上記式（II）で示
されるチアゾール誘導体の濃度としては、特に限定する
ものではないが、あまり濃度が低いと１回の反応当たり
の収量が少なくなるため経済的ではなく、あまり濃度が
高いと攪拌等の操作に支障を及ぼすため、好ましくは
０．１〜８０重量％、さらに好ましくは１〜６０重量％
の範囲から選択するのがよい。

【００４３】反応温度としては、本反応に用いるアルカ
リ金属塩の種類によって大きく異なるため特に制限され
ないが、あまり温度が高いと副反応を助長しあまり温度
が低いと反応速度が著しく落ちるため、通常、−７０〜
６０℃、好ましくは−７０〜５０℃の範囲から選択する
のがよい。

【００４４】反応時間としては、溶媒及びチアゾール誘
導体の種類によって異なるため特に制限はないが、１〜
５０時間の範囲で充分である。

【００４５】その他の製造方法としては、下記式（V）

【００４６】

【化６】

【００４７】（但し、Ｒ¹は水素原子またはアルコキシ
カルボニル基であり、Ｒ⁴はアルキル基であり、Ｔｒは
トリチル基である。）で示される複素環化合物を、アル
カリ金属塩存在下、水と水に相溶する有機溶媒の存在中
で加水分解することによっても製造可能である。

【００４８】上記式（V）において、Ｒ⁴で示されるアル
キル基としては通常のアルキル基を何等制限無く用いる
ことができる。それらを具体的に例示すると、メチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、
ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の炭素数１〜６の
アルキル基を挙げることができる。

【００４９】本反応にし使用されるアルカリ金属塩とし
ては上記反応と同様のアルカリ金属塩が何等制限なく使
用することができる。用いられるアルカリ金属塩の量と
しては、上記式（V）で示される複素環化合物に対して
等量以上であれば特に制限はないが、あまり量が多いと
経済的でないため通常は該複素環化合物に対して１．０
〜２０倍当量、さらに好ましくは１．０〜１０倍当量の
範囲から選択するのがよい。

【００５０】上記反応に用いられる有機溶媒としては、
通常の水と相溶する有機溶媒を何等制限なく用いること
ができる。これらの溶媒を具体的に例示すると、アセト
ニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；テトラハ
イドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；ア
セトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン
等のケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド等のアミド類；メタノール、エ
タノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノー
ル、ｔ−ブタノール等のアルコール類を挙げることがで
きる。これらの溶媒は、単独で使用しても２種類以上混
合して使用してもまったく差し支えない。これらの有機
溶媒と水との混合比については、複素環化合物の種類に
よってもことなるため一概には制限できないが、通常水
１００容量部に対して有機溶媒１０〜１０００容量部の
範囲から選択することが好ましい。

【００５１】これらの混合溶媒中、上記式（V）で示さ
れる複素環化合物の濃度としては、特に限定するもので
はないが、あまり濃度が低いと１回の反応当たりの収量
が少なくなるため経済的ではなく、あまり濃度が高いと
攪拌等の操作に支障を及ぼすため、好ましくは０．１〜
８０重量％、さらに好ましくは１〜６０重量％の範囲か
ら選択するのがよい。

【００５２】反応温度としては、本反応に用いるアルカ
リ金属塩及び複素環化合物の種類によって大きく異なる
ため特に制限されないが、あまり温度が高いと副反応を
助長しあまり温度が低いと反応速度が著しく落ちるた
め、通常、１０〜１００℃、好ましくは２０〜１００℃
の範囲から選択するのがよい。

【００５３】反応時間としては、溶媒及び複素環化合物
の種類によって異なるため特に制限はないが、１〜１０
００時間の範囲で充分である。

【００５４】このようにして製造された上記式（Ｉ）で
示される２−アミノチアゾール酢酸塩誘導体は、塩基性
条件下で反応液から単離される。塩基性条件としては、
通常、ｐＨ８〜１４で行われる。ここで、反応液が塩基
性を呈していない場合は、反応液に、目的とする２−ア
ミノチアゾール酢酸塩誘導体を構成するアルカリ金属成
分を陽イオン成分とする無機塩基を必要量添加し、該反
応液を塩基性に調整すればよい。また、前記したうちの
前者の製造方法においては、アルカリ金属塩の量をトリ
チルハライドよりも、多めに使用しておけば、反応後に
再度塩基を添加する必要もなく効率的である。

