KR0166378B1 - 7-아실-3-(치환 카르바모일옥시)세펨 화합물 및 그의 제조 방법 - Google Patents

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아끼히꼬 쯔루오까
요시마사 마찌다
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Abstract

본 발명은 하기 일반식(1)로 표시되는 7-아실-3치환카르바모일 옥시 세펨 화합물 또는 그의 제약학상 헝용되는 염, 그의 제조 방법 및 상기세펨 화합물을 함유한 항균 조성물에 관한 것이다.
상기 식중, A는 -CH= 또는 -N=기이고; R1은 히드록실기, 저급 알콕실기, 불소 치환 저급 알콕실기 또는 보호기 의해보호된 히드록실기이고; R2및 R3은 동일하거나 또는 상이하며, 독립적으로 저급 알킬기, 히드록실 치환 저급 알킬기, 카르바모일 치환 저급 알킬기 또는 시아노 치환 저급 알킬기를 나타내거나 R2는 수소원자이고, R3은 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 저급 알콕실기 또는 저급 알킬기이거나, 일반식으로 표시되는 기는 1 이상의 저급알킬기, 히드록실기 및(또는) 히드록실 치환 저급 알킬기에 의해 치환될 수 있는 1개의 질소 원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클릭기 또는 모르폴리노기를의미하고; R4는 카르복실기 또는 보호기에 의해 보호된 카르복실기 이다.

Description

7-아실-3-(치환카르바모일옥시)세펨 화합물 및 그의 제조 방법
본 발명의 3-(치환 카르바모일옥시)-3-세펨 유도체, 그의 제조 방법 및 약제로서 우수한 효과를 가진 신규 항균 조성물에 관한 것이다.
일본국 특허 공개 제34794/1978호 공보에는 하기 일반식의 화합물을 함유하는 비치환 또는 저급 알킬 치환 3-카르바모일옥시-3-세펨 유도체가 기재되어 있다.
상기 식 중, Y는 수소 원자 또는 친핵성 화합물 잔기를 나타낸다.
또한, 일본국 특허 출원 제44714-1989호 에는 하기 일반식의 화합물이 기재되어 있다.
상기 식 중,
R6은 아미노기 또는 아실아미노기이고;
R7은 카르복실기 또는 보호된 카르복실기를 나타내고;
일반식로 표시되는 기는 디(저급) 알킬아미노기, (저급) 알킬아미노기, 1이상의 저급 알킬기로 치환될 수 있는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 포화 5 또는 6원 헤테로시클릭 (저급) 알킬 아미노기, 또는 1 이상의 저급 알킬기 또는 히드록시(저급)알킬기에 의해 치환될 수 있는 2 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 포화 5 또는 6원 헤테로시클릭기를 나타내고;
X1은 -S-또는이고;
점선은 2- 또는 3- 세펨 고리를 나타낸다.
또한, 일본국 특허 공고 제46474/1991호에는 하기 일반식의 세펨 화합물이 기재되어 있다.
상기 식 중,
R1은 보호될 수 있는 아미노기 또는 히드록실기이고;
R3은 수소 원자이고;
R5는 히드록실기, 또는 비치환 알콕실기를 나타내고;
R8은 수소 원자이고;
Q는 3-치환-3-세펨-4-카르복실산의 형성을 위한 탄소-탄소 결합을 나타내고;
R은 에스테르 잔기를 나타낸다.
반합성 세팔로스포린의 몇가지 형태는 각종 전염성 질환의 치료에 사용되고 있다. 그러나, 그들 중 강한 항균 작용을 갖는 항균제로서, 특히 경구 투여될 수 있는 것으로서 만족할 만한 것은 없었다.
그러므로 본 발명의 목적은 강한 항균 작용을 가지며, 특히 경구 투여될 수 있는 항균 조성물을 제공하는 것이다.
광범위한 연구의 결과로서, 본 발명자들은 신규 3-치환 카르바모일옥시-3-세펨 유도체가 각종 병원성 곰팡이에 대해 우수한 항균 작용을 가지며, 그이 약리학상 보호된 유도체는 소화기 경로를 통하여 신속하게 흡수되어 그들이 흡수된 후에 즉시 비-에스테르 유도체를 형성하므로 경구 투여를 위한 항균 조성물로서 유용하다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명은 하기 일반식(1)로 표시되는 7-아실-3-치환 카르바모일옥시-3-세펨 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염, 그의 제조 방법 및 상기 화합물 또는 그의 염을 함유하는 항균 조성물 및 상기 화합물의 중간체를 제공한다.
상기 식 중,
A는 -CH= 또는 -N=기이고:
R1은 히드록실기, 저급 알콕실기, 불소 치환 저급 알콕실기 또는 보호기에 의해 보호된 히드록실기이고:
R2및 R3은 동일하거나 또는 상이하며, 독립적으로 저급 알킬기, 히드록실 치환 저급 알킬기, 카르바모일 치환 저급 알킬기 또는 시아노 치환 저급 알킬기를 나타내거나, R2는 수소 원자이고, R3은 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 저급 알콕실기 또는 저급 알킬기이거나, 일반식으로 표시되는 기는 1이상의 저급 알킬기, 히드록실기 및 (또는) 히드록실 치환 저급 알킬기에 의해 치환될 수 있는, 1개의 질소 원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클릭기 또는 모르폴리노기를 의미하고: R4는 카르복실기 또는 보호기에 의해 보호된 카르복실기이다.
7-아실-3-치환 카르바모일옥시-3-세펨 화합물(1) 및 그의 제약학상 허용되는 염은 강한 항균 작용을 가지며 경구 투여될 수 있다.
상기 일반식(1)에서, R1로 표시되는 저급 알콕실기 또는 불소 치환 저급 알콕실기의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 모노플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 2-모노플루오로 에톡시, 2,2-디플루오로에톡시 및 2,2,2-트리플루오로에톡시와 같은 C1-4알콕실기 및 불소 치환 C1-4알콜실기를 들 수가 있다.
R1로 표시되는 보호된 히드록실기에서의 보호기는 제거가 용이한 히드록실 보호기, 예를 들면, 포르밀, 아세틸, 클로로아세틸, 메톡시 아세틸, 페녹시아세틸, 벤조일, 에톡시카르보닐, p-니트로페녹시카르보닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오푸라닐, 트리틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 트리메틸실릴, t- 부틸디메틸실릴 또는 t-부틸과 같은 비교적 온화한 조건 하에서 제거가능한 보호기이다. 이들 중 아세틸 및 트리틸이 바람직하다.
일반식(1)에서 R2및 R3으로 표시되는 저급 알킬기, 히드록실 치환 저급 알킬기, 카르바모일 치환 저급 알킬 및 시아노 치환 저급 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-히드록시프로필, 3-히드록시부틸, 카르바모일메틸, 2-카르바모일에틸, 3-카르바모일프로필, 2-시아노에틸, 3-시아노프로필 및 2-시아노프로필을 들 수 있다. R2는 수소원자이고 R3은 1이상의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 저급 알콕실기 또는 저급 알킬기라는 R3에 대한 정의에서 사용된 저급 알킬기라는 용어는 상기한 바와 같은 알킬기, 바람직하기로는 메틸기 및 에틸기를 의미한다. 저급 알콕실기는 R1에 대한 정의와 유사하다. 할로겐 원자의 예로는 불소, 염소, 또는 요오드, 바람직하기로는 불소 원자를 들 수 있다. 치환체로서 할로겐 원자의 수는 1내지 3의 범위일 수 있다.
한편, 일반식으로 표시되고 치환될 수 있는, 1개의질소 원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클릭기 및 모르폴리닐기의 예로는 다음의 기들을 들 수 있다.
상기 식 중 R10은 수소 원자 또는 저급 알킬, 히드록실 또는 히드록실 치환 저급 알킬기를 나타낸다. 저급 알킬기의 예는 메틸, 에틸 및 프로필을 들 수가 있으며, 히드록실 치환 저급 알킬기의 예로는 히드록시메틸 및 2-히드록시에틸을 들 수가 있다.
으로는, -NHCH3및 -N(CH3)2가 바람직하며, -N(CH3)2가 좀 더 바람직하다.
R4로 표시되는 카르복식기에 대한 보호기의 예는 메틸, 에틸 및 t-부틸과 같은 저급 알킬기: p-메톡시벤질, p-니트로벤질, 3,4-디메톡시벤질, 디페닐메틸, 트리틸 또는 펜에틸과 같은 1 이상의 치환 또는 비치환 페닐기에 의해 치환된 저급 알킬기: 2,2,2-트리클로로 에틸 및 2-요오도에틸과 같은 할로겐화 저급 알킬기: 피발로일옥시 메틸, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 발레릴 옥시메틸,1-아세톡시에틸, 2-아세톡시에틸, 1-피발로일옥시에틸 및 2-피발로일옥시에틸과 같은 저급 알카노일옥시 저급 알킬기: 팔미토일옥시에틸, 헴타데카노일옥시메틸 및 1-팔미토일옥시에틸과 같은 고급 알카노일옥시 저급 알킬기: 메톡시카르보닐옥시메틸, 1-(부톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(t-부톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸 및 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸과 같은 저급 알콜시 카르보닐옥시 저급 알킬기: 카르복시메틸 및 2-카르복시에틸과 같은 카르복시 저급 알킬기: 3-프탈리딜과 같은 헤테로시클릭기: 1이상의 치환기를 함유할 수 있는 4-글리시딜 옥시벤조일옥시메틸 및 4-[N-(t-부톡시카르보닐)글리실옥시]벤조일 옥시메틸과 같은 벤조일 옥시 저급 알킬기: (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)-메틸과 같은 (치환 디옥솔렌)-저급 알킬기: 1-시클로헥실아세틸옥시에틸과 같은 시클로 알킬 치환 저급 알카노일옥시 저급 알킬기: 및 1-시클로헥실옥시카르보닐옥시에틸과 같은 시클로알킬옥시카르보닐옥시 저급 알킬기를 들 수 있다.
효과적으로, 어떤 방법에 의해 제거될 수 있는 한 카르복실기를 형성하기 위해 어떤 보호기도 사용될 수 있다. 바람직한 보호기의 예는 1-(이소프로필옥시카르보닐옥시)에틸기, 1-(에톡시카르보닐옥시) 에틸기, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸기, 피발로일옥시메틸기 및 이소프로필옥시카르보닐옥시메틸기를 들 수 있으며, 1-(이소프로필옥시카르보닐옥시)에틸기가 좀 더 바람직하다.
또한, 제약학상 허용되는 염의 예로는 나트륨 및 칼륨염과 같은 알칼리 금속염: 암모늄염: 테르라에틸암모늄 및 베타인염과 같은 4급 암모늄염: 칼슘 및 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속염: 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 설페이트, 탄산염 및 중탄산염과 같은 무기산염; 아세테이트, 말레에이트, 락테이트 및 타르트레이트와 같은 유기 카르복실레이트; 메틴술포네이트, 히드록시메탄술포네이트, 히드록시에탄술포네이트, 타우린염, 벤젠술포네이트 및 톨루엔술포네이트와 같은 유기술포네이트; 아르기닌염, 리신염, 세린염, 아스파테이트, 글루타메이트 및 글리신염과 같은 아미노산 염; 및 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 피리딘염, 프로카인염, 피콜린염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염, N-메틸 글루카민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 트리스(히드록시 메틸아미노)메틴염 및 펜에틸벤질아민염과 같은 아민염을 들 수가 있다.
일반식(1)로 표시되는 본 발명의 화합물은 예를 들면 하기 제법에 의해 제조 될 수 있다.
[제법1]
일반식(1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염은 하기 일반식(2)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 하기 일반식(3)으로 표시되는 화합물, 또는 그의 반응성 산유도체 또는 그의 염과 반응시키고, 필요시에 아미노기, 카르복실기 또는 히드록실기의 보호기를 제거하거나 또는 카르복실기를 보호기로 보호함으로써 제조될 수 있다.
