JP3248852B2

JP3248852B2 - ２−アミノチアゾール酢酸塩誘導体及びその製造方法

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Publication number: JP3248852B2
Application number: JP32512196A
Authority: JP
Inventors: 啓文椎木; 智徳松永; 史哲岩崎
Original assignee: Tokuyama Corp
Current assignee: Tokuyama Corp
Priority date: 1996-12-05
Filing date: 1996-12-05
Publication date: 2002-01-21
Anticipated expiration: 2016-12-05
Also published as: JPH10168071A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、特定の２−アミノ
チアゾール酢酸塩誘導体及びその製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】下記式（III）で示される２−アミノチ
アゾール酢酸誘導体は、医薬品製造の中間体として有用
な化合物であり、例えば、セフェム系等の抗生物質の側
鎖として用いられる重要な化合物である。上記化合物
は、β−ラクタム系化合物、例えば７−アミノセファロ
スポラン酸誘導体等とアミド化反応によって結合され、
抗生物質の基本骨格を形成する。

【０００３】

【化３】

【０００４】（但し、Ｒ²は水素原子またはアミノ基の
保護基であり、Ｒ³は水素原子または水酸基の保護基で
ある。）これらの化合物を７−アミノセファロスポラン
酸誘導体と縮合させる際には、自己縮合を防ぐ目的で、
水酸基、或いはさらにアミノ基を保護した後に、縮合反
応を行い、その後、各々の保護基を脱離させるのが一般
的な方法である。

【０００５】アミノ基及び水酸基を各々保護した化合物
としては、多くの化合物が知られているが、それらの中
でも特に、アミノ基と水酸基をトリフェニルメチル基
（以下、トリチル基と称す。）で保護した２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオ
キシイミノ酢酸は、古くから知られてい化合物である
（特開昭５２−１０２２９３号公報）。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】トリチル基は、上記式
（III）で示されるような２−アミノチアゾール酢酸誘
導体の水酸基の保護基としては特に安定な保護基であ
り、しかもアミノ基までトリチル化した該化合物は、有
機溶媒に対しての溶解度が高いため、非常に扱い易い化
合物である。しかし、該化合物は、７−アミノセファロ
スポラン酸誘導体との縮合後の保護基脱離反応で化合物
に対して２倍モルのトリチルアルコールが副生してしま
う。

【０００７】トリチルアルコールは、その分子サイズの
大きさ故に、水洗等の除去操作ではなかなか反応系から
除去するのが困難な上に、生成物であるセフェム系抗生
物質の結晶化を阻害する因子として働くため、上記式
（III）で示される２−アミノチアゾール酢酸誘導体の
保護基としては水酸基以外には使用したくないというの
が実状である。

【０００８】かかる課題に対して、上記式（III）で示
される２−アミノチアゾール酢酸誘導体において、水酸
基はトリチル基で保護し、他方、アミノ基は保護しなか
ったり炭素数の少ないアミノ基の保護基で保護した２−
アミノチアゾールトリチルオキシイミノ酢酸誘導体もい
くつか提唱されている（特開平７−１７９４４５号公
報、特開平５−５９０６６号公報）。

【０００９】これらの化合物は、下記式（IV）

【００１０】

【化４】

【００１１】（但し、Ｒ²は水素原子またはアミノ基の
保護基であり、Ｙは水素原子またはアルキル基であ
る。）で示されるチアゾール誘導体を有機溶媒中、アル
カリ金属塩存在下トリフェニルハライド（以下、トリチ
ルハライドと称す。）と反応させた後、必要とあれば加
水分解を行い、該反応液を中和し、得られた結晶を水に
相溶しない有機溶媒で抽出、晶析する方法によって合成
される。

【００１２】しかしながら、これらの２−アミノチアゾ
ール酢酸誘導体は、上記Ｒ^２の部分の分子サイズが小さ
くなったことに起因して、有機溶媒に対する溶解度が今
一歩低い問題があった。従って、これらの２−アミノチ
アゾール酢酸誘導体は、高濃度の有機溶液として運搬、
貯蔵することに困難性があった。また、一般に、これら
２−アミノチアゾール酢酸誘導体を用いてのセフェム系
抗生物質の合成は、水を用いての分離精製操作の容易さ
から、塩化メチレンに代表される水と相溶性のない有機
溶媒を用いて行うのが好適であるが、該化合物は、かか
る塩化メチレンに対して特に溶解性が低く、かかる反応
用の反応原液の調合等に困難性があった。

【００１３】以上から、有機溶媒、特に塩化メチレン等
に対して高い溶解度を有する２−アミノチアゾール酢酸
誘導体の開発が強く望まれていた。

【００１４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる実
状に鑑み、課題を解決すべく鋭意検討を続けた結果、特
定の２−アミノチアゾールトリチルオキシイミノ酢酸誘
導体のアルカリ金属塩が、多くの有機溶媒に対して高い
溶解度を有しており、かかる塩の形で単離すれば、２−
アミノチアゾール酢酸塩誘導体の高濃度の有機溶液が容
易に調合でき有用であることを見いだした。

【００１５】即ち、下記式（Ｉ）

【００１６】

【化５】

【００１７】（但し、Ｒ¹は水素原子またはアルコキシ
カルボニル基であり、Ｘはアルカリ金属であり、Ｔｒは
トリフェニルメチル基である。）で示される２−アミノ
チアゾール酢酸塩誘導体は、多くの有機溶媒に対して高
い溶解度を有するのである。

