NO302417B1

NO302417B1 - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 7-acyl-3-(substituerte carbamoyloxy)cefem-forbindelser

Info

Publication number: NO302417B1
Application number: NO914375A
Authority: NO
Inventors: Shigeto Negi; Motosuke Yamanaka; Kanemasa Katsu; Isao Sugiyama; Yuuki Komatu; Atsushi Kamata; Akihiko Tsuruoka; Yoshimasa Machida
Original assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1990-11-09
Filing date: 1991-11-08
Publication date: 1998-03-02
Also published as: IL99898A0; CN1056847C; NO914375L; KR920009834A; EP1074553A1; CN1038589C; PT99468A; ATE200291T1; IL99898A; DE69132580D1; PT99468B; US5587473A; CA2054895A1; FI915245A0; JPH0692969A; DE69132580T2; JPH1067784A; EP0484966A3; KR0166378B1; US5604217A

Description

Bakgrunn for oppfinnelsen

1) Område for oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av 3-(substituerte carbamoyloxy)-3-cefem-derivater med glimrende effekt som legemidler.

2) Beskrivelse av beslektet teknikk

Japansk offentliggjørelsesskrift 34794/1978 beskriver usubstituerte eller lavere-alkylsubstituerte 3-carbamoyloxy-3-cefemderivater innbefattende forbindelsene representert ved den følgende formel:

hvori Y betegner et hydrogenatom eller et nucleofil-t forbindel-ses residuum.

I tillegg beskriver japansk patentsøknad nr. 44714/ 1989 forbindelser representert ved den følgende formel:

hvori R 6 betegner en aminogruppe eller en acylaminogruppe, R<7>betegner en carboxylgruppe eller en beskyttet carboxylgruppe, gruppen representert ved formelen representerer en di-{Lavere) alkylaminogruppe, en (lavere) alkylaminogruppe, en mettet, 5- eller 6-leddet, heterocyklisk (lavere) alkylaminogruppe inneholdende 1-4 nitrogenatomer, hvilken alkylaminogruppe eventuelt er substituert med én eller flere lavere alkylgrupper, eller en mettet 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe inneholdende 2-4 nitrogenatomer, hvilken heterocykliske gruppe eventuelt er substituert med én eller flere lavere 0 1 f alkyl-eller hydroxy(lavere)alkylgrupper, X er -S- eller -S-,

og den stiplede linje indikerer en 2- eller 3-cefemring.

Videre beskriver japansk patentpublikasjon nr. 46474/ 1991 cefemforbindelser representert ved følgende formel:

hvori R"<*>" er en amino- eller hydroxylgruppe som eventuelt kan være beskyttet, R<3>er et hydrogenatom, R<5>er en hydroxylgruppe eller en substituert eller usubstituert alkoxylgruppe, R g er et hydrogenatom, Q betegner en carbon-carbonbinding for dannelse av en 3-substituert-3-cefem-4-carboxylsyre, og R representerer en esterrest.

Flere typer av semisyntetiske cefalosporiner er nå anvendt for behandling av forskjellige infeksiøse sykdommer. Ingen av disse er imidlertid tilfredsstillende som antibakterielle midler som har sterke.antibakterielle aktiviteter, og som i særdeleshet kan doseres oralt.

Sammendrag av oppfinnelsen

Som et resultat av grundig forskning har foreliggende oppfinnere funnet at visse nye 3-substituerte carbamoyloxy-3-cefemderivater har glimrende antibakterielle aktiviteter overfor forskjellige patogene fungi, og deres farmakologisk-beskyttede derivater absorberes greit gjennom spisetrakten, danner ikke-esterderivater umiddelbart etter deres absorpsjon og er således anvendbare som antibakterielle preparater for oral administrering, hvilket førte til fullførelse av foreliggende oppfinnelse.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer derfor en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser representert ved formel (1):

N n C-CONH\ 0

11 A II >7 "j II /R2

H2N^S^ N I O J-N^T 1-CH20CNNRJv '

Ri r<4>

hvori A betegner en -CH=gruppe; R<1>betegner en hydroxylgruppe, en lavere alkoxygruppe, en fluorsubstituert lavere alkoxygruppe eller en hydroxylgruppe beskyttet med acetyl; R<2>ogR<3>er like eller forskjellige og betegner individuelt en lavere alkylgruppe eller en hydroxy1substituert lavere alkylgruppe, eller

gruppen representert ved formelen

betegner og R4 angir en carboxylgruppe fra COOX hvori X = H eller Na, proxetil og pivaloyloxymethyl eller

hvori R<5>er forgrenet eller lineært lavere alkyl, og n er 0 eller 1; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

7-acyl-3-substituert carbamoyloxy-3-cefem-forbindelser (1) og deres farmasøytisk akseptable salter har sterke antibakterielle aktiviteter og kan administreres oralt.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

Illustrative eksempler på farmasøytisk akseptable salter innbefatter alkalimetallsalter slik som natrium- og kaliumsalter; ammoniumsalter; kvaternære ammoniumsalter slik som tetraethylammonium- og betainsalter; jordalkalimetallsalter slik som calsium- og magnesiumsalter; uorganiske syre salter slik som hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfat, carbonat og bicarbonat; organiske carboxylater slik som acetat, maleat, lactat og tartrat; organosulfonater slik som methansulfonat, hydroxymethansulfonat, hydroxyethansulfonat, taurinsalt, benzensulfonat og toluensulfonat; aminosyresalter slik som argininsalt, lysinsalt, serinsalt, aspartat, glutamat og glycinsalt; og aminsalter slik som trimethylaminsalt, triethylaminsalt, pyridinsalt, procainsalt, picolinsalt, dicyklohexylami<«>nsalt, N,N" -dibenzylethylendiaminsalt, N-methylglucaminsalt, diethanolaminsalt, triethanolaminsalt, tris(hydroxymethylamino)methansalt og fenethylbenzylaminsalt.

Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at

A. en forbindelse representert ved formel (2):

hvori R2 og R<3>har de ovenfor angitte betydninger, eller et salt derav, og R<4a>er en carboxylgruppe beskyttet med benzhydryl, omsettes med en forbindelse representert ved formel (3):

hvori R<6>betegner en aminogruppe eller en aminogruppe beskyttet med tritylgruppe, A har de samme betydninger som definert ovenfor, og R<la>er en hydroxylgruppe beskyttet med trityl, methyl eller fluormethyl eller acetyl, eller et reaktivt syrederivat derav eller et salt derav; og deretter eventuelt fjerning av den beskyttende gruppe av amino-, carboxyl- og hydro-xylgruppen, og eventuelt beskyttelse av carboxylgruppen med en beskyttende gruppe valgt fra X, eller

B. for fremstilling av en forbindelse representert ved følgende formel (5):

hvori R2 og R<3>er like eller forskjellige og representerer individuelt en lavere alkylgruppe, en hydroxylsubstituert lavere alkylgruppe, eller hvor gruppen representert ved formel betegner og R4 angir en carboxylgruppe fra COOX hvori X=Heller Na, proxetil og pivaloyloxymethyl eller hvor R5har samme betydning, som definert ovenfor, eller et salt derav, at en forbindelse representert ved følgende formel (4):

hvoriR<2>, R3 og R<4>har de ovenfor angitte betydninger og X<a>betegner et halogenatom, eller et salt derav, omsettes med thiourea, og om nødvendig fjerning av den beskyttende gruppe av carboxylgruppen.

Fremstillinasprosess 1

Forbindelsen representert ved formel (1) eller et salt derav kan erholdes ved omsetning av en forbindelse representert ved den følgende formel: hvori R<2>og R3 har de samme betydninger som definert ovenfor ogR<4a>er en carboxylgruppe beskyttet med benzhydryl eller et salt derav, med en forbindelse representert ved den følgende formel (3):

hvori A har de samme betydninger som definert ovenfor, og hvor R<6>representerer en aminogruppe eller aminogruppe beskyttet med trityl ogR<la>er en hydroxylgruppe beskyttet med tri tyl, eller et reaktivt syrederivat derav eller et salt derav, og om nødvendig, at den beskyttende gruppe fjernes, eller at carboxylgruppen beskyttes med en beskyttende gruppe.

Forbindelsen (3) kan omsettes i nærvær av et konden-sasjonsmiddel [et carbodiimid (N,N'-dicyklohexylcarbodiimid eller lignende), en carbonylforbindelse Ccarbonyldiimidazol eller lignende), et isoxazoliumsalt, eller en acylaminofor-bindelse (2-ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydroxykiriolin ' eller lignende)]. Anvendbare eksempler på dets reaktive syre-derivater innbefatter syreanhydrider [symmetriske syreanhydrider, blandede syreanhydrider (blandede syreanhydrider av mineralsyrer (fosforsyre, svovelsyre, carbonat-halvestere eller lignende) og organiske syrer (alkansyrer, aralkansyrer, sulfonsyrer og lignende), etc], syrehalogenider, aktive estere [estere med N-hydroxyforbindelser (estere med N-hydroxy-succinimid eller N-hydrofthalimid)], thiolestere (aralkylthiol-estere, heterocykliske thiolestere etc), og arylestere (fenyl-ester, halofenylestere, nitrofenylestere etc).

Den ovenfor angitte reaksjon kan utføres ved en reaksjonstemperatur på fra -50° C til +50° C i et inert løsningsmiddel slik som diklormethan, kloroform, tetrahydrofuran, aceton, ethylacetat, methanol, ethanol, dimethylsulfoxyd, N,N-dimethylformamid, benzen, toluen eller hexan.

Fjerning av hver beskyttende gruppe, beskyttelse av carboxylgruppen med en beskyttende gruppe og saltdannelses-reaksjonen kan utføres ved metoder vel kjent innen faget.

Avbeskyttelse av den beskyttede carboxylgruppe kan utføres ved hydrolyse i nærvær av en syre. Her innbefatter foretrukne eksempler på syrer uorganiske syrer slik som saltsyre, hydrobromsyre og svovelsyre; organiske syrer slik som maursyre, .eddiksyre, trifluoreddiksyre, methansulfonsyre og p-toluensulfonsyre; og Lewis-syrer slik som bortrifluorid, aluminiumtriklorid, tinn(II)-klorid, jern(II)-klorid, titan-tetraklorid og sinkklorid. Det foretrekkes å utføres reaksjonen i nærvær av en kationutvasker slik som anisol om nødvendig.-Hydrolysen utføres generelt i et inert løsningsmiddel slik som vann, methanol, ethanol, propanol, tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamid, dioxan eller methylenklorid, eller i et blandet løsningsmiddel méd; .to eller flere slike inerte løs-ningsmidler. Syrenes eksemplifisert ovenfor kan anvendes som løsningsmiddel. Selv om reaksjonen generelt kan utføres ved -78° C til 80° C, foretrekkes det å utføre den ved en temperatur varierende fra isavkjøling til romtemperatur.

Fjerning av den beskyttende gruppe fra den beskyttede aminogruppe kan utføres i nærvær av en syre..i .henhold til vanlige metoder. Foretrukne eksempler på syrer innbefatter uorganiske syrer slik som saltsyre, hydrobromsyre og svovelsyre; og organiske syrer slik som maursyre, eddiksyre, trifluoredik-syre, methansulfonsyre og p-toluensulfonsyre.

Reaksjonen utføres generelt i et inert løsningsmiddel slik soirr vann, methanol, ethanol, propanol, N,N-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, aceton, tetrahydrofuran, dioxan eller methylenklorid; eller i et blandet løsningsmiddel av to eller flere av slike inerte løsningsmidler. Reaksjonen kan utføres generelt ved -50° C til 50° C, men utføres fortrinnsvis ved en temperatur varierende fra iskjøling til romtemperatur.

Fremstillingsprosess 2

Forbindelsen representert ved følgende formel (5):

2 3 4 hvori R , R , R og har de samme betydninger som definert ovenfor eller et salt derav, kan erholdes ved omsetning av forbindelsen representert ved følgende formel (4): 2 3 4 hvori R , R , R og

har de samme betydninger som defi-

nert ovenfor og X betegner et halogenatom eller et salt derav, med thiourea, og om nødvendig, fjerning av den beskyttende gruppe av carboxylgruppen eller beskyttelse av carboxylgruppen med en beskyttende gruppe.

Reaksjonen utføres generelt i et inert løsningsmiddel slik som vann, methanol, ethanol, propanol, N,N-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, maursyre, eddiksyre, aceton, tetrahydrofuran, dioxan, methylenklorid, ethylacetat, methylacetat, acetonitril,., benzen eller toluen; eller i et blandet løsningsmiddel med to eller flere av slike inerte løsningsmid-ler. Reaksjonen kan utføres generelt ved -78° C til 80° C, men fortrinnsvis ved en temperatur varierende fra isavkjøling til romtemperatur.

I de ovenfor angitte Fremstillingsprosesser 1-2 for forbindelsene, kan målforbindelsene (1) og (5) hver erholdes ved utførelse av reaksjonen under anvendelse av sulfoxyd-derivatet av den tilsvarende cefemring i stedet for utgangs-forbindelsen (2) eller (4).

Deretter kan mellomprodukter som er anvendbare ved fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles for eksempel ved de etterfølgende beskrevne fremgangsmåter.

a) Framstillingsprosess A

En forbindelse representert ved følgende formel:

2 3 4 hvori R , R , R og har de ovenfor angitte betydninger og R^ betegner en amino- eller beskyttet aminogruppe, eller et salt derav, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse representert ved_følgende formel (9): hvori Y er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, et halogenatom eller en nitrogruppe, hvilken Y eventuelt er substituert med én til fem av disse grupper som kan være like eller forskjellige, og hvor R 5 har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav, med en forbindelse representert ved følgende formel: 2 3 hvori R , R og

har de ovenfor angitte betydninger,

eller et salt derav, i et inert løsningsmiddel, og eventuelt beskyttelse av carboxylgruppen.

Reaksjonen utføres generelt i et inert løsningsmiddel slik som vann, methanol, ethanol, propanol, aceton, methyl-ethylketon, tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, N,N-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, benzen, methylenklorid eller kloroform; eller i et blandet løsningsmiddel av to eller flere av slike inerte løsningsmidler.

Selv om reaksjonen generelt kan utføres ved -78° C til 80° C, foretrekkes det å utføre den ved et temperaturområde varierende fra isavkjøling til romtemperatur. Med hensyn til reaksjonstiden er det generelt tilstrekkelig å utføre reaksjonen i fra bare 10 minutter til 1 time.

Eksempler på den amino-beskyttende .gruppe representert ved R 5 er slxk som .for den amino-beskyttende gruppe repre-R^.

Forbindelsen fremstilt ved denne fremgangsmåte kan anvendes som et mellomprodukt for forbindelsen ifølge oppfinnelsen representert ved formel (1) ved fjerning av den amino-beskyttende gruppe eller beskyttelse av carboxylgruppen med en beskyttende gruppe om nødvendig. Fjerning av den amino-beskyttende gruppe eller beskyttelse av carboxylgruppen kan utføres ved kjente metoder innen faget, hvilke metoder er blitt beskrevet ved Fremstillingsprosess 1.

b) Fremstillingsprosess B

En forbindelse representert ved følgende formel (7):

4 5 hvori R og R har de ovenfor angitte betydninger, fremstilles ved omsetning av en forbindelse representert ved følgende formel (12):

hvori R 4 og R 5 har de ovenfor angitte betydninger eller et salt derav, med fosgen eller et fosgenderivat i nærvær av en base. Deretter omsettes den resulterende forbindelse med en

forbindelse representert ved følgende formel:

2 3 hvori R og R har de ovenfor angitte betydninger eller et salt derav, under dannelse av en forbindelse representert ved følgende formel (8): 2 3 4 5 hvori R , R , R , R og

har de ovenfor angitte betydninger.

Egnede eksempler på basen i den ovenfor angitte reaksjon innbefatter hydroxyder eller carbonater av alkalimetal-ler eller jordalkalimetaller, slik som natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd, bariumhydroxyd, magnesiumhydroxyd, natriumcarbonat, natriumhydrogencarbonat, kaliumcarbonat; tertiære aminer slik som triethylamin, tributylamin, N-methylmorfolin, pyridin, toluidin, lutidin og N,N-dimethylaminopyridin.

