JPH04282388A - ７−置換−３−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３−セフェム化合物の製造法およびその中間体 - Google Patents

７−置換−３−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３−セフェム化合物の製造法およびその中間体

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JPH04282388A
JPH04282388A JP6770991A JP6770991A JPH04282388A JP H04282388 A JPH04282388 A JP H04282388A JP 6770991 A JP6770991 A JP 6770991A JP 6770991 A JP6770991 A JP 6770991A JP H04282388 A JPH04282388 A JP H04282388A
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Shigeto Negi
茂人 根木
Motosuke Yamanaka
基資 山中
Kamamasa Katsu
勝　鎌政
Isao Sugiyama
功 杉山
Takeki Komatsu
雄毅 小松
Atsushi Kamata
厚 鎌田
Akihiko Tsuruoka
明彦 鶴岡
Yoshimasa Machida
町田　善正
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Eisai Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は医薬として優れた作用
を有する新規な抗菌剤７−〔２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−ハイドロキシイミノ−３−ジメチ
ルカルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸　　１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エ
チルエステル（ＩＶ）の製造法およびその中間体および
その塩の新規製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、本化合物は例えば下記の方法によ
り製造されていた。しかしながら、この方法ではアミノ
基、水酸基、カルボン酸基の保護基の導入および脱離が
必要であり、最終工程でのエステル化で副生物が生じ、
収率も工業的に満足できるものではなかった。
【化５】
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は７−〔２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ハイドロキシ
イミノ−３−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸　　１−（イソプロポキシカ
ルボニルオキシ）エチルエステルを製造する際に副生物
を生成することなく、収率も満足しえる新規工業的製造
法を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上に示され
た問題点を解決するために鋭意研究の結果、有用な新規
工業的製造法を開発し本発明を完成させるに至った。
【０００５】すなわち本発明は化学式（Ｉ）
【化６】 で示される７−アミノ−３−セフェム化合物またはその
塩とジケテンとハロゲンとから誘導されるハロゲノアセ
ト酢酸ハライドとを反応させ、一般式（ＩＩ）
【化７】 （式中、Ｘはハロゲン原子を意味する。）に導き、さら
に亜硝酸およびその誘導体によってニトロソ化を行ない
、一般式（ＩＩＩ）
【化８】 （式中、Ｘの意味は前と同じ）に導き、チオ尿素と反応
することで化学式（ＩＶ）
【化９】 で表される７−置換−３−ジメチルカルバモイルオキシ
メチル−３−セフェム化合物またはその塩の製造法、お
よびその中間体に関するもので、化合物（ＩＶ）は経口
投与可能な抗菌剤として有用性の高いセフェム誘導体で
ある。一般式（ＩＩ）のＸとしては、フッソ、塩素、臭
素、ヨウ素が挙げられる。
【０００６】化合物（Ｉ）の製造法は反応式１に示す通
りであり、以下に詳しく説明する。
【化１０】 化合物（ＶＩ）は、化合物（Ｖ）を酸の存在化に加水分
解を行なうことにより得る。好適な酸としては、例えば
塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸、蟻酸、酢酸、トリ
フルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸等の有機酸、三フッ化ホウ素、三塩化アルミニウム
、塩化第二スズ、塩化第二鉄、四塩化チタン、塩化亜鉛
等のルイス酸があげられる。必要に応じて、アニソール
等の陽イオン捕捉剤の存在化に反応を行なうのが好まし
い。加水分解は通常、水、メタノール、エタノール、プ
ロパノール、テトラハイドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、ジオキサン、塩化メチレン等の不活性溶
媒またはそれらの混合溶媒で行なわれる。また、上記酸
を溶媒として用いてもよい。反応は、通常−７８度〜８
０℃で行なうことができるが、好ましくは氷冷下から室
温下で行なわれる。つづくアルカリ金属塩化は、酢酸ソ
ーダ、酢酸カリウム、２−エチルヘキサン酸ソーダ、２
−エチルヘキサン酸カリウム等の有機酸アルカリ金属塩