【００１８】上記式（Ｉ）で示される２−アミノチアゾ
ール酢酸塩誘導体は、上記式（III）で示されるチアゾ
ール酢酸誘導体を上記文献の方法によって合成する際に
その中間体として過渡的に反応溶液中に存在する化合物
である。

【００１９】しかも、かかる文献中では、上記２−アミ
ノチアゾール酢酸塩誘導体は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、水性ジオキサン等の有機溶媒中に１０重量％程
度の量で生成されているが、これらの有機溶媒に対して
該化合物がどの程度の溶解度を有しているのかは示され
ておらず、まして、該化合物が塩化メチレン等の上記式
（III）で示されるチアゾール酢酸誘導体の形態では低
い溶解性しか示さない他の有機溶媒に対して如何なる溶
解度を有しているのかは予測不可能であった。

【００２０】従来、カルボン酸及びその誘導体の有機溶
媒への溶解度としては、金属塩よりも酸の方が溶解度が
高く、水への溶解度は酸の方が低いというのが最も一般
的な考え方である。即ち、上記式（III）で示される２
−アミノチアゾール酢酸誘導体の方が、上記式（Ｉ）で
示される２−アミノチアゾール酢酸塩誘導体よりも有機
溶媒への溶解度が高く、水への溶解度が低いというのが
最も一般的である。

【００２１】しかし、本発明者らが上記式（Ｉ）で示さ
れる２−アミノチアゾール酢酸塩誘導体の性質を詳細に
検討したところ、驚くべきことに、上記式（Ｉ）で示さ
れる２−アミノチアゾール酢酸塩誘導体は、カルボン酸
の塩でありながら、上記式(III）で示される２−アミノ
チアゾール酢酸誘導体と同様に水に対しての溶解度が低
い上に、多くの有機溶媒に対しては該２−アミノチアゾ
ール酢酸誘導体よりも溶解度が高いことが判明した。特
に、塩化メチレンのような水と相溶しない有機溶媒の多
くに対しても高い溶解度を示すため、上記式（Ｉ）で示
される２−アミノチアゾール酢酸塩誘導体は抽出操作に
よって容易に抽出が可能である。しかも、このようにし
て得た固体状塩は、酸に変換することなく、縮合反応に
おいて最も汎用的な溶媒である該塩化メチレン等に高濃
度で溶解させて７−アミノセファロスポラン酸誘導体と
の縮合反応に良好に供することができる。従って、かか
る反応に用いる上で、運搬、貯蔵上有利な該化合物の高
濃度反応原液が調合でき有用である。そこで、本発明
は、上記（Ｉ）で示される２−アミノチアゾール酢酸塩
誘導体が塩化メチレンに溶解されてなる有機溶液であ
る。

【００２２】ところで、通常、上記式（II）で示される
チアゾール誘導体と７−アミノセファロスポラン酸との
縮合反応を行う場合には、クロロ炭酸メチルのようなハ
ロゲノ低級アルキル炭酸エステル、或いは塩化チオニル
のような塩素化剤を用いるのが一般的である。その際、
上記式（II）で示されるチアゾール酢酸誘導体及び副生
するハロゲン化水素を中和するために、使用する塩素化
剤の種類にもよるが少なくともチアゾール誘導体の２倍
モル以上の塩基、特にピリジン等の３級アミンを共存さ
せなければならない。

【００２３】しかし、上記式（Ｉ）で示される２−アミ
ノチアゾール酢酸塩誘導体を７−アミノセファロスポラ
ン酸誘導体との縮合反応に用いた場合は、既に、カルボ
ン酸が塩の形で存在しているため、これを中和する分の
塩基を新たに添加する必要が全くない。これは、上記式
（Ｉ）で示される２−アミノチアゾール酢酸塩誘導体を
出発物質としたセファロスポリン系抗生物質の製造方法
が極めて経済的な製造方法であることを示すものであ
り、このことは、該２−アミノチアゾール酢酸塩誘導体
の固体状塩を単離して初めて判った知見である。

【００２４】なお、上記式（Ｉ）で示される２−アミノ
チアゾール酢酸塩誘導体は、固体状塩である。

【００２５】上記式（Ｉ）において、Ｒ¹は水素原子及
びアルコキシカルボニル基を示す。これらの基を具体的
に説明すると、メトキシカルボニル基、エトキシカルボ
ニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカル
ボニル基、ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボ
ニル基、ｔ−アミルオキシカルボニル基、ペンチルオキ
シカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基等の炭素
数２〜７の基を挙げることができる。

【００２６】上記式（１）において、Ｘで示されるアル
キル金属としては、通常のアルキル金属が何等制限なく
採用される。それらを具体的に例示すると、リチウム、
ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム等を挙げ
ることができる。

【００２７】このような上記式（Ｉ）で示される２−ア
ミノチアゾール酢酸塩誘導体を具体的に例示すると、２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−トリチル
オキシイミノ酢酸リチウム、２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸ナトリ
ウム、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
トリチルオキシイミノ酢酸カリウム、２−（２−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−
トリチルオキシイミノ酢酸リチウム、２−（２−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−
トリチルオキシイミノ酢酸ナトリウム、２−（２−ｔ−
ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２
−トリチルオキシイミノ酢酸カリウム、２−（２−メト
キシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−ト
リチルオキシイミノ酢酸リチウム、２−（２−メトキシ
カルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチ
ルオキシイミノ酢酸ナトリウム、２−（２−メトキシカ
ルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチル
オキシイミノ酢酸カリウム、２−（２−ｔ−アミルオキ
シカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリ
チルオキシイミノ酢酸リチウム、２−（２−ｔ−アミル
オキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−
トリチルオキシイミノ酢酸ナトリウム、２−（２−ｔ−
アミルオキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）
−２−トリチルオキシイミノ酢酸カリウム等を挙げるこ
とができる。