【００５５】単離操作の方法としては、反応系が塩基性
に維持されておれば特に制限はない。具体的な方法を例
示すると、反応溶液を冷却するなどして析出した結晶を
濾別し、濾別した結晶を有機溶媒で洗浄することによっ
て、副生するアルカリ金属ハロゲン化物だけを取り除
き、濾液と洗液を合わせて溶媒を濃縮し、再結晶或いは
ヘキサン、ヘプタン等の貧溶媒を加えて晶析する方法、
反応溶媒に水に溶解する溶媒を用いた場合は溶媒を可能
な限り留去した後に、反応溶媒に水に溶解しない溶媒を
用いた場合はそのまま反応溶液に水を加えて、副生する
アルカリ金属ハロゲン化物を溶解させ、析出した結晶を
濾取する方法、或いは析出した結晶を再度有機溶媒にて
抽出し、必要とあれば硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、
硫酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リ
チウム、硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥を行
った後、溶媒を留去し、再結晶、或いはヘキサン、ヘプ
タン等の貧溶媒を加えて晶析する方法等を挙げることが
できる。

【００５６】このようにして単離された上記式（Ｉ）で
示される２−アミノチアゾール酢酸塩誘導体は、通常の
乾燥工程によって溶媒及び水分を除去される。乾燥条件
については２−アミノチアゾール酢酸塩誘導体の種類に
よって異なるため特に制限はないが、あまり温度が高い
とトリチル基等の解裂反応がおき、あまり温度が低いと
乾燥時間がかかるため、通常１０〜８０℃の範囲で行わ
れる。また、乾燥時の圧力については特に制限はない
が、減圧乾燥が好ましく、常圧乾燥の際には送風乾燥が
好ましい。

【００５７】以上により得られた上記式（Ｉ）で示され
る２−アミノチアゾール酢酸塩誘導体は、多くの有機溶
媒に対して高い溶解度を有する。このことは、上述の如
く上記式（Ｉ）で示される２−アミノチアゾール酢酸塩
誘導体の製造工程に於いて、有機溶媒による抽出操作を
可能ならしめるだけではなく、このものの高濃度有機溶
媒中での他の反応剤との反応、高濃度の有機溶媒溶液と
しての保存さらには移送も可能にする。

【００５８】上記式（Ｉ）で示される２−アミノチアゾ
ール酢酸塩誘導体を溶解させる有機溶媒としては、該２
−アミノチアゾール酢酸塩誘導体の種類によってその溶
解度が異なるため一概には言えないが、反応条件、化合
物の種類及び使用の目的に合わせてより溶解度の高い溶
媒を適宜選択すればよい。それらの溶媒を具体的に例示
すると、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリ
ル類；テトラハイドロフラン、１，４−ジオキサン、ジ
エチルエーテル等のエーテル類；酢酸エチル、酢酸プロ
ピル、酢酸ブチル等のエステル類；アセトン、メチルエ
チルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類；メ
タノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノー
ル、ブタノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類；ト
ルエン、キシレン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類；ク
ロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族
炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルカーボネ
ート等のカーボネート類；ジクロロメタン、クロロフォ
ルム等の脂肪族ハロゲン化炭化水素類；ジメチルスルフ
ォキシド等を挙げることができる。特に、本発明の２−
アミノチアゾール酢酸塩誘導体は、酸の形態ではほとん
ど溶解性を示さない塩化メチレンに対して著しい溶解度
の向上効果が認められ好適である。塩化メチレンに溶解
させた場合、その溶解量は、１重量％以上、好適には５
重量％以上とするのが良好である。