상기 식 중 R1, R2, R3, R4및 A는 상기 정의한 바와 같고, R6은 아미노기 또는 보호기에 의해 보호된 아미노기이다.
R6으로 표시되는 아미노 보호기의 예로는 카르바모일기, 지방족 아실기, 방향족 고리 함유 또는 헤테로시클릭 고리 함유 아실기, 슬포닐기 및 벤질리덴기를 들 수 있다.
아실기 및 술포닐기의 예로는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴,발레릴, 이소발레릴, 옥살릴, 숙시닐 및 피발로일과 같은 알카노일기; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 1-시클로프로필에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, tert-펜틸옥시카르보닐 및 헥실옥시카르보닐과 같은 알콕시카르보닐기; 벤질옥시카르보닐 및 펜어틸옥시카르보닐과 같은 아랄콕시카르보닐기; 메실, 에탄술포닐, 프로판술포닐, 이소프로판술포닐 및 부탄술포닐과 같은 알칸 술포닐기; 벤질술포닐 및 톨루엔술포닐과 같은 아렌술포닐기; 벤조일, 톨루오일, 나프토일, 프탈로일 및 인단카르보닐기와 같은 아로일기; 페닐아세틸 및 페닐 프로피오닐과 같은 아랄카노일기. 페녹시아세틸 및 페녹시프로피오닐과 같은 아릴옥시알카노일기; 푸로일, 테노일 및 니코티노일과 같은 헤테로시클릭카르보닐기; 티에닐글리옥실로일 및 티아졸릴글리옥실로일과 같은 헤테로시클릭 글리옥실로일; 및 티에닐 및 티아졸릴아세틸과 같은 헤테로시클릭 알카노일기를 들 수가 있다. 이러한 기들은 1개 이상의 적당한 치환체, 에를 들면 염소, 브롬, 요오드 및 불소와 같은 할로겐; 니트로기; 아미노기; 포르밀아미노기 및 아세틸아미노기와 같은 알카노일아미노기; 시아노기; 메틸, 에틸; 프로필, 이소프로필 및 부틸과 같은 알킬기; 비닐 및 알릴과 같은 알케닐기; 및 R5가 수소 원자를 나타내는 일반식 =N-OR5로 표시되는 기; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실과 같은 알킬기; 비닐 또는 프로페닐과 같은 알케닐기; 또는 에티닐 또는 프로피닐과 같은 알키닐기를 들 수 있다.
벤질리덴기의 예로는 벤질리덴기, p-니트로벤질리덴기, m-니트로벤질리덴기, 3,4-메틸렌디옥시벤질리덴기 및 m-클로로벤질리덴기를 들 수가 있다.
화합물(3)은 축합제 [카르보디이미드(N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 등), 카르보닐 화합물(카르보닐디이미다졸 등), 이족사졸륨염 또는 아실아미노 화합물(2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드록시 퀴놀린 등)]의 존재 하에 반응할 수 있다. 반응성 산 유도체의 사용가능한 예로는 산 무수물[대칭형 산 무수물, 혼합산 무수물(무기산, 예를 들면 인산, 황산, 카르보네이트 반 에스테르 등 및 유기산, 예를 들면 알칸산, 아랄칸산, 술폰산 등의 혼합 산 무수물)등], 산 할라이드, 활성 에스테르[N-히드록시 화합물과의 에스테르 (N-히드록시숙신이미드 또는 N-히드로프탈이미드와의 에스테르)], 티올 에스테르(아랄킬티올 에스테르, 헤테로시클릭 티올 에스테르 등), 및 아릴 에스테르(페닐 에스테르, 할로페닐 에스테르, 니트로페닐 에스테르 등)를 들 수 있다.
상기 반응은 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 아세톤, 에틸 아세테이트, 메탄올 에탄올, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 벤젠, 톨루엔 또는 헥산과 같은 불활성 용매 중에서 -50 ℃ 내지 50 ℃의 반응 온도에서 수행될 수 있다.
각 보호기의 제거, 보호기에 의한 카르복실기의 보호 및 염 형성 반응은 당업계에 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다.
보호된 카르복실기의 탈보호는 산의 존재 하에 가수분해시킴으로써 실시될 수 있다. 산의 바람직한 예로는 염산, 브롬화 수소산, 황산과 같은 무기산; 포름산, 아세트산, 트리플루오로 아세트산, 메탄술폰산 및 P-톨루엔술폰산과 같은 유기산; 삼플루오르화 붕소, 삼염화 알루미늄, 염화 제2주석, 염화 제2철, 사염화 티탄 및 염화 아연과 같은 루이스산을 들 수 있다. 필요시에, 아니솔과 같은 양이온 스캐빈저의 존재 하에 반응을 실시하는 것이 람직하다.
가수분해는 일반적으로 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디옥산 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 불활성 용매, 또는 이러한 불활성 용매를 2종 이상 혼합한 용매 중에서 수행된다. 상기 예시된 산이 용매로서 사용될 수 있다. 반응은 일반적으로 -78 ℃내지 80 ℃에서 수행되지만, 빙냉 온도 내지 실온 범위의 온도가 바람직하다.
R4가 카르복실기 또는 그이 염을 나타낼 경우, 보호는 당 업계에 공지된 방법으로 수행될 수 있다. 예를 들면, 에스테르화 반응은 알칼리 금속염 또는 유기 아민염으로 임의로 전환시킨 후에 알콜 반응성 유도체와의 반응에 의해 수행될 수 있다.
알칼리 금속염으로의 전환은 나트륨 아세테이트, 칼륨 아세테이트, 나트륨 2-에틸헥사노이에이트, 칼륨 2- 에틸헥사노에이트와 같은 유기산의 알칼리 금속염; 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨과 같은 수산화 알칼리 금속; 또는 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 또는 탄산수소 나트륨 과 같은 알칼리 금속 탄산염을 사용하여 수행될 수 있다 유기 아민염으로의 전환은 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디클로로헥실아민 또는 피리딘을 사용하여 수행될 수 있다.
반응은 일반적으로 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디옥산, 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트 또는 아세토니트릴과 같은 불활성 용매 또는 그러한 불활성 용매를 2종 이상 혼합한 용매 중에서 수행될 수 있다.
알콜 반응성 유도체와의 반응은 일반적으로 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세톤, 테트라히드로푸란, 디옥산, 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 아세토니트릴, 벤젠 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매, 또는 그러한 불활성 용매를 2종이상 혼합한 용매 중에서 수행된다. 반응은 일반적으로 -78 ℃ 내지 80 ℃에서 수행될 수 있지만 빙냉 온도 내지 실온 범위의 온도가 바람직 하다.
보호된 아미노기로 부터의 보호기 제거는 산의 존재 하에 통상적인 방법에 따라서 수행될 수 있다. 산의 바람직한 예로는 염산, 브롬화수소산 및 황산과 같은 무기산 및 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산 및 p-톨루엔술폰산과 같은 유기산을 들 수 있다.
반응은 일반적으로 물, 메탄올, 프로판올, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세톤, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 불활성 용매; 또는 그러한 불활성 용매를 2종이상 혼합한 용매 중에서 수행된다. 반응은 일반적으로 -50 ℃내지 50 ℃에서 수행될 수 있지만 빙냉 온도 내지 실온 범위의 온도가 바람직하다.
[제법2]
하기 일반식(5)로 표시되는 화합물 또는 그의 염은 하기 일반식 (4)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 티오우레아와 반응시키고, 필요 시에 카르복실기의 보호기를 제거하거나 또는 카르복실기를 보호기로 보호함으로써 얻을 수 있다.
상기 식 중, R2, R3, R4및은 상기 정의한 바와 같고, X는 할로겐 원자를 나타낸다.
반응은 일반적으로 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, N,N-디메틸로름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 포름산, 아세트산, 아세톤, 테트라히드로푸란, 디옥산, 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 아세토니트릴, 벤젠 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매; 또는 그러한 부활성 용매를 2종이상 혼합한 용매 중에서 수행된다. 반응은 일반적으로 -78 ℃ 내지 80 ℃에서 수행될 수 있지만 빙냉 온도 내지 실온 범위의 온도가 바람직 하다.
[제법3]
일반식(1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염은 N,N'-카르보닐디이미다졸을 하기 일반식(11)로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 일반식(11)의 화합물을 반응성 유도체로 전환시키고, 이 반응성 유도체를 다시 하기 일반식(18)로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 반응시킨 후, 필요 시에, 아미노기, 히드록실기 및 카르복실기의 보호기를 공지의 기술로 제거하고, 카르복실기를 보호기로 보호하여 얻을수 있다. 각 보호기의 제거는 제법 1에 기재된 공지의 방법에 의해 수행될 수 있다.
상기 식 중,R1, R2, R3, R4R6, 및은 상기 정의한 바와 같다.
본 발명 화합물의 상기 제법1 내지 3에서, 목적 화합물(1) 및 (5)는 각각 출발 물질 화합물 (2), (4) 또는 (11) 대신에 대응하는 세펨 고리의 슬폭시드 유도체를 사용하여 반응을 수행함으로써 얻을 수 있다.
다음에, 본 발명 화합물의 제조에 유용한 중간체는 예를 들면 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
[a)제법A]
하기 일반식(8)로 표시되는 화합물 또는 그의 염은 하기 일반식 (9)로 표시되는 화합물 또는 그의 불활성 용매 중에서 하기 일반식(18)로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 반응시키고, 필요 시에 카르복실기를 보호하여 제조할 수 있다.
상기 식 중 R2, R3, R4및은 상기 정의한 바와 같고, R5는 아미노기 또는 보호된 아미노기이고, Y는 수소원자, 저급 알킬기, 할로겐 원자 또는 니트로기이며, 동일하거나 또는 상이한 이들 기 1 내기 5개에 의해 치환될 수 있다.
반응은 일반적으로 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 테트라히드로푸란, 디옥산, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 벤젠, 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름과 같은 불활성 용매; 또는 그러한 불활성 용매를 2종이상 혼합한 용매 중에서 수행된다.
반응은 일반적으로 -78 ℃내지 80 ℃에서 수행될 수 있지만, 빙냉 온도 내지 실온 범위의 온도가 바람직하다. 반응 시간으로는 일반적으로 10분 내지 1시간 동안만 반응을 수행하여도 충분하다.
R5로 표시되는 아미노 보호기의 예는 R6으로 표시되는 아미노 보호기의 예와 유사하다.
이 방법으로 제조되는 화합물은 필요 시에 아미노 보호기를 제거하거나 또는 카르복실기를 보호기로 보호함으로써 일반식(1)로 표시되는 본 발명 화합물의 중간 체로서 이용될 수 있다. 아미노 보호기의 제거 또는 카르복실기의 보호는 상기 제법 1에 기재된 당업계에 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다.
[b)제법B]
하기 일반식(8)로 표시되는 화합물은 하기 일반식(12)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 염기의 존재 하에 포스겐 또는 포스겐 유도체와 반응시켜 하기 일반식(7)로 표시되는 화합물을 제조한 후, 생성된 화합물을 하기 일반식(18)로 표시되는 화합물 또는 ◎ 염과 반응시켜 얻을 수 있다.
상기 식 중, R2, R3, R4R5, 및은 상기 정의한 바와 같다.
상기 반응에 사용되는 적당한 염기의예로는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 바륨, 수산화 마그네슘, 탄산 나트륨, 탄산수소 나트륨, 탄산 칼륨과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물 또는 탄산염; 트리에틸아민, 트리부틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 톨루이딘, 루티딘 및 N,N-디메틸아미노피리딘과 같은 4급 아민을 들 수가 있다.
포스겐 유도체의 예로는 트리클로로메틸클로로포르메이트 및 비스(트리클로로메틸)카르보네이트를 들 수가 있다.
반응은 일반적으로 N,N-디메틸로름아미드, 아세톤, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 에틸 아세테이트와 같은 불활성 용매; 또는 그러한 불활성 용매를 2종이상 혼합한 용매 중에서 수행된다. 반응은 일반적으로 -100 ℃ 내지 30 ℃에서 수행될 수 있지만, -78 ℃ 내지 0 ℃범위의 온도가 바람직 하다.