【００２８】尚、上記式（Ｉ）で示される化合物の内、
トリチルオキシイミノ基に関して理論的にシン（Ｚ）体
及びアンチ（Ｅ）体の両異性体が存在しうるが、本発明
に於いてはシン体が好適に採用される。

【００２９】上記式（Ｉ）で示される２−アミノチアゾ
ール酢酸塩誘導体は、水和物としても安定に存在し、本
発明においてこの２−アミノチアゾール酢酸塩誘導体
は、かかる水和物も含まれる。水和している水の量とし
ては、水和物中の水分子が必ずしも該化合物に対して整
数倍のモル比で存在しない上に、各々の化合物に特定の
水和量というものが存在しないため一概には言えない
が、上記式（Ｉ）で示される２−アミノチアゾール酢酸
塩誘導体１００重量部に対して０〜２０重量部の範囲で
水和している。

【００３０】上記式（Ｉ）で示される化合物の構造は、
次の手段によって確認できる。

【００３１】（１）¹Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（¹Ｈ−
ＮＭＲ）を測定することにより、上記一般式（Ｉ）で示
される化合物中に存在する水素原子の結合様式を知るこ
とができる。

【００３２】（２）赤外吸収スペクトル（ＩＲ）を測定
することにより、上記式（Ｉ）で示される化合物の官能
基に由来する特性吸収を観察することができる。上記式
（Ｉ）で表される化合物では、１６００〜１７５０ｃｍ
^-1付近にＣ＝Ｏ結合に基づく吸収を観察することができ
る。

【００３３】（３）元素分析によって炭素、水素、窒
素、硫黄、酸素さらに各元素の重量％の和を１００から
減じることにり、アルカリ金属の重量％を算出すること
ができ、従って組成式を決定する事ができる。

【００３４】（４）カールフィッシャー分析によってそ
の水和量を知ることができる。

【００３５】このような上記式（Ｉ）で示される２−ア
ミノチアゾール酢酸塩誘導体の製造方法としては特に限
定はしないが、本発明の方法、即ち、下記式（II）

【化６】（但し、Ｒ ^１は水素原子またはアルコキシカルボニル基
である。）で示されるチアゾール誘導体を有機溶媒中、
アルカリ金属塩存在下トリチルハライドと反応させるこ
とを特徴とする２−アミノチアゾール酢酸塩誘導体の製
造方法が、特に有利である。

【００３６】本発明に用いられる、アルカリ金属塩の種
類としては、塩基性アルカリ金属塩であれば何等制限な
く用いることができる。それらのアルカリ金属塩を具体
的には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸リチウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭
酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム等のアルカリ金属重炭酸塩、ナトリウムメトキサイ
ド、ナトリウムエトキサイド、ナトリウムｔ−ブトキサ
イド、カリウムメトキサイド、カリウムエトキサイド、
カリウムｔ−ブトキサイド等のアルカリ金属アルコキサ
イド、ナトリウムハイドライド等が包含される。

【００３７】これらのアルカリ金属塩の中でも特に、ト
リチルハライドとの副反応が起きにくい炭酸リチウム、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸
塩、ナトリウムｔ−ブトキサイド、カリウムｔ−ブトキ
サイド等のアルカリ金属アルコキサイド、ナトリウムハ
ライド等が好適に用いられる。

【００３８】用いられるアルカリ金属塩の量としては、
上記式（II）で示されるチアゾール誘導体に対して２当
量以上であれば特に制限はないが、あまり量が多いと溶
液粘度が上昇して攪拌等に支障をきたすため、通常は該
チアゾール誘導体に対して２．０〜６．０倍当量、さら
に好ましくは２．０〜４．０倍当量の範囲から選択する
のがよい。

【００３９】本反応に用いられるトリチルハライドの種
類としては通常のトリチルハライドを何等制限なく用い
ることができる。これらのトリチルハライドを具体的に
例示すると、トリチルクロライド、トリチルブロマイド
等を挙げることができる。

【００４０】トリチルハライドの量としては特に制限は
ないが、あまり量が多いと上記式（II）で示されるチア
ゾール誘導体の複素環内の窒素原子と反応する副反応を
助長し、あまり量が少ないと原料が残存して収率が低下
するため、該チアゾール誘導体に対して０．８〜２．０
倍当量、さらに好ましくは０．９〜１．５倍当量の範
囲から選択するのがよい。

【００４１】本発明に用いられる有機溶媒としては、通
常の有機溶媒を何等制限なく用いることができる。これ
らの溶媒を具体的に例示すると、アセトニトリル、プロ
ピオニトリル等のニトリル類；テトラハイドロフラン、
１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル
類；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等のエステ
ル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチ
ルケトン等のケトン類；トルエン、キシレン、ベンゼン
等の芳香族炭化水素類；クロロベンゼン、ジクロロベン
ゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のア
ミド類；ジメチルカーボネート等のカーボネート類；ジ
クロロメタン等の脂肪族ハロゲン化炭化水素類；トリエ
チルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン等の脂肪族３級アミン類；ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルベンジルアミン等の芳香族アミン類；ジメチルス
ルフォキシド等を挙げることができる。これらの溶媒
は、単独で使用しても２種類以上混合して使用してもま
ったく差し支えない。

【００４２】これらの有機溶媒中の、上記式（II）で示
されるチアゾール誘導体の濃度としては、特に限定する
ものではないが、あまり濃度が低いと１回の反応当たり
の収量が少なくなるため経済的ではなく、あまり濃度が
高いと攪拌等の操作に支障を及ぼすため、好ましくは
０．１〜８０重量％、さらに好ましくは１〜６０重量％
の範囲から選択するのがよい。