【００５９】本発明によって得られた上記式（Ｉ）で示
される２−アミノチアゾール酢酸塩誘導体は、上記式
（III）で示される２−アミノチアゾール酢酸誘導体に
変換することなく、そのまま７−アミノセファロスポラ
ン酸誘導体との縮合反応によってセファロスポリン系抗
生物質誘導体を製造する反応の原料として用いることが
できる。縮合反応は有機溶媒中で行われるが、その際、
本発明の２−アミノチアゾール酢酸塩誘導体は、貯蔵上
有利な反応原液が容易に調合でき好適である。特に前記
塩化メチレンを反応溶媒として採択すると、該化合物を
高濃度に溶解可能な上、反応後の分離精製操作が水を用
いた分液により操作性良く実施でき好ましい。

【００６０】縮合反応の方法については、通常の縮合反
応が何等制限なく用いることができる。その例を具体的
に挙げると、５塩化リン、オギザリルクロライド、ホス
ゲン等を用いることによる酸クロライド法、クロロ炭酸
メチル、クロロ炭酸エチル、無水酢酸等を用いることに
よる混合酸無水物法、ジメチルホルムアミドとホスゲ
ン、オキシ塩化リン、塩化チオニル等の塩化物によって
調製されるビルスマイヤー試薬を用いる方法等がある。
これらの方法によって上記式（Ｉ）で示される２−アミ
ノチアゾール酢酸誘導体の塩及びその水和物は、７−ア
ミノセファロスポラン酸誘導体と温和な条件下で容易に
反応し、セファロスポリン系抗生物質誘導体へと導かれ
る。

【００６１】

【発明の効果】本発明によれば、上記式（Ｉ）で示され
た２−アミノチアゾール酢酸塩誘導体が安定な固体状塩
として単離できることが明かとなり、しかも該塩は多く
の有機溶媒に対して高い溶解度を有している。そのた
め、この２−アミノチアゾール酢酸塩誘導体は、高濃度
の有機溶液に容易に調合可能であり、貯蔵、運搬に有利
である。さらには、かかる２−アミノチアゾール酢酸塩
誘導体の高濃度有機溶液は、２−アミノチアゾール酢酸
誘導体を合成原料とする種々の反応に利用可能であり、
例えば、酸に中和することなくそのままの形で７−アミ
ノセファロスポラン酸との縮合反応に供することができ
る。また、こうした７−アミノセファロスポラン酸との
縮合反応に供した場合、縮合反応に用いる塩基の量をカ
ルボン酸を中和するに必要な量だけ削減することができ
るため、極めて経済的であるという利点も有する。

【００６２】

【実施例】以下、実施例を掲げて本発明を説明するが、
本発明はこれら実施例に制限されるものではない。また
以下の実施例の中に水及び有機溶媒に対する溶解度が記
載されているが、これらの溶解度はいずれも溶質重量／
溶媒重量×１００％で表される。溶解度の測定方法とし
ては、溶媒の温度を２０〜２１℃に保ちながら溶質を逐
次加え、激しく攪拌して、もうこれ以上溶解しない飽和
状態にした後、さらに同温度で２時間攪拌し、不溶の溶
質をメンブランフィルターで濾別した。

【００６３】実施例１ ２Ｌの四つ口フラスコに、温度計、冷却管、攪拌翼を取
り付け、２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ酢
酸５７．６ｇ（０．２ｍｏｌ）、炭酸カリウム６０．８
ｇ（０．４４ｍｏｌ）、アセトニトリル１２００ｍｌを
加え、室温で１時間攪拌した。その後、トリチルクロラ
イド５８．５ｇ（０．２１ｍｏｌ）を添加し、さらに１
２時間室温下で攪拌した。

【００６４】反応終了後、アセトニトリルを可能なかぎ
り留去した。反応残渣に酢酸エチル８００ｍｌ，水８０
０ｍｌを加え、有機溶媒への溶解成分を抽出した後、酢
酸エチル溶液を分液し、これに炭酸カリウム１２０ｇを
加えて溶解している水を取り除いた。固液分離した後、
酢酸エチルを７００ｍｌ留去し、ヘキサン１２００ｍｌ
を加えたところ、白色の結晶が析出したので、これを濾
取、真空乾燥したところ、２−（２−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ト
リチルオキシイミノ酢酸カリウムの結晶体を１０５．３
２ｇ得た。