Eksempler på fosgenderivatet innbefatter triklor-methylklorformiat og bis(triklormethyl)-carbonat.

Reaksjonen utføres generelt i et inert løsningsmiddel slik som N,N-dimethylformamid, aceton, acetonitril, tetrahydrofuran, diklormethan, kloroform eller ethylacetat; eller i et blandet løsningsmiddel av to eller flere av slike inerte løsningsmidler. Reaksjonen kan generelt utføres ved -100° C til 30° C, men fortrinnsvis ved et temperaturområde på fra

-78° C til 0° C.

Forbindelsene fremstilt ved denne fremgangsmåte kan anvendes som mellomprodukter for forbindelsene ifølge oppfinnelsen representert ved formel (1) ved fjerning av den amino-beskyttende gruppe eller beskyttelse av carboxylgruppen med en beskyttende gruppe om nødvendig. Deres fjerning eller beskyttelse kan utføres ved metoder vel kjent innen faget, hvilke metoder er blitt beskrevet i Fremstillingsprosess 1.

c) Fremstillingsprosess C

N,N'-carbonyldiimidazol omsettes med en forbindelse

representert ved følgende formel (13)

hvor R 4 har den samme betydning som angitt ovenfor og R5::<a>betegner en beskyttet aminogruppe, eller med et salt derav, for å omdanne sistnevnte til et aktivt derivat. Det aktive derivat omsettes ytterligere raed en forbindelse representert ved formelen: 2 3 hvori R , R og har de ovenfor angitte betydninger, eller et salt derav. Om nødvendig kan aminogruppen avbeskyttes, under dannelse av en forbindelse representert med følgende formel 2 3 4 c hvori R,R,R,R og

har de ovenforbeskrevne

betydninger.

Reaksjonen utføres generelt i et inert løsningsmiddel slik som vann, methanol, ethanol, propanol, aceton, methyl-ethylketon, tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, N,N-dimethy1-formamid, N,N-dimethylacetamid, benzen, methylenklorid eller kloroform; eller i et blandet løsningsmiddel av to eller flere

av slike inerte løsningsmidler.

Forbindelser-fremstilt ved denne fremgangsmåte kan anvendes som mellomprodukter for forbindelsene ifølge oppfinnelsen representert ved formel (1) ved fjerning av enhver amino- og/eller carboxyl-beskyttende gruppe, eller en beskyt-telse av carboxylgruppen med en beskyttende gruppe om nødvendig. Avbeskyttelsen kan utføres med metoder vel kjent innen faget, hvilke metoder er beskrevet i Fremstillingsprosess 1.

d) Fremstillingsprosess D

En forbindelse representert ved følgende formel (14)

2 3 4 hvori R ,. R , R og

har de ovenfor angitte betydninger

og X betegner et halogenatom, kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen representert ved formel (2) eller et salt derav, med en forbindelse representert ved følgende formel:

X.CH2COCH2COOH

hvori X har den ovenfor angitte betydning, eller med et salt eller et carboxyl-reaktivt derivat derav.

Eksempler på det reaktive derivat innbefatter syrehalogenider slik som syreklorid og. syrebromid. Disse syrehalogenider kan hvert erholdes med et tilsvarende diketen og halogen.

Reaksjonen!utføres generelt i et inert løsningsmiddel slik som vann, methanol, ethanol, propanol, N,N-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, aceton, tetrahydrofuran, dioxan, methylenklorid, ethylacetat, methylacetat, acetonitril, benzen, toluen eller pyridin; eller i et blandet løsningsmiddel av to eller flere slike inerte løsningsmidler. Reaksjonen kan utføres generelt ved -78° C til 80° C, men fortrinnsvis ved et temperaturområde fra isavkjøling til romtemperatur.

Forbindelsen representert ved følgende formel (4) : hvori R<2>, R<3>, R4, X og

har de samme betydninger,

eller et salt derav, kan fremstilles ved omsetning av et nitroserende middel med en forbindelse representert ved formel (14) eller dens salt.

Eksempler på det nitroserende middel innbefatter svovelsyre og dens derivater, for eksempel alkalimetall-nitritter slik som natriumnitritt og kaliumnitritt; og alkyl-nitritter slik som butylnitritt, pentylnitritt og amylnitritt. Når et alkalimetallnitritt slik som natriumnitritt eller kaliumnitritt anvendes, foretrekkes det å utføre nitroseringen i nærvær av en uorganisk eller organisk syre slik som saltsyre, svovelsyre, maursyre eller eddiksyre.

Reaksjonen utføres generelt i et inert løsningsmiddel slik som vann, methanol, ethanol, propanol, N,N-dimethylformamid, aceton, tetrahydrofuran, dioxan eller methylenklorid; eller i et blandet løsningsmiddel av to eller flere av slike inerte løsningsmidler. Reaksjonen kan generelt utføres ved -78° C til 80° C, men fortrinnsvis ved en temperatur varierende fra isavkjøling til romtemperatur.

e) Fremstillingsprosess E

En forbindelse representert ved følgende formel (17):

hvori R4 a betegner en beskyttet carboxylgruppe, R 5 og Y har de ovenfor angitte betydninger, eller et salt derav, kan erholdes i høyt utbytte ved omsetning i nærvær av en base, av en forbindelse representert ved følgende formel (15): 4 5 hvori R a og R har de ovenfor angitte betydninger, eller et salt derav, med en forbindelse representert ved følgende formel (16):

hvori X og Y har de ovenfor angitte betydninger.

Deretter fjernes den carboxyl-beskyttende gruppe fra den resulterende forbindelse, under dannelse av en forbindelse representert ved etterfølgende formel (9):

hvori R 5 og Y har de ovenfor angitte betydninger, eller et salt derav. Fjerning av den carboxyl-beskyttende gruppe utføres ved metodene beskrevet i Fremstillingsprosess 1.

Eksempler på det ovenfor beskrevne salt av forbindelsene representert ved formelen (15) innbefatter alkalimetallsalter (natriumsalt, kaliumsalt, etc.) , jordalkalimetallsalter (calsiumsalt, magnesiumsalt, etc.), ammoniumsalt, organiske aminsalter (trimethylaminsalt, triethylaminsalt, etc.), organiske syresalter (formiat, trifluoracetat, toluensulfonat, etc.) ; og uorganiske syresalter (hydroklorid, sulfatete).

Egnede eksempler på basen innbefatter alkalimetallsalter og jordalkalimetallsalter, slik som

natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd, bariumhydroxyd, magnesiumhydroxyd, natriumcarbonat, kaliumcarbonat, natriumhydrogencarbonat, kaliumhydrogencarbonat; alkalimetall eller jordalkalimetallsalter av organiske syrer, slik som natriumacetat, kaliumacetat, bariumacetat og magnesiumacetat; og tertiære aminer slik som triethylamin, tributylamin, N-methylmorfolin, pyridin, toluidin, lutidin og N,N-dimethylaminopyridin.

Reaksjonen utføres vanligvis i et inert løsningsmid-del slik som N,N-dimethylformamid, aceton, acetonitril, tetrahydrofuran, dioxan, diklormethan, kloroform, ethylacetat, methylacetat, benzen, toluen eller hexan, eller i et blandet løsningsmiddel av to eller flere slike inerte løsningsmidler.

Selv om reaksjonen kan utføres generelt ved -78° C til 80° C, foretrekkes det å utføre den ved en temperatur varierende fra isavkjøling til romtemperatur.

I Fremstillingsprosesser A-E for mellomproduktfor-bindelser, kan målforbindelsene (4), (8) og (9) også erholdes ved anvendelse, i stedet for utgangsforbindelsene (9), (12), (13), (14) og (15), av deres sulfoxidoderivater, og deretter å utføre reduksjonen etter reaksjonene.

Blant de ovenfor beskrevne mellomprodukter, er forbindelsene representert ved følgende formel (6):

hvori R<2>og R<3>er like eller forskjellige og betegner individuelt en lavere alkylgruppe, en hydroxylsubstituert lavere alkylgruppe, eller hvor gruppen representert ved formel betegner R<4a>betegner en carboxylgruppe beskyttet med benzhydryl eller proxetil, og R<5>betegner NH2, NHCHO,

hvor X er halogen,

eller et salt derav.

Gjenstand for oppfinnelsen er også forbindelse representert ved følgende formel (4): hvori R2 og R<3>er methylgrupper; R4 betegner en carboxylgruppe fra COOX hvori X = H eller Na, proxetil og pivaloyloxymethyl eller hvori R<5>er forgrenet eller lineært lavere alkyl, og n er 0 eller 1, og X<a>betegner et halogenatom, eller et salt derav.

For å demonstrere effektiviteten av forbindelsene

i henhold til foreliggende oppfinnelse, ble de minimale inhiberende konsentrasjoner (MIC) av visse representative forbindelser erholdt i eksemplene som følger, overfor for- r

skjellige fungi, og deres utskillelseshastigheter i urin etter oral administrering målt, og et in vivo forsøk for behandling av respirasjonsinfisert modellmus ble utført under anvendelse av slike representative forbindelser.

a) Resultatene av målingene av MIC overfor forskjellige fungi er vist i Tabell 1.

Forbindelse A i tabell 1 er den følgende forbindelse. Forbindelse A: 7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cefem-4-carboxylsyre.

Som det fremgår av tabell 1, har forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen glimrende antibakteriell aktivitet og er anvendbare spesielt som de med sterk antibakteriell aktivitet overfor Haemophilus influenzae.

b) Biotilgjengelighet

Visse representative forbindelser fremstilt i henhold

til den foreliggende oppfinnelse ble hver suspendert i en CMC-Na-løsning. Den resulterende suspensjon ble administrert oralt til mus i en dose på 20 mg/kg. Urea utskilt i løpet av 6 timer etter administrering .ble oppsamlet. Utskillelseshastigheten i urea og biotilgjengelighet som ble målt er vist,i tabell 2.

Forbindelser B, C.og D i tabell 2 er som følger: Forbindelse B: Pivaloyloxymethyl 7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cefem-4-carboxylat.

Forbindelse C:

1-(isopropyloxycarbonyloxy)ethyl-7-[ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-carbamoyloxy-methyl-3-cefem-4-carboxylat.

Forbindelse D: Pivaloyloxymethyl-7-[ (/Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cefem-4-carboxylat.

c) Behandlingsresultater av respirasjons-infiserte mus

En bakterie-holdig løsning ble inokulert i nasal-hulrommet i hver mus, etterfulgt av oral administrering av en suspensjon av én av forbindelsene i en CMC-Na-løsning 1 time senere hvor bakteriene var Haemophilus influenzae eller fire timer senere når bakterien var Klebsiella pneumoniae. Antal-let av intrapulmonare levedyktige celler av bakterien ble tellet etter 24 timer etter infeksjonen. Målegrensen er representert ved følgende formel:

Log CFU/lunge = 1,4-8

hvori CFU er den koloni-dannende enhet.

Når ingen koloni ble observert, ble bakterien betraktet som å være blitt utryddet og Log CFU/lunge ble ber-eg-net til å være 1. Resultatene er vist i tabeller 3 og 4.

Forbindelser E og F i Tabell 3 er som følger: 1-(isopropyloxycarbonyloxy)ethyl-7-[(Z)-2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido]-3-methoxymethyl-3-cefem-4-carboxylat.

Forbindelse F:

7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacet-amido]-3-vinyl-3-cefem-4-carboxylsyre.

Forbindelse C i Tabell 4 er den samme som den i Tabell 2, og forbindelse F i Tabell 4 er den samme som den i Tabell 3.

Som det fremgår fra de ovenfor angitte tabeller har forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen egenskaper som glimrende oralt antibakterielle midler.

Den akutte toksisitet, LD50(mus, p.o.) av forbindelsene var alle 2 g/kg eller større.

For anvendelse av forbindelsene som antibakterielle preparater, kan de administreres oralt eller parenteralt i 1-4 porsjoner i en total daglig dose på 100 mg til 5 g generelt. Dosen varierer avhengig av alder og tilstander.

Doserbare preparater innbefatter .tabletter, granuler, pulvere, kapsler, siruper, væsker, etc. Hvert av disse preparater kan formuleres på kjent måte innen faget, ved tilsetning

av kjente eksipienter.

De etterfølgende eksempler beskriver oppfinnelsen.

Utgangsmaterialer anvendt for fremstiling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen beskrives som fremstillingseksemp-ler.

I eksemplene betegner "Tr" en (CgH5)3C-gruppe, "BH" en (CgH^)2<C>H-gruppe, og Me en methylgruppe.

Fremstillingseksempel 1

Benzhydryl- 7- thienylacetamido- 3- N, N- dimethylcarbamoyloxymethyl- 3- cefem- 4- carboxylat- l- oxyd

En løsning av 30 g (0,058 mol) benzhydryl-7-thienyl-

acetamido-3-hydroxymethyl-3-cefem-4-carboxylat i 600 ml tetrahydrofuran ble omrørt under isavkjøling, til hvilken 11,25 g (0,069 mol) N,N<1->carbonyldiimidazol ble tilsatt, etterfulgt av omrøring under isavkjøling i ytterligere 3 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt 1 liter ethylacetat, og den resulterende blanding ble vasket med 400 ml vann. Det organiske lag ble omrørt under isavkjøling, etterfulgt av tilsetning av 12 g (0,075 mol) av en 50 % vandig dimethylaminløsning. Kompo-nentene ble omsatt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble tørket lover vannfritt magnesiumsulfat og ble deretter konsentrert, hvorved en blanding av benzhydryl-7-thienylacetamido-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cefem-4-carboxylat og benzhydryl-7-thienylacetamido-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-2-cefemT4-carboxylat ble erholdt (24 g).

> Til en løsning av 400 ml av den resulterende blanding i tetrahydrofuran ble tilsatt en løsning av 20 g (0,116 mol) m-klorperbénzosyre i 100 ml tetrahydrofuran i porsjoner, etterfulgt av omrøring i 1,5 timer under isavkjøling. Reak-

sjonsblahdingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble vasket med ether. Etter ytterligere konsentrering under redusert trykk ble residuet renset ved kromatografi på en silicagelkolonne, under dannelse av tittelforbindelsen (7,5 g; utbytte: 21

NMR (CDC13, 6) :

2,84(3H,s), 2,92(3H,s), 3,23,3,88(2H,ABq,J=18Hz),

3,88(2H,s), 4,48(2H,d,J=4Hz), 4,78,5,34 (2H,ABq,

J=8Hz), 6,15 (lH,dd,J=4Hz,8Hz), 6,90-7,10(2H,m),

6,97(lH,s), 7,2-7,6 (HH,m)

Fremstillingseksempel 2

Benzhydryl- 7- thienylacetamido- 3- N, N- dimethylcarbamoyloxymethyl- 3- cefem- 4- carboxylat

En løsning av 5 g (8,2 mmol) benzhydryl-7-thienylacetamido-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cefem-4-carboxylat-l-oxyd som ble erholdt i Fremstillingseksempel 1, i 50 ml N,N-dimethylformamid ble omrørt under isavkjøling, etterfulgt av tilsetning av 2,5 g (18 mmol) fosfortriklorid. Den resulterende løsning ble omrørt i 30 minutter og ble tilsatt 500 ml ethylacetat. Den resulterende blanding ble vasket med vann og en mettet vandig natriumkloridløsning, og ble deretter tilsatt vannfritt magnesiumsulfat. Etter at det organiske lag ble konsentrert under redusert trykk stivnet residuet fra et blandet løsningsmiddel av aceton og isopropylether. Det resulterende faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, hvorved tittelforbindelsen ble erholdt (3,8 g, utbytte: 79 %) .