【００４３】反応温度としては、本反応に用いるアルカ
リ金属塩の種類によって大きく異なるため特に制限され
ないが、あまり温度が高いと副反応を助長しあまり温度
が低いと反応速度が著しく落ちるため、通常、−７０〜
６０℃、好ましくは−７０〜５０℃の範囲から選択する
のがよい。

【００４４】反応時間としては、溶媒及びチアゾール誘
導体の種類によって異なるため特に制限はないが、１〜
５０時間の範囲で充分である。

【００４５】その他の製造方法としては、下記式（V）

【００４６】

【化７】

【００４７】（但し、Ｒ¹は水素原子またはアルコキシ
カルボニル基であり、Ｒ⁴はアルキル基であり、Ｔｒは
トリチル基である。）で示される複素環化合物を、アル
カリ金属塩存在下、水と水に相溶する有機溶媒の存在中
で加水分解することによっても製造可能である。

【００４８】上記式（V）において、Ｒ⁴で示されるアル
キル基としては通常のアルキル基を何等制限無く用いる
ことができる。それらを具体的に例示すると、メチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、
ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の炭素数１〜６の
アルキル基を挙げることができる。

【００４９】本反応に使用されるアルカリ金属塩として
は上記本発明の反応と同様のアルカリ金属塩が何等制限
なく使用することができる。用いられるアルカリ金属塩
の量としては、上記式（V）で示される複素環化合物に
対して等量以上であれば特に制限はないが、あまり量が
多いと経済的でないため通常は該複素環化合物に対して
１．０〜２０倍当量、さらに好ましくは１．０〜１０倍
当量の範囲から選択するのがよい。

【００５０】上記反応に用いられる有機溶媒としては、
通常水と相溶する有機溶媒を何等制限なく用いることが
できる。これらの溶媒を具体的に例示すると、アセトニ
トリル、プロピオニトリル等のニトリル類；テトラハイ
ドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；アセ
トン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等
のケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド等のアミド類；メタノール、エタ
ノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノー
ル、ｔ−ブタノール等のアルコール類を挙げることがで
きる。これらの溶媒は、単独で使用しても２種類以上混
合して使用してもまったく差し支えない。これらの有機
溶媒と水との混合比については、複素環化合物の種類に
よってもことなるため一概には制限できないが、通常水
１００容量部に対して有機溶媒１０〜１０００容量部の
範囲から選択することが好ましい。

【００５１】これらの混合溶媒中、上記式（V）で示さ
れる複素環化合物の濃度としては、特に限定するもので
はないが、あまり濃度が低いと１回の反応当たりの収量
が少なくなるため経済的ではなく、あまり濃度が高いと
攪拌等の操作に支障を及ぼすため、好ましくは０．１〜
８０重量％、さらに好ましくは１〜６０重量％の範囲か
ら選択するのがよい。

【００５２】反応温度としては、本反応に用いるアルカ
リ金属塩及び複素環化合物の種類によって大きく異なる
ため特に制限されないが、あまり温度が高いと副反応を
助長しあまり温度が低いと反応速度が著しく落ちるた
め、通常、１０〜１００℃、好ましくは２０〜１００℃
の範囲から選択するのがよい。

【００５３】反応時間としては、溶媒及び複素環化合物
の種類によって異なるため特に制限はないが、１〜１０
００時間の範囲で充分である。

【００５４】このようにして製造された上記式（Ｉ）で
示される２−アミノチアゾール酢酸塩誘導体は、塩基性
条件下で反応液から単離される。塩基性条件としては、
通常、ｐＨ８〜１４で行われる。ここで、反応液が塩基
性を呈していない場合は、反応液に、目的とする２−ア
ミノチアゾール酢酸塩誘導体を構成するアルカリ金属成
分を陽イオン成分とする無機塩基を必要量添加し、該反
応液を塩基性に調整すればよい。また、前記したうちの
前者の製造方法においては、アルカリ金属塩の量をトリ
チルハライドよりも、多めに使用しておけば、反応後に
再度塩基を添加する必要もなく効率的である。

【００５５】単離操作の方法としては、反応系が塩基性
に維持されておれば特に制限はない。具体的な方法を例
示すると、反応溶液を冷却するなどして析出した結晶を
濾別し、濾別した結晶を有機溶媒で洗浄することによっ
て、副生するアルカリ金属ハロゲン化物だけを取り除
き、濾液と洗液を合わせて溶媒を濃縮し、再結晶或いは
ヘキサン、ヘプタン等の貧溶媒を加えて晶析する方法、
反応溶媒に水に溶解する溶媒を用いた場合は溶媒を可能
な限り留去した後に、反応溶媒に水に溶解しない溶媒を
用いた場合はそのまま反応溶液に水を加えて、副生する
アルカリ金属ハロゲン化物を溶解させ、析出した結晶を
濾取する方法、或いは析出した結晶を再度有機溶媒にて
抽出し、必要とあれば硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、
硫酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リ
チウム、硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥を行
った後、溶媒を留去し、再結晶、或いはヘキサン、ヘプ
タン等の貧溶媒を加えて晶析する方法等を挙げることが
できる。