【００６５】このものの赤外吸収スペクトルを測定した
結果、１７２２ｃｍ^-1にカルボニル基に基づく吸収を得
た。カールフィッシャー分析によってその水和量を測定
すると、４／５水和物に相当した。その元素分析値はＣ
６０．０１％、Ｈ４．７０％、Ｎ７．１２％、Ｏ１５．
８２％、Ｓ５．６８％であって組成式Ｃ₂₉Ｈ₂₆Ｎ₃Ｏ₅Ｓ
₁Ｋ・４／５Ｈ₂Ｏ（５８２．１０）に対する計算値であ
るＣ５９．８４％、Ｈ４．７８％、Ｎ７．２２％、Ｏ１
５．９４％、Ｓ５．５１％に良く一致した。

【００６６】さらに、¹Ｈ−核磁気共鳴スペクトル
（δ：ｐｐｍ：テトラメチルシラン基準：重ジメチルス
ルフォキシド溶媒）を測定した結果は以下の通りであっ
た。

【００６７】

【化７】

【００６８】１．４４ｐｐｍにプロトン９個分の一重線
を示し、（ａ）のｔ−ブチル基のプロトンであった。
７．１１ｐｐｍにプロトン１個分の一重線を示し、
（ｂ）の複素環内のプロトンであった。７．２０〜７．
３９ｐｐｍにかけてプロトン１５個分の多重線を示し、
（ｃ）のベンゼン環のプロトンであった。１１．７３ｐ
ｐｍにプロトン１個分の一重線を示し、（ｄ）のアミド
のプロトンであった。

【００６９】上記の結果から、単離生成物が２−（２−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）
−２−（Ｚ）−トリチルオキシイミノ酢酸カリウム・４
／５水和物であることが明かとなり、その収率は９０．
５％であった。

【００７０】また、得られた２−（２−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−
トリチルオキシイミノ酢酸カリウム・４／５水和物の有
機溶媒及び水への溶解度を測定した。その結果を表１に
示した。

【００７１】

【表１】

【００７２】実施例２ アルカリ金属塩を炭酸ナトリウムに、抽出溶媒を塩化メ
チレンに変更した以外は実施例１と同様の反応を行っ
た。

【００７３】その結果、２−（２−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−トリ
チルオキシイミノ酢酸ナトリウムの結晶体を８２．７ｇ
得た。

【００７４】このものの赤外吸収スペクトルを測定した
結果、１７２１ｃｍ^-1にカルボニル基に基づく吸収を得
た。カールフィッシャー分析によってその水和量を測定
すると、１／７水和物に相当した。その元素分析値はＣ
６２．７０％、Ｈ４．９１％、Ｎ７．５３％、Ｏ１４．
５９％、Ｓ５．９３％であって組成式Ｃ₂₉Ｈ₂₆Ｎ₃Ｏ₅Ｓ
₁Ｎａ・１／７Ｈ₂Ｏ（５５４．１６）に対する計算値で
あるＣ６２．８６％、Ｈ４．７８％、Ｎ７．５３％、Ｏ
１４．８５％、Ｓ５．７９％に良く一致した。

【００７５】さらに、¹Ｈ−核磁気共鳴スペクトル
（δ：ｐｐｍ：テトラメチルシラン基準：重ジメチルス
ルフォキシド溶媒）を測定した結果は以下の通りであっ
た。

【００７６】

【化８】

【００７７】１．４４ｐｐｍにプロトン９個分の一重線
を示し、（ａ）のｔ−ブチル基のプロトンであった。
７．１１ｐｐｍにプロトン１個分の一重線を示し、
（ｂ）の複素環内のプロトンであった。７．２０〜７．
３９ｐｐｍにかけてプロトン１５個分の多重線を示し、
（ｃ）のベンゼン環のプロトンであった。１１．７３ｐ
ｐｍにプロトン１個分の一重線を示し、（ｄ）のアミド
のプロトンであった。