NMR (CDClg, 6) :

2,82(3H,s), 2,90(3H,s), 3 , 40 , 3,55 (2H,ABq,J=18Hz) , 3,84(2H,s), 4,81,5,06(2H,ABq,J=12Hz), 4,98 (lH,d, J=4Hz), 5,84(lH,dd,J=4Hz,8Hz), 6,27(lH,d,J=8Hz), 6,94(lH,s), 6,98-7,02(2H,m), 7,25-7,43(11H,m) Fremstillingseksempel 3 Benzhydryl- 7- amino- 3- N, N- dimethylcarbamoyloxymethyl- 3- cefem-4- carboxylat- hydroklorid En løsning av 2,8 g (13 mmol) fosforpentaklorid og 1,04 g (13 mmol) pyridin i 80 ml methylenklorid ble avkjølt til -10° C- Til den resulterende løsning ble tilsatt 1,6 g (2,7 mmol) benzhydryl-7-thienylacetamido-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cefem-4-carboxylat som var blitt erholdt i Fremstillingseksempel 2, etterfulgt av omrøring ved -10° C i 1 time. Den.-resulterende løsning ble avkjølt til -20° C og ble tilsatt l^ml 1,3-propandiol. Blandingen ble omrørt ved -20° C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble tilsatt 10 ml methanol og den resulterende blanding ble oppvarmet til romtemperatur og ble deretter vasket med 50 ml tilsatt vann. Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble residuet stivnet med ether og isopropylether, hvorved tittelforbindelsen ble erholdt (1,0 g, utbytte: 74 %).

NMR (CDC13, 6):

2,83(3H,s), 2,90(3H,s), 3,43,3,58(2H,ABq,J=18Hz), 4,80,5,06(2H,ABq,J=12Hz), 4,8(lH,m), 4,97(lH,d,

J=4Hz), 6,98(lH,s), 7,25-7,50(10H,m)

Ethylacetat ble oppløst i 1,0 g av hydrokloridet som var blitt erholdt ved det ovenfor angitte trinn. Den resul terende løsning ble tilsatt en vandig løsning av natriumhydrogencarbonat for å nøytralisere løsningen. Det organiske lag ble vasket med vann og deretter med en mettet vandig natriumkloridløsning, etterfulgt av tørking over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrering under redusert trykk, hvorved 0,9 g benzhydryl-7-amino-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cefem-4-carboxylat ble erholdt.

Fremstillingseksempel 4

Benzhydryl- 7-[( Z)- 2-( 2- tritylaminothiazol- 4- yl)- 2- trityloxy-iminoacetamido]- 3- N, N- dimethylcarbamoyloxymethyl- 3- cefem- 4-carboxylat

En løsning av 1,9 g (2,8 mmol) (Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoeddiksyre, 0,4 g (2,9 mmol) 1-hydroxy-lH-benztriazol og 0,6 g (2,9 mmol) dicyklbhexylcarbo-diimid i 20 ml dimethylformamid ble omrørt ved romtemperatur

i 30 minutter. Til den resulterende løsning ble tilsatt 1,3 g (2,8 mmol) benzhydryl-7-amino-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cefem-4-carboxylat som var blitt erholdt i det andre trinn i Fremstillingseksempel 3 etterfulgt av omrøring i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt 300 ml ethylacetat, og den resulterende blanding ble vasket med vann og en mettet vandig natriumkloridløsning, etterfulgt av tørking over vannfritt magnesiumsulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble konsentratet underkastet kromatografi på en silicagelkolonne, hvorved tittelforbindelsen ble erholdt (1,4 g, utbytte: 45 %).

NMR (CDC13, 6):

2,82(3H,s), 2,91(3H,s), 3,36,3,48(2H,ABq,J=18Hz), 4,81,5,14(2H,ABq,J=12Hz), 5,05(lH,d,J=4Hz), 6,08(lH,dd,J=4Hz,8Hz), 6,43(lH,s), 6,80(lH,s), 6,97(lH,s), 7,18-7,50(42H,m). Fremstillingseksempel 5 Benzhydryl- 7- thienylacetamido- 3- N- ethyl- N- methyl-carbamoyloxymethyl- 3- cefem- 4- carboxylat- l- oxyd

På lignende måte som beskrevet..i Fremstillingseksempel 1 ble tittelforbindelsen erholdt (utbytte: 9 %). NMR (CDC13, 6): 1,0-1,18(3H,m), 3,80(3/2H,s), 3,86(3/2H,s), 3,18-3,5(3H,m), 3,80-3,90(2H,m), 3,85(2H,s), 4,44-4,46(lH,m), 4,74(lH,d,J=13Hz), 5,24-5,38(lH,m), 6,07(lH,dd,J=5Hz,8Hz), 6,9-7,02 (4H,m) , 7,23-7,50(llH,m).

Fremstillingseksempel 6

Benzhydryl- 7- thienylacetamido- 3- N- ethyl- N- methyl-carbamoyloxymethyl- 3- cefem- 4- carboxylat

På lignende måte som beskrevet i Fremstillingseksempel 2, ble tittelforbindelsen erholdt (utbytte: 66 %). NMR (CDC13, 6): 1,0-1,15(3H,m), 2,8(3/2H,s), 2,87(3/2H,s), 3,18-3,35(2H,m), 3,40-3,55(2H,ABq,J=18Hz), 3,86(2H,s), 4,8(lH,d,J=14Hz), 4,97(lH,d,J=5Hz), 5,05-5,15 (lH,m), 5,87(lH,dd,J=5Hz,8Hz), 6,28(lH,d,J=8Hz), 6,93(lH,s), 6,95-7,02(2H,m), 7,2-7,5(llH,m). Fremstillingseksempel 7 Benzhydryl- 7- amino- 3- N- ethyl- N- methylcarbamoyloxymethyl-3- cefem- 4- carboxylat- hydroklorid

På lignende måte som beskrevet i Fremstillingseksempel 3 ble tittelforbindelsen erholdt (utbytte: 81 %). NMR (CDC13, 6): l,0-l,15(3H,m), 2,78(3/2H,s), 2,85(3/2H,s), 3,1-3,35(2H,m), 3,40-3,62(2H,ABq,J=18Hz), 4,87(lH,d, J=12Hz), 4,92(lH,d,J=5Hz), 4,98(lH,m), 5,17-5,23(lH,m), 6,93(lH,s), 7,15-7,40(10H,m)

Fremstillingseksempel 8

Benzhydryl- 7-[ 2-( 2- tritylaminothiazol- 4- yl)- 2- trityloxy-iminoacetamido]- 3- N- ethyl- N- methylcarbamoyloxymethyl- 3-cefem- 4- carboxylat

På lignende måte som beskrevet i Fremstillingseksempel 4 ble tittelforbindelsen erholdt (utbytte: 72 NMR (CDC13, 6): 1,1-1,2(3H,m) , 2,79 (3/2H,s) , 2,87(3/2H,s) , 3,18-3,35(3H,m), 3,48(lH,d,J=18Hz), 4,82(lH,d,J=12Hz), 5,06(lH,d,J=5Hz), 5,07-5,15(1H,m), 6,07(lH,dd,

J=5H,8Hz), 6,43(lH,s), 6,83(lH,s), 6,95 (lH,s), 7,1-7,4(40H,m), 7,47(lH,d,J=8Hz)

Fremstillingseksempel 9.

Benzhydryl- 7-[( Z)- 2-( 2- tritylaminothiazol- 4- yl)- 2- methoxy-iminoacetamido]- 3- N, N- dimethylcarbamoyloxymethyl- 3- cefem-4- carboxylat

Til en løsning av 3,4 g fosforpentaklorid og 1,3 g pyridin i 100 ml diklormethan ble tilsatt en løsning av 2 g benzhydryl-7-thienylacetamido-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cefem-4-carboxylat i 6 ml N,N-dimethylformamid og 100 ml diklormethan under isavkjøling, og den resulterende løsning ble omrørt ved den samme temperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt 4 ml 1,3-butandiol under avkjøling i et tørris-methanolbad (-50° C), etterfulgt av omrøring ved samme temperatur i 50 minutter. Etter at 4 ml methanol var tilsatt til reaksjonsblandingen ved samme temperatur ble tørris-methanolbadet fjernet og blandingen fikk stå inntil temperaturen antok romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble tilsatt vann og diklormethan, etterfulgt av oppsamling av diklormethan^laget, og ytterligere ekstraksjon av laget med diklormethan. Begge diklormethanlagene ble kombinert og ble vasket suksessivt

o

med vann og en mettet vandig natriumkloridoppløsning, etterfulgt av tørking over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra under redusert trykk. Residuet ble oppløst i ethylacetat, og den resulterende løsning ble vasket

med en fortynnet vandig løsning av natriumhydrogencarbonat -

(inneholdende 1,1- ekvivalent natriumhydrogencarbonat basert

på råmaterialet), etterfulgt av tørking over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra under redusert trykk. Residuet ble oppløst i 15 ml N,N-dimethylformamid. Til den resulterende løsning ble tilsatt 1,53 g (Z)-2-(2-tritylaminothiazol-47yl)-2-methoxyiminoeddiksyre, 0,55 g 1-hydroxy-lH-benztriazol og 0,78 g dicyklohexylcarbodiimid, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 2 timer og 40 minutter. Reaksjonsblandingen ble tilsatt ethylacetat og vann. Etter oppsamling av ethylacetatlaget ble vannlaget ekstrahert ytterligere med ethylacetat. Begge ethylacetatlagene ble kombinert, ble vasket suksessivt med vann og en mettet vandig natrium-kloridløsning og ble tørket over magnesiumsulfat. Løsnings-midlet ble deretter destillert fra under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi på en silicagelkolonne, hvorved benzhydryl-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cefem-4-carboxylat ble erholdt (1,46 g, 48,2 %).

NMR (CDClg, 6):

2,83(3H,s), 2,89(3H,s), 3,36-3,50(2H,ABq,J=18,8Hz),

4,04(3H,s), 4,84,5,10..(2H,ABq,J=13,7Hz) , 5,04(lH,d,

J=4,9Hz), 5,92-5,96(lH,m), 6,76(lH,s), 6,94(lH,s), 7,20-7,45(25H,m).

Fremstillingseksempel 10

Benzhydryl- 7-[( Z)- 2-( 2- tritylaminothiazol- 4- yl)- 2- monofluor-methoxyiminoacetamido]- 3-( N, N- dimethylcarbamoyloxymethyl- 3-cefem- 4- carboxylat

På lignende måte som beskrevet i Fremstillingseksempel 9, ble tittelforbindelsen erholdt (utbytte: 64 %).

NMR (CDC13, 6):

2,82(3H,s), 2,86(3H,s), 3,43,3,56(2H,ABq,J=18,7Hz) , 4,82,5,09(2H,ABq,J=13,9Hz), 5,05(lH,d,J=4,9Hz), 5,72-5,86(2H,ABq,d,J=3,6Hz,55Hz), 5,94(1H,dd, J=4,9Hz,8,4Hz), 6,81(lH,s), 6,93(lH,s), 7,03(lH,d,J=8,4Hz), 7,28-7,45(25H,m). Fremstillingseksenipel 11 Benzhydryl- 7- formamido- 3-( 1- azetidinyl)- carbonyloxymethyl-3- cefem- 4- carboxylat

På lignende måte som beskrevet

tidligere, bletittelforbindelsen erholdt (utbytte: 58%). NMR (CDC13, 6):

2,15-2,25(2H,m), 3,90-4,00(4H,m), 4,55,4,61 (2H,ABq,J=12,7Hz) , 5,13(lH,s), 5,21 (lH,d,' ,J=4,0Hz), 5,69(lH,dd,J=4,0Hz,9,2Hz), 6,44(lH,s), 6,82(lH,d, J=9,2Hz), 6,90(lH,s), 7,28-7,40(10H,m), 8,22(lH,s) Fremstillingseksempel<1>2 Benzhydryl- 7- formamido- 3-( 1- azetidinyl)- carbonyloxymethyl-3- cefem- 4- carboxylat- l- oxyd

På lignende måte som beskrevet

tidligere, ble tittelforbindelsen erholdt (utbytte: 44 %).

NMR (CDC13, 6) : 2,15-2,25(2H,m), 3,20,3,82(2H,ABq,J=18,9Hz), 3,90-4,05 (4H,m) , 4 ,45 (lH,d, J=4 , 8Hz) , 4,72,5,24 (2H,ABq,J=14,3Hz), 6,07(lH,m), 6,93(lH,s), 7,20-7,50(10H,m), 8,21(lH,s) Fremstillingseksempel 13 Benzhydryl- 7- formamido- 3-( 1- azetidinyl)- carbonyloxymethyl-3- cefem- 4- carboxylat

På lignende måte som beskrevet

tidligere, ble tittelforbindelsen erholdt (utbytte: 97 %). NMR (CDC13, 6):

2,15-2,25(2H,m), 3,44,3,57(2H,ABq,J=18,7Hz), 3,85-4,10(4H,m), 4,83,5,06(2H,ABq,J=13,9Hz), 4,99(lH,d,J=4,9Hz), 5,93(lH,dd,J=4,9Hz,9,2Hz), 6,39(lH,d,J=9,2Hz), 6,95(lH,s), 7,25-7,45(10H,m), 8,25(lH,s) Fremstillincrseksempel<1>4 Benzhydryl- 7-[( Z)- 2-( 2- tritylaminothiazol- 4- yl)- 2- trityloxy-iminoacetamido]- 3-( 1- azetidinyl)- carbonyloxymethyl- 3- cefem-4- carboxylat

På lignende måte som beskrevet

tidligere, ble tittelforbindelsen erholdt (utbytte: 94 %).

NMR (CDC13, 6):

2,15-2,27(2H,m), 3,26,3,50(2H,ABq,J=18,5Hz), 3,85-4,10(4H,m), 4,82,5,08(2H,ABq,J=13,8Hz),

5,05(lH,d,J=4,9Hz), 6,11(lH,dd,J=4,9Hz,8,8Hz),

6,47(lH,s), 6,99(lH,s), 7,15-7,53(40H,m)

Fremstillingseksempel15

Blanding av benzhydryl- 7- formamido- 3-[ N-( 2- hydroxyethyl)- N-methylcarbamoyloxymethyl]- 2- cefem- 4- carboxylat og benzhydryl-7- formamido- 3-[ n-( 2- hydroxyethyl)- N- methylcarbamoyloxymethyl]-2- cefem- 4- carboxylat

På lignende måte som beskrevet

tidligere, ble tittelforbindelsen erholdt (utbytte: 51 %). NMR (CDC13, 6): 2,90-2,97 (3H,m) , 3 , 24-3 ,3.5 (2H,m) , 3 , 49 ,3 , 59 (10/12H, ABq,J=19Hz), 3,61-3,70(2H,m), 4,57-4,76(14/12H,m), 4,86-4,90,5,09-5,18 (10/12H,m) , 4,99 (5/12H,d,J=5Hz) , 5,18(7/12H,s), 5,24(7/12H,d,J=5Hz), 5,65-5,68

(7/12H,m), 5,93(5/12H,dd,J=5Hz,9Hz), 6,47-6,50

(7/12H,m), 6,91(7/12H,s), 6,99(5/12H,s), 7,15-7,20

(10H,m), 8,22(lH,s).

Fremstillingseksempel 16

Benzhydryl- 7- formamido- 3- [ N-( 2- hydroxyethyl)- N- methylcarba-moyloxymethy] 3- 3- cefem- 4- carboxylat- l- oxyd

På lignende måte som beskrevet

tidligere, ble tittelforbindelsen erholdt (utbytte: 49 %). NMR (CDClg, <5): 2,87 (3/2H,s) , 2,90 (3/2H,s), 3,22-3,29 (lH,m), 3,36-3,41(lH,m), 3,59-3,62(lH,m), 3,69,3,71(lH,m),

3,94,4,09(2H,ABq,J=20Hz), 4,46-4,56(lH,m), 4,77-4,'81(lH,m), 5,23-5,29 (lH,m) , 6 , 08-6 ,10 (lH,m) ,

6,94(lH,s), 8,22(lH,s)

Fremstillingseksempel 17

Benzhydryl- 7-[ 2- trityloxyim;j- hQ:r 2- -( 2- tritylaminothiazol- 4-yl) acetamido]- 3-[ N-( 2- hydroxyethyl)- N- methylcarbamoyloxy-methyl]- 3- cefem- 4- carboxylat

På lignende måte som beskrevet

tidligere, ble tittelforbindelsen erholdt (utbytte: 12 %).