【００５６】このようにして単離された上記式（Ｉ）で
示される２−アミノチアゾール酢酸塩誘導体は、通常の
乾燥工程によって溶媒及び水分を除去される。乾燥条件
については２−アミノチアゾール酢酸塩誘導体の種類に
よって異なるため特に制限はないが、あまり温度が高い
とトリチル基等の解裂反応がおき、あまり温度が低いと
乾燥時間がかかるため、通常１０〜８０℃の範囲で行わ
れる。また、乾燥時の圧力については特に制限はない
が、減圧乾燥が好ましく、常圧乾燥の際には送風乾燥が
好ましい。

【００５７】以上により得られた上記式（Ｉ）で示され
る２−アミノチアゾール酢酸塩誘導体は、多くの有機溶
媒に対して高い溶解度を有する。このことは、上述の如
く上記式（Ｉ）で示される２−アミノチアゾール酢酸塩
誘導体の製造工程に於いて、有機溶媒による抽出操作を
可能ならしめるだけではなく、このものの高濃度有機溶
媒中での他の反応剤との反応、高濃度の有機溶媒溶液と
しての保存、さらには移送も可能にする。

【００５８】上記式（Ｉ）で示される２−アミノチアゾ
ール酢酸塩誘導体を溶解させる有機溶媒としては、該２
−アミノチアゾール酢酸塩誘導体の種類によってその溶
解度が異なるため一概には言えないが、反応条件、化合
物の種類及び使用の目的に合わせてより溶解度の高い溶
媒を適宜選択すればよい。それらの溶媒を具体的に例示
すると、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリ
ル類；テトラハイドロフラン、１，４−ジオキサン、ジ
エチルエーテル等のエーテル類；酢酸エチル、酢酸プロ
ピル、酢酸ブチル等のエステル類；アセトン、メチルエ
チルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類；メ
タノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノー
ル、ブタノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類；ト
ルエン、キシレン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類；ク
ロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族
炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルカーボネ
ート等のカーボネート類；ジクロロメタン、クロロフォ
ルム等の脂肪族ハロゲン化炭化水素類；ジメチルスルフ
ォキシド等を挙げることができる。特に、本発明の２−
アミノチアゾール酢酸塩誘導体は、酸の形態ではほとん
ど溶解性を示さない塩化メチレンに対して著しい溶解度
の向上効果が認められ好適である。塩化メチレンに溶解
させた場合、その溶解量は、１重量％以上、好適には５
重量％以上とするのが良好である。

【００５９】本発明によって得られた上記式（Ｉ）で示
される２−アミノチアゾール酢酸塩誘導体は、上記式
（III）で示される２−アミノチアゾール酢酸誘導体に
変換することなく、そのまま７−アミノセファロスポラ
ン酸誘導体との縮合反応によってセファロスポリン系抗
生物質誘導体を製造する反応の原料として用いることが
できる。縮合反応は有機溶媒中で行われるが、その際、
２−アミノチアゾール酢酸塩誘導体は、貯蔵上有利な反
応原液が容易に調合でき好適である。特に本発明の如く
塩化メチレンを反応溶媒として採択すると、該化合物を
高濃度に溶解可能な上、反応後の分離精製操作が水を用
いた分液により操作性良く実施でき好ましい。

【００６０】縮合反応の方法については、通常の縮合反
応が何等制限なく用いることができる。その例を具体的
に挙げると、５塩化リン、オギザリルクロライド、ホス
ゲン等を用いることによる酸クロライド法、クロロ炭酸
メチル、クロロ炭酸エチル、無水酢酸等を用いることに
よる混合酸無水物法、ジメチルホルムアミドとホスゲ
ン、オキシ塩化リン、塩化チオニル等の塩化物によって
調製されるビルスマイヤー試薬を用いる方法等がある。
これらの方法によって上記式（Ｉ）で示される２−アミ
ノチアゾール酢酸誘導体の塩及びその水和物は、７−ア
ミノセファロスポラン酸誘導体と温和な条件下で容易に
反応し、セファロスポリン系抗生物質誘導体へと導かれ
る。

【００６１】

【発明の効果】本発明によれば、上記式（Ｉ）で示され
た２−アミノチアゾール酢酸塩誘導体が多くの有機溶媒
に対して高い溶解度を有している。そのため、この２−
アミノチアゾール酢酸塩誘導体は、高濃度の有機溶液、
特に塩化メチレンに容易に調合可能であり、貯蔵、運搬
に有利である。さらには、かかる２−アミノチアゾール
酢酸塩誘導体の高濃度有機溶液は、２−アミノチアゾー
ル酢酸誘導体を合成原料とする種々の反応に利用可能で
あり、例えば、酸に変換することなくそのままの形で７
−アミノセファロスポラン酸との縮合反応に供すること
ができる。また、こうした７−アミノセファロスポラン
酸との縮合反応に供した場合、縮合反応に用いる塩基の
量をカルボン酸を中和するに必要な量だけ削減すること
ができるため、極めて経済的であるという利点も有す
る。

【００６２】

【実施例】以下、実施例を掲げて本発明を説明するが、
本発明はこれら実施例に制限されるものではない。また
以下の実施例の中に水及び有機溶媒に対する溶解度が記
載されているが、これらの溶解度はいずれも溶質重量／
溶媒重量×１００％で表される。溶解度の測定方法とし
ては、溶媒の温度を２０〜２１℃に保ちながら溶質を逐
次加え、激しく攪拌して、もうこれ以上溶解しない飽和
状態にした後、さらに同温度で２時間攪拌し、不溶の溶
質をメンブランフィルターで濾別した。