【００７８】上記の結果から、単離生成物が２−（２−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）
−２−（Ｚ）−トリチルオキシイミノ酢酸ナトリウム・
１／７水和物であることが明かとなり、その収率は７
４．６％であった。

【００７９】また、得られた２−（２−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−
トリチルオキシイミノ酢酸ナトリウム・１／７水和物の
塩化メチレンの２０℃における溶解度を測定したとこ
ろ、３３．４％であり、１．４−ジオキサンに対しては
３９．１％、ｔ−ブタノールに対しては８．７％であっ
た。

【００８０】実施例３ アルカリ金属塩を炭酸リチウムに変更した以外は実施例
１と同様の反応を行った。

【００８１】その結果、２−（２−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−トリ
チルオキシイミノ酢酸リチウムの結晶体を５０．０ｇ得
た。

【００８２】このものの赤外吸収スペクトルを測定した
結果、１７２０ｃｍ^-1にカルボニル基に基づく吸収を得
た。カールフィッシャー分析によってその水和量を測定
すると、無水物であった。その元素分析値はＣ６４．８
８％、Ｈ５．０１％、Ｎ７．７４％、Ｏ１４．７９％、
Ｓ６．１６％であって組成式Ｃ₂₉Ｈ₂₆Ｎ₃Ｏ₅Ｓ₁Ｌｉ
（５３５．５４）に対する計算値であるＣ６５．０４
％、Ｈ４．８９％、Ｎ７．８５％、Ｏ１４．９４％、Ｓ
５．９９％に良く一致した。

【００８３】さらに、¹Ｈ−核磁気共鳴スペクトル
（δ：ｐｐｍ：テトラメチルシラン基準：重ジメチルス
ルフォキシド溶媒）を測定した結果は以下の通りであっ
た。

【００８４】

【化９】

【００８５】１．４４ｐｐｍにプロトン９個分の一重線
を示し、（ａ）のｔ−ブチル基のプロトンであった。
７．１１ｐｐｍにプロトン１個分の一重線を示し、
（ｂ）の複素環内のプロトンであった。７．２０〜７．
３９ｐｐｍにかけてプロトン１５個分の多重線を示し、
（ｃ）のベンゼン環のプロトンであった。１１．７３ｐ
ｐｍにプロトン１個分の一重線を示し、（ｄ）のアミド
のプロトンであった。

【００８６】上記の結果から、単離生成物が２−（２−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）
−２−（Ｚ）−トリチルオキシイミノ酢酸リチウムであ
ることが明かとなり、その収率は４６．７％であった。

【００８７】また、得られた２−（２−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−
トリチルオキシイミノ酢酸リチウムの有機溶媒及び水へ
の溶解度を測定した。溶解度は、その結果を表３に示
す。

【００８８】

【表２】

【００８９】比較例１ ２Ｌの四つ口フラスコに、温度計、冷却管、攪拌翼を取
り付け、２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ酢
酸８６．３ｇ（０．３ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド６００ｍｌ、炭酸カリウム９２．０ｇ（０．６
７ｍｏｌ）、トリチルクロライド１００．０ｇ（０．３
６ｍｏｌ）を加え、室温で３日間攪拌する。反応終了
後、反応液を濃塩酸１１１ｍｌと氷水１５００ｍｌの混
合溶液に注ぎ込み、酢酸エチル１２００ｍｌで抽出し
た。抽出液を、水６００ｍｌ、５％炭酸水素ナトリウム
水溶液６００ｍｌ、２％塩酸水６００ｍｌ、５％食塩水
６００ｍｌで次々と洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、濃縮した。

【００９０】得られた粘ちょうなオイルに塩化メチレン
１０００ｍｌを加えて結晶化させたところ、白色結晶と
して２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（Ｚ）−トリチルオキシイミノ酢
酸を１３９．８ｇ（収率８８．０％）得た。得られた２
−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４
−イル）−２−（Ｚ）−トリチルオキシイミノ酢酸の有
機溶媒及び水への溶解度を測定した。溶解度は、その結
果を表４に示す。