2,94-2,97(3H,m), 3,24-3,30(3H,m), 3,43-3,52(3H,m), 4,80-4,83(lH,m), 5,06(lH,d,J=5Hz), 5,10-5,15(1H,m), 6,ll(lH,dd,J=5Hz,9Hz), 6,44(lH,s), 6,96(lH,s), 7,2-

7,4(40H,m)

Eksempel 1

Natrium- 7-[( Z)- 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2- hydroxyiminoacetamido]-3- N, N- dimethylcarbamoyloxymethyl- 3- cefem- carboxylat

Til en væskeblanding av 3 ml trifluoreddiksyre og 2 ml anisol ble tilsatt 1,4 g (1,3 mmol) ben-zhydryl-2-[ (Z)-2- tritylaminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetamido]-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cefem-4-carboxylat som var blitt erholdt i Fremstillingseksempel 4. Den resulterende løsning ble omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble tilsatt 100 ml isopropylether, og det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering. Filtratet ble tilsatt til 10 ml maursyre, etterfulgt av omsetning ved romtemperatur i 2 timer. Maursyre ble destillert fra under redusert trykk, etterfulgt av tilsetning av ethylether. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering. Filtratet ble renset ved revers-fasekolonnekroma-tografi, hvorved tittelforbindelsen ble erholdt (utbytte: 240 mg, 39 %).

NMR (D20, 6):

2,7(6H,br.s), 3,42,3,69(2H,ABq,J=19Hz), 4,67,4,91(2H,ABq,J=12,6Hz), 5,22(lH,d,J=4,8Hz), 5,85(lH,d,J=4,8Hz) , 7,00,(lfi,s). Eksempel 2 Natrium- 7-[( Z)- 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2- hydroxyiminoaceta-mido]- 3- N- ethyl- N- methylcarbamoyloxymethyl- 3- cefem- 4-carboxylat

Forbindelsen som var blitt erholdt i Fremstillingseksempel 8 ble behandlet på lignende måte som beskrevet i eksempel 1, hvorved tittelforbindelsen ble erholdt (utbytte: 15 %) .

NMR (D20, <5) :

1,05-1,15(27/10H,m), 1,25-1,35(3/10H,m), 2,72(3/10H,br.s), 2,90(27/10H,br.s), 3,05-3,15(2/10H,m), 3,25-3,40(18/10H,m), 3,4-3,5(lH,m), 3,7-3,78(lH,m), 4,70-4,78(1H,m), 4,90-5,00(lH,m), 5,24-5,27(lH,m), 5,85-5,90(lH,m), 7,02(lH,s). Eksempel 3 Nat. rium- 7-[ ( Z) - 2- ( 2- aminothiazol- 4- yl) - 2- methoxyimino-acetamido]- 3- N, N- dimethylcarbamoyloxymethyl- 3- cefem- 4-carboxylat

Til en løsning av 1,46 g benzhydryl-7-[ (Z)-2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cefem-4-carboxylat som var blitt erholdt i Fremstillingseksempel 9, i .10 ml. anisrxl. ble- dråpevis tilsatt 20 ml trifluoreddiksyre under isavkjøling. Ved den samme temperatur ble den resulterende løsning omrørt i 2 timer og 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i methanol. Den resulterende løsning ble tilsatt diisopropylether for å utfelle krystallene. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og ble oppløst i methanol, etterfulgt av oppløsning av 600 mg natriumacetat. Den resulterende løsning ble tilsatt ytterligere diisopropylether"for å utfelle krystaller. De således utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering,

ble vasket med diisopropylether og ble deretter lufttørket. De således erholdte krystaller ble renset ved reversfasekolonnekromatografi, hvorved 7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cefem-4-carboxylat ble erholdt (71 mg, 8,5 %).

NMR (D20, 6):

2,65^2,80(6H,m), 3,26,3,52(2H,ABq,J=18,1Hz),

3,83(3H,s), 4,52,4,75(2H,ABq,J=12,6Hz),

5,05(lH,d,J=4,8Hz), 5,66(lH,d,J=4,8Hz), 6,85(lH,s).

Eksempel 4

Natrium- 7-[( Z)- 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2- monofluormethoxy-iminoacetamido]- 3- N, N- dimethylcarbamoyloxymethyl- 3- cefem-4- carboxylat

Forbindelsen som var blitt erholdt i Fremstillingseksempel 10ble behandlet på lignende måte som beskrevet i eksempel3, hvorved tittelforbindelsen ble erholdt (utbytte: 10 %) .

NMR (D20,<$):

2,62-2,73(6Hm,), 3,22,3,48(2H,ABq,J=18,0Hz), 4,49,4,72(2H,ABq,J=12,8Hz,l,6Hz), 5,02-5,04(lH,m), 5,63-5,66(lH,m) , 5,61(2H,d,J=55,2Hz), 6,95(lH,s) Eksempel 5 Natrium- 7-[ ( Z) - 2- ( 2- aminothiazol- 4r- yl) - 2- hydroxyimino- - acetamido]- 3-( 1- azetidinyl)- carbonyloxymethyl- 3- cefem- 4-carboxylat

Forbindelsen som var blitt erholdt i Fremstillingseksempel 14, ble behandlet på lignende måte som beskrevet i eksempel 1, hvorved tittelforbindelsen ble erholdt (utbytte: 25 %) .

NMR (D20, <S ) :

2,00-2,10(2H,m), 3,21,3,4 7(2H,ABq,J=17,9Hz), 3,75-3,87(4H,m), 4,51,4,70(2H,ABq,J=17,6Hz), 5,05(lH,d,J=4,8Hz), 5,68(1H,d,J=4,8Hz), 6,78(lH,s)

Eksempel 6

Natrium- 7-[( Z)- 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2- hydroxyimino-acetamido]- 3-[ N-( 2- hydroxyethyl)- N- methylcarbomyloxymethy1]-3- cefem- 4- carboxylat

Forbindelsen som var blitt erholdt i Fremstillingseksempel 17 ble behandlet på lignende måte som beskrevet i eksempel 1, hvorved tittelforbindelsen ble erholdt (utbytte: 8,8 %) .

NMR (D20, (5 ) :

2,79-2,82(3H,m), 3,28-3,30(3H,m), 3,56-3,58

(3H,m), 4,57,4,75(2H,m), 5,09(lH,d,J=5Hz),

5,73(lH,d,J=5Hz), 6,84(lH,s).

Eksempel 7

Pivaloyloxymethyl- 7-[( Z)- 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2- hydroxy-iminoacetamidol- 3- N, N- dimethylcarbamoyloxymethyl- 3- cefem- 4-carboxylat

37 mg (0,16 mmol) jodmethylpivalat' • ble tilsatt til en løsning av 80 mg (0,162 mmol) natrium-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cefem-4-carboxylat som var blitt erholdt i eksempel 1, i 2 ml dimethylformamid, etterfulgt av omrøring i 1 time. Etter at reaksjonsblandingen var blitt tilsatt 100 ml ethylacetat ble den resulterende blanding vasket med vann og deretter med en mettet vandig natriumkloridløsning, etterfulgt av tørking over vannfritt magnesiumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Residuet ble tilsatt isopropyletner og stivnet, hvorved tittelforbindelsen ble erholdt (21 mg, utbytte: 23 %) .

NMR (CDC13, 6):

l,24(9H,s), 2,92(6H,br.s), 3,50,3,61(2H,ABq,

J=19Hz), 4,89,5,17(2H,ABq,J=13Hz), 5,07(lH,d,

J=5Hz), 5,85,5,97(1H,ABq,J=5,5Hz), 5,93(lH,dd,

J=5Hz,8Hz), 7,08(lH,s), 7,26(2H,s)

Eksempel 8

2- ethylbutanoyloxymethyl- 7-[ ( Z .) - 2- ( 2- aminothiazol- 4- yl) - 2-hydroxyiminoacetamido]- 3- N, N- dimethylcarbamoyloxymethyl-3- cefem- 4- carboxylat

Forbindelsen som var blitt erholdt i eksempel 1 og jodmethyl-2-ethylbutyrat ble omsatt, hvorved tittelforbindelsen ble erholdt (utbytte: 63 %).

NMR (CDC13, 6):

0,9(6H,t,J=7,4Hz), 1,5-1,7(4H,m), 2,25-2,35(lH,m), 2,93(6H,br.s), 3,49,3,60(2H,ABq,J=18Hz), 4,91,5,15 (2H,ABq,J=14Hz), 5,07(1H,d,J=5,0Hz), 5,84-5,95

(3H,m), 7,07(lH,s)

Eksempel 9

1-( isobutyloyloxy) ethyl- 7- L( Z)- 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)-2-hydroxyiminoacetamido]- 3- N, N- dimethylcarbamoyloxymethyl-3- cefem- 4- carboxylat

Forbindelsen erholdt i eksempel 1 og 1-jodmethyl-isobutyrat ble omsatt, hvorved tittelforbindelsen ble .erhøidt (utbytte: 10 %).

NMR (CDC13, 6):

1,18(6H,d,J=7Hz), 1,56(3H,d,J=5,5Hz), 2,55-

2,65(lH,m), 2,92(6H,s), 3,50,3,51(sammen,

lH,d,J=18Hz), 3,61,3,62(sammen, lH,d,J=18Hz), 4,90,4,95(sammen, lH,d,J=14Hz), 5,05,5,07

(sammen, lH,d,J=5Hz), 5,12,5,18(sammen,

lH,d,J=14Hz), 5,88-5,95(lH,m), 7,00,7,10(sammen, lH,q,J=5,5Hz), 7,09(lH,s)

Eksempel 10

1- ( 2- ethylbutanoyloxy) ethyl- 7-[( Z)- 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)-2- hydroxyiminoacetamido]- 3- N, N- dimethylcarbamoyloxymethyl-3- cefem- 4- carboxylat

Forbindelsen erholdt i eksempel 1 og 1-jodethyl-2-ethylbutyrat ble omsatt, hvorved tittelforbindelsen bie erholdt (utbytte; 15 %).

NMR (CDC13,6):

0,90(3H,t,J=7Hz), 0,9l(3H,t,J=7Hz), 1,5-1,75

(7H,m), 2,2-2,3(lH,m), 2,92(6H,s), 3,48,3,53 (lH,d,J=18Hz), 3,60,3,61(lH,d,J=18Hz), 4,90, 4,97(lH,d,J=14Hz), 5,07(d,J=5Hz), 5,14,5,15

(lH,d,J=14Hz), 5,88-5,95(lH,m), 7,00-7,10(lH,m), 7,08(lH,s)

Eksempel 11

1- ( tert- butylacetoxy) ethyl- 7-[( Z)- 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)-2- hydroxyiminoacetamido]- 3- N, N- dimethylcarbamoyloxymethyl-3- cefem- 4- carboxylat

Forbindelsen erholdt i eksempel 1 og 1-jodethyl-tert-butylacetat ble omsatt, hvorved tittelforbindelsen ble erholdt (utbytte: 4,5

NMR (CDC13, 6) :

1,04(9H,S), 1,56(3H,d,J=5,5Hz), 2,2-2,3

(2H,m), 2,93(6H,s), 3,48,3,50(sammen,1H,d,

J=18Hz), 3,60,3,61(sammen, lH,d,J=18Hz)

4,91,4,98(sammen, lH,d,J=12Hz), 5,03-5,10

(lH,m), 5,12,5,17(sammen, lH,d,J=12Hz),

5,86-5,93(lH,m), 6,97-7,12(lH,m), 7,12

(lH,s)

Eksempel 12

1- ( ethoxycarbonvloxy) ethvl- 7- C( Z)- 2-( 2- aminothiazol-4-yl)-2- hvdroxyiminoacetamidol- 3- N, N- dimethylcarbamoyloxymethyl-3- cefem- 4- carboxylat

Forbindelsen erholdt i eksempel 1 og 1-jodethyl-ethylcarbonat ble omsatt, hvorved tittelforbindelsen ble erholdt.

NMR (CDC13, 6):

1,33(3H,t,J=7Hz) , 1,58-1,63 (3H,m) , 2,93 (3H,br.s) , 3,51(lH,d,J=18Hz), 3,61,3,62(sammen, lH,d, J=18Hz), 4,2-4,32(2H,m), 4,91,5,17(1H,ABq,J=14Hz), 4,9 9,5,22(lH,ABq,J=14Hz), 5,05(0,5H,d,J=4,5Hz), 5,10(0,5H,d,J=4,5Hz), 5,9-5,98(1H,m), 6,92(0,5H,q, J=5,5Hz), 7,04 (,0,5H,q,J=5,5Hz) , 7,08(lH,s) Eksempel 13 1-( isopropyloxycarbonyloxy) ethyl- 7-[( Z )— 2-( 2- aminothiazol-4- yl)- 2- hydroxyiminoacetamido]- 3- N, N- dimethylcarbamoyloxymethyl- 3- cefem- 4- carboxylat

Forbindelsen erholdt i eksempel 1 og 1-jodethylisopropylcarbonat ble omsatt, hvorved tittelforbindelsen ble erholdt (utbytte: 30 %).

NMR (CDC13, 6):

1,26-1,37(6H,m), 1,58-1,62(3H,m), 2,93(6H,s), 3,50(lH,d,J=19Hz), 3,60,3,61(sammen, lH,d,J=19Hz), 4,9-5,24(3H,m), 5,04,5,07 (sammen, lH,d,J=5Hz), 5,93(lH,dd,J=5Hz,8Hz), 6,92,7,02(sammen,lH,q,

J=5,5Hz), 7,08(lH,s)

Eksempel 14

Pivaloyloxvmethyl- 7-[ ( Z )- 2-( 2- aminothiazol-4-yl)-2-hydroxy-iminoacetamido]- 3- N- ethyl- N- methylcarbamoyloxymethyl-3-cefem- 4- carboxylat

Forbindelsen erholdt i eksempel 2 og jodmethylpivalat ble omsatt, hvorved tittelforbindelsen ble erholdt (utbytte; 34 %) .

NMR (CDC13, 6) :

l,12(3H,t,J=7Hz), l,24(9H,s), 2,89(6/3H,s), 2,90 (3/3H,s), 3,25-3,35(2H,m), 3,47,3,48(sammen, lH,d,J=18Hz) , 3,61(lH,d,J=18Hz), 4,89(lH,d,J=13Hz) , 5,06(lH,d,J=5Hz), 5,l-5,2(lH,m), 5,82,5,97

(lH,ABq,J=5Hz), 5,92(1H,dd,J=5Hz,8Hz), 7,07(lH,s)

Eksempel 15

Pivaloyloxymethyl- 7-[( Z)- 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)-2-methoxy-iminoacetamido]- 3- N, N- dimethylcarbamoyloxymethyl- 3- cefem-4- carboxylat

Forbindelsen erholdt i eksempel 3 og jodmethylpivalat ble omsatt, hvorved tittelforbindelsen ble erholdt (utbytte; 65 %) .

NMR (CDC13, <S) :

l,23(9H,s), 2,92(6H,s), 3,50,3,60(2H,ABq,J=18,7Hz), 4,09(3H,m), 4,84,5,16(2H,ABq,J=14Hz), 5,09(lH,d,

J=4,8Hz), 5,85-5,95(2H,m), 5,99-6,03(lH,m),

6,92(lH,s), 7,49 (lH,d,J=7,5Hz) .

Eksempel 16

Pivaloyloxymethyl- 7-[( Z)- 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2- monofluor-methoxyaminoacetamido]- 3- N, N- dimethylcarbamoyloxymethyl- 3-cefem- 4- carboxylat

Forbindelsen erholdt i eksempel 4 og jodmethylpivalat ble omsatt, hvorved tittelforbindelsen ble erholdt (utbytte: 70 %) .

NMR (CDC13, 6) :

l,14(9H,s), 2,91(6H,s), 3 , 50,3,60 (2H,ABq,J=18 , 4Hz) , 4,85,5,16(2H,ABq,J=14,2Hz), 5,10(1H,d,J=4,8Hz), 5,65-6,00(3H,m), 5,86,5,93(2H,ABq,J=5,5Hz),

6,9 8(lH,s).