이 방법으로 제조된 화합물은 필요시에 아미노 보호기를 제거하거나 또는 보호기로 카르복실기를 보호함으로써 일반식(1)로 표시되는 본 발명 화합물의 중간체로서 이용될 수 있다. 아미노 보호기의 제거 또는 카르복실기의 보호는 상기 제법 1에 기제된 당업계의 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다.
[c)제법C]
하기 일반식(8)로 표시되는 화합물 또는 그의 염은 N,N'-카르보닐디이미다졸을 하기 일반식(13)으로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 일반식(13)의 화합물을 활성 유도체로 전환시키고, 이 활성 유도체를 하기 일반식(18)로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 더 반응시킨 후, 필요 시에 아미노기를 탈보호시켜 얻을 수 있다.
상기 식 중, R2, R3, R4R5, 및은 상기 정의한 바와 같고 R5a는 보호된 아미노기를 나타낸다.
반응은 일반적으로 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 테트라히드로푸란, 디옥산, 아세토니트릴, N,N-디메틸 포름아미드, N,N-디메틸에세트아미드, 벤젠, 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름과 같은 불활성 용매; 또는 그러한 불활성 용매를 2종이상 혼합한 용매 중에서 수행된다.
이 방법으로 제조되는 화합물은 필요시에 아미노기 및(또는) 카르복실 보호기를 제거하거나 또는 카르복실기를 보호기로 보호함으로써 일반식(1)로 표시되는 본 발명 화합물의 중간체로서 이용될 수 있다. 탈보호는 상기 제법 1에 기제된 당업계의 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다.
[d)제법D]
하기 일반식(14)로 표시되는 화합물 또는 그의 염은 일반식(2)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 하기 일반식(19)로 표시되는 화합물, 또는 그의 염 또는 카르복실 반응성 유도체와 반응시켜 제조할 수있다.
상기 식 중, R2, R3, R4및은 상기 정의한 바와 같고, X는 할로겐 원자이다.
반응성 유도체의 예로는 산 클로라이드 및 산 브로마이드와 같은 산 할라이드를 들 수가 있다. 산 할라이드는 각각 그의 대응하는 디케텐과 할로겐을 반응시켜 얻을 수 있다.
반응은 일반적으로 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, N,N-디메틸 포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세톤, 테트라히드로푸란, 디옥산, 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔 또는 피리딘과 같은 불활성 용매; 또는 그러한 불활성 용매를 2종이상 혼합한 용매중에서 수행된다. 반응은 일반적으로 -78 ℃ 내지 80 ℃에서 수행될 수 있지만 빙냉 온도 내지 실온 범위의 온도가 바람직하다.
하기 일반식(4)로 표시되는 화합물 또는 그의 염은 일반식(14)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 니트로소화제와 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 식 중, R2, R3, R4R5, 및은 상기 정의한 바와 같다.
니트로소화제의 예로는 아질산 및 그의 유도체, 예를 들면 아질산 나트륨 및 아질산 칼륨과 같은 알칼리 금속 아질산염; 및 부틸 아질산염, 펜틸 아질산염 및 아밀 아질산염과 같은 알킬 아질산염을 들 수 있다. 아질산 나트륨 또는 아질산 칼륨과 같은 알칼리 금속 아질산염을 사용할 경우, 염산, 황산, 포름산 또는 아세트산과 같은 무기 또는 유기산의 존재 하에 니트로소화 반응을 수행하는 것이 바람직 하다.
반응은 일반적으로 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, N,N-디메틸포름아미드, 아세톤, 테트라히드로푸란, 디옥산, 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 불활성 용매; 또는 그러한 불활성 용매를 2종이상 혼합한 용매 중에서 수행된다. 반응은 일반적으로 -78 ℃ 내지 80 ℃에서 수행될 수 있지만 빙냉 온도 내지 실온 범위의 온도가 바람직하다.
[e)제법E]
하기 일반식(9)로 표시되는 화합물 또는 그의 염은 하기 일반식(15)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 염기의 존재 하에 하기 일반식(16)으로 표시되는 화합물과 반응시켜 하기 일반식(17)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 고수율로 얻은 후, 생성된 화합물로부터 카르복실 보호기를 제거함으로써 얻을 수 있다. 카르복실 보호기의 제거는 상기 제법 1에 기재된 방법에 의해 수행된다.
상기 식 중 R4a는 보호된 카르복실기를 나타내고, R5, X 및 Y는 상기 정의한 바와 같다.
상기 일반식(15)로 표시되는 화합물이 염의 예로는 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토금속염 (칼슘염, 마그네슘염 등), 암모늄염, 유기 아미염(트리메틸아민염, 트리에틸아민염 등) 유기산 염(포르메이트, 트리플루오로아세테이트, 톨루엔술포네이트 등) 및 무기산 염 (히드로클로라이드, 설페이트 등)을 들 수 가 있다.
염기의 적당한 예로는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 바륨, 수산화 마그네슘, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산수소 나트륨, 탄산수소 칼륨과 같은 알칼리 금속염 및 알칼리 토 금속염; 아세트산 나트륨, 아세트산 칼륨, 아세트산 바륨 및 아세트산 마그네슘과 같은 유기산의 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염; 및 트리에틸아민, 트리부틸아민, N-메틸모르폴린, 피라딘, 톨루이딘, 루티딘 및 N,N'-디메틸아미노피리딘과 같은 4급 아민을 들 수가 있다.
반응은 일반적으로 N,N-디메틸포름아미드, 아세톤, 아세토 니트릴, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디클로로메탄, 클로로포롬, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 벤젠, 톨루엔 또는 헥산과 같은 불활성 용매; 또는 그러한 불활성 용매를 2종이상 혼합한 용매 중에서 수행된다. 반응은 일반적으로 -78 ℃ 내지 80 ℃에서 수행될 수 있지만 빙냉 온도 내지 실온 범위의 온도가 바람직하다.
중간체 화합물의 제법(A)-(E)에서, 목적 화합물(4), (8) 및 (9)는 출발 물질 화합물 (9), (12), (13) (14) 및 (15) 대신에 그의 술폭시드 유도체를 사용하여 반응시킨 후, 환원시킴으로써 얻을 수도 있다.
상기 중간체 중에서, 하기 일반식(6)의 화합물, 일반식(4)의 화합물 및 일반식(9)의 화합물은 모두 신규 화합물이다.
상기 식 중,
R2a 및 R3a는 동일하거나 또는 상이하며, 독립적으로 저급 알킬기, 히드록실 치환 저급 알킬기 또는 시아노 치환 저급 알킬기를 나타내거나, 또는로 표시되는 기는 1 이상의 저급 알킬기, 히드록실기, 히드록실 치환 저급 알킬기에 의해 치환 될 수 있는, 1개의 질소 원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클릭기 또는 모르폴리노기를 의미하고; R4는 카르복실기 또는 보호기에 의해 보호된 카르복실기를 나타내며; R5는 아미노기 또는 보호된 아미노기를 나타낸다.
본 발명에 의한 화합물의 효능을 증명하기 위하여, 이하에 상술될 실시예에서 얻은 특정 대표 화합물의 각종 곰팡이에 대한 최소 억제 농도(MIC) 및 경구 투여시에 오줌 중의 배설을 측정하고, 이러한 대표 화합물을 사용하여 호흡기 전염된 모델 마우스의 치료를 위한 생체내 시험을 실시하였다.
a) 각종 곰팡이에 대한 MICs의 측정 결과를 표 1에 나타내었다.
표 1의 화합물 A는 다음과 같다.
[화합물 A]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산
표 1에서 밝혀진 바와 같이, 본 발명에 의한 화합물은 우수한 항균 작용을 가지며, 특히 인풀루엔자균에 대해 강한 항균 작용을 가지므로 유용하게 이용될 수 있다.
b)생물학적이용능
본 발명에 의한 특정 대표 화합물들을 각각 CMC-Na 용액에 현탁시켰다. 생성된 현탁액을 마우스에 20㎎/㎏의 투여량으로 경구 투여하였다. 투여한 후 6시간동안 배설된 오줌을 모았다. 오줌 중의 배설율 및 생물학적이용능을 측정하여 표 2에 나타내었다.
표 2의 화합물 B, C 및 D는 다음과 같다.
[화합물 B]
피발로일옥시메틸 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
[화합물 C]
1-(이소프로필옥시카르보닐옥시)에틸 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
[화합물 D]
피발로일옥시메틸 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
C) 호흡기 전염된 마우스의 치료 결과
박테리아 함유 용액을 각각의 마우스의 비강에 접종한 후, 박테리아가 인플루엔자균일 경우에는 1시간 후에 CMC-Na 용액 중에 화합물 중의 하나를 현탁시킨 현탁액을 경구 투여하였으며 박테리아가 폐렴간균일 경우에는 4시간 후에 경구 투여 하였다. 전염시킨 후 24시간이 경과한 후에 박테리아의 폐내 생존 세포의 수를 계수하였다. 측정 한계치를 하기 식으로 나타내었다.
Log CFU/폐 = 1. 48
여기서, CFU는 집락 형성 단위이다.
집락이 형성되지 않은 경우, 박테리아는 멸균된 것으로 간주되며 Log CFU/폐는 1로 계산한다. 결과를 표 3 및 4에 나타내었다.
표 3의 화합물 E 및 F는 다음과 같다.
[화합물 E]
1-(이소프로필옥시카르보닐옥시)에틸 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
[화합물 F]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산
표 4의 화합물 C는 표 2의 화합물 C와 동일하며, 표 4의 화합물 F는 표 3의 화합물 F와 동일하다.
상기 표에서 알 수 있듯이, 본 발명에 의한 화합물은 경구 항균제로서 우수한 특성을 갖고 있다.
본 발명에 의한 화합물의 급성 독성, LD50(마우스, 경구투여)은 모두 2g/㎏ 이상이었다.
본 발명의 화합물은 항균 조성물로서 사용하기 위하여 일반적으로 100㎎ 내지 5g을 1일 1 내지 4회로 경구 또는 비경구로 분할 투여할 수 있다. 투영량은 연령 및 질병 상태에 따라 변화될 수 있다.
투여 제제의 형태는 정제, 과립제, 분말제, 캡슐제, 시럽제, 용액제등을 포함 할 수 있다. 이들 각각의 제제는 당업계에 공지된 부형제를 첨가하여 공지된 기술로 제형화할 수 있다.
이하의 실시예로서 본 발명을 상세히 설명할 것이다. 그러나, 본 발명은 하기 실시예에만 제한되는 것은 아니다.
본 발명 화합물의 제조에 이용된 출발 물질은 제조예로서 설명될 것이다.
실시예에서 Tr은 (C6H5)3C-기를 나타내고, BH는 (C6H5)2CH-기를 나타내고 Me는 메틸기를 나타낸다.
[제조예 1]
벤즈히드릴 7-티에닐아세트아미도-3-N,N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트-1-옥사이드
테트라히드로푸란 600㎖ 중의 벤즈히드릴 7-티에닐아세트아미도-3-히드록시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 30g(0.058 ㏖ )의 용액을 빙냉 하에 교반시키고 N,N'-카르보닐디이미다졸 11.25g(0.069mol)을 첨가한 후, 빙냉 하에 3시간 더 교반시켰다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 1 리터를 첨가하고, 혼합물을 물 400㎖로 세척하였다. 유기층을 빙냉 하에 교반시킨 후, 50% 디메틸아민 수용액 12g(0.075 ㏖)을 첨가하였다. 1시간 동안 반응시키고, 반응 혼합물을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후, 농축시켜 벤즈히드릴 7-티에닐아세트아미도-3-N,N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트와 벤즈히드릴 7-티에닐아세트아미도-3-N,N-디메틸카르바모일옥시메틸-2-세펨-4-카르복실레이트의 혼합물 24g을 얻었다.