【００９１】

【表３】

【００９２】実施例４ １Ｌの四つ口フラスコに、温度計、冷却管、攪拌翼を取
り付け、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）−トリチルオキシイミノ酢酸エチル４２．９５
ｇ（０．１ｍｏｌ）、水酸化ナトリウム４０．０ｇ
（１．０ｍｏｌ）、ジオキサン６００ｍｌを加え８０℃
で３時間攪拌した。反応終了後、ジオキサンを留去し、
析出した結晶を濾過、さらに水３００ｍｌで洗浄し、真
空乾燥を行ったところ、ベージュ色の固体として２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ト
リチルオキシイミノ酢酸ナトリウムを２７．９ｇ得た。

【００９３】このものの赤外吸収スペクトルを測定した
結果、１６００ｃｍ^-1にカルボニル基に基づく吸収を得
た。カールフィッシャー分析によってその水和量を測定
すると、３／２水和物に相当した。その元素分析値はＣ
６０．５８％、Ｈ４．５０％、Ｎ８．８０％、Ｏ１５．
３０％、Ｓ６．８０％であって組成式Ｃ₂₄Ｈ₁₈Ｎ₃Ｏ₃Ｓ
₁Ｎａ・３／２Ｈ₂Ｏ（４７４．４９）に対する計算値で
あるＣ６０．７５％、Ｈ４．４６％、Ｎ８．８６％、Ｏ
１５．１７％、Ｓ６．７６％に良く一致した。

【００９４】さらに、¹Ｈ−核磁気共鳴スペクトル
（δ：ｐｐｍ：テトラメチルシラン基準：重ジメチルス
ルフォキシド溶媒）を測定した結果は以下の通りであっ
た。

【００９５】

【化１０】

【００９６】６．４９ｐｐｍにプロトン１個分の一重線
を示し、（ｂ）の複素環内のプロトンであった。６．９
６ｐｐｍにプロトン２個分の一重線を示し、（ａ）のア
ミノ基のプロトンであった。７．１９〜７．３９ｐｐｍ
にかけてプロトン１５個分の多重線を示し、（ｃ）のベ
ンゼン環のプロトンであった。

【００９７】上記の結果から、単離生成物が２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−トリチル
オキシイミノ酢酸ナトリウム・３／２水和物であること
が明かとなり、その収率は５８．８％であった。

【００９８】また、得られた２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（Ｚ）−トリチルオキシイミノ酢
酸ナトリウム・３／２水和物の酢酸エチルの２０℃にお
ける溶解度を測定したところ、２１．６％であり、塩化
メチレンに対しては５．４％であった。

【００９９】比較例２ １Ｌの四つ口フラスコに、温度計、冷却管、攪拌翼を取
り付け、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）−トリチルオキシイミノ酢酸エチル４２．９５
ｇ（０．１ｍｏｌ）、水酸化ナトリウム４０．０ｇ
（１．０ｍｏｌ）、ジオキサン６００ｍｌを加え８０℃
で３時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、５Ｎの塩酸水
２００ｍｌを加え、ジオキサンを留去し、析出した結晶
を濾過、さらに水３００ｍｌで洗浄し、真空乾燥を行っ
たところ、ベージュ色の固体として２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−トリチルオキシイ
ミノ酢酸を３４．０ｇ（収率８０．０％）得た。得られ
た２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−トリチルオキシイミノ酢酸の２０℃における塩
化メチレンへの溶解度を測定したところ、わずかに０．
２％しかなく、同様に酢酸エチルイに対する溶解度も
０．３％に留まった。