Eksempel 17

Pivaloyloxymethyl- 7-[( Z)- 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2- hydroxy-iminoacetamido]- 3-( 1- azetidinyl)- carbonyloxymethyl- 3- cefem-4- carboxylat

Forbindelsen erholdt i eksempel 5 og jodmethylpivalat ble omsatt, hvorved tittelforbindelsen ble erholdt (utbytte: . 54' %) .

NMR (CDC13, 6):

2,24-2,30(2H,s), 3,47,3,60(2H,ABq,J=18,4Hz), 3,95-4,10(4H,m), 4,87,5,12(2H,ABq,J=14,lHz), 5,06(1H, d,J=5,lHz), 5,91(2H,ABq,J=5,6Hz), 5,90-5,93(lH,m), 7,07(lH,s)

Eksempel 18

1-( isopropyloxycarbonyloxy) ethyl- 7-[( Z)- 2-( 2- aminothiazol-4- yl)- 2- hydroxyiminoacetamido]- 3-( 1- azetidinyl) carbonyloxy-methyl- 3- cefem- 4- carboxylat

Forbindelsen erholdt i eksempel 5 og jodethylisopropylcarbonat ble omsatt, hvorved tittelforbindelsen ble erholdt (utbytte: 27 %) .

NMR (CDC13, 6):

1,30-1,35(6H,m), 2,22-2,31(2H,m), 3,45-3,65(2H,m), 4,00-4,06(4H,m), 4,89-5,20(4H,m), 5,90-5,93(lH,m), 6,92(l/2H,q,J=5,5Hz), 7,03(l/2H,q,J=5,5Hz), 7,08

(lH,s)

Eksempel 19

Pivaloyloxymethyl- 7-[( Z)- 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2- hydroxy-iminoacetamido]- 3- N-( 2- hydroxyethyl)- N- methylcarbamoyloxy-methyl- 3- cefem- 4- carboxylat

Forbindelsen erholdt i eksempel 6 og jodmethylpivalat ble omsatt, hvorved tittelforbindelsen ble erholdt (utbytte: 57 %).

NMR (CDC13, 5):

1,21-1,25(9H,m), 2,97(3H,s), 3,41-3,45(2H,m), 3,46-3,60(2H,m), 3,71-3,77(2H,m), 4,82-4,95(2H,m), 5,05-5,08(lHm), 5,86,5,95(2H,ABq,J=6Hz), 5,88-5,91(1H,

m), 7,00(lH,s)

Eksempel 20

l- acetoxyethyl- 7-[( Z)- 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2- hydroxy-iminoacetamido]- 3- N, N- dimethylaminocarbonyloxyiriethyl- 3-cefem- 4- carboxylat

Forbindelsen erholdt i eksempel 1 og 1-bromethyl-acetat ble omsatt, hvorved tittelforbindelsen ble erholdt (utbytte: 14 %).

NMR (CDC13, 6):

1,55-1,58(3H,m), 2,11(3H,d,J=4,6Hz), 2,92-2,95 (3H,s), 3,47-3,65(2H,m), 4,83-5,24(3H,m), 5,83-5,94(lH,m), 6,98-7,15(2H,m) Eksempel 21 l- acetoxyethyl- 7-[( Z)- 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2- hydroxv-iminoacetamido]-3-( 1- azetidinyl) carbonyloxvmethyl- 3- cefem-4- carboxylat

Forbindelsen erholdt i eksempel5og 1-bromethyl-acetat ble omsatt, hvorved tittelforbindelsen ble erholdt. NMR (CDC13, 6): 1,54-1,56(3H,m), 2,10-2,21(3H,m), 2,20-2,35(2H,m), 3,45-3,65(2H,m), 3,95-4,08(4H,m), 4,85,4,95(lH,m), 5,05-5,l(2H,m), 5,87-5,95(1H,m),6,97-7,17(2H,m)

Fremstillingseksempel 18

Benzhydryl- 7- fenylacetamido- 3- p- nitrofenoxy- carbonyloxymethyl-3- cefem- 4- carboxylat

Til en suspensjon av 15,8 g (0,031 mol) benzhydryl-7-fenylacetamid-3-hydroxymethyl-3-cefem-4-carboxylat og 6,19 g (0,031 mol) p-nitrofenylklorformiat i 160 ml tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt 2,43 g (0,031 mol) pyridin under isav-kjøling, etterfulgt av omrøring ved samme temperatur i 25 minutter.

Reaksjonsblandingen ble helt over i et blandet løsningsmiddel av ethylacetat og vann og ethylacetatlaget ble oppsamlet. Det resulterende ethylacetatlag ble vasket med en mettet vandig natriumkloridløsning og ble tørket over magnesium-sulf at. Deretter ble løsningsmidlet destillert fra under redusert trykk. Residuet ble tilsatt diisopropylether og triturert. Den resulterende blanding ble filtrert slik at det faste materiale ble oppsamlet. Det faste materiale ble tørket i luft, hvorved benzhydryl-7-fenylacetamido-3-p-nitrofenoxycarbonyloxymethyl-3-cefem-4-carboxylat ble erholdt (utbytte: 18,8 g, 90,2 %).

NMR (CDC13, 6):

3,40,3,60(2H,ABq,J=18,5Hz), 3,61,3,66(2H,ABq,

J=13,6Hz, 4,97(lH,d,J=8,8Hz), 4,97,5,24

(2H,ABq,J=13,2Hz), 5,88(1H,dd,J=4,9Hz,8,8Hz),

6,30(lH,d,J=8,8Hz), 6,92(lH,s), 7,24-7,42(17H,m), 8,23-8,28(2H,m)

Fremstillingseksempel 19

7- fenylacetamido- 3- p- nitrofenoxycarbonyloxymethyl- 3- cefem-4- carboxylsyre

Til en løsning av 6,79 g (0,01 mol) benzhydryl-7-fenylace tamido-3-p-nit.ro f enoxycarbonyloxymethyl-3-cef em-4-carboxylat i 14 ml diklormethan ble dråpevis tilsatt 17 ml trifluoreddiksyre under isavkjøling, etterfulgt av omrøring i 50 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt over i diisopropylether. Det således erholdte bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med diisopropylether og tørket i lu"ft, hvorved 7-fenylacetamido-3-p-nitrofenoxy-carbonyloxymethyl-3-cefem-4-carboxylsyre ble erholdt (utbytte: 4,50 g, 87,7 %).

NMR (DMSO-, 6) .

3,49,3,57(2H,ABq,J=14,0Hz), 3,60,3,71(2H,ABq,J=

18,1Hz), 4,95,5,24(2H,ABq,J=12,5Hz), 5,12(lH,d,

J=4,9Hz), 5,72(lH,dd,J=4,9,8,6Hz), 7,19-7,28(5H,m), 7,53-7,58(2H,m), 8,28-8,35(2H,m), 9,12(lH,d,J=8,6Hz)

Fremstillingseksempel 20

Natrium- 7- fenylacetamido- 3- N, N- dimethylcarbamoyloxymethyl-3- cefem- 4- carboxylat

Til en løsning av 5,13 g (0,01 mol) benzhydryl-7-fenylacetamid-3-p-nitrofenoxycarbonyloxymethyl-3-cefem-4-carboxylat i 36 ml tetrahydrofuran og 4 ml vann ble dråpevis tilsatt 1,8 g (0,02 mol) av en 50 % vandig løsning av dimethylamin under isavkjøling. Ved samme temperatur ble den resulterende løsning omrørt i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt over i en blanding av ethylacetat og IN saltsyre, og det organiske lag ble oppsamlet. Det organiske lag ble vasket suksessivt med vann og en mettet vandig natriumkloridløsning, etterfulgt av tørking over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Residuet ble suspendert i methanol og den resulterende suspensjon ble tilsatt en løsning av 984 mg (0,012 mol) natriumacetat i methanol. Den således «rholdte løsning ble konsentrert under redusert trykk. Konsen-treringen ble stoppet når et bunnfall fremkom. Etter tilsetning av 2-propanol ble bunnfallet oppsamlet ved filtrering og ble tørket i luft, hvorved natrium-7-fenylacetamido-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cefem-4-carboxylat ble erholdt (utbytte: -2,25 g, 51,0

NMR (D20, 6):

2,74(6H,s), 3,21,3,47(2H,ABq,J=17,9Hz), 3,51,3,57 (2H,ABq,J=14,8Hz), 4,51,4,74(2H,ABq,J=12,6Hz), 4,92(lH,d,J=4,6Hz), 5,48(lH,d,J=4,6Hz), 7,18-7,28(5H,m). Fremstillingseksempel 21 1-( isopropoxycarbonyloxy) ethyl- 7- fenylacetamido- 3- N, N-dimethylcarbamoyloxymethyl- 3- cefem- 4- carboxylat

Til en løsning av 2,2 g (5 mmol) natrium-7-fenylacetamido-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cefem-4-carboxylat i 20 ml N,N-dimethylformamid ble tilsatt 1,29 g (5 mmol) iso-propyl-l-jodethylcarbonat under isavkjøling, etterfulgt av omrøring ved samme temperatur i 30 minutter. Reaksjonsblan dingen ble helt ovér i en blanding av ethylacetat og vann, og ethylacetatlaget ble oppsamlet. Ethylacetatlaget ble suksessivt vasket med vann og,en mettet vandig kloridløsning, etterfulgt av tørking over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi på en silicagelkolonne, hvorved l-(isopropoxycarbonyloxy)ethyl-7-fenylacetamido-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3^cefera-4-carboxylat ble erholdt (utbytte: 143 g, 52,1 %).

NMR (CDC13, 6) :

1,22-1,29(6H,m), 1,26(3H,d,J=5,5Hz), 2,85(6H,s), 3,35,3,48(1H,ABq,J=18,4Hz), 3,36,3,49(lH,ABq, J=18,4Hz), 3,55(2H,s), 4,75-4,88(3H,m), 5,04,5,10 (2H,ABq,J=13,9Hz), 5,71-5,76(lH,m), 6,77-6,82 (lH,m), 6,91(0,5H,q,J=5,5Hz), 6,94(0,5H,d,J=8,9Hz), 7,19-7,29(5H,m). Eksempel 22 Benzhydry1- 7- formamido- 3- N, N- dimethylcarbamoyloxymethy1- 3-cefem- 4- carboxylat

Til en løsning av 0,3 ml (2,5 mmol) triklormethyl-klorformiat i 10 ml tetrahydrofuran ble tilsatt en løsning av 2,12 g (5 mmol) benzhydryl-7-formamido-3-hydroxymethyl-3-cefem-4-carboxylat og 0,395 g (5 mmol) pyridin i 15 ml tetrahydrofuran under isavkjøling. Etter 70 minutter ble den resulterende løsning dråpevis tilsatt 1 ml tetrahydrofuran-løsning inneholdende 0,45 g (5 mmol) dimethylamin oppløst deri, etterfulgt av omrøring i 25 minutter. Reaksjonsblandingen ble tilsatt 50 ml ethylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann, ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Det således erholdte residuum ble renset ved kromatografi på en silicagelkolonne, hvorved målfor-

bindelsen ble erholdt (utbytte: 1,1 g, 44 %).

NMR (CDC13, 6):

2,82(3H,s), 2,88(3H,s), 3,42,3,57(2H,ABq,J=18,4Hz), 4,82,5,09(2H,ABq,J=13,9Hz), 4,97(lH,d,J=4,8Hz), 5,91(lH,dd,J=4,8Hz,9,3Hz), 6,66(lH,d,J=9,3Hz), 6,94(lH,s), 7,25,7,45(10H,m), 8,20(lH,s) Eksempel 23 7- amino- 3- N, N- dimethylcarbamoyloxymethyl- 3- cef em- 4- carboxylsyre

5,0 g (14,25 mmol) natrium-7-formamido-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cefem-4-carboxylat ble oppløst i 45 ml methanol. Til den resulterende løsning ble tilsatt 30 ml av en methanol-løsning inneholdende 10 ml konsentrert saltsyre ved romtemperatur. Etter omrøring i 3 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk. Konsentratet ble tilsatt 50 ml vann. Under isavkjøling ble den resulterende løsning regulert til pH 2,8 med IN kaustisk sodaløsning. Et således dannet bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, hvorved tittelforbindelsen ble erholdt (utbytte: 1,82 g, 42 %).

NMR (DMSO-dg, 6):

2,81(3Hs), 2,82(3H,s), 3,45,3,58(2H,ABq,J=18,1Hz), 4,60,4,98(2H,ABq,J=13,0Hz), 4,77-4,80(lH,m), 4,97-

5,00(lH,m).

Eksempel 24

1- ( isopropoxycarbonyloxy) ethyl- 7 g-[ 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)-2- ( Z)- acetoxyiminoacetamido]- 3- N, N- dimethylcarbamoyloxymethyl- 3- cefem- carboxylat- hydroklorid

I 440 ml tetrahydrofuran ble oppløst 22 g (47 mmol) 1-(isopropoxycarbonyloxy)ethyl-7-amino-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cefem-carboxylat-hydroklorid, til hvilket 35 ml N,O-bistrimethylsilylacetamid ble tilsatt.

Til den resulterende løsning ble gradvis tilsatt 15,8 g 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-acetoxyiminoeddiksyre-klorid-hydroklorid under isavkjøling.

Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur, ved hvilken den ble omrørt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble tilsatt 600 ml ethylacetat, 40 ml vann og 25 ml av en mettet, vandig natriumkloridløsning, og det organiske lag ble oppsamlet. Det organiske lag ble deretter vasket med mettet vandig natriumkloridløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk, hvorved tittelforbindelsen ble erholdt (utbytte; 31,5 g, 99 %) .

NMR (CD3OD, 6) :

1,27-1,29(6H,m), 1,54(3H,d,J=5,5Hz), 2,23(3H,s), 2,92(6H,d,J=8,4Hz), 3,60(lH,d,J=18Hz), 3,74(1H, dd,J=9Hz,18Hz), 4,81-5,16(3H,m) ,- 5,22(lH,dd,

J=5Hz,12Hz), 5,97 (lH,dd, 5Hz , 15Hz) , 6 , 85 (0,5H,dd,

J=5Hz,10Hz), 6,94(0,5Hz,dd,J=5Hz,10Hz), 7,19(lH,s)..

Eksempel 25

1- ( isopropoxycarbonyloxy) ethyl- 7g-[ 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)-2- ( Z)- hydroxyiminoacetamido]- 3- N, N- dimethylcarbamoyloxymethyl- 3- cefem- carboxylat- hydroklorid

I 108 ml methanol ble oppløst 10,8 g (15,9 mmol) 1- (isopropoxycarbonyloxy)-ethyl-76-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (Z)-acetoxyiminoacetamido]-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3- cefem-carboxylat som var blitt erholdt i eksempel 24 til hvilket 8,6 ml konsentrert saltsyre ble dråpevis tilsatt under isavkjøling. Etter at den dråpevise tilsetning var fullført ble den resulterende løsning omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt 540 ml ethylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann, ble tørket over mag-nesiumsulf at og deretter konsentrert under redusert trykk. Residuet ble tilsatt isopropylether og det resulterende faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, hvorved tittelforbindelsen ble erholdt (utbytte: 8 g, 80 %).

Forbindelsen erholdt i dette eksempel stemte overens i HPLC og TLC-dataene i forbindelsen erholdt i eksempel 13.

NMR (CD3OD, 6):

1,27 l,29(6H,m), 1,54(3H,d,J=5,5Hz), 2,91(3H,s), 2,93(3H,S), 3,57,3,67 (lH,ABq,J=14,7Hz) , 3,57,3,69 (lH,ABq,J=14,7Hz), 4,78,4,9(2H,m)\ 5,06(0,5H,d, J=13,6Hz), 5,17(0,5Hz,d,J=13,4Hz), 5,19(0,5H,d, J=5Hz), 5,22(0,5H,d,J=5Hz), 5,91(0,5H,d,J=5Hz), 5,95(0,5H,d,J=5Hz), 6,85(0,5H,q,J=5,5Hz), 6,94(0,5H,q,J=5,5Hz), 6,97 (lH,s) . Eksempel 26 7B-[ 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2-( Z)- acetoxyiminoacetamido]- 3-N, N- dimethylcarbamoyloxymethyl- 3- cefem- carboxylsyre

I 4 ml ethylacetat ble suspendert 0,2 g (0,66 mmol) 7-amino-3-N,N-dimethylcarbamoyioxymethyl-3-cefem-4-carboxylsyre. Til suspensjonen ble tilsatt 0,49 ml N,0-bistrimethylsilylacetamid og blandingen ble oppløst.