【００６３】実施例１２Ｌの四つ口フラスコに、温度計、冷却管、攪拌翼を取
り付け、２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ酢
酸５７．６ｇ（０．２ｍｏｌ）、炭酸カリウム６０．８
ｇ（０．４４ｍｏｌ）、アセトニトリル１２００ｍｌを
加え、室温で１時間攪拌した。その後、トリチルクロラ
イド５８．５ｇ（０．２１ｍｏｌ）を添加し、さらに１
２時間室温下で攪拌した。

【００６４】反応終了後、アセトニトリルを可能なかぎ
り留去した。反応残渣に酢酸エチル８００ｍｌ，水８０
０ｍｌを加え、有機溶媒への溶解成分を抽出した後、酢
酸エチル溶液を分液し、これに炭酸カリウム１２０ｇを
加えて溶解している水を取り除いた。固液分離した後、
酢酸エチルを７００ｍｌ留去し、ヘキサン１２００ｍｌ
を加えたところ、白色の結晶が析出したので、これを濾
取、真空乾燥したところ、２−（２−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ト
リチルオキシイミノ酢酸カリウムの結晶体を１０５．３
２ｇ得た。

【００６５】このものの赤外吸収スペクトルを測定した
結果、１７２２ｃｍ^-1にカルボニル基に基づく吸収を得
た。カールフィッシャー分析によってその水和量を測定
すると、４／５水和物に相当した。その元素分析値はＣ
６０．０１％、Ｈ４．７０％、Ｎ７．１２％、Ｏ１５．
８２％、Ｓ５．６８％であって組成式Ｃ₂₉Ｈ₂₆Ｎ₃Ｏ₅Ｓ
₁Ｋ・４／５Ｈ₂Ｏ（５８２．１０）に対する計算値であ
るＣ５９．８４％、Ｈ４．７８％、Ｎ７．２２％、Ｏ１
５．９４％、Ｓ５．５１％に良く一致した。

【００６６】さらに、¹Ｈ−核磁気共鳴スペクトル
（δ：ｐｐｍ：テトラメチルシラン基準：重ジメチルス
ルフォキシド溶媒）を測定した結果は以下の通りであっ
た。

【００６７】

【化８】

【００６８】１．４４ｐｐｍにプロトン９個分の一重線
を示し、（ａ）のｔ−ブチル基のプロトンであった。
７．１１ｐｐｍにプロトン１個分の一重線を示し、
（ｂ）の複素環内のプロトンであった。７．２０〜７．
３９ｐｐｍにかけてプロトン１５個分の多重線を示し、
（ｃ）のベンゼン環のプロトンであった。１１．７３ｐ
ｐｍにプロトン１個分の一重線を示し、（ｄ）のアミド
のプロトンであった。

【００６９】上記の結果から、単離生成物が２−（２−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）
−２−（Ｚ）−トリチルオキシイミノ酢酸カリウム・４
／５水和物であることが明かとなり、その収率は９０．
５％であった。

【００７０】また、得られた２−（２−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−
トリチルオキシイミノ酢酸カリウム・４／５水和物の有
機溶媒及び水への溶解度を測定した。その結果を表１に
示した。

【００７１】

【表１】

【００７２】実施例２アルカリ金属塩を炭酸ナトリウム
に、抽出溶媒を塩化メチレンに変更した以外は実施例１
と同様の反応を行った。

【００７３】その結果、２−（２−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−トリ
チルオキシイミノ酢酸ナトリウムの結晶体を８２．７ｇ
得た。

【００７４】このものの赤外吸収スペクトルを測定した
結果、１７２１ｃｍ^-1にカルボニル基に基づく吸収を得
た。カールフィッシャー分析によってその水和量を測定
すると、１／７水和物に相当した。その元素分析値はＣ
６２．７０％、Ｈ４．９１％、Ｎ７．５３％、Ｏ１４．
５９％、Ｓ５．９３％であって組成式Ｃ₂₉Ｈ₂₆Ｎ₃Ｏ₅Ｓ
₁Ｎａ・１／７Ｈ₂Ｏ（５５４．１６）に対する計算値で
あるＣ６２．８６％、Ｈ４．７８％、Ｎ７．５３％、Ｏ
１４．８５％、Ｓ５．７９％に良く一致した。

【００７５】さらに、¹Ｈ−核磁気共鳴スペクトル
（δ：ｐｐｍ：テトラメチルシラン基準：重ジメチルス
ルフォキシド溶媒）を測定した結果は以下の通りであっ
た。

【００７６】

【化９】

【００７７】１．４４ｐｐｍにプロトン９個分の一重線
を示し、（ａ）のｔ−ブチル基のプロトンであった。
７．１１ｐｐｍにプロトン１個分の一重線を示し、
（ｂ）の複素環内のプロトンであった。７．２０〜７．
３９ｐｐｍにかけてプロトン１５個分の多重線を示し、
（ｃ）のベンゼン環のプロトンであった。１１．７３ｐ
ｐｍにプロトン１個分の一重線を示し、（ｄ）のアミド
のプロトンであった。

【００７８】上記の結果から、単離生成物が２−（２−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）
−２−（Ｚ）−トリチルオキシイミノ酢酸ナトリウム・
１／７水和物であることが明かとなり、その収率は７
４．６％であった。

【００７９】また、得られた２−（２−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−
トリチルオキシイミノ酢酸ナトリウム・１／７水和物の
塩化メチレンの２０℃における溶解度を測定したとこ
ろ、３３．４％であり、１．４−ジオキサンに対しては
３９．１％、ｔ−ブタノールに対しては８．７％であっ
た。

【００８０】実施例３アルカリ金属塩を炭酸リチウムに変更した以外は実施例
１と同様の反応を行った。

【００８１】その結果、２−（２−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−トリ
チルオキシイミノ酢酸リチウムの結晶体を５０．０ｇ得
た。