【０１００】参考例１ 塩化カルシウム管を備え付けた１００ｍｌの茄子型フラ
スコに、実施例１で得られた２−（２−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−
トリチルオキシミノ酢酸カリウム・４／５水和物０．５
８ｇ（１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１５ｇ
（１．５ｍｍｏｌ）、塩化メチレン２０ｍｌを加え、氷
冷下攪拌した。この混合溶液に塩化メチレン１０ｍｌに
溶解させたクロロ炭酸メチル０．１９ｇ（１．５ｍｍｏ
ｌ）をゆっくり滴下した後、さらに氷冷下１５分攪拌し
た。

【０１０１】その後、塩化メチレン１０ｍｌに溶解させ
た７−アミノセファロスポラン酸ｔ−ブチルエステル
０．３９ｇ（１．２ｍｍｏｌ）を加え氷冷下１時間、室
温で３時間反応させた。反応終了後、水５０ｍｌを加
え、塩化メチレン層を分離した。

【０１０２】溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで分離精製したところ、ｔ−ブチル ７
−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（Ｚ）−トリチルオキシイミノア
セトアミド］−３−アセチルオキシメチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレートを０．５２ｇ（収率６２．８
％）で得た。

【０１０３】参考例２ ２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−
４−イル）−２−（Ｚ）−トリチルオキシミノ酢酸カリ
ウム・４／５水和物に代えて実施例２で得られた２−
（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−トリチルオキシミノ酢酸ナトリウ
ム・１／７水和物を１ｍｍｏｌ用いた以外は、参考例１
と同様の操作を行った。その結果を、ｔ−ブチル ７−
［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−トリチルオキシイミノアセ
トアミド］−３−アセチルオキシメチル−３−セフェム
−４−カルボキシレートを０．５８ｇ（収率７０．０
％）で得た。

【０１０４】参考例３ ２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−
４−イル）−２−（Ｚ）−トリチルオキシミノ酢酸カリ
ウム・４／５水和物に代えて実施例３で得られた２−
（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−トリチルオキシミノ酢酸リチウム
を１ｍｍｏｌ用いた以外は、参考例１と同様の操作を行
った。その結果を、ｔ−ブチル ７−［２−（２−ｔ−
ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）−トリチルオキシイミノアセトアミド］−３−
アセチルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レートを０．５１ｇ（収率６１．４％）で得た。

【０１０５】参考例４ 塩化カルシウム管を備え付けた１００ｍｌの茄子型フラ
スコに、実施例１で得られた２−（２−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−
トリチルオキシミノ酢酸カリウム・４／５水和物０．５
８ｇ（１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１５ｇ
（１．５ｍｍｏｌ）、塩化メチレン２０ｍｌを加え、氷
冷下攪拌した。この混合溶液に塩化メチレン１０ｍｌに
溶解させたクロロ炭酸メチル０．１９ｇ（１．５ｍｍｏ
ｌ）をゆっくり滴下した後、さらに氷冷下１５分攪拌し
た。

【０１０６】その後、７−アミノセファロスポラン酸
０．３３ｇ（１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．
１４ｇ（１．４ｍｍｏｌ）を溶解させた塩化メチレン１
０ｍｌを加え氷冷下１時間、室温で３時間反応させた。
反応終了後、水５０ｍｌを加え、塩化メチレン層を分離
した。

【０１０７】溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで分離精製したところ、７−［２−（２
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｚ）−トリチルオキシイミノアセトアミ
ド］−３−アセチルオキシメチル−３−セフェム−４−
カルボキシレートを０．３５ｇ（収率４６．８％）で得
た。

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成８年１２月１８日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１０

【補正方法】変更

【補正内容】

【００１０】

【化４】

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２６

【補正方法】変更

【補正内容】

【００２６】上記式（Ｉ）において、Ｘで示されるアル
キル金属としては、通常のアルキル金属が何等制限なく
採用される。それらを具体的に例示すると、リチウム、
ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム等を挙げ
ることができる。

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００４９

【補正方法】変更

【補正内容】

【００４９】本反応に使用されるアルカリ金属塩として
は上記反応と同様のアルカリ金属塩が何等制限なく使用
することができる。用いられるアルカリ金属塩の量とし
ては、上記式（V）で示される複素環化合物に対して等
量以上であれば特に制限はないが、あまり量が多いと経
済的でないため通常は該複素環化合物に対して１．０〜
２０倍当量、さらに好ましくは１．０〜１０倍当量の範
囲から選択するのがよい。