Til den resulterende løsning ble gradvis tilsatt 0,189 g (0,664 mmol) 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-acetoxy-iminoeddiksyreklorid-hydroklorid under isavkjøling.

Reaksjonsblandingen ble oppvarmet tilbake til romtemperatur, ved hvilken temperatur den ble omrørt i 30 minutter. 0,2 ml methanol ble tilsatt til den- resulterende løsning, etterfulgt av konsentrering under redusert trykk. Det således erholdte residuum ble renset ved reversfasekolonnekromatografi, hvorved tittelforbindelsen ble erholdt (utbytte: 138 mg, 41 %).

Eksempel 27

1- ( isopropoxycarbonyloxy) ethyl-7B-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- ( Z)- acetoxviminoacetamido]- 3- N, N- dimethylcarbamoyloxymethyl-3- cefem- carboxylat

I 30 ml ethylacetat ble oppløst 2,17 g (4,24 mmol) 7 6-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-acetoxyiminoacetamido]-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cefem-carboxylsyre som var blitt erholdt ovenfor. Til den resulterende løsning ble tilsatt 1,35 ml dicyklohexylamin, og det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering. Det således erholdte. dicyklo-hexylaminsalt (1,7 g, 2,45 mmol) ble oppløst i 10 ml N,N-dimethylacetamid. Til den resulterende løsning ble tilsatt 758 mg (2,94 mmol) 1-jodethylisopropylcarbonat under isavkjø-ling, etterfulgt av omrøring i 1 time. Reaksjonsblandingen ble tilsatt ethylacetat, ble vasket med vann og deretter tørket over magnesiumsulfat. Etter konsentrering under redusert trykk ble konsentratet tilsatt isopropylether, og det resulterende faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, hvorved tittelforbindelsen ble erholdt. Forbindelsen erholdt i dette eksempel stemte overens i HPLC- og TLC-data med forbindelsen erholdt i eksempel 24 .

Eksempel 28

Natrium- 7B-[ 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2-( Z)- hydroxyiminoacet-amido]- 3- N, N- dimethylcarbamoyloxymethyl- 3- cefem- carboxylat

I 10 ml ethylacetat ble suspendert 0,5 g (1,66 mmol) 7-amino-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cefem-4-carboxylsyre. Til suspensjonen ble tilsatt 1,23 ml N,0-bistrimethylsilylacetamid, og blandingen ble oppløst.

Til den resulterende løsning ble gradvis tilsatt

0,52 g (1,83 mmol) 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-acetoxy-iminoeddiksyreklorid-hydroklorid under isavkjøling.

Reaksjonsblandingen ble oppvarmet tilbake til romtemperatur, ved hvilken temperatur den ble omrørt i 30 minutter. 0,5 ml methanol og 10 ml ethylacetat ble deretter tilsatt til reaksjonsblandingen, og det således erholdte bunnfall 'ble oppsamlet ved filtrering. Det resulterende bunnfall ble oppløst i 5 ml methanol, etterfulgt av tilsetning av 0,5

ml konsentrert saltsyre og deretter omrøring i 30 minutter.

Etter konsentrering ble reaksjonsblandingen regulert til pH 7 med en vandig natriumhydrogencarbonatløsning og ble deretter renset ved reversfasekolonnekromatografi, hvorved tittelforbindelsen ble erholdt (utbytte: 349 mg, 50 %).

Forbindelsen ifølge dette eksempel stemte overens med forbindelsen erholdt i eksempel 1 i fysikokjemikalske egenskaper slik som NMR-spektrum, HPLC og TLC.

Fremstillingseksempel 22

Benzhydryl- 7-[( Z)- 2-( 2- tritylaminothiazo- l- 4ryl)- 2- trityloxy-iminoacetamido]- 3- N- methylcarbamoyloxymethyl- 3- cefem- 4-carboxylat

Til benzhydryl ble tilsatt 3,54 g 7-formamido-3-monomethylcarbamoyloxymethyl-3-cefem-4-carboxylat, 40 ml tetrahydrofuran og 40 ml methanol. Deretter ble den resulterende løsning tilsatt 3,6 ml konsentrert saltsyre ved romtemperatur, etterfulgt av omrøring ved den samme temperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Det erholdte residuum ble fortynnet med ethylacetat, etterfulgt av vasking med en mettet vandig løsning av natrium-bicarbonat og en mettet vandig natriumkloridløsning, og deretter tørking over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra.

Ved romtemperatur ble det således erholdte residuum tilsatt en løsning som separat var blitt erholdt ved tilsetning av 4,9 g 2-trityloxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)eddiksyre, 1,52 g dicyklohexylcarbodiimid og 1,0 g 1-hydroxy-lH-benztriazol til 30 ml tetrahydrofuran og omrøring i 30 minutter. Etter at den resulterende løsning var omrørt over natten ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen filtrert. Filtratet ble fortynnet med en vandig løsning av ethylacetat. Det fortynnede filtrat ble vasket ytterligere med IN saltsyre, mettet vandig natriumbicarbonatløsning og mettet vandig natriumkloridløsning, etterfulgt av tørking over vannfritt magnesiumsulfat. Løs-ningsmidlet ble deretter destillert fra. Det således erholdte residuum ble renset ved kolonnekromatografi (Si02, benzen: ethylacetat<=>6:1), hvorved tittelforbindelsen ble erholdt (utbytte: 5,39 g, 66

NMR (CDC13, 5): 2,75(3H,d,J=5Hz), 3,25,3,52(2H,ABq,J=18Hz),

4,40(lH,d,J=5Hz), 4,77,5,07(2H,ABq,J=14Hz),

5,05(lH,d,J=5Hz), 6,10(lH,dd,J=5Hz,9Hz),

6,43(lH,s), 6,97(lH,s), 7,21-7,39(40H,m)

Eksempel 29

Natrium- 7-[ ,( Z)- 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2- hydroxyiminoacet-amido]- 3- N- methylcarbamoyloxymethyl- 3- cefem- carboxylat

Til en løsning av 5,35 g av forbindelsen som var blitt erholdt i Fremstillingseksempel 22 i 25 ml anisol, ble tilsatt 20 ml trifluoreddiksyre under isavkjøling, etterfulgt av omrøring ved samme temperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble tilsatt isopropylether og bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering. Det således erholdte pulverformede faste materiale ble tilsatt 35 ml maursyre, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk og residuet ble fortynnet med methanol.

Den resulterende løsning ble tilsatt 1,0 g natriumacetat og methanol ble destillert fra. Det således erholdte residuum ble fortynnet med ethylacetat og ble deretter dannet til et pulver i isopropylether. Det således erholdte pulver ble renset ved væskekromatografi, hvorved tittelforbindelsen ble erholdt (utbytte: 326 mg, 14 %).

NMR (D20, 6) :

2,54(3H,s), 3,21,3,51(2H,ABq,J=18Hz), 4,60,4,70 (2H,ABq,J=18Hz), 5,06(lH,d,J=4,8Hz), 5,69(lH,d,

J=4,8Hz), 6,83(lH,s)

Eksempel 30

Pivaloyloxymethyl- 7-[( Z)- 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2- hydroxy-iminoacetamido]- 3- N- methylcarbamoyloxymethy1- 3- ce fem- 4-carboxylat

Til en løsning av 10 6 mg av forbindelsen erholdt i eksempel 29 i 2 ml N,N-dimethylacetamid ble tilsatt 51 mg jodmethylpivalat, etterfulgt av omrøring ved samme temperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble tilsatt ethylacetat og vann. Deretter ble ethylacetatblandingen oppsamlet og vasket med mettet vandig natriumkloridløsning, etterfulgt av tørking over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det således erholdte residuum ble oppløst i ethylacetat, og den resulterende løsning ble tilsatt isopropylether. Det således dannede bunnfall ble oppsmlet ved filtrering og vasket med isopropylether, hvorved tittelforbindelsen ble erholdt (utbytte: 44 mg, 35 %).

NMR (CDC13, §) :

1,13-1,5(9H,m), 2,70(3H,s), 3,42-3,59(2H,m), 4,72-4,76(lH,m), 4,95-5,05(2H,m), 5,78-5,81(lH,m), 5,81-5,89(2H,m), 6,93(lH,s)

Eksempel 31

1-( isopropoxycarbonyloxy) ethyl- 7-[( Z)- 2-( 2- aminothiazol- 4-yl)- 2- hydroxyiminoacetamido]- 3- N- methylcarbamoyloxymethyl-3- cefem- 4- carboxylat

På lignende måte som beskrevet i eksempel 30 ble tittelforbindelsen erholdt (utbytte: 55 %).

NMR (CD3OD, 6):

1,25-1,35(9H,m), 1,51-1,57(3H,m), 2,70(3H,s), 3,48-3,70(2H,m), 4,75-4,90(lH,m), 5,02-5,09(1H,ABq, J=14Hz), 5,16-5,21(lH,m), 5,90-5,95(lH,m), 6,75(lH,s), 6,84-6,95(lH,m) Eksempel 3 2 Natrium- 7- formamido- 3- N, N- dimethylcarbamoyloxymethyl- 3- cefem-4- carboxylat

139 g benzhydryl-7-formamido-3-N,N-dimethylcarbal'moyl-oxymethyl-3-cefem-4-carboxylat ble oppløst 1,4 liter methylenklorid. Den resulterende løsning ble tilsatt 69,5 ml anisol og 348 ml trifluoreddiksyre, etterfulgt av omrøring i 30 minutter. Etter omsetningen ble løsningsmidlet destillert fra under redusert trykk. Etter at det således erholdte residuum var blitt oppløst i en liten mengde ethylacetat ble triture-ring foretatt i et blandet løsningsmiddel av diisopropylether og diethylether. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering. Krystallene ble deretter oppløst i 500 ml methanol, etterfulgt av tilsetning av 34,5 g natriumacetat og 500 ml

isopropylalkohol. De resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering. Etter at krystallene var vasket med diisopropylether ble de lufttørket, hvorved tittelforbindelsen ble erholdt (utbytte: 80,2 g, 82 %) .

NMR (D20, 5):

2,75(6H,s), 3,30,3,53(2H,ABq,J=18,1Hz), 4,53,4,81(2H,ABq,J=12,8Hz), 5,00(lH,d,J=4,8Hz), 5,61(lH,d,J=4,8Hz), 8,08(lH,s) Eksempel 33 1-( isopropoxycarbonyloxy) ethyl- 7- formamido- 3- N, N- dimethylcarbamoyloxymethyl- 3- cefem- 4- carboxylat

Etter at 84 g av forbindelsen erholdt i eksempel 32 var oppløst i 4_20 ml dimethylformamid ble den resulterende løsning tilsatt- 61,7 g jod-l-isopropoxycarbonyloxyethan under isavkjøling, etterfulgt av omrøring i 2 timer. Etter omsetning ble reaksjonsblandingen helt over i et blandet løsningsmiddel av vann og ethylacetat. Den resulterende blanding fikk stå

og det organiske lag ble oppsamlet. Det resulterende organiske lag ble vasket med vann, en 10 % vandig løsning av hatriumthio-sulfat og mettet vandig natriumkloridløsning, etterfulgt av tørking over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk.Residuet ble deretter underkastet kolonnekromatografi, hvorved tittelforbindelsen ble erholdt (utbytte: 44,7 g, 40 %).

NMR (CDC13, 5):

1,29-1,34 (6H,m) , 1, 57-1,59 (3H,m) , 2,91(6H,s), 3,46-3,62(2H,m), 4,86-5,22(4H,m), 5,88-5,95(1H,m), 6,39(0,5H,d,J=9,3Hz), 6,47(0,5H,d,J=9,2Hz), 6,88-6,92(0,5H,m), 6,98-7,02(0,5H,m)/ 8,27(0,5H,s), 8,28(0,5H,s). Eksempel 34 1-( isopropoxycarbonylox y) ethvl- 7-amino-3-N,N-dimethylcarbamoyl oxymethyl- 3- cefem- 4- carboxylat-hvdroklorid

Etter at 44,2 g av forbindelsen erholdt i eksempel

33 var oppløst i et blandet løsningsmiddel av 440 ml methanol og 220 ml tetrahydrofuran ble den resulterende løsning tilsatt 45 ml konsentrert saltsyre, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 5 timer. Etter omsetningen ble løsningsmidlet destillert fra under redusert trykk. Residuet ble helt over i et blandet løsningsmiddel av vann og ethylacetat, og den resulterende løsning ble justert til pH 6,5 med vandig natrium-bicarbonatløsning. Det organiske lag ble oppsamlet og ble deretter vasket med mettet natriumkloridløsning. Etter at det organiske lag var tørket over natriumsulfat ble en løsning av saltsyre i ethylacetat tilsatt. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk, hvorved tittelforbindelsen ble erholdt (utbytte: 47 g, 100 %).

NMR (CDC13, 5):

1,23-1,30 (6H,m), 1,54-1, 57 (3H,m) , 2,90(6H,s),^3,49,3,81(1H,ABq,J=17,0Hz), 3,50,3,80(1H,ABq, J=17,2Hz), 4,86-5,29(5H,m), 6,83-6,86(lH,m) Eksempel 35 1-( isopropoxycarbonyloxy) ethyl- 7-( 4- brom- 3- oxobutyrylamino)-3- N, N- dimethylcarbamoyloxymethyl- 3- cefem- 4- carboxylat

Etter at 0,92 ml diketen var blitt oppløst i 10 ml methylenklorid ble den resulterende løsning avkjølt til -30° C og ble omrørt. Reaksjonsblandingen ble dråpevis tilsatt 3 ml av en methylenkloridløsning inneholdende 0,66 ml bromin under dannelse av 4-brom-3-oxosmørsyrebromid.

Deretter ble 5,05 g 1-(isopropyloxycarbonyloxy)-ethyl-7-amino-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cefem-4-carboxylat oppløst i 60 ml methylenklorid sammen med 5,8 ml bistrimethylsilylacetamid. Den resulterende løsning ble dråpevis tilsatt 4-brom-3-oxosmørsyrebromidløsningen erholdt ovenfor ved -30° C, etterfulgt av omrøring i 1 time under is-avkjøling. Reaksjonsblandingen ble vasket suksessivt med vann og en mettet natriumkloridløsning, etterfulgt av tørking over vannfritt magnesiumsulfat og deretter konsentrering under redusert trykk. Konsentratet ble underkastet kromatografi på en kolonne pakket med 150 g silicagel, hvorved tittelforbindelsen ble erholdt (utbytte: 4,8 g, 68,9 %).