테트라히드로푸란 400㎖ 중에 생성된 혼합물을 용해시킨 용액에, 테트라히드로푸란 100㎖ 중에 m-클로로퍼벤조산 20g(0.116 ㏖)을 용해시킨 용액을 적가한 후, 빙냉 하에 1시간 30분동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 에테르로 세척하였다. 감압 하에 다시 농축시킨 후, 잔류물을 실리카겔컬럼 상에서 크로마토그래피하여 정제시켜 표제 화합물 7.5g(수율 : 21%)을 얻었다.
[제조예 2]
벤즈히드릴 7-티에닐아세트아미도-3-N,N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
N,N-디메틸포롬아미드 50㎖ 중에 제조예 1에서 얻은 벤즈히드릴 7-티에닐아세트아미도-3-N,N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트-1-옥사이드 5g(8.2 m㏖)을 용해시킨 용액을 빙냉 하에 교반시킨 후, 이어서 삼염화인 2.5g(18 m㏖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 30분동안 교반시키고 에틸 아세테이트 500㎖를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 물 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘을 첨가하였다. 유기층을 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 아세톤 및 이소프로필 에테르의 혼합 용매로부터 결정화 시켰다. 생성된 고상물을 여과시켜 모아 표제 화합물 3.8g(수율 : 79%)을 얻었다.
[제조예 3]
벤즈히드릴 7-아미노-3-N,N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 히드로클로라이드
메틸렌 클로라이드 80㎖ 중에 오염화인 2.8g(13 m㏖) 및 피리딘 1.04g(13 m㏖)을 용해시킨 용액을 -10 ℃로 냉각시켰다. 잔류 용액에 제조예 2에서 얻은 벤즈히드릴 7-티에닐아세트아미도-3-N,N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1.6g(2.7 m㏖)을 첨가한 후, 1시간 동안 -10 ℃에서 교반시켰다. 생성된 용액을 -20 ℃로 냉각시킨 후, 1,3-프로판디올 1㎖를 첨가하여 -20 ℃에서 1시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 메탄올 10㎖를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온한 후 물 50㎖를 첨가하여 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 에테르 및 이소프로필에테르로 결정화하여 표제 화합물 1.0g(수율 : 74%)을 얻었다.
상기 단계에서 얻은 히드로클로라이드 1.0g 중에 에틸 아세테이트를 용해시켰다. 생성된 용액에 탄산수소 나트륨 수용액을 첨가하여 용액을 중화시켰다. 유기층을 물에 이어서 염화 나트륨 포화수용액으로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 벤즈히드릴 7-아미노-3-N,N-디메틸카르바모일옥시 메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 0.9g을 얻었다.
[제조예 4]
벤즈히드릴 7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노아세트아미도]-3-N,N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
디메틸포름아미드 20㎖ 중에 (Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노아세트산 1.9g(2.8 m㏖), 1-히드록시-1H-벤즈트리아졸 0.4g(2.9 m㏖) 및 디시클로헥실카르보디이미드 0.6g (2.9 m㏖)을 용해시킨 용액을 실온에서 30분동안 교반시켰다. 생성된 용액에 제조예 3의 단계 2에서 얻은 벤즈히드릴 7-아미노-3-N,N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1.3g(2.8m㏖)을 첨가하고 이어서 3시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 300㎖를 첨가하고 생성된 혼합물을 물 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시킨 후, 농축물을 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 1.4g(수율: 45%)을 얻었다.
[제조예 5]
벤즈히드릴 7-티에닐아세트아미도-3-N-에틸-N-메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트-1-옥사이드
제조예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (수율 : 9%)을 얻었다.
[제조예 6]
벤즈히드릴 7-티에닐아세트아미도-3-N-에틸-N-메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
제조예 2와 유사한 방법으로 표제 화합물(수율: 66%)을 얻었다.
[제조예 7]
벤즈히드릴 7-아미노-3-N-에틸-N-메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 히드로클로라이드
제조예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물(수율 : 81%)을 얻었다.
[제조예 8]
벤즈히드릴 7-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노 아세트아미도]-3-N-에틸-N-메틸카르바모일옥시메틸-3-세펜-4-카르복실레이트
제조예 4과 유사한 방법으로 표제 화합물(수율 : 72%)을 얻었다.
[제조예 9]
벤즈히드릴 7-티에닐아세트아미도-3-(1-모르폴리닐)-카르보닐옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트-1-옥사이드
제조예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물(수율 : 53%)을 얻었다.
[제조예 10]
벤즈히드릴 7-티에닐아세트아미도-3-(1-모르폴리닐)-카르보닐옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
제조예 2와 유사한 방법으로 표제 화합물(수율 : 52%)을 얻었다.
[제조예 11]
벤즈히드릴 7-아미노-3-(1-모르폴리닐)-카르보닐옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 히드로클로라이드
제조예 3와 유사한 방법으로 표제 화합물(수율 : 62%)을 얻었다.
[제조예 12]
벤즈히드릴 7[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노아세트 아미도]-3-(1-모르폴리닐)-카르보닐옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
제조예 4와 유사한 방법으로 표제 화합물(수율 : 59%)을 얻었다.
[제조예 13]
벤즈히드릴 7[(Z)-2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-N,N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
디클로로메탄 100㎖ 중에 오염화인 3.4g 및 피리딘 1.3g을 용해시킨 용액에, N,N-디메틸포름아미드 6㎖ 및 디클로메탄 100㎖중에 벤즈히드릴 7-티에닐아세트아미도-3-N,N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 2g을 용해시킨 용액을 빙냉하에 첨가하고, 생성된 용액을 동일 온도에서 30분동안 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물에 드라이아이스-메탄올 조(-50 ℃)에서 냉각시키면서 1,3-부탄디올 4㎖를 첨가한 후, 동일 온도에서 50분 동안 교반시켰다. 동일 온도에서 반응혼합물에 메탄올 4㎖를 첨가한 후, 드라이아이스-메탄올 조로부터 꺼내어 혼합물의 온도가 실온이 될 때까지 방치하였다. 반응 혼합물에 물 및 디클로로메탄올 첨가 한 후, 디클로로메탄 층을 모으고 물 층을 디클로로메탄으로 더 추출하였다. 두 디클로로메탄 층을 합하고 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한 후. 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 이어서, 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 생성된 용액을 탄산수소 나트륨 묽은 수용액(원료를 기준으로 한 탄산수로 나트륨을 1:1 당량 함유)으로 세척한 후, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 이어서, 용매를 감압 하에 증류시키고, 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 15㎖에 용해시켰다. 생성된 용액에 (z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트산 1.53g, 1-히드록시-1H-벤즈트리아졸 0.55g 및 디시클로헥실카르보디이미드 0.78g을 첨가한 후, 실온에서 2시간 40분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 에틸 아세이트 및 물을 첨가하였다. 에틸 아세테이트 층을 모은 후, 물 층을 에틸 아세테이트로 더 추출하였다. 두 에틸 아세테이트층을 합하고, 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 연속해서 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 이어서, 용매를 강압 하에 증류시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 정제시켜 벤즈히드릴 7[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-N,N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1.46g (수율 : 48.2%)을 얻었다.
[제조예 14]
벤즈히드릴 7[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-모노플루오로메톡시이미노아세트아미도]-3-N,N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
제조예 13과 유사한 방법으로 표제 화합물(수율 : 71%)을 얻었다.
[제조예 15]
벤즈히드릴 7[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-모노플루오로메톡시이미노아세트아미도]-3-N,N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
제조예 13과 유사한 방법으로 표제 화합물(수율 : 64%)을 얻었다.
[제조예 16]
벤즈히드릴 7-포름아미도-3-(1-피페리디닐)-카르보닐옥시메틸-2-세펨-4-카르복실레이트
테트라히드로푸란 80㎖ 중에 벤즈히드릴 7-포름아미도-3-히드록시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 4.24g을 용해시킨 용액에 N,N'-카르보닐디이미다졸 1.62g을 빙냉 하에 첨가시킨 후, 동일 온도에서 1시간 25분 동안 교반시켰다. 이어서, 생성된 용액에 테트라히드로푸란 10㎖ 중의 피페리딘 0.85g의 용액을 첨가하고 동일 온도에서 1시간 20분동안 교반하였다. 실온에서 1시간 동안 더 교반 시켰다. 반응혼합물에 피페리딘 0.17g을 첨가한 후, 실온에서 11시간 10분 동안 교반시킨 다음, 생성된 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해 시켰다. 생성된 용액을 1N 염산, 물 및 염화물 포화 수용액으로 연속해서 세척한 다음, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 이어서 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 정제시켜 벤즈히드릴 7-포름아미도-3-(1-피페리디닐)카르보닐옥시메틸-2-세펨-4-카르복실레이트 2.3g(수율 : 43.0 %)을 얻었다.
[제조예 17]
벤즈히드릴 7-포름아미도-3-(1-피페리디닐)카르보닐옥시메틸-1-3-세펨-4-카르복실레이트1-옥사이드
에틸 아세테이트 20㎖ 중에 벤즈히드릴 7-포름아미도-3-(1-피페리디닐) 카르보닐옥시메틸-2-세펨-4-카르복실레이트 3.4g을 용해시킨 용액에 빙냉 하에 m-클로로퍼벤조산 1.53g을 첨가한 후, 동일 온도에서 55분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 m-클로로퍼벤조산 0.15g을 첨가한 다음, 빙냉하에 35분동안 교반하였다. 첨전된 결정을 여과시켜 모았다. 여액을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 정제시켜 침전된 결정으로서 벤즈히드릴 7-포름아미도-3-(1-피페리디닐)카르보닐옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트-1-옥사이드 1.53g(수율 :43.7%)을 얻었다.
[제조예 18]
벤즈히드릴 7-포름아미도-3-(1-피페리디닐)-카르보닐옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 25㎖ 중에 벤즈히드릴 7-포름아미도-3-(1-피페리디닐)카르보닐옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트-1-옥사이드 2.07g을 용해시킨 용액에 삼염화인 1㎖를 드라이아이스-에탄올 조(-60 ℃)에서 냉각 하여 첨가한 다음, 35분 동안 교반하였다. 드라이 아이스-에탄올 조에서 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 연속적으로 냉각 하여 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 실온으로 가온하였다. 에틸 아세테이트 층을 모으고 물층을 에틸 아세테이트로 더 추출하였다. 두에틸 아세테에트층을 합하고, 물 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 연속해서 세척한 다음 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 이어서, 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여 정제시켜 벤즈히드릴 7-포름아미도-3-(1-피페리디닐)-카르보닐옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1.87g(수율 : 93.0%)을 얻었다.
[제조예 19]
벤즈히드릴 7[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노아세트아미도]-3-(1-피페리디닐)-1-카르보닐옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
테트라히드로푸탄-메탄올(1:1) 20㎖ 중에 벤즈히드릴 7-포름아미도-3-(1-피페리디닐)-카르보닐옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1.87g을 용해시킨 용액에 36% 염산 2㎖를 첨가하고 생성된 용액을 실온에서 2시간 10분 동안 교반시켰다 이어서, 용매를 감압하에 증류시키고, 잔류물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 에틸 아세테이트 층을 모으고 물층을 에틸 아세테이트로 더 추출하였다. 두 에틸 아세테이트층을 합하고, 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척한 다음, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후, 용매를 감압 하에서 증류시켰다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 18㎖에 용해시켰다. 생성된 용액에 (Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시 이미노아세트산 2.35g, 1-히드록시-1H-벤즈트리아졸 0.56g 및 디시클로헥실카르보디이미드 0.79g을 첨가한 다음 실온에서 1시간 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트로 더 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 모으고 물층을 에틸 아세테이트로 더 추출하였다. 두 에틸 아세테이트층을 합하고 물 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 연속해서 세척한 다음 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토 그래피하여 정제시켜 벤즈히드릴 7[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노아세트아미도]-3-(1-피페리디닐)카르보닐옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1.4g(수율 : 33.7%)을 얻었다.
[제조예 20]
벤즈히드릴 7-포름아미도-3-(1-아제티디닐)-카르보닐옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
제조예 16과 유사한 방법으로 표제 화합물(수율 :58%)을 얻었다.