【００８２】このものの赤外吸収スペクトルを測定した
結果、１７２０ｃｍ^-1にカルボニル基に基づく吸収を得
た。カールフィッシャー分析によってその水和量を測定
すると、無水物であった。その元素分析値はＣ６４．８
８％、Ｈ５．０１％、Ｎ７．７４％、Ｏ１４．７９％、
Ｓ６．１６％であって組成式Ｃ₂₉Ｈ₂₆Ｎ₃Ｏ₅Ｓ₁Ｌｉ
（５３５．５４）に対する計算値であるＣ６５．０４
％、Ｈ４．８９％、Ｎ７．８５％、Ｏ１４．９４％、Ｓ
５．９９％に良く一致した。

【００８３】さらに、¹Ｈ−核磁気共鳴スペクトル
（δ：ｐｐｍ：テトラメチルシラン基準：重ジメチルス
ルフォキシド溶媒）を測定した結果は以下の通りであっ
た。

【００８４】

【化１０】

【００８５】１．４４ｐｐｍにプロトン９個分の一重線
を示し、（ａ）のｔ−ブチル基のプロトンであった。
７．１１ｐｐｍにプロトン１個分の一重線を示し、
（ｂ）の複素環内のプロトンであった。７．２０〜７．
３９ｐｐｍにかけてプロトン１５個分の多重線を示し、
（ｃ）のベンゼン環のプロトンであった。１１．７３ｐ
ｐｍにプロトン１個分の一重線を示し、（ｄ）のアミド
のプロトンであった。

【００８６】上記の結果から、単離生成物が２−（２−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）
−２−（Ｚ）−トリチルオキシイミノ酢酸リチウムであ
ることが明かとなり、その収率は４６．７％であった。

【００８７】また、得られた２−（２−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−
トリチルオキシイミノ酢酸リチウムの有機溶媒及び水へ
の溶解度を測定した。溶解度は、その結果を表３に示
す。

【００８８】

【表２】

【００８９】比較例１２Ｌの四つ口フラスコに、温度計、冷却管、攪拌翼を取り
付け、２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ酢酸
８６．３ｇ（０．３ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド６００ｍｌ、炭酸カリウム９２．０ｇ（０．６７
ｍｏｌ）、トリチルクロライド１００．０ｇ（０．３６
ｍｏｌ）を加え、室温で３日間攪拌する。反応終了後、
反応液を濃塩酸１１１ｍｌと氷水１５００ｍｌの混合溶
液に注ぎ込み、酢酸エチル１２００ｍｌで抽出した。抽
出液を、水６００ｍｌ、５％炭酸水素ナトリウム水溶液
６００ｍｌ、２％塩酸水６００ｍｌ、５％食塩水６００
ｍｌで次々と洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮
した。

【００９０】得られた粘ちょうなオイルに塩化メチレン
１０００ｍｌを加えて結晶化させたところ、白色結晶と
して２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（Ｚ）−トリチルオキシイミノ酢
酸を１３９．８ｇ（収率８８．０％）得た。得られた２
−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４
−イル）−２−（Ｚ）−トリチルオキシイミノ酢酸の有
機溶媒及び水への溶解度を測定した。溶解度は、その結
果を表４に示す。

【００９１】

【表３】

【００９２】実施例４１Ｌの四つ口フラスコに、温度計、冷却管、攪拌翼を取
り付け、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）−トリチルオキシイミノ酢酸エチル４２．９５
ｇ（０．１ｍｏｌ）、水酸化ナトリウム４０．０ｇ
（１．０ｍｏｌ）、ジオキサン６００ｍｌを加え８０℃
で３時間攪拌した。反応終了後、ジオキサンを留去し、
析出した結晶を濾過、さらに水３００ｍｌで洗浄し、真
空乾燥を行ったところ、ベージュ色の固体として２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ト
リチルオキシイミノ酢酸ナトリウムを２７．９ｇ得た。

【００９３】このものの赤外吸収スペクトルを測定した
結果、１６００ｃｍ^-1にカルボニル基に基づく吸収を得
た。カールフィッシャー分析によってその水和量を測定
すると、３／２水和物に相当した。その元素分析値はＣ
６０．５８％、Ｈ４．５０％、Ｎ８．８０％、Ｏ１５．
３０％、Ｓ６．８０％であって組成式Ｃ₂₄Ｈ₁₈Ｎ₃Ｏ₃Ｓ
₁Ｎａ・３／２Ｈ₂Ｏ（４７４．４９）に対する計算値で
あるＣ６０．７５％、Ｈ４．４６％、Ｎ８．８６％、Ｏ
１５．１７％、Ｓ６．７６％に良く一致した。

【００９４】さらに、¹Ｈ−核磁気共鳴スペクトル
（δ：ｐｐｍ：テトラメチルシラン基準：重ジメチルス
ルフォキシド溶媒）を測定した結果は以下の通りであっ
た。

【００９５】

【化１１】

【００９６】６．４９ｐｐｍにプロトン１個分の一重線
を示し、（ｂ）の複素環内のプロトンであった。６．９
６ｐｐｍにプロトン２個分の一重線を示し、（ａ）のア
ミノ基のプロトンであった。７．１９〜７．３９ｐｐｍ
にかけてプロトン１５個分の多重線を示し、（ｃ）のベ
ンゼン環のプロトンであった。

【００９７】上記の結果から、単離生成物が２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−トリチル
オキシイミノ酢酸ナトリウム・３／２水和物であること
が明かとなり、その収率は５８．８％であった。