NMR (CDC13, 6):

1,28-1,34(6H,m), 1,59(3H,d,J=5Hz), 2,92(6H,s), 3,49,3,88(2H,ABq,J=19Hz), 3,51-3,75(2H,m), 4,03-4,07(2H,m), 4,85-5,27(4H,m), 5,80-5,90(lH,m), 6,91(0,5Hq,J=5Hz), 7,00(0,5H,q,J=5Hz) Eksempel 36 1-( isopropoxycarbonyloxy) ethyl- 7-( 4- brom- 3- oxo- 2- hydroxyimino-butyrylamino)- 3- N, N- dimethylcarbamoyloxymethyl- 3- cefem- 4-carboxylat

4,5 g av forbindelsen erholdt i eksempel 35 ble oppløst i 45 ml eddiksyre, og den resulterende løsning ble tilsatt 0,58 g natriumnitritt under isavkjøling, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble tilsatt ethylacetat. Den resulterende blanding ble vasket med vann og en mettet natriumkloridløsning, etterfulgt av tørking over vannfritt magnesiumsulfat og deretter konsentre-

ring under redusert trykk. Konsentratet ble underkastet kromatografi på en kolonne pakket med 100 g silicagel, hvorved tittelforbindelsen ble erholdt (utbytte: 3,76 g, 79,6 %). NMR (CDC13, 6): l,30-l,34(6H,m), 1,56-1,61(3H,m), 2,93(6H,s), 3,50-3,68(3H,m), 4,54(2H,s), 4,87-5,30(4H,m), 5,84-5,90(lH,m), 6,92(0,5H,q,J=5,5Hz), 7,01(0,5H,q, J=5,5Hz), 9,40-9,45(lH,m) Eksempel 37 1-( isopropyloxycarbonyloxy) ethyl- 7-[( Z)- 2-( 2- aminothiazol- 4-yl)- 2- hydroxyiminoacetamid]- 3- N, N- dimethylcarbamoyloxymethyl-3- cefem- 4- carboxylat

1,0 g av forbindelsen erholdt i eksempel 3 6 ble oppløst i 15 ml dimethylacetamid, og den resulterende løsning ble tilsatt 0,244 g thiourea etterfulgt av omrøring ved 5° C

i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt 200 ml ethylacetat. Den resulterende blanding ble vasket med vann og mettet natriumkloridløsning, etterfulgt av tørking over vannfritt magnesiumsulfat og deretter konsentrering under redusert trykk. Konsentratet ble oppløst i 10 ml ethylacetat. Den resulterende løsning ble dråpevis tilsatt til 150 ml isopropylether under omrøring. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og ble deretter tørket, hvorved tittelforbindelsen ble erholdt (utbytte: 0,6 g, 62,3%).

NMR (CDC13, <5):

1,26-1,37(6H,m), 1,58-1,62(3H,m), 2,93(6H,s),

3,50(lH,d,J=19Hz), 3,60,3,61(sammen, lH,d,

J=19Hz), 4,9-5,24(3H,m), 5,04,5,07(sammen,

lH,d,J=5Hz), 5,93(lH,dd,J=5Hz,8Hz), 6,92,7,02

(sammen, lH,q,J=5,5Hz), 7,08(lH,s)

Eksempel 38

1-( isopropoxycarbonyloxy) ethyl- 7-[ 4- klor- 3- oxobutyrylamino)-3- N, N- dimethylcarbamoyloxymetyl- 3- cefem- 4- carboxylat

21 ml diketen ble oppløst i 60 ml methylenklorid, etterfulgt av avkjøling til -30° C. Klorgass ble spylt gjennom den resulterende løsning inntil den ble lys gul i farge. Overskudd av klor ble spylt ut med nitrogengass, og i tillegg ble methylenklorid destillert fra under redusert trykk. Residuet ble destillert, hvorved 4-klor-3-oxosmørsyre-klorid med et kokepunkt på 75 - 85° C (8 mmHg) ble erholdt (7,1 g).

Deretter ble 3 g 1-(isopropyloxycarbonyloxy)ethyl-7-amino-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cef em-4-carboxy la tester oppløst i 45 ml methylenklorid. Den resulterende løsning ble tilsatt 0,98 ml N,N-dimethylanilin under isavkjøling, etterfulgt av omrøring. Reaksjonsblandingen ble dråpevis tilsatt 1,2 g av en løsning av 4-klor-3-oxysmørsyreklorid erholdt ovenfor i 15 ml methylenklorid ved -30° C. Etter at den resulterende løsning var blitt omrørt i 1 time under isavkjø-ling ble reaksjonsblandingen vasket suksessivt med vann og mettet natriumkloridløsning, etterfulgt av tørking over vannfritt magnesiumsulfat og deretter konsentrering under redusert trykk. Konsentratet ble underkastet kromatografi på en kolonne pakket med 70 g silicagel, hvorved tittelforbindelsen ble erholdt (utbytte: 0,59 g, 25,1 %).

NMR (CDC13, <5) :

1,29-1,33(6H,m), 1,58(3H,d,J=5Hz), 1,58(1,5H,s),

1,59(l,5H,s), 2,92(6H,s), 3,46-4,26(6H,m), 4,85-

5,35(4H,m), 5,80-5,87(lH,m), 6,90(0,5H,q,J=5Hz), 6,99(0,5H,q,J=5Hz), 7,53(0,5H,q,J=9Hz),

7,61(0,5H,q,J=9Hz)

Eksempel . 39

1-( isopropoxycarbonyloxy) ethyl- 7-( 4- klor- 3- oxo- 2- hydroxy-iminobutyrylamino)- 3- N, N- dimethylcarbamoyloxymethyl- 3- cefem-4- carboxylat

0,5 g av forbindelsen erholdt i eksempel 3 8 ble oppløst i 5 ml methylenklorid, hvorpå 0,092 ml acetylklorid og 0,167 ml isoamylnitritt ble tilsatt til den resulterende løsning ved romtemperatur. Ved samme temperatur ble den resulterende løsning omrørt i 5,5 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann og en mettet natriumkloridløsning, etterfulgt av tørking over vannfritt magnesiumsulfat og deretter konsentrering under redusert trykk. Det således erholdte konsentrat ble underkastet kromatografi på en silicagelkolonne, hvorved tittelforbindelsen ble erholdt (utbytte: 0,48 g, 77,3 %).

NMR (CDC13, 6) :

1,29-1,34 (6H,m) , 1,59(3H,d,J=5,5Hz), 2,93(3H,s), 3,51-3,66(2H,m), 4,78(2H,s), 4,82-4,98(1,5H,m), 5,14-5,31(l,5H,m), 5,05-5,08(lH,m), 5,84- 5,90(lH,m), 6,91(0,5H,q,J=5,5Hz), 7,00(0,5H,q,J=5,5Hz), 9,35-9,40(lH,m) Eksempel 40 1-( isopropoxycarbonyloxy) ethyl- 7-[( Z)- 2-( 2- aminothiazol- 4-yl)- 2- hydroxyiminoacetamido)- 3- N, N- dimethylcarbamoyloxymethyl- 3- cefem- 4- carboxylat 0,48 g av forbindelsen erholdt i eksempel39ble oppløst i 7 ml dimethylacetamid. Den resulterende løsning ble tilsatt 0,126 g thiourea, etterfulgt av omrøring ved 5° C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt 80 ml ethylacetat. Den resulterende blanding ble vasket med vann og en vandig natriumkloridløsning, etterfulgt av tørking over vannfritt magnesiumsulfat og deretter konsentrering under redusert trykk. Bunnfallet ble oppløst i 5 ml ethylacetat, og den resulterende løsning ble dråpevis tilsatt til 70 ml isopropylether under omrøring. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering og ble tørket, hvorved tittelforbindelsen ble erholdt (utbytte: 0,252 g, 50,6 %). NMR- og HPLC-data av forbindelsene erholdt i dette eksempel var i overensstemmelse med de av forbindelsen erholdt i eksempel 59. Eksempel 41 Benzhydryl- 7- formamido- 3- p- nitrofenoxycarbonyloxymethyl- 3-cefem- 4- carboxylatester

106 g benzhydryl-7-formamido-3-hydroxymethyl-3-cefem-4-carboxylatester og 50,4 g p-nitrofenylklorformiat ble omrørt i 700 ml tetrahydrofuran under isavkjøling. Til den resulterende suspensjon ble dråpevis tilsatt 19,8 g pyridin i løpet av 5 minutter. Etter 35 minutter ble blandingen helt over i et blandet løsningsmiddel av 1 liter ethylacetat og 1 liter vann. Det organiske lag ble vasket to ganger med 0,5 ml vann og én gang med mettet natriumklorid-løsning, etterfulgt av tørking over magnesiumsulfat. Løs-ningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk inntil de£§volum var redusert til ca. 400 ml. Residuet ble gradvis helt over i 2 liter isopropylether, og de resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering, hvorved tittelforbindelsen ble erholdt (utbytte: 133 g, 90 %).

NMR (DMSO-dg, 6):

3,67,3,77(2H,ABq,J=18Hz, 4,91,5,11(2H,ABq,J=12Hz), 5,21(lH,J=4,8Hz), 5,91(lH,dd,J=4,8Hz, 8,5Hz),

6,91(lH,s), 7,2-7,5(12H,m), 8,14(2H,d,J=9Hz),

8,31(2H,d,J=9Hz), 9,ll(lH,d,J=8,5Hz).

Eksempel 4 2

7- formamido- 3- p- nitrofenoxycarbonyloxymethyl- 3- cefem- 4-carboxylsyre

133 g av forbindelsen erholdt i eksempel41ble suspendert i 265 ml diklormethan under omrøring. Til denne suspensjon ble dråpevis tilsatt 200 ml trifluoreddiksyre i løpet av 25 minutters isavkjøling. 10 minutter senere ble den resulterende suspensjon helt over i 2,5 liter isopropylether. De resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering og ble deretter vasket med isopropylether, hvorved tittelforbindelsen ble erholdt (utbytte: 103 g, 97,4 %).

NMR (DMSO-dg, 6) :

3,62,3,72 (2H,ABq,J=18Hz), 4 , 94 ,5 ,23 (2H, ABq,

J=12,6Hz),5,15(lH,J=4,9Hz), 5,81(lH,dd,

J=4,9(Hz,8,8Hz), 7,56(2H,d,J=9Hz), 8,3(lH,s),

8,30<2H,d,J=9Hz), 9,07(1H,d,J=8,8Hz).

Eksempel 43

Benzhydryl- 7- thienylacetamido- 3- p- nitrofenoxycarbonyloxymethyl- 3- cefem- 4- carboxylatester

1,6 g benzhydryl-7-thienylacetamido-3-hydroxymethyl-3-cefem-4-carboxylat og 0,6 g p-nitrofenylklorformiat ble behandlet på lignende måte som beskrevet i eksempel 41 , hvorved tittelforbindelsen ble erholdt [utbytte: 2,3 g (støkiometrisk)]. NMR (CDC13, 6) : 3,43,3,62(2H,ABq,J=19Hz), 4,85(2H,s), 4,97,5,24 (2H,ABq,J=13Hz), 5,01(lH,d,J=4,5Hz), 5,91(lH,dd,

J=4,5Hz,9Hz), 6,93(lH,s), 6,97-7,02(2H,m), 7,24-

7,38(llH,m), 7,42(2H,d,J=8Hz), 8,26(2H,d,J=8Hz)

Eksempel 4 4

7- thienylacetamido- 3- p- nitrofenoxycarbonyloxymethyl- 3-cefem- 4- carboxylsyre

1,4 g av forbindelsen erholdt i eksempel 43, 1 ml trifluoreddiksyre og 2 ml anisol ble omrørt i 30 minutter under isavkjøling. Reaksjonsblandingen ble tilsatt 50 ml isopropylether, og det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, hvorved tittelforbindelsen ble erholdt (utbytte: 900 mg, 85 %).

NMR (CD30D, 6):

3,57,3,73(2H,ABq,J=19Hz), 3,80(2H,s), 5,06,5,33 (2H,ABq,J=12Hz), 5,09(1H,d,J=4,5Hz), 5,77(lH,d,

J=4,5Hz), 6,9-7,0(2H,m), 7,23-7,28(lH,m),

7,46(2H,d,J=8Hz), 8,29(2H,d,J=8Hz)

Eksempel 45

Benzhydry 1- 7- f ormamido- 3- f enoxycarbonyloxyme thy 1- 3 -- g:e f em- 4-carboxylat

På lignende måte som beskrevet i eksempel 41, bortsett fra at p-nitrofenylklorformiat ble erstattet med fenylklorformiat, ble tittelforbindelsen erholdt (utbytte: 90%). NMR (DMSO-dg, 6): 3,66,3,75(2H,ABq,J=19Hz), 4,85,5,05(2H,ABq,J=14Hz), 5,21(lH,d,J=4,5Hz), 5,91(1H,dd,J=4,8Hz,8Hz),

6,90(lH,s), 7,17-7,50(15H,m), 8,14(lH,s),

9,ll(lH,d,J=8Hz)

Eksempel 4 6

7- formamido- 3- fenoxycarbonyloxymethy1- 3- cefem- 4- carboxylsyre

Forbindelsen som var blitt erholdt i eksempel 45, ble behandlet på lignende måte som beskrevet i eksempel 42, hvorved tittelforbindelsen ble erholdt (utbytte: 90 %). NMR (DMSO-dg, 6): 3,61,3,72(2H,ABq,J=18Hz), 4,89,5,19(2H,ABq,J=12Hz), 5,14(lH,d,J=4,5Hz,8Hz), 7,20-7,45(5H,m),

8,12(1H,S), 9,06(lH,d,J=8Hz)

Eksempel 4 7

Natrium- 7- formamido- 3- N, N- dimethylcarbamoyloxymethyl- 3- cefem-4- carboxylat

103 g av forbindelsen erholdt i eksempel 4 2 ble oppløst i 600 ml methanol. 44 ml tetrahydrofuran inneholdende 22 g dimethylamin ble dråpevis tilsatt . til den resulterende løsning i løpet av 5 minutter under isavkjøling. 1 time senere ble den resulterende løsning tilsatt 24 g natriumacetat, etterfulgt av konsentrering under redusert trykk. Til residuet ble henholdsvis tilsatt 0,8 liter isopropylalkohol og deretter 1,5 liter isopropylether. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering.. Det således erholdte faste materiale ble oppløst i 0,5 liter methanol. Etter at krystallene var dannet ble 1,5 liter isopropylether tilsatt, og den resulterende løsning ble deretter filtrert, hvorved tittelforbindelsen ble erholdt (utbytte: 72 g, 84 %).

NMR (DMSO-dg, 6):

2,79(6H,s), 3,22,3,46(2H,ABq,J=17,2Hz), 4,68,4,94 (2H,ABq,J=12,0Hz), 4,96(lH,d,J=4,8Hz), 5,55(lH,dd, J=4,8Hz,9Hz), 8,10(lH,s), 8 , 93(lH,d,J=9Hz) Eksempel 4 8 7- thienylacetamido- 3- N, N- dimethylcarbamoyloxymethyl- 3-cefem- 4- carboxylsyre

100 mg av forbindelsen erholdt i eksempel 44 ble oppløst i 1 ml N,N-dimethylformamid. Den resulterende løsning

ble tilsatt en 50 % vandig løsning av dimethylamin (50 mg) under isavkjøling, etterfulgt av omsetning i 15 minutter.

Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 50 ml ethylacetat og

30 ml vann. Det organiske lag ble deretter oppsamlet, ble vasket med vann og mettet vandig natriumkloridløsning, ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble tilsatt isopropylether. Det resulterende faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, hvorved tittelforbindelsen ble erholdt (utbytte: 60 mg, 75 %).

NMR (DMSO-d6, 6):

2,82 (3H/3) , 2,84(3K.s), 3 , 48 , 3 , 60 (2H,ABq, J=19Hz) ,

3,78(2H,s), 4,48,4,99(2H,ABq,J=llHz), 5,09(1H,

d,J=4,5Hz), 5,64(lH,dd,J=4,5Hz,8Hz), 6,92-

7,00(2H,m), 7,38(lH,d,J=3Hz), 9,12(lH,d,J=8Hz)

Eksempel 49

Natrium- 7- formamido- 3- N, N- dimethylcarbamoyloxymethyl- 3-cefem— 4- carboxylat

Forbindelsen erholdt i eksempel 4 6 ble behandlet på lignende måte som beskrevet i eksempel 47, hvoved tittelforbindelsen ble erholdt (utbytte: 35 %) .

Forbindelsen erholdt i dette eksempel stemte overens med forbindelsen erholdt i eksempel 4 7 i alle fysikokjemikalske egenskaper slik som HPLC (væskekromatografi med høy ytelse), TLC (tynnsjiktskromatografi) og JNMR-spektrum.