[제조예 21]
벤즈히드릴 7-포름아미도-3-(1-아제티디닐)-카르보닐옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트-1-옥사이드
제조예 17과 유사한 방법으로 표제화합물 (수율 : 44%)을 얻었다.
[제조예 22]
벤즈히드릴 7-포름아미도-3-(1-아제티디닐)-카르보닐옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
제조예 18과 유사한 방법으로 표제화합물 (수율 : 97%)을 얻었다.
[제조예 23]
벤즈히드릴 7[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노아세트아미도]-3-(1-아제티디닐)-카르보닐옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
제조예 19과 유사한 방법으로 표제화합물 (수율 : 94%)을 얻었다.
[제조예 24]
벤즈히드릴 7-포름아미도-3-[N-(2-히드록시에틸)-N-메틸카르바모일옥시메틸]-2-세펨-4-카르복실레이트 및 벤즈히드릴 7-포름아미도-3-[N-(2-히드록시에틸)-N-메틸카르바모일옥시메틸]-2-세펨-4-카르복실레이트의 혼합물
제조예 16과 유사한 방법으로 표제화합물 (수율 : 51%)을 얻었다.
[제조예 25]
벤즈히드릴 7-포름아미도-3-(N-(2-히드록시에틸)-N-메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트-1-옥사이드
제조예 17과 유사한 방법으로 표제화합물 (수율 : 49%)을 얻었다.
[제조예 26]
벤즈히드릴 7[2-트리틸옥시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[N-(2-히드록시에틸)-N-메틸카르바모일옥시메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트
제조예 19과 유사한 방법으로 표제화합물 (수율 : 12%)을 얻었다.
[제조예 27]
벤즈히드릴 7-포름아미도-3-N-카르바모일메틸-N-메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트-1-옥사이드
테트라히드로푸란 90㎖ 및 물 18㎖의 혼합물 중에 벤즈히드릴 7-포름아미도-3-(1-이미다졸릴)카르보닐옥시메틸-2-세펨-4-카르복실레이트-1-옥사이드5.4g을 용해시킨 용액에 사르코신아미드 히드로클로라이드 1.9g 및 피리딘 1.23㎖를 첨가한 다음 실온에서 15시간 동안 45 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 에틸 아세테이트 층을 1N염산, 물 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 연속해서 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시킨 다음 농축 시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 정제시켜 표제 화합물 750mg (수율 : 15.0%)을 얻었다.
[제조예 28]
벤즈히드릴 7-포름아미도-3-N-시아노메틸-N-메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
제조예 18과 유사한 방법으로 표제화합물 (수율 : 66%)을 얻었다.
[제조예 29]
벤즈히드릴 7[(Z)-2-트리틸옥시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-N-시아노메틸-N-메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
메탄올 6㎖ 및 테트라히드로푸란 6㎖ 혼합물 중에 벤즈히드릴 7-포름아미도-N-시아노메틸-N-메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 430mg을 용해시킨 용액에 진한 염산 0.8㎖를 빙냉하에 적가한 다음, 실온에서 2시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 물, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 연속해서 세척하고, 황산 마그네숨 상에서 건조시킨 다음 농축시켰다.
N,N-디메틸포름아미드 8㎖ 중에 그렇게 하여 얻은 잔류물 410mg을 용해시킨 용액에(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2트리틸옥시이미노아세트산610mg, 디시클로헥실카르보디이미드 197mg 및 1-히드록시벤조트리아졸 123mg을 첨가한 다음, 실온에서 10시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합물에 물 및 에틸아세테이트를 첨가하였다. 에틸 아세테이트층을 물, 1N 염산, 중탄산 나트륨 포화 수용액, 염화 나트륨 포화 수용액으로 연속해서 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 다음 농축 시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 정제시켜서 포제 화합물 460mg(수율 :44.5%)을 얻었다.
[제조예 30]
벤즈히드릴 7-포름아미도-3-(3-히드록시-1-피롤리디닐)카르보닐옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 및 그의 2-세펨 유도체
제조예 16과 유사한 방법으로 표제화합물 (수율 : 28%)을 얻었다.
[제조예 31]
벤즈히드릴 7-포름아미도-3-(3-히드록시-1-피롤리디닐)-카르보닐옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트-1-옥사이드
제조예 17과 유사한 방법으로 표제화합물 (수율 : 68%)을 얻었다.
[제조예 32]
벤즈히드릴 7-포름아미도-3-(3-히드록시-1-피롤리디닐)-카르보닐옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
제조예 18과 유사한 방법으로 표제화합물 (수율 : 78%)을 얻었다.
[제조예 33]
벤즈히드릴 7-[(Z)-2-트리틸옥시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(3-히드록시-1-피롤리디닐)카르보닐옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
제조예 19과 유사한 방법으로 표제화합물 (수율 : 6%)을 얻었다.
[제조예 34]
벤즈히드릴 7-포름아미도-3-[(s)-(+)-2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)카르보닐옥시메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 및 그의 2-세펨 유도체
제조예 16과 유사한 방법으로 표제화합물 (수율 : 16%)을 얻었다.
[제조예 35]
벤즈히드릴 7-포름아미도-3-[((s)-(+)-2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)카르보닐옥시메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트-1-옥사이드
제조예 17과 유사한 방법으로 표제화합물 (수율 : 59%)을 얻었다.
[제조예 36]
벤즈히드릴 7-포름아미도-3-[((s)-(+)-2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)카르보닐옥시메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트
제조예 18과 유사한 방법으로 표제화합물 (수율 : 74%)을 얻었다.
[제조예 37]
벤즈히드릴 7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노아세트아미도]-3-[(s)-(+)-2-히드록시메틸피롤리디노]카르보닐옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
제조예 19와 유사한 방법으로 표제화합물 (수율 : 6%)을 얻었다.
[제조예 38]
벤즈히드릴 7-[(Z)-2-트리틸옥시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트 아미도]-3-(1-피롤리디닐)카르보닐옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 및 벤즈히드릴 7-[2-트리틸옥시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1-피롤리디닐)카르보닐옥시메틸-2-세펨-4-카르복실레이트의 혼합물
테트라히드로푸란 200㎖ 중에 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노아세트산 20g, 1-히드록시벤조트리아졸 6g 및 디시클로헥실카르보디이미드 9.2g을 용해시켰다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 15분 동안 교반시켰다(용액 A).
한편, 아세토니트릴 500㎖ 중에 7-아미노-3-히드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산 10.3g을 현탁시킨다음, 실온에서 N-메틸-N-(트리메티실릴)트리플루오로아세트아미드 24.8㎖를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 20분 동안 교반하였다.(용액 B)
용액 A를 여과시킨 후, 용매를 감압하에 증류시켰다. 그렇게 하여 얻은 잔류물을 n-헥산 및 이소프로필 에테르의 혼합 용액으로 재결정화시킴으로써 분말형결정을 얻었다. 그것을 테트라히드로푸란 50㎖에 용해시키고 생성된 용액을 실온에서 용액 B에 첨가한 다음 1시간 15분 동안 교반하였다.
그렇게 한 후에 반응 혼합물을 여과시키고 여액에 디페닐디아조 메탄 11.6g 및 메탄올 8.6g을 첨가한 다음 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 증류시켰다. 그렇게 하여 얻은 잔류물을 테트라히드로푸란 120㎖에 용해시키고 생성된 용액에 실온에서 N,N'-카르보닐디이미다졸 4.9g을 첨가한 다음 실온에서 2시간 동안 교반하였다.
다음에 반응 혼합물에 피롤리딘 3.49g을 첨가한 다음, 2시간 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증류시켰다. 그렇게 하여 얻은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2250g, 용출제 : 벤젠 : 에틸 에세테이트=8:1)하여 정제시켜 표제 화합물 6.49g (수율 :20%)을 얻었다.
[제조예 39]
벤즈히드릴 7-[(Z)-2-트리틸옥시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트 아미도]-3-(1-피롤리디닐)카르보닐옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트-1-옥사이드
테트라히드로푸란 40㎖ 중에 제조예 38에서 얻은 혼합물 3.7g을 용해시킨 용액에 m-클로로벤조산 834㎖를 빙냉하여 첨가하였다. 생성된 용액을 동일 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 컬럼 클로마토그래피(SiO250g, 용출제:벤젠:에틸 아세테이트 =6:1)하여 정제시켜서 표제 화합물 1.44g(수율 : 38%)을 얻었다.
[제조예 40]
벤즈히드릴 7-[(Z)-2-트리틸옥시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트 아미도]-3-(1-피롤리디닐)카르보닐옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 15㎖ 중에 제조예 39에서 얻은 화합물 1.44g을 용해시킨 용액에 -30℃에서 삼염화인 0.43㎖를 첨가하였다. 생성된 용액을 동일 온도에서30분 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 -78℃로 미리 냉각시킨 에틸 아세테이트에 붓고 난 다음, 이어서 물을 첨가하였다. 에틸 아세테이트 층을 모으고, 물 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척한 다음 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 다음에 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 생성된 용액에 이소프로필 에테르를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과시켜 모으고, 이소프로필 에테르로 세척하여 표제 화합물 895㎖(수율 :63%)들 얻었다.
[실시예 1]
나트륨 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도)-3-N,N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-카르복실레이트
트리플루오로아세트산 3㎖ 및 아니솔 2㎖의 액상혼합물에 제조예 4에서 얻은 벤즈히드릴 2-[(Z)-2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노아세트아미도)-3-N,N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-카르복실레이트 1.4g(1.3m㏖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 이소프로필 에테르 100㎖를 첨가하고 생성된 침전물을 여과시켜 보았다. 여액을 포름산 10㎖에 첨가한 다음 실온에서 2시간동안 반응시켰다. 포름산을 감압 하에 증류시킨 다음 에틸 에테르를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과시켜 모았다. 여액을 역상 컬럼 크로마토그래피하여 정제시켜 표제 화합물 240mg(수율 : 39%)을 얻었다.
[실시예 2]
나트륨 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-N,-에틸-N-메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
제조예 8에서 얻은 화합물을 실시예 1과 유사한 방법으로 처리하여 표제 화합물(수율 : 15%)을 얻었다.
[실시예 3]
나트륨 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-1-,모르폴릴)-카르보닐옥시메틸-3-세펨-카르복실레이트
제조예 12에서 얻은 화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 처리하여 표제 화합물(수율 : 15%)을 얻었다.
[실시예4]
나트륨 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도)-3-N,N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-카르복실레이트
아니솔 10㎖ 중에 제조예 13에서 얻은 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도)-3-N,N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-카르복실레이트 1.46g을 용해시킨 용액에 트리플루오로아세트산 20㎖를 빙냉하에 적가하였다. 생성된 용액을 동일 온도에서2시간 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올에 용해시켰다. 생성된 용액에 디이소프로필에테르를 첨가하여 침전된 결정으로 만들었다. 침전된 결정을 여과시켜 모으고 메탄올에 용해시킨 다음, 아세트산 나트륨 600mg을 용해시켰다. 생성된 용액에 디이소프로필 에테르를 더 첨가하여 침전 결정으로 만들었다. 그렇게 침전시킨 결정을 여과시켜 모으고, 디이소프로필 에테르로 세척한 다음 공기 건조시켰다. 그렇게 하여 얻은 결정을 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 나트륨 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도)-3-N,N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-카르복실레이트나트륨 71mg(수율 : 8.5%)을 얻었다.
[실시예 5]
나트륨 7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-N,N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
제조예 14에서 얻은 화합물을 실시예 4와 유사한 방법으로 처리하여 표제 화합물(수율 : 27%)을 얻었다.
[실시예 6]
나트륨 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-모노플루오로메톡시이미노아세트아미도)-3-N,N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
제조예 15에서 얻은 화합물을 실시예 4와 유사한 방법으로 처리하여 표제화합물 (수율 : 10%)을 얻었다.