【手続補正４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００６０

【補正方法】変更

【補正内容】

【００６０】縮合反応の方法については、通常の縮合反
応が何等制限なく用いることができる。その例を具体的
に挙げると、５塩化リン、オギザリルクロライド、ホス
ゲン等を用いることによる酸クロライド法、クロロ炭酸
メチル、クロロ炭酸エチル、無水酢酸等を用いることに
よる混合酸無水物法、ジメチルホルムアミドとホスゲ
ン、オキシ塩化リン、塩化チオニル等の塩化物によって
調製されるビルスマイヤー試薬を用いる方法等がある。
これらの方法によって上記式（Ｉ）で示される２−アミ
ノチアゾール酢酸塩誘導体及びその水和物は、７−アミ
ノセファロスポラン酸誘導体と温和な条件下で容易に反
応し、セファロスポリン系抗生物質誘導体へと導かれ
る。

【手続補正５】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１０３

【補正方法】変更

【補正内容】

【０１０３】参考例２ ２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−
４−イル）−２−（Ｚ）−トリチルオキシイミノ酢酸カ
リウム・４／５水和物に代えて実施例２で得られた２−
（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−トリチルオキシイミノ酢酸ナトリ
ウム・１／７水和物を１ｍｍｏｌ用いた以外は、参考例
１と同様の操作を行った。その結果を、ｔ−ブチル ７
−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（Ｚ）−トリチルオキシイミノア
セトアミド］−３−アセチルオキシメチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレートを０．５８ｇ（収率７０．０
％）で得た。

【手続補正６】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１０４

【補正方法】変更

【補正内容】

【０１０４】参考例３ ２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−
４−イル）−２−（Ｚ）−トリチルオキシイミノ酢酸カ
リウム・４／５水和物に代えて実施例３で得られた２−
（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−トリチルオキシイミノ酢酸リチウ
ムを１ｍｍｏｌ用いた以外は、参考例１と同様の操作を
行った。その結果を、ｔ−ブチル ７−［２−（２−ｔ
−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−
２−（Ｚ）−トリチルオキシイミノアセトアミド］−３
−アセチルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレートを０．５１ｇ（収率６１．４％）で得た。

【手続補正７】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１０５

【補正方法】変更

【補正内容】

【０１０５】参考例４ 塩化カルシウム管を備え付けた１００ｍｌの茄子型フラ
スコに、実施例１で得られた２−（２−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−
トリチルオキシイミノ酢酸カリウム・４／５水和物０．
５８ｇ（１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１５ｇ
（１．５ｍｍｏｌ）、塩化メチレン２０ｍｌを加え、氷
冷下攪拌した。この混合溶液に塩化メチレン１０ｍｌに
溶解させたクロロ炭酸メチル０．１９ｇ（１．５ｍｍｏ
ｌ）をゆっくり滴下した後、さらに氷冷下１５分攪拌し
た。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記式（Ｉ） 【化１】 （但し、Ｒ¹は水素原子またはアルコキシカルボニル基
   であり、Ｘはアルカリ金属であり、Ｔｒはトリフェニル
   メチル基である。）で示される２−アミノチアゾール酢
   酸塩誘導体。
2. 【請求項２】請求項１記載の２−アミノチアゾール酢酸
   塩誘導体が、塩化メチレンに溶解されてなる有機溶液。
3. 【請求項３】下記式（II） 【化２】 （但し、Ｒ¹は水素原子またはアルコキシカルボニル基
   である。）で示されるチアゾール誘導体を有機溶媒中、
   アルカリ金属塩存在下トリフェニルメチルハライドと反
   応させた後、反応液から２−アミノチアゾール酢酸塩誘
   導体を塩基性条件下で単離することを特徴とする、請求
   項１記載の２−アミノチアゾール酢酸塩誘導体の製造方
   法。