Fremstillingseksempel 23

Tert- butyl- 7- fenylacetamido- 3- hydroxymethyl- 3- cefem- 4-carboxylat- l- oxyd

Til en løsning av 76,1 g (0,158 mol) tert-butyl-7-fenylacetamido-3-brommethyl-3-cefem-4-carboxylat-l-oxyd i 350 ml N,N-dimethylformamid ble tilsatt 41,3 g (0,316 mol) ammoniumtrifluoracetat og 23,6 g (0,158 mol) natriumjodid, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble tilsatt 10,3 g (0,079 mol) ammoniumtrifluoracetat etter 4 timer og 35 minutter fra starten av omrøringen, og deretter med 11,8 g (0,079 mol) natriumjodid etter 8 timer og 5 minutter etter starten av omrøringen. Omrøringen fortsatte ved romtemperatur i 24 timer og 25 minutter totalt. Reaksjonsblandingen ble helt over i en blanding av ethylacetat og vann og ethylacetatlaget ble oppsamlet. Vannlaget ble ekstrahert to ganger med ethylacetat. Ethylacetatlagene ble kombinert, ble ' suksessivt vasket med vann og mettet vandig natriumkloridløs-ning, og ble deretter tørket over magnesiumsulfat. Løsnings-midlet ble deretter destillert fra under redusert trykk, hvorved tert-butyl-7-fenylacetamido-3-hydroxymethyl-3-cefem-4-carboxylat-l-oxyd ble erholdt (utbytte: 63,5 g, 96,1 %).

NMR (CDC13, 6):

l,58(9H,s), 3,00(lH,br.s.), 3,17,3,94(2H,ABq, J=18,7Hz), 3,62(2H,s), 4,13,4,47(2H,ABq,J=13,2Hz), 4,42(lH,d,J=4,8Hz), 6,02(1H,dd,J=4,8Hz,9,7Hz), 6,90(lH,d,J=9,7Hz), 7,24-7,30(5H,m). Fremstillingseksempel 24 Tert- butyl- 7- fenylacetamido- 3- N, N- dimethylcarbamoyloxymethyl- 3- cefem- 4- carboxylat- l- oxyd

Til en løsning av 63,5 g (0,151 mol) tert-butyl-7-fenylacetamido-3-hydroxymethyl-3-cefem-4-carboxylat-l-oxyd i-500 ml tetrahydrofuran ble tilsatt 24,5 g (0,151 mol) N,N' - carbonyldiimidazol under isavkjøling, etterfulgt av omrøring ved den samme temperatur i 50 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt over i en blanding av ethylacetat og vann og ethylacetatlaget ble oppsamlet. Ethylacetatlaget ble vasket suksessivt med vann og mettet vandig natriumkloridløsning og ble deretter tørket over magnesiumsulfat. Tørkemidlet ble filtrert fra og filtratet ble tilsatt 13,6 g (0,151 mol) av en 50 % vandig løsning av dimethylamin under isavkjøling.

Uten forandring av temperaturen ble omrøringen fortsatt i 3 timer og 45 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt over i en blanding av ethylacetat og IN saltsyre, etterfulgt av oppsamling av ethylacetatlaget. Vannlaget ble ekstrahert ytterligere med ethylacetat. Begge ethylacetatlagene ble kombinert og vasket suksessivt med vann og mettet vandig natriumkloridløs-ning, etterfulgt av tørking over magnesiumsulfat. Løsnings-"midlet ble deretter destillert fra under redusert trykk.Residuet ble renset ved kromatografi på en silicagelkolonne, hvorved tert-butyl-7-fenylacetamido-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cefem-4-carboxylat-l-ox-yd ble erholdt (utbytte: 15,8 g, 21,2 %).

NMR (6, CDC13):

l,13(9H,s), 2,88(3H,s), 2,89(3H,S), 3,17,3,80

(2H,ABq,J=19,0Hz), 3,62(2H,S), 4,42(lH,d,J=4,8Hz), 4,70,5,31(2H,ABq,J=l4,lHz) , 6,03 ("lH,dd, J=4 , 8Hz ,

9,9H), 6,77(lH,d,J=9,9Hz), 7,25-7,35(5H,m)

Fremstillingseksempel 25

Tert- butyl- 7- fenylacetamido- 3- N, N- dimethylcarbamoyloxymethyl- 3- cefem- 4- carboxylat

Til en løsning av 15,8 g (0,0322 mol) tert-butyl-7-fenylacetamido-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cefem-4-carboxylat-l-oxyd i 120 ml N,N-dimethylformamid ble dråpevis tilsatt 8,4 ml (0,0963 mmol) fosfortriklorid i løpet av 5 minutter under tørris-methanolavkjøling, slik at løsnings-temperaturen ikke steg under -15° C. Deretter ble omrøringen fortsatt i 20 minutter under tørris-methanolavkjøling.

Etter at reaksjonsblandingen var fortynnet med ethylacetat

ble vann gradvis tilsatt til blandingen under tørris-methanol-avkjøling slik at væsketemperaturen-ikke steg over -10° C. Ethylacetatlaget ble oppsamlet og vannlaget ekstrahert ytterligere med ethylacetat. Begge ethylacetatlagene ble kombinert og vasket suksessivt med vann og mettet vandig natriumkloridløsning, etterfulgt av tørking over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi på en silicagelkolonne, hvorved tert-butyl-7-fenylacetamido-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cefem-4-carboxylat ble erholdt (utbytte: 9,3 g, 60,8 %).

NMR (6, CDC13):

l,48(9H,s), 2,88(3H,s), 2,89(3H,s), 3,34,3,50

(2H,ABq,J=18,5Hz), 3,63(2H,ABq,J=13,6Hz),

4,92(lH,d,J=4,9Hz), 4,77,5,09(2H,ABq,J=13,6Hz), 5,81(lH,dd,J=4,9Hz,9,2Hz), 6,19(lH,d, J=?,2Hz),

7,24-7,36(5H,m).

Fremstillingseksempel 26

Til en løsning av 9,2 g tert-butyl-7-fenylacetamido-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cefem-4-carboxylat i 4,5 ml anisol og 50 ml diklormethan ble dråpevis tilsatt 9 ml trifluoreddiksyre under isavkjøling. Fire og en halv time senere ble 18 ml trifluoreddiksyre tilsatt dråpevis ved den samme temperatur. Uten forandring av temperaturen ble omrø-ringen fortsatt i 6 timer og 20 minutter totalt fra begynnelsen av den første dråpevise tilsetning. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, etterfulgt av tilsetning av diisopropylether. Supernatanten ble fjernet ved dekantering. Residuet ble oppløst i methanol. Til den resulterende løsning ble tilsatt. 1,05 g natriumacetat, etterfulgt av omrøring inntil den resulterende løsning ble et homogent system. Reaksjonsblandingen ble tilsatt diisopropylether. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, og etter vasking med diisopropylether ble det tørket under redusert trykk. Bunnfallet ble renset ved ODS, hvorved natrium-7-fenylacetamido-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cefem-4-carboxylat ble erholdt (utbytte: 2,2 g, 25,8 %).

NMR (6, D20):

2,74 (6H,br.s), 3,21,3,47(2H,ABq,J=17,9Hz) ,

3,51,3,57(2H,ABq,J=14,8Hz) , 4,51 r4 ,74(2H,ABq,

J=12,6Hz), 4,92(lH,d,J=4,6Hz), 5,48(lH,d,J=4,6Hz), 7,18-7,28(5H,m)

Fremstillingseksempel 27

1-( isopropoxycarbonyloxy) ethyl- 7- fenylacetamido- 3-( 1- dimethyl-amino) carbonyloxymethy1- 3- ce fem- 4- carboxylat

Til en løsning av 2,2 g (0,005 mol) natrium-7-fenylacetamido-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cefem-4-carboxylat i 20 ml N,N-dimethylformamid ble tilsatt 1,29 g (0,005 mol) isopropyl-1-jodethylcarbonat i én porsjon under isavkjøling, etterfulgt av omrøring ved den samme temperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt over i en blanding av ethylacetat og vann, og ethylacetatlaget ble oppsamlet. Ethylacetatlaget ble vasket suksessivt med vann og mettet vandig natriumkloridløsning, etterfulgt av tørking over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi på en silicagelkolonne, hvorved 1-(isopropoxycarbonyloxy)-ethy1-7-fenylacetamido-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethy1-3-cefem-4-carboxylat ble erholdt (utbytte: 1,43 g, 52,1 %).

NMR (6, CDC13):

1,22-1,29(6H,m), 1,26(3H,d,J=4,9Hz), 2,85(6H,br.s), 3,35,3,48(lH/ABg,J=18,4Hz), 3,36,3,49(lH,ABq,

J=18,4Hz), 3,55(2H,s), 4,75-4,88(3H,m),

5,04,5,10(1H,ABq,J=13,9Hz), 5,71-5,76(lH,m), 6,77-

6,82(lH,m), 6,91(0,5Hq,J=5,5Hz),

6,94 (0,5H,d,J=8,9Hz) , 7,19-7,29(5H,m)

Eksempel 50

( Isopropoxycarbonyloxy) methyl- 7- B- C2-( 2- aminothiazol- 4- yl)-2-( Z) - hydroxyiminoacetamido]- 3- N, N- dimethylcarbamoyloxymethyl- 3- cefem- carboxylat- hydroklorid

Forbindelsen som var blitt erholdt i eksempel41ble behandlet med jodmethylisopropylcarbonat, hvorved den ovenfor angitte forbindelse ble erholdt (utbytte: 51 %). NMR (CD3OD, <5): l,29(6H,m), 2,90(3H,s), 2,92(3Hs), 3,55,3,71

(2H,ABq,J=18Hz), 4,78,5,13(2H,ABq,J=14Hz),

5,20(lH,d,J=5Hz), 5,80(lH,d,J=5Hz), 5,90-

5,97(lH,m), 6,84(lH,s)

Eksempel 51

1-( isopropoxycarbonyloxy) ethyl- 7- amino- 3- N, N- dimethylcarba-moloxymethyl- 3- cefem- 4- carboxylat- hydroklorid

Til en løsning av 625 mg (3 mmol) fosforpentaklorid i 10 ml diklormethan ble tilsatt 237 mg (3 mmol) pyridin ved romtemperatur, etterfulgt av omrøring i 2 0 minutter ved samme temperatur. Reaksjonsblandingen ble underkastet isavkjøling, til hvilken en løsning av 549 mg (1 mmol) 1-(isopropoxy carbonyloxy)-ethyl-7-fenylacetamido-3-N,N-dimethylcarbamoyl-, oxymethyl-3-cefem-4-carboxylat i 10 ml diklormethan ble tilsatt uten forandring av temperaturen. Omrøringen ble fortsatt i 1 time og 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i et tørris-methanolbad og ble tilsatt 1 ml 1,4-butandiol og 1 ml methanol, etterfulgt av omrøring i 30 minutter. Deretter ble vann tilsatt til reaksjonsblandingen ved samme temperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med vann og ble ekstrahert med ethylacetat. Vannlaget ble regulert til pH 6,5 med en mettet vandig løsning av natriumhydrogencarbonat og ble ekstrahert med ethylacetat. Det sistnevnte ethylacetatlag ble vasket med en mettet vandig natriumkloridløsning, etterfulgt av tørking over magnesiumsulfat. Tørkemidlet ble filtrert fra og det således erholdte filtrat ble tilsatt HC1-mettet ethylacetat. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk, hvorved 1-(isopropoxycarbonyloxy)ethyl-7-amino-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cefem-4-cårboxylat-hydroklorid ble erholdt (utbytte: 90 mg, 19,3 %).

NMR (6, CD3OD):

1,21-1,30(6H,m), 1,52-1,55(3H,m), 2,86-3,02(6H,m), 3,70,3,78(lH,ABq,J=18,lHz), 3,77,3,82(lH,ABq,

J=13,7Hz), 4,81-4,92(lH,m), 4,90,5,10(2H,ABq,

J=12,8Hz), 5,11-5,23(0,5,m), 5,28-5,33(0,5,m),

6,82-6,88 (0,5,m) , 6 , 91-6 , 97 (0 ,5 ,m) .

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser representert ved formel (1):

hvori A betegner en -CH=gruppe; R<1>betegner en hydroxylgruppe, en lavere alkoxygruppe, en fluorsubstituert lavere alkoxy- . gruppe eller en hydroxylgruppe beskyttet med acetyl; R2 ogR<3>er like eller forskjellige og betegner individuelt en lavere alkylgruppe eller en hydroxylsubstituert lavere alkylgruppe, eller gruppen representert ved formelen

betegner

og R<4>angir en carboxylgruppe fra COOX hvori X = H eller Na, proxetil og pivaloyloxymethyl eller

hvori R<5>er forgrenet eller lineært lavere alkyl, og n er 0 eller 1; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,karakterisert vedat A. en forbindelse representert ved formel (2):

hvoriR<2>og R3 har de ovenfor angitte betydninger, eller et salt derav, og R<4a>er en carboxylgruppe beskyttet med benzhydryl, omsettes med en forbindelse representert ved formel (3):

hvori R<6>betegner en aminogruppe eller en aminogruppe beskyttet med tritylgruppe, A har de samme betydninger som definert ovenfor, og R<la>er en hydroxylgruppe beskyttet med trityl, methyl eller fluormethyl eller acetyl, eller et reaktivt syrederivat derav eller et salt derav; og deretter eventuelt fjerning av den beskyttende gruppe av amino-, carboxyl- og hydro-xylgruppen, og eventuelt beskyttelse av carboxylgruppen med en beskyttende gruppe valgt fra X, eller B. for fremstilling av en forbindelse representert ved følgende formel ( 5):

hvori R2 ogR<3>er like eller forskjellige og representerer individuelt en lavere alkylgruppe, en hydroxylsubstituert lavere alkylgruppe, eller hvor gruppen representert ved formel

betegner

og R4 angir en carboxylgruppe fra COOX hvori X=H eller Na, proxetil og pivaloyloxymethyl eller

hvor R5har samme betydning som definert ovenfor, eller et salt derav, at en forbindelse representert ved følgende formel (4):

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser hvori R<1>er en hydroxyl- eller beskyttet hydroxylgruppe; R2 og R<3>er begge methylgrupper; og R4 betegner en carboxylgruppe, et salt derav eller en carboxylgruppe beskyttet med minst én gruppe valgt fra klassen bestående av l-(isopropyloxycarbonyloxy )ethylgruppe og pivaloyloxymethylgruppe,karakterisert vedat tilsvarende utgangs-forbindelser anvendes.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av de etterfølgende forbindelser eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav: (1) l-(isopropyloxycarbonyloxy)ethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-N, N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cefem-4-carboxylat (2) pivaloyloksymethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cefem-4-carboxylat (3) 1-(isopropyloxycarbonyloxy)ethy1-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-( 1-azetidinyl)-carbonyloxymethyl-3-cefem-4-carboxylat (4) pivaloyloksymethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-hydroxyiminoacetamido] -3- (1-azetidinyl )carbonyloxy-methyl-3-cefem-4-carboxylat (5) l-(isopropoxycarbonyloxy)ethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido] -3-N-metyl-carbamoyloxymethy1-3-cefem-4-carboxylat (6) pivaloyloksymethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-N-metylcarbamoyloxymethyl-3-cefem-4-carboxy1at, karakterisert vedat tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av den etterfølgende forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav: l-(isopropyloxycarbonyloxy)ethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cefem-4-carboxylat,karakterisert vedat tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.

5. Forbindelse representert ved følgende formel (6 ):

hvori R2 og R<3>er like eller forskjellige og betegner individuelt en lavere alkylgruppe, en hydroxylsubstituert lavere alkylgruppe, eller hvor gruppen representert ved formel

betegner

R<4a>betegner en carboxylgruppe beskyttet med benzhydryl eller proxetil, og R<5>betegner NH2, NHCHO, eller

eller et salt derav.

6. Forbindelse representert ved følgende formel (4):

hvori R<2>og R<3>er methylgrupper; R4 betegner en carboxylgruppe fra COOX hvori X = H eller Na, proxetil og pivaloyloxymethyl eller

hvori R<5>er forgrenet eller lineært lavere alkyl, og n er 0 eller 1, og X" betegner et halogenatom, eller et salt derav.

7. Forbindelse ifølge krav 6,karakterisert vedat R2 og R<3>begge er methylgrupper og R4 betegner en carboxylgruppe eller en carboxylgruppe beskyttet med minst én gruppe valgt fra klassen bestående av l-( isopropyloxycarbonyloxy)ethylgruppe, l-(ethoxy-carbonyloxy)ethylgruppe, pivaloyloxymethylgruppe og isopropyl-oxycarbonyloxymethylgruppe.