[실시예 7]
나트륨 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도)-3-(1-피페리디닐)-카르보닐옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
제조예 19에서 얻은 화합물을 실시예 1과 유사한 방법으로 처리하여 표제화합물 (수율 : 28%)을 얻었다.
[실시예8]
나트륨 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도)-3-(1-이제티디닐)-카르보닐옥시메틸-3-세펨-카르복실레이트
제조예 23에서 얻은 화합물을 실시예 1과 유사한 방법으로 처리하여 표제화합물 (수율 : 25%)을 얻었다.
[실시예9]
나트륨 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도)-3-[N-(2-히드록시에틸)-N-메틸카르바모일옥시메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트
제조예 26에서 얻은 화합물을 실시예 1과 유사한 방법으로 처리하여 표제화합물 (수율 : 8.8%)을 얻었다.
[실시예 10]
나트륨 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도)-3-N-시아노메틸-N-메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
제조예 29에서 얻은 화합물을 실시예 1과 유사한 방법으로 처리하여 표제화합물 (수율 : 21%)을 얻었다.
[실시예 11]
나트륨 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-[(3-히드록시-1-피로리디닐)카르보닐옥시메틸-3-세펨-카르복실레이트
제조예 33에서 얻은 화합물을 실시예 1과 유사한 방법으로 처리하여 표제화합물 (수율 : 17%)을 얻었다.
[실시예 12]
나트륨 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-((S)-(+)-2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)카르보닐옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
제조예 37에서 얻은 화합물을 실시예 1과 유사한 방법으로 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 13]
나트륨 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도)-3-(1-피롤리디닐)-카르보닐옥시메틸-3-세펨-카르복실레이트
제조예 40에서 얻은 화합물을 실시예 1과 유사한 방법으로 처리하여 표제화합물 (수율 : 17%)을 얻었다.
[실시예 14]
피발로일옥시메틸 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-N,N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
디메틸포름아미드 2㎖ 중에 실시예 1에서 얻은 나트륨 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-N,N-디메틸 카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트80mg(0.162m㏖)을 용해시킨 용액에 요오도메틸 피발레이트 37mg(0.16 m㏖)을 첨가한 다음, 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 에세테이트 100㎖를 첨가하고, 생성된 혼합물을 물에 이어서 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척한 다음, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 다음 감압하에 농축시켰다. 잔류물에 이소프로필 에테르를 첨가하여 결정화하여 표제 화합물 21mg(수율 : 23%)을 얻었다.
[실시예 15]
2-에틸부타노일옥시메틸 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-N,N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-카르복실레이트
실시예 1에서 얻은 화합물과 요오도메틸 2-에틸부티레이트를 반응시켜서 표제화합물 (수율 : 63%)을 얻었다.
[실시예 16]
1-(이소부틸로일옥시)에틸 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-N,N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
실시예 1에서 얻은 와합물과 1-요오도에틸 이소부티레이트를 반응시켜서 표제 화합물(수율 : 10%)을 얻었다.
[실시예 17]
1-(2-에틸부타노일옥시)에틸 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-N, N- 디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
실시예 1에서 얻은 화합물과 1-요오도에틸 2-에틸부티레이트와 반응시켜서 표제 화합물(수율:15%)을 얻었다.
[실시예 18]
1-(tert-부틸아세톡시)에틸 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-N, N- 디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
실시예 1에서 얻은 화합물과1-요오도에틸 tert-부틸 에세테이트를 반응시켜서 표제 화합물(수율:4.5%)을 얻었다.
[실시예 19]
1-(에록시카르보닐옥시)에틸 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-N, N- 디메틸카르바모일 옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
실시예 1에서 얻은 화합물과 1-요오도에틸 에틸카르보네이트를 반응시켜서 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 20]
1-(이소프로필옥시카르보닐옥시)에틸 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-N, N- 디메틸카르바모일 옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
실시예 1에서 얻은 화합물과 1-요오도에틸 이소프로필카르보네이트를 반응시켜서 표제 화합물(수율:30%)을 얻었다.
[실시예 21]
1-(시클로헥실카르보닐옥시)에틸 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-N, N- 디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
실시예 1에서 얻은 화합물과 1-요오도에틸 시클로헥실카르보네이트를 반응시켜서 표제 화합물(수율 : 19%)을 얻었다.
[실시예 22]
피발로일옥시메틸 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-N-에틸-N-메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
실시예 2에서 얻은 화합물과 요오도에틸 피발레이트를 반응시켜서 표제 화합물(수율 : 34%)을 얻었다.
[실시예 23]
피발로일옥시메틸 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-(1-모르폴리닐)카르보닐옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
실시예 3에서 얻은 화합물과 요오도에틸 피발레이트를 반응시켜서 표제 화합물(수율 : 24%)을 얻었다.
[실시예 24]
피발로일옥시메틸 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-N, N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
실시예 4에서 얻은 화합물과 요오도메틸 피발레이트를 반응시켜서 표제 화합물(수율 : 65%)을 얻었다.
[실시예 25]
피발로일옥시메틸 7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-N, N-티메닐카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
실시예 5에서 얻은 화합물과 요오도메틸 피발레이트를 반응시켜서 표제 화합물(수율 : 70%)을 얻었다.
[실시예 26]
피발로일옥시메틸 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-모노플루오로메록시아미노아세트아미도]-3-N, N-티메닐카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
실시예 6에서 얻은 화합물과 요오도메틸 피발레이트를 반응시켜서 표제 화합물(수율 : 70%)을 얻었다.
[실시예27]
피발로일옥시메틸 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-(1-피페리디닐)-카르보닐옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
실시예 7에서 얻은 화합물과 요오도메틸 피발레이트를 반응시켜서 표제 화합물(수율 : 59%)을 얻었다.
[실시예 28]
피발로일옥시메틸 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-(1-아제티디닐)-카르보닐옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
실시예 8에서 얻은 화합물과 요오도메틸 피발레이트를 반응시켜서 표제 화합물(수율 : 54%)을 얻었다.
[실시예29]
1-(이소프로필옥시카르보닐옥시)에틸 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-(1-아제티디닐)-카르보닐옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
실시예 8에서 얻은 화합물과 요오도메틸 이소프로필카르보네이트를 반응시켜서 표제 화합물(수율 : 27%)을 얻었다.
[실시예 30]
피발로일옥시메틸 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
실시예 9에서 얻은 화합물과 요오도메틸 피발레이트를 반응시켜서 표제 화합물(수율 : 57%)을 얻었다.
[실시예 31]
1-시클로헥실옥시카르보닐옥시에틸 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
실시예 9에서 얻은 화합물과 1-요오도에틸 시클로헥실카르보레이트를 반응시켜서 표제 화합물(수율 : 28%)을 얻었다.
[실시예 32]
피발로일옥시메틸 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-N-시아노메틸-N-메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
실시예 10에서 얻은 화합물과 요오도메틸 피발레이트를 반응시켜서 표제 화합물(수율 : 70%)을 얻었다.
[실시예 33]
피발로일옥시메틸 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-[(S)-(+)-2-히드록시메틸-1-피롤리디닐]카르보닐옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
실시예 12에서 얻은 화합물과 요오도메틸 피발레이트를 반응시켜서 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 34]
피발로일옥시메틸 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-(1-피롤리디닐)카르보닐옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
실시예 13에서 얻은 화합물과 요오도메틸 피발레이트를 반응시켜서 표제 화합물(수율 : 28%)을 얻었다.
[실시예 35]
1-아세록시에틸 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-N, N-디메틸아미노카르보닐옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
실시예 1에서 얻은 화합물과 1-브로모에틸 아세테이트를 반응시켜 표제 화합물(수율 : 14%)을 얻었다.
실시예 1에서 얻은 화합물과 1-브로모에틸 아세테이트를 반응시켜서 표제 화합물(수율 : 14%)을 얻었다.
[실시예 36]
1-(시클로헤실옥시카르보닐옥시)에틸 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-(1-아제티디닐)카르보닐옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
실시예 8에서 얻은 화합물과 1-요오도에틸 시클로헥실카르보네이트를 반응시켜서 표제 화합물(수율 : 27%)을 얻었다.
[실시예 37]
1-아세톡시에틸 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-(1-아제티디닐)카르보닐옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
실시예 8에서 얻은 화합물과 1-브로모에틸 아세테이트를 반응시켜서 표제 화합물을 얻었다.
[제조예 41]
벤즈히드릴 7-페닐아세트아미도-3-p-니트로페녹시카르보닐옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
테트라히드로푸란 160㎖ 중에 벤즈히드릴 7-페닐아세트아미도-3-히드록시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 15.8g(0.031㏖) 및 p-니트로페닐클로로포르메이트 6.19g(0.031mol)을 현탁시킨 현탁액에 피리딘 2.43g(0.031mol)을 빙냉 하에서 적가한 후, 동일 온도에서 25분 동안 교반시켰다
이 반응 혼합뭉을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합 용매에 붓고, 에틸 아세테이트층을 모았다. 이 결과 얻은 에틸 아세테이트층을 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조 시켰다. 이어서, 감압 하에 용매를 증류하여 제거시켰다. 이 결과 얻은 잔류물에 디이소프로필 에테르를 첨가하여 처리하였다. 이결과 얻은 혼합물을 여과시켜 고상물을 모았다. 이 고상물을 공기 건조시켜 벤즈히드릴 7-페닐아세트아미도-3-p-니트로페녹시카르보닐옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 18.8g(수율 : 90.2%)을 얻었다.
[제조예 42]
7-페닐아세트아미도-3-p-니트로페녹시카르보닐옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산
디클로로메탄 14㎖ 중에 벤즈히드릴 7-페닐아세트아미도-3-p-니트로페녹시카르보닐옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 6.79g ( 0.01 ㏖)을 용해시킨 용액에 트리플로오로아세트산 17㎖를 빙냉 하여서 적가한 후, 50분 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 디이소프로필 에테르 중에 부었다. 이와 같이 하여 얻은 침전물을 여과시켜 모으고, 디이소프로필 에테르로 세척하여, 공기 건조시켜 7-페닐아세트아미도-3-p-니트로페녹시카르보닐옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산 4.50g (수율 : 87.7%)을 얻었다.
[제조예 43]
나트륨 7-페닐아세트아미도-3-N,N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
테트라히드로푸란 36㎖ 및 물 4㎖ 중에 벤즈히드릴 7-페닐아세트아미도-3-p-니트로페녹시카르보닐옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 5.13g(0.01㏖)을 용해시킨 용액에 50% 디메틸아민 수용액 1.8g(0.02㏖)을 빙냉 하에서 적가하였다. 생성된 용액을 동일 온도에서 10분동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 IN 염산의 혼합물에 붓고, 유기층을 모았다. 이 유기층을 물에 이어서 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류시켜 제거하였다. 이 결과 얻은 잔류물을 메탄올 중에 현탁시키고, 이 현탁액에, 아세트산 나트륨 984mg(0.012mol)을 메틴올 중에 용해시킨 용액을 첨가하였다. 이와 같이 하여 얻은 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 이러한 용액의 농축은 침전이 생성되었을 때 중단시켰다. 여기에 2-프로판올을 첨가한 후, 여과시켜 침전물을 모으고, 공기 건조시켜 나트륨 7-페닐아세트아미도-3-N,N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 2.25g(수율 : 51.0%)을 얻었다.
[제조예 44]
1-(이소프로폭시카르보닐오시)에틸 7-페닐아세트아미도-3-N,N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
나트륨 7-페닐아세트아미도-3-N,N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 2.2g(5m㏖)을 N, N-디메틸포름아미드 20㎖ 중에 용해시킨 용액에 이소프로필-1-요오도에틸카르보네이트 1.29g(5m㏖)을 빙냉하여서 첨가한 후, 동일 온도에서 30분 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 붓고, 에틸 아세테이트층을 모았다. 이 에틸 아세테이트층을 물에 이어서 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척한 후, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 이어서, 감압 하에서 용매를 증류시켜 제거하였다. 이와 같이 하여 얻은 잔류물을 실리카겔컬럼 상에서 크로마토그래피시켜 정제함으로써 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸 7-페닐아세트아미도-3-N,N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1.43g(수율 : 52.1%)을 얻었다.