、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属
水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナ
トリウム等のアルカリ金属炭酸塩などを用いて行なわれ
る。反応は通常、水、メタノール、エタノール、プロパ
ノール、テトラハイドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、ジオキサン、塩化メチレン、酢酸エチル、酢
酸メチル、アセトニトリル等の不活性溶媒またはそれら
の混合溶媒で行なわれる。化合物（ＶＩＩ）は、化合物
（Ｖ）またはその塩と（Ｒ，Ｓ）ヨード−１−（イソプ
ロポキシカルボニルオキシ）エタンを反応して製造でき
る。反応は通常、水、メタノール、エタノール、プロパ
ノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアセトアミド、アセトン、テトラハイドロフラン、
ジオキサン、塩化メチレン、酢酸エチル、酢酸メチル、
アセトニトリル、ベンゼン、トルエン等の不活性溶媒ま
たはそれらの混合溶媒で行なわれる。また、反応は、通
常−７８度〜８０℃で行なうことができるが、好ましく
は氷冷下から室温下で行なわれる。化合物（Ｉ）は化合
物（ＶＩＩ）またはその塩を酸の存在化脱ホルミル化を
行なって製造できる。好適な酸としては、例えば塩酸、
臭化水素酸、硫酸等の無機酸、蟻酸、酢酸、トリフルオ
ロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等
の有機酸があげられる。反応は通常、水、メタノール、
エタノール、プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトン、テト
ラハイドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン等の不活
性溶媒またはそれらの混合溶媒で行なわれる。また、反
応は、通常−５０度〜５０℃で行なうことができるが、
好ましくは氷冷下から室温下で行なわれる。本反応で得
られた化合物（Ｉ）は必要に応じて酸で塩としてもよい
。 好適な酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐
酸、過塩素酸等の無機酸、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有
機酸があげられる。
【０００７】次に化合物（ＩＶ）の製造法について説明
する。化合物（ＩＩ）またはその塩は化合物（Ｉ）と化
合物（ＶＩＩＩ） ＸＣＨ２　ＣＯＣＨ２　ＣＯＯＨ　　（式中、Ｘは前記
と同じ。） またはそのカルボキシ基反応性誘導体またはその塩を反
応させることにより製造できる。化合物（ＶＩＩＩ）の
反応性誘導体としては、酸塩化物、酸臭化物等のような
酸ハロゲン化物が挙げられ、これらの酸ハロゲン化物は
ジケテンとハロゲンとの反応によって得られる。反応は
通常、水、メタノール、エタノール、プロパノール、Ｎ
，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセト
アミド、アセトン、テトラハイドロフラン、ジオキサン
、塩化メチレン、酢酸エチル、酢酸メチル、アセトニト
リル、ベンゼン、トルエン、ピリジン等の不活性溶媒ま
たはそれらの混合溶媒で行なわれる。また、反応は、通
常−７８度〜８０℃で行なうことができるが、好ましく
は氷冷下から室温下で行なわれる。化合物（ＩＩＩ）又
はその塩は、化合物（ＩＩ）またはその塩にニトロソ化
剤を反応させることにより製造できる。ニトロソ化剤と
しては、亜硝酸およびその誘導体、例えば亜硝酸ナトリ
ウム、亜硝酸カリウム等の亜硝酸アルカリ金属、亜硝酸
ブチル、亜硝酸ペンチル、亜硝酸アミル等の亜硝酸アル
キル等が挙げられる。亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウ
ム等の亜硝酸アルカリ金属を使用する場合には、塩酸、
硫酸、蟻酸、酢酸等の無機あるいは有機酸の存在化で行
なうのが好ましい。反応は通常、水、メタノール、エタ
ノール、プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
、アセトン、テトラハイドロフラン、ジオキサン、塩化
メチレン等の不活性溶媒またはそれらの混合溶媒で行な
われる。 また、反応は、通常−７８度〜８０℃で行なうことがで
きるが、好ましくは氷冷下から室温下で行なわれる。化
合物（ＩＶ）は、化合物（ＩＩＩ）またはその塩とチオ
尿素を反応させることにより製造できる。反応は通常、
水、メタノール、エタノール、プロパノール、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
、蟻酸、酢酸、アセトン、テトラハイドロフラン、ジオ
キサン、塩化メチレン、酢酸エチル、酢酸メチル、アセ
トニトリル、ベンゼン、トルエン等の不活性溶媒または
それらの混合溶媒で行なわれる。また、反応は、通常−
７８度〜８０℃で行なうことができるが、好ましくは氷
冷下から室温下で行なわれる。
【０００８】
【実施例】つぎに、この発明を実施例により詳細に説明
する。
【０００９】実施例１ ７−ホルムアミド−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル
オキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウ
ム塩
【化１１】 ７−ホルムアミド−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル
オキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンツヒ
ドリルエステル１３９ｇを塩化メチレン１．４リットル
に溶解後、アニソール６９．５ｍｌ、トリフルオロ酢酸
３４８ｍｌ加え、３０分間攪拌する。反応後、溶媒を減
圧留去後、少量の酢酸エチルに溶解後、ジイソプロピル
エーテルとジエチルエーテルの混液でトリチェレートし
、析出する結晶を濾取する。ついでこれをメタノール５
００ｍｌに溶解した後、酢酸ナトリウム３４．５ｇ、イ
ソプロピルアルコール５００ｍｌ加え、析出する結晶を
濾取する。ジイソピルエーテルで洗浄後、風乾して目的
物８０．２ｇ（収率８２％）を得た。
【００１０】ＮＭＲ（Ｄ２　Ｏ，δ） ２．７５（６Ｈ，ｓ） ３．３０，３．５３（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ
） ４．５３，４．８１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ
） ５．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）５．６１（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）８．０８（１Ｈ，ｓ）
【００１１】実施例２ ７−ホルムアミド−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル
オキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸　　（Ｒ
，Ｓ）１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル
【化１２】 実施例１で得た化合物８４ｇをジメチルホルムアミド４
２０ｍｌに溶解後、氷冷下、（Ｒ，Ｓ）ヨード−１−イ
ソプロポキシカルボニルオキシエタン６１．７ｇを加え
２時間攪拌する。反応後、水−酢酸エチルの混液に投じ
、有機層を分取する。水、１０％チオ硫酸ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を減圧留去後、カラムクロマトに付し、目的物
４４．７ｇ（収率４０％）を得た。
【００１２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　，δ）１．２９〜１
．３４（６Ｈ，ｍ）　　　　　　１．５７〜１．５９（
３Ｈ，ｍ） ２．９１（６Ｈ，ｓ）　　　　　　　　　　　　　　　
　３．４６〜３．６２（２Ｈ，ｍ） ４．８６〜５．２２（４Ｈ，ｍ）　　　　　　５．８８
〜５．９５（１Ｈ，ｍ） ６．３９（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）６．４７（
０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）６．８８〜６．９２（
１／２Ｈ，ｍ） ６．９８〜７．０２（１／２Ｈ，ｍ） ８．２７（０．５Ｈ，ｓ）　　　　　　　　　　　　８
．２８（０．５Ｈ，ｓ）
【００１３】実施例３ ７−アミノ−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸　　（Ｒ，Ｓ）
１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル塩酸塩
【化１３】 実施例２で得た化合物４４．２ｇをメタノール−テトラ
ヒドロフラン（４４０ｍｌ−２２０ｍｌ）の混液に溶解
後、濃塩酸４５ｍｌ加え、室温で５時間攪拌する。反応
後、溶媒を減圧留去後、水−酢酸エチルの混液に投じ、
重曹水でｐＨ６．５に調整する。有機層を分取後、飽和
食塩水で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥後、塩酸の酢
酸エチル溶液を加える。溶媒を減圧留去後、目的物４７
ｇ（収率１００％）得た。
【００１４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　，δ）１．２３〜１
．３０（６Ｈ，ｍ）　　　　　　１．５４〜１．５７（
３Ｈ，ｍ） ２．９０（６Ｈ，ｓ） ３．４９，３．８１（１Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ
） ３．５０，３．８０（１Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ
） ４．８６〜５．２９（５Ｈ，ｍ）　　　　　　６．８３
〜６．８６（１Ｈ，ｍ）
【００１５】実施例４ ７−（４−ブロモ−３−オキソブチリルアミノ）−３−
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸　　（Ｒ，Ｓ）１−（イソプロポ
キシカルボニルオキシ）エチル
【化１４】 ジケテン０．９２ｍｌを塩化メチレン１０ｍｌに溶かし
、−３０℃に冷却し攪拌した。これに臭素０．６６ｍｌ
を含む塩化メチレン溶液３ｍｌを滴下し、４−ブロモ−
３−オキソ酪酸ブロミドを調整した。一方、７−アミノ
−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸　　１−（イソプロピルオ
キシカルボニルオキシ）エチルエステル５．０５ｇをビ
ストリメチルシリルアセトアミド５．８ｍｌと共に、塩
化メチレン６０ｍｌに溶解し、−３０℃にて前記４−ブ
ロモ−３−オキソ酪酸ブロミド溶液を滴下した。ついで
氷冷で１時間攪拌後、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無