【００９８】また、得られた２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（Ｚ）−トリチルオキシイミノ酢
酸ナトリウム・３／２水和物の酢酸エチルの２０℃にお
ける溶解度を測定したところ、２１．６％であり、塩化
メチレンに対しては５．４％であった。

【００９９】比較例２１Ｌの四つ口フラスコに、温度計、冷却管、攪拌翼を取
り付け、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）−トリチルオキシイミノ酢酸エチル４２．９５
ｇ（０．１ｍｏｌ）、水酸化ナトリウム４０．０ｇ
（１．０ｍｏｌ）、ジオキサン６００ｍｌを加え８０℃
で３時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、５Ｎの塩酸水
２００ｍｌを加え、ジオキサンを留去し、析出した結晶
を濾過、さらに水３００ｍｌで洗浄し、真空乾燥を行っ
たところ、ベージュ色の固体として２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−トリチルオキシイ
ミノ酢酸を３４．０ｇ（収率８０．０％）得た。得られ
た２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−トリチルオキシイミノ酢酸の２０℃における塩
化メチレンへの溶解度を測定したところ、わずかに０．
２％しかなく、同様に酢酸エチルイに対する溶解度も
０．３％に留まった。

【０１００】参考例１塩化カルシウム管を備え付けた１００ｍｌの茄子型フラ
スコに、実施例１で得られた２−（２−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−
トリチルオキシミノ酢酸カリウム・４／５水和物０．５
８ｇ（１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１５ｇ
（１．５ｍｍｏｌ）、塩化メチレン２０ｍｌを加え、氷
冷下攪拌した。この混合溶液に塩化メチレン１０ｍｌに
溶解させたクロロ炭酸メチル０．１９ｇ（１．５ｍｍｏ
ｌ）をゆっくり滴下した後、さらに氷冷下１５分攪拌し
た。

【０１０１】その後、塩化メチレン１０ｍｌに溶解させ
た７−アミノセファロスポラン酸ｔ−ブチルエステル
０．３９ｇ（１．２ｍｍｏｌ）を加え氷冷下１時間、室
温で３時間反応させた。反応終了後、水５０ｍｌを加
え、塩化メチレン層を分離した。

【０１０２】溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで分離精製したところ、ｔ−ブチル７
−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（Ｚ）−トリチルオキシイミノア
セトアミド］−３−アセチルオキシメチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレートを０．５２ｇ（収率６２．８
％）で得た。

【０１０３】参考例２２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−
４−イル）−２−（Ｚ）−トリチルオキシミノ酢酸カリ
ウム・４／５水和物に代えて実施例２で得られた２−
（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−トリチルオキシミノ酢酸ナトリウ
ム・１／７水和物を１ｍｍｏｌ用いた以外は、参考例１
と同様の操作を行った。その結果を、ｔ−ブチル７−
［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−トリチルオキシイミノアセ
トアミド］−３−アセチルオキシメチル−３−セフェム
−４−カルボキシレートを０．５８ｇ（収率７０．０
％）で得た。

【０１０４】参考例３２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−
４−イル）−２−（Ｚ）−トリチルオキシミノ酢酸カリ
ウム・４／５水和物に代えて実施例３で得られた２−
（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−トリチルオキシミノ酢酸リチウム
を１ｍｍｏｌ用いた以外は、参考例１と同様の操作を行
った。その結果を、ｔ−ブチル７−［２−（２−ｔ−
ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）−トリチルオキシイミノアセトアミド］−３−
アセチルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レートを０．５１ｇ（収率６１．４％）で得た。

【０１０５】参考例４塩化カルシウム管を備え付けた１００ｍｌの茄子型フラ
スコに、実施例１で得られた２−（２−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−
トリチルオキシミノ酢酸カリウム・４／５水和物０．５
８ｇ（１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１５ｇ
（１．５ｍｍｏｌ）、塩化メチレン２０ｍｌを加え、氷
冷下攪拌した。この混合溶液に塩化メチレン１０ｍｌに
溶解させたクロロ炭酸メチル０．１９ｇ（１．５ｍｍｏ
ｌ）をゆっくり滴下した後、さらに氷冷下１５分攪拌し
た。

【０１０６】その後、７−アミノセファロスポラン酸
０．３３ｇ（１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．
１４ｇ（１．４ｍｍｏｌ）を溶解させた塩化メチレン１
０ｍｌを加え氷冷下１時間、室温で３時間反応させた。
反応終了後、水５０ｍｌを加え、塩化メチレン層を分離
した。

【０１０７】溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで分離精製したところ、７−［２−（２
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｚ）−トリチルオキシイミノアセトアミ
ド］−３−アセチルオキシメチル−３−セフェム−４−
カルボキシレートを０．３５ｇ（収率４６．８％）で得
た。

フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 277/00 - 277/593 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】下記式（II）【化】（但し、Ｒ¹は水素原子またはアルコキシカルボニル基
である。）で示されるチアゾール誘導体を有機溶媒中、
アルカリ金属塩存在下トリフェニルメチルハライドと反
応させた後、反応液から２−アミノチアゾール酢酸塩誘
導体を塩基性条件下で単離することを特徴とする、下記
式（Ｉ）【化２】（但し、Ｒ ¹ は水素原子またはアルコキシカルボニル基
であり、Ｘはアルカリ金属であり、Ｔｒはトリフェニル
メチル基である。）で示される２−アミノチアゾール酢
酸塩誘導体の製造方法。
【請求項２】請求項１において、式（Ｉ）として記載の
２−アミノチアゾール酢酸塩誘導体が、塩化メチレンに
溶解されてなる有機溶液。