[실시예 38]
벤즈히드릴 7-포름아미도-3-N,N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
테트라히드로푸란 10㎖ 중에 트리클로로메틸클로로포르메이트 0.3㎖(2.5m㏖)를 용해시킨 용액에, 테트라히드로푸란 15㎖ 중에 벤즈히드릴 7-포름아미도-3-히드록시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 2.12g(5m㏖) 및 피리딘 0.395g (5m㏖)을 용해시킨 용액을 빙냉 하에서 첨가하였다. 70분 후, 이 결과 얻은 용액에 디메틸아민 0.45g(5m㏖)을 테트라히드로푸란 중에 용해시킨 용액 1㎖를 적가한 후, 25분 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 50㎖를 첨가하였다. 이 유기층을 물로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 이와 같이 하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시켜 정제시킴으로써 표제 화합물 1.1g(수율 : 44%)을 얻었다.
[실시예 39]
7-아미노-3-N,N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산
나트륨 7-포름아미도-3-N,N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 5.0g(14.25mmol)을 메탄올 45ml중에 용해시켰다. 이 결과 얻은 용액에 염산 10ml를 메탄올 중에 용해시킨 용액 30ml를 실온에서 첨가하였다. 이것을 3시간 동안 교반시킨 후, 이 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 이 농축물에 물 50ml를 첨가하였다. 빙냉 하에서, 이 용액에 IN 수산화 나트륨 용액을 첨가하여 pH 2.8이 되도록 조절하였다. 이와 같이 하여 형성된 침전물을 여과시켜 모음으로써 표제 화합물 1.82g(수율 : 42%)을 얻었다.
[실시예40]
1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)아세톡시이미노아세트아미도]-3-N, N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-카르복실레이트 히드로클로라이드
테트라히드로푸란 440㎖ 중에 1-(이소프로폭시카르보닐옥시) 에틸 7-아미노-3-N,N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 드로클로라이드 22g(47m㏖)을 용해시키고, 여기에 N, O-비스트리메틸실릴아세트아미드 35㎖를 첨가하였다.
이결과 얻은 용액에 2-(2-아미노티아졸-4일)-2-(Z)-아세톡시이미노아세트산클로라이드 히드로클로라이드 15.8g을 빙냉 하에서 서서히 첨가하였다.
반응 혼합물을 다시 실온으로 가열하고, 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 600㎖, 물 40㎖ 및 염화 나트륨 포화 수용액 25㎖를 첨가하고, 유기층을 모았다. 이어서, 유기층을 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류시켜 제거하여 표제 화합물 31.5g(수율 : 99%)을 얻었다.
[실시예 41]
1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-히드록시이미노아세트아미도]-3-N, N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-카르복실레이트 히드로클로라이드
메탄올 108 리터 중에 실시예 40에서 얻은 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-아세톡시이미노아세트아미도]-3-N, N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-카르복실레이트 10.8g(15.9m㏖)을 용해시키고, 여기에 진한 염산 8.6㎖을 빙냉 하에서 적가하였다. 적가를 완료한 후, 이 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합뭉에 에틸 에세테이트 540㎖를 첨가하였다. 유기층을 물로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 이 결과 얻은 잔류물에 이소프로필 에테르를 첨가하고, 이 결과 생성된 고체를 여과시켜 모음으로써 표제 화합물 8g(수율 : 80%)을 얻었다.
이 실시예에서 얻은 화합물은 HPLC 및 TLC 데이터에 있어서 실시예 20에서 얻은 화합물과 일치하였다.
[실시예 42]
7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-아세톡시이미노아세트아미도]-3-N, N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-카르복실산
에틸 에세테이트 4㎖ 중에 7-아미노-3-N,N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복신산 0.2g(0.66m㏖)을 현탁시켰다. 이 현탁액에 N,O-비스트리메틸실릴 아세트아미드 0.49ml를 첨가하여 용해시켰다.
이 결과 얻은 용액에 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-아세톡시이미노아세트산 클로라이트 히드로클로라이드 0.189g(0.664mmol)을 빙냉 하에서 서서히 첨가하였다.
이 반응 혼합물을 다시 실온으로 가온시키고, 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 이 결과 얻은 용액에 메탄올 0.2㎖를 첨가한 후, 감압 하에서 농축시켰다. 이와 같이 하여 얻은 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피시켜 정제함으로써 표제 화합물 138mg(수율 : 41%)을 얻었다.
[실시예 43]
1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-아세톡시이미노아세트아미도]-3-N, N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-카르복실레이트
에틸 아세테이트 30㎖ 중에 상기 실시예 42에서 얻은 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)아세톡시이미노아세트아미도]-3-N, N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-카르복실산 2.17g(4.24m㏖)을 용해시켰다. 생성된 용액에 디시클로헥실아민 1.35ml를 첨가하고, 이 결과 얻은 침전물을 여과시켜 모았다. 이와 같이 하여 얻은 디시클로헥실아민염 1.7g(2.45mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드 10㎖중에 용해 시켰다. 이 결과 얻은 용액에 1-요오도에틸이소프로필 카르보네이트 758mg(2.94m㏖)을 빙냉 하에서 첨가한 후, 1시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물에 에틸 아세트를 첨가하고, 물로 세척한 후, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압 하에서 농축시킨 후, 농축물에 이소프로필 에테르를 첨가하고, 이 결과 얻은 고체를 여과시켜 모음으로써 표제 화합물을 얻었다. 이 실시예에서 얻은 화합물은HPLC 및 TLC 데이타에 있어서 상기 실시예 40에서 얻은 화합물과 일치하였다.
[실시예 44]
나트륨 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-히드록시이미노아세트아미도]-3-N, N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-카르복실레이트
에틸 아세테이트 10㎖ 중에 7-아미노-3-N,N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산 0.5g(1.66m㏖)을 현탁시켰다. 이 현탁액에 N,O-비스트리메틸실릴 아세트아미드 1.23ml를 첨가하여 용해시켰다.
이 결과 얻은 용액에 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-아세톡시이미노아세트산 클로라이드 히드로클로라이드 0.52g(1.83mmol)을 빙냉하에서 서서히 첨가하였다.
이 반응 혼합물을 다시실온을로 가온시키고, 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 이 반응 혼합물에 메탄올 0.5㎖ 및 에틸 아세테이트 10㎖를 첨가하고, 이와 같이 하여 얻은 침전물을 여과시켜 모았다. 이 침전물을 메탄올 5㎖ 중에 용해시킨 후, 여기에 진한 염산 0.5㎖를 첨가하여, 30분 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 농축시킨 후, 탄산수소 나트륨 수용액을 첨가하여 pH 7이 되도록 조절한 후, 역상 컬럼 크로마토그래피하여 정제시켜 표제 화함물 349mg(수율 :50%)을 얻었다.
이 실시예에서 얻은 화합물은 NMR 스펙트럼, HPLC 및 TLC와 같은 물리화학적 특성에 있어서 실시에 1에서 얻은 화합물과 일치하였다.
[제조예 45]
벤즈히드릴 7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노아세트 아미도]-3-N-메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
벤즈히드릴에 7-포름아미도-3-모노메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 3.54g, 테트라히드로푸란 40㎖ 및 메탄올 40㎖를 첨가하였다. 이어서, 이 결과 얻은 용액에 진한 염산 3.6㎖를 실온에서 첨가한 후, 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 이와 같이 하여 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시킨 후, 중탄산 나트륨 포화 수용액 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 이어서 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 이어서, 용매를 증류시켜 제거하였다.
이와 같이 하여 얻은 잔류물에, 이와는 별도로 테트라히드로푸란 30㎖ 중에 2-트리틸옥시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트산 4.9g, 디시클로헥실카르보디이미드 1.52g 및 1-히드록시-1H-벤즈트리아졸 1.0g을 용해시킨 용액을 실온에서 첨가하여, 30분 동안 교반시켰다. 이 결과 얻은 용액을 실온에서 철야 교반시킨 후, 이 반응 혼합물을 여과시켰다. 이 여액을 에틸 아세테이트 수용액으로 희석시켰다. 이와 같이 희석시킨 여액을 1N 염산, 중탄산 나트륨 포화 수용액 및 염화 나트륨 포화 수용액의 순서로 세척시킨 후, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 이어서 용매를 증류시켜 제거하였다. 이와 같이 하여 얻은 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2; 용출제 ; 벤젠 ; 에틸아세테이트 = 6 : 1)시켜 정제함으로써 표제 화합물 5.39g(수율 ; 66%)을 얻었다.
[제조예 46]
벤즈히드릴 7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노아세트 아미도]-3-N-(2-메톡시에틸)-카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
제조예 45와 유사한 방법으로 표제 화합물(수율 : 53%)을 얻었다.
[제조예 47]
벤즈히드릴 7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노아세트 아미도]-3-N-(2-모노플루오로에틸)-카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
제조예 45와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
[제조예 48]
벤즈히드릴 7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노아세트아미도]-3-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
제조예 45와 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 45]
나트륨 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-N-메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
아니졸 25㎖ 중에 제조예 45에서 얻은 화합물 5.35g을 용해시킨 용액에 트리플루오로아세트산 20㎖을 빙냉 하에서 첨가한 후, 동일 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물에 이소프로필 에테르를 첨가하고, 여과시켜 침전물을 모았다. 이와 같이 하여 얻은 분말상 고체에 포름산 35㎖를 첨가한 후, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 감압 하에 용매를 증류시켜 제거하고, 그 잔류물을 메탄올로 희석시켰다. 이 결과 얻은 용액에 아세트산 나트륨 1.0g을 첨가하고, 증류시켜 메탄올을 제거하였다. 이와 같이 하여 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시킨후, 이소프로필 에테르 중에 넣어 분말상으로 형성시켰다. 이와 같이 하여 얻은 분말을 액체 크로마토그래피시켜 정제함으로써 표제 화합물 326mg(수율 : 14%)을 얻었다.
[실시예 46]
나트륨 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-N-(2-메톡시에틸)-카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
제조예 46에서 얻은 화합물을 실시예 45와 유사한 방법으로 처리하여 표제 화합물(수율 : 46%)을 얻었다.
[실시예 47]
나트륨 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-N-(2-모노플루오로에틸)-카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
제조예 47에서 얻은 화합물을 실시예 45와 유사한 방법으로 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 48]
나트륨 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
제조예 48에서 얻은 화합물을 실시예 45와 유사한 방법으로 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 49]
피발로일옥시메틸 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-N-메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
N,N-디메틸아세트아미드 2㎖ 중에 실시예 45에서 얻은 화합물 106g을 용해시킨 용액에 요오도메틸 피발레이트 51mg을 첨가한 후, 동일 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 이어서, 에틸 아세테이트층을 모아서, 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척한 후, 무수 황산 마그네숨 상에서 건조시켰다. 감압 하에서 증류시켜 용매를 제거하였다. 이와 같이 하여 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 생성된 용액에 이소프로필 에테르를 첨가하였다. 이와 같이 하여 형성된 침전물을 여과시켜 모으고, 이소프로필 에테르로 세척하여 표제 화합물 44mg(수율 : 35%)을 얻었다.
[실시예 50]
1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-N-메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
실시예 49와 유사한 방법으로 표제 화합물(수율:55%)을 얻었다.