水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮した。これを
１５０ｇのシリガルカラムクロマトに付して、目的物４
．８ｇ（収率６８．９％）を得た。
【００１６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　，δ）１．２８〜１
．３４（６Ｈ，ｍ）　　　　　　１．５８（１．５Ｈ，
ｓ） １．６０（１．５Ｈ，ｓ）　　　　　　　　　　　　２
．９２（６Ｈ，ｓ） ３．４９，３．８８（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１９Ｈｚ）３
．５１〜３．７５（２Ｈ，ｍ）　　　　　　４．０３〜
４．０７（２Ｈ，ｍ） ４．８５〜５．２７（４Ｈ，ｍ）　　　　　　５．８０
〜５．９０（１Ｈ，ｍ） ６．９１（０．５Ｈ，ｍ）　　　　　　　　　　　　７
．００（０．５Ｈ，ｍ）
【００１７】実施例５ ７−（４−ブロモ−３−オキソ−２−ヒドロキシイミノ
ブチリルアミノ）−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル
オキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（Ｒ，Ｓ
）１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル
【化
１５】 実施例４で得た化合物４．５ｇを酢酸４５ｍｌに溶解し
、氷冷下亜硝酸ナトリウム０．５８ｇを加え、次いで室
温で１時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減
圧濃縮した。これを１００ｇのシリカゲルクロマトに付
して表記化合物３．７６ｇ（収率７９．６％）を得た。
【００１８】ＮＭＲ　　（ＣＤＣｌ３　，δ）１．３０
〜１．３４（６Ｈ，ｍ）　　　　１．５６〜１．６１（
３Ｈ，ｍ） ２．９３（６Ｈ，ｓ）　　　　　　　　　　　　　　３
．５０〜３．６８（３Ｈ，ｍ） ４．５４（２Ｈ，ｓ）　　　　　　　　　　　　　　４
．８７〜５．３０（４Ｈ，ｍ） ５．８４〜５．９０（１Ｈ，ｍ） ６．９２（０．５Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）７．０１（
０．５Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）９．４０〜９．４５（
１Ｈ，ｍ）
【００１９】実施例６ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−３−Ｎ，
Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸　　１−（イソプロピルオキシカルボ
ニルオキシ）エチル
【化１６】 実施例５で得た化合物１．０ｇをジメチルアセタミド１
５ｍｌに溶解し、チオ尿素０．２４４ｇを加え５℃で１
２時間攪拌した。反応液に酢酸エチル２００ｍｌを加え
、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシムで脱水
し減圧濃縮した。これを酢酸エチル１０ｍｌに溶解し、
イソプロピルエーテル１５０ｍｌに攪拌下、滴下し、析
出する沈澱物を濾取乾燥して表記化合物０．６ｇ（収率
６２．３％）を得た。
【００２０】ＮＭＲ　　（ＣＤＣｌ３　，δ）１．２６
〜１．３７（６Ｈ，ｍ）　　１．５８〜１．６２（３Ｈ
，ｍ） ２．９３（６Ｈ，ｓ）　　　　　　　　　　　　３．５
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ） ３．６０，３．６１（合わせて１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ
） ４．９〜５．２４（３Ｈ，ｍ） ５．０４，５．０７（合わせて１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）
５．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，８Ｈｚ）６．９２
，７．０２（合わせて１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ） ７．０８（１Ｈ，ｓ）
【００２１】実施例７ ７−（４−クロロ−３−オキソブチリルアミノ）−３−
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸　　（Ｒ，Ｓ）１−（イソプロポ
キシカルボニルオキシ）エチル
【化１７】 ジケテン２１ｍｌを塩化メチレン６０ｍｌに溶かし−３
０℃に冷却し、これに塩素ガスを淡黄色になるまでふき
こんだ、過剰の塩素をチッ素ガスで追い出し、さらに減
圧下塩化メチレンを留却した。残渣を蒸留して、４−ク
ロロ−３−オキソ酪酸クロリドをｂｐ８−７　７５〜８
５℃で７．１ｇを得た。一方、７−アミノ−３−Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸　　１−（イソプロピルオキシカルボニ
ルオキシ）エチルエステル３ｇを、塩化メチレン４５ｍ
ｌに溶解し、氷冷下Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン０．９８
ｍｌ加え攪拌した。これに前記４−クロロ−３−オキソ
酪酸クロリド１．２ｇの塩化メチレン１５ｍｌ溶液を−
３０℃にて滴下した。ついで氷冷で１時間攪拌後，水、
飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥し減圧濃縮した。これを７０ｇのシリカゲルクロマト
に付して表記化合物０．５９ｇ（収率２５．１％）を得
た。
【００２２】ＮＭＲ　　（ＣＤＣｌ３　，δ）１．２９
〜１．３３（６Ｈ，ｍ） １．５８，１．５９（１．５Ｈ×２，ｓ）１．５８（１
．５Ｈ，ｓ）　　　　　　　　　　１．５９（１．５Ｈ
，ｓ） ２．９２（６Ｈ，ｓ）　　　　　　　　　　　　　　３
．４６〜４．２６（６Ｈ，ｍ） ４．８５〜５．３５（４Ｈ，ｍ）　　　　５．８０〜５
．８７（１Ｈ，ｍ） ６．９０（０．５Ｈ，ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ）６．９９（０．
５Ｈ，ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ）７．５３（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９Ｈｚ）７．６１（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
【００
２３】実施例８ ７−（４−クロロ−３−オキソ−２−ヒドロキシイミノ
ブチリルアミノ）−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル
オキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（Ｒ，Ｓ
）１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル
【化
１８】 実施例７で得た化合物０．５ｇを塩化メチレン５ｍｌに
溶解し、室温下塩化エセチル０．０９２ｍｌ、亜硝酸イ
ソアミル０．１６７ｍｌを加え、同温度で５．５時間攪
拌した。反応液を水、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し減圧濃縮した。これを１０ｇのシリカ
ゲルクロマトに付して表記化合物０．４８ｇ（収率７７
．３％）を得た。
【００２４】ＮＭＲ　　（ＣＤＣｌ３　，δ）１．２９
〜１．３４（６Ｈ，ｍ） １．５９（１．５Ｈ，ｓ）　　　　　　　　１．６０（
１．５Ｈ，ｓ） ２．９３（３Ｈ，ｓ）　　　　　　　　　　　　３．５
１〜３．６６（２Ｈ，ｍ） ４．７８（２Ｈ，ｓ） ４．８２〜４．９８（１．５Ｈ，ｍ） ５．１４〜５．３１（１．５Ｈ，ｍ） ５．０５〜５．０８（１Ｈ，ｍ）　　５．８４〜５．９
０（１Ｈ，ｍ） ６．９１（０．５Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）７．００（
０．５Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）９．３５〜９．４０（
１Ｈ，ｍ）
【００２５】実施例９ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−ハイドロキシイミノアセタミド）−３−Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸　　（Ｒ，Ｓ）１−（イソプロポキシカ
ルボニルオキシ）エチル
【化１９】 実施例８で得た化合物０．４８ｇをジメチルアセタミド
７ｍｌに溶解しチオ尿素０．１２６ｇを加え５℃で１６
時間攪拌した。反応液に酢酸エチル８０ｍｌを加え水、
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水し減
圧濃縮した。これを酢酸エチル５ｍｌに溶解しイソプロ
ピルエーテル７０ｍｌに攪拌下滴下し、析出する沈澱物
を濾取乾燥して表記化合物０．２５２ｇ（収率５０．６
％）を得た。このものは実施例６で得られた化合物とＮ
ＭＲ，ＨＰＬＣは、一致した。

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　化学式（Ｉ） 【化１】 で表される７−置換−３−ジメチルカルバモイルオキシ
    メチル−３−セフェム化合物またはその塩
  2. 【請求項２】
    　　一般式（ＩＩ） 【化２】 （式中、Ｘはハロゲン原子を意味する。）で表される７
    −置換−３−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３−
    セフェム化合物またはその塩
  3. 【請求項３】　　一般式（ＩＩＩ） 【化３】 （式中、Ｘは前記と同じ意味を示す。）で表される７−
    アミノ−３−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３−
    セフェム化合物またはその塩
  4. 【請求項４】　　化学式（Ｉ）で示される化合物または
    その塩とジケテンとハロゲン原子とから誘導されるハロ
    ゲノアセト酢酸ハライドとを反応させ一般式（ＩＩ）で
    表される化合物に導き、さらに亜硝酸およびその誘導体
    によってニトロソ化を行ない、一般式（ＩＩＩ）で表さ
    れる化合物に導き、チオ尿素と反応させることにより，
    化学式（ＩＶ） 【化４】 で表される７−置換−３−ジメチルカルバモイルオキシ
    メチル−３−セフェム化合物またはその塩の製造法
JP6770991A 1990-11-09 1991-03-08 ７−置換−３−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３−セフェム化合物の製造法およびその中間体 Pending JPH04282388A (ja)

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