[실시예 51]
피발로옥시메틸 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-N-(2-메톡시에틸)-카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
제조예 46에서 얻은 화합물을 실시예49와 유사한 방법으로 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 52]
피발로일옥시메틸 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-N-(2-모노플루오로에틸)카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
제조예 47에서 얻은 화합물을 실시예 49와 유사한 방법으로 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 53]
피발로일옥시메틸 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
제조예 48에서 얻은 화합물을 실시예 49와 유사한 방법으로 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 54]
나트륨 7-포름아미도-3-N,N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
메틸렌 클로라이드 1.4 리터 중에 벤즈히드릴 7-포름아미도-3-N,N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 139g을 용해시켰다. 이 용액에 아니솔 69.5㎖ 및 트리플루오로아세트산 348㎖를 첨가한 후 30분 동안 교반시켰다. 이 반응이 완료된 후, 감압 하에 증류시켜 용매를 제거하였다. 이와 같이 하여 얻은 잔류물을 소량의 에틸 아세테이트 중에 용해시킨 후, 이 용액을 디이소프로필 에테르 및 디에틸 에테르의 혼합 용매 중에서 처리하였다. 이와 같이 하여 침전된 결정을 여과시켜 모았다. 이어서, 이 결정을 메탄올 500㎖ 중에 용해시킨 후, 아세트산 나트륨 34.5g 및 이소프로필 알콜 500㎖를 첨가하였다. 이 결과 얻은 결정을 여과시켜 모았다. 이 결정을 디이소프로필 에테르로 세척한 후, 공기 건조시켜 표제 화합물 80.2g(수율 : 82%)을 얻었다.
[실시예 55]
1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸 7-포름아미도-3-N,N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
실시예 54에서 얻은 화합물 84g을 디메틸 포름아미드 420㎖ 중에 용해시키고, 이 용액에 요오도-1-이소프로폭시카르보닐옥시에탄 61.7g을 빙냉 하에서 첨가한 후, 2시간 동안 교반시켰다. 이 반응을 완료시킨 후, 이 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매에 부었다. 이 결과 얻은 혼합물을 방치하여, 유기층을 모았다. 이 결과 얻은 유기층을 물, 10% 티오황산 나트륨 수용액 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압 하에서 증류시켜 용매를 제거하였다. 이어서, 그 잔류물을 칼럼 크로마토그래피시켜 표제 화합물 44.7g(수율 : 40%)을 얻었다.
[실시예 56]
1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸 7-아미노-3-N,N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 히드로클로라이드
실시예 55에서 얻은 화합물 44.2g을 메탄올 440㎖ 및 테트라히드로푸란 220㎖의 혼합 용매 중에 용해시키고, 이 용액에 진한 염산 45㎖를 첨가한 후, 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 이 반응을 완료시킨 후, 감압 하에서 증류시켜 용매를 제거하였다. 이 결과 얻은 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매에 붓고, 생성된 용액에 중탄산 나트륨 수용액을 첨가하여 pH 6.5가 되도록 조절하였다. 유기층을 모으고, 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 이 유기층을 황산 나트륨상에서 건조시킨 후, 여기에 에틸 아세테이트 중의 염산 용액을 첨가하였다. 감압하에서 증류시켜 용매를 제거하여 표제 화합물 47g(수율 : 100%)을 얻었다.
[실시예 57]
1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸 7-(4-브로모-3-옥소부티릴아미노)-3-N,N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
디케텐 0.92㎖를 메틸렌 클로라이드 10㎖ 중에 용해시킨 후, 이 결과 얻은 용액을 -30℃까지 냉각시키고 교반시켰다. 이 반응 혼합물에 브롬 0.66㎖를 메틸렌클로라이드 중에 용해시킨 용액 3㎖를 적가하여 4-브로모-3-옥소부티르산 브로마이드를 제조하였다.
한편 메틸렌 클로라이드 60㎖ 및 비스트리메틸실릴아세트아미드 5.8㎖ 중에 1-(이소프로필옥시카르보닐옥시)-에틸 7-아미노-3-N,N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 5.05g을 용해시켰다. 이 결과 얻은 용액에 상기 4-브로모-3-옥소부티르산 브로마이드 용액을 -30℃에서 적가한 후, 빙냉 하에서 1 시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 물에 이어서 염화 나트륨 포화 용액으로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 나서, 감합 하에 농축시켰다. 이 농축물을 실리카겔 150g이 충전된 칼럼 상에서 크로마토그래피시켜 표제 화합물 4.8g(수율 : 68.9%)을 얻었다.
[실시예 58]
1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸7-(4-브로모-3-옥소-2-히드록시이미노부티릴아미노)-3-N,N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
실시예 57 에서 얻은 화합물 4.5g을 아세트산 45㎖ 중에 용해 시키고, 이 용액에 아질산 나트륨 0.58g을 빙냉 하에서 첨가한 후, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 이 결과 얻은 혼합물을 물 및 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하 후 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 이 농축물을 실리카겔 100g이 충전되 칼럼 상에서 크로마토그래피시켜 표제 화합물 3.76g(수율 : 79.6%)을 얻었다.
[실시예 59]
1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미드]-3-N,N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
실시예 58에서 얻은 화합물 1.0g을 디메틸아세트아미드 15㎖ 중에 용해시키고 이 결과 얻은 용액에 티오우레아 0.244g을 첨가한 후, 5 ℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물에 아세테이트 200㎖를 첨가하였다. 이 결과 얻은 혼합물을 물 및 염화 나트륨 포화 용액으로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 이 농축물을 에틸 아세테이트 10㎖ 중에 용해시켰다. 이 용액을 이소프로필 에테르 150㎖에 교반시키면서 적가하였다. 이 결과 형성된 침전물을 여과시켜 모으고, 건조시켜 표제 화합물 0.6g(수율 : 62.3%)을 얻었다.
[실시예 60]
1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸 7-[4-클로로-3-옥소부티릴아미노)3-N,N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
메틸렌 클로라이드 60㎖ 중에 디케텐 21㎖를 용해시킨 후, -30 ℃까지 냉각시켰다. 이 결과 얻은 용액이 엷은 황색으로 변할 때까지 이 용액을 통하여 염소가스를 스퍼지(spurge)시켰다. 과량의 염소는 질소 가스를 이용하여 제거하고, 또한 감압 하에서 증류시켜 메틸렌 클로라이드를 제거하였다. 이 잔류물을 증류시켜 4-클로로-3-옥소부티르산 클로라이드(비점 : 75-85 ℃(8㎜/Hg)) 7.1g을 얻었다.
한편, 1-(이소프로필옥시카르보닐옥시)에틸 7-아미노-3-N,N-디메틸카르바모일 옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 에스테르 3g을 메틸렌 클로라이드 45㎖ 중에 용해시켰다. 이 결과 얻은 용액에 N,N-디메틸아린 0.98㎖를 빙냉하에서 첨가한 후, 교반시켰다. 이반응 혼합물에 상기 4-클로로-3-옥소부티르산 클로라이드 1.2g을 메틸렌 클로라이드 15㎖ 중에 용해시킨 용액을 -30 ℃에서 적가하였다. 이 결과 얻은 용액을 빙냉하에서 1시간 동안 교반시킨 후, 이 반응 혼합물을 물에 이어서 염화 나트륨 포화 용액으로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 이 농축물을 실리카겔 70g을 충전시킨 컬럼 상에서 크로마토그래피시켜 표제 화합물 0.59g(수율 : 25.1%)을 얻었다.
[실시예 61]
1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸 7-(4-클로로-3-옥소-2-히드록시이미노부티릴아미노)-3-N,N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
실시예 60에서 얻은 화합물 0.5g을 메틸렌 클로라이드 5㎖ 중에 용해시킨 후, 이 용액에 아세틸 클로라이드 0.092㎖ 및 이소아밀 아질산염 0.167㎖를 실온에서 첨가하였다. 이 결과 얻은 용액을 동일 온도에서 5.5시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 물 및 염화 나트륨 포화 용액으로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘 상에 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 이와 같이 하여 얻은 농축물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시켜 표제 화합물 0.48g(수율 : 77.3%)을 얻었다.
[실시예 62]
1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-N,N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
실시예 61에서 얻은 화합물 0.48g을 디메틸아세트아미드 7㎖ 중에 용해시켰다. 이 결과 얻은 용액에 티오우레아 0.126g을 첨가한 후, 5 ℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 80㎖를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 물 및 염화 나트륨 수용액으로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 이와 같이 하여 얻은 침전물을 에틸 아세테이트 5㎖중에 용해시키고, 이 용액을 이소프로필 에테르 70㎖에 교반시키면서 적가하였다. 이 결과 얻은 침전물을 여과시켜 모으고, 건조시켜 표제 화합물 0.252g(수율 :50.6%)을 얻었다. 이 실시예에서 얻은 화합물은 NMR 및 HPLC 데이터에 있어서 실시예 59에서 얻은 화합물과 일치하였다.
[실시예 63]
벤즈히드릴 7-포름아미도-3-p-니트로페녹시카르보닐옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 에스테르
테트라히드로푸란 700㎖ 중에서 벤즈히드릴 7-포름아미도-3-히드록시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 에스테르 106g 및 p-니트로페닐클로로포르메이트 50.4g을 빙냉하에 교반시켰다. 이 결과 얻은 현탁액에 피리딘 19.8g을 5분에 걸쳐 적가하였다. 35분 후에, 이 혼합물을 에틸 아세테이트 1리터 및 물 1리터의 혼합 용매에 부었다. 유기층을 물을 0.5㎖로 2회 세척하고, 염화 나트륨 포화 용액으로 1회 세척한 후 , 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 이 건조물의 부피가 약400㎖로 감소 될 때까지 감압 하에 용매를 증류시켜 제거하였다. 이 잔류물을 이소프로필 에테르 2리터에 서서히 붓고, 이 결과 얻은 결정을 여과하여 모음으로써 표제 화합물 133g(수율:90%)을 얻었다.
[실시예 64]
7-포름아미도-3-p-니트로페녹시카르보닐옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산
디클로로메탄 265㎖ 중에서 실시예 63에서 얻은 화합물 133g을 교반시키면서 현탁시켰다. 이 현탁액에 트리플루오로아세트산 200㎖를 25분에 걸쳐 빙냉하에서 적가하였다. 10분 후 이 현탁액을 이소프로필 에테르 2.5리터에 부었다. 이 결과 얻은 결정을 여과시켜 모으고, 이소프로필 에테르로 세턱하여 표제화합물103g(수율 : 97.4%)을 얻었다.
[실시예 65]
벤즈히드릴 7-티에닐아세트아미도-3-p-니트로페녹시카르보닐옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 에스테르
벤즈히드릴 7-티에닐아세트아미도-3-히드록시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1.6g 및 p-니트로페닐클로로포르메이트 0.6g을 실시예 63과 유사한 방법으로 처리하여 표제 화합물 2.3g(이 경우, 수율은 화학양론적 양임)을 얻었다.
[실시예 66]
7-티에닐아세트아미도-3-p-니트로페녹시카르보닐옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산
실시예 65에서 얻은 화합물 1.4g 트리플루오로아세트산 1㎖ 및 아니솔 2㎖를 빙냉 하에서 30분 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물에 이소프로필 에테르 50㎖를 첨가하고, 이 결과 형성된 침전물을 여과시켜 모음으로써 표제 화합물 900mg(수율 : 85%)을 얻었다.
[실시예 67]
벤즈히드리 7-포름아미도-3-p-페녹시카르보닐옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
실시예 63에서 p-니트로페닐 클로로포르메이트 대신 페닐 클로로포르메이트를 사용하는 것을 제외하고 실시예 63과 유사한 방법으로 처리하여 표제 화합물(수율 : 90%)을 얻었다.
[실시예 68]
7-포름아미도-3-페녹시카르보닐옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산
실시예 67에서 얻은 화합물을 실시예 64와 유사한 방법으로 처리하여 표제화합물(수율 : 90%)을 얻었다.
[실시예 69]
나트륨 7-포름아미도-3-N,N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
실시예 64에서 얻은 화합물 103g을 메탄올 600㎖ 중에 용해시켰다. 이 용액에 디메틸아민 22g을 함유하는 테트라히드로푸란 44㎖를 5분에 걸쳐 빙냉 하에서 적가하였다. 1시간 후, 이 용액에 아세트산 나트륨 24g을 첨가한 후, 감압 하에서 농축시켰다. 이 결과 얻은 잔류물에 이소프로필 알콜 800㎖를 첨가하고, 이어서 이소프로필 에테르 1500㎖를 첨가하였다. 이 결과 생성된 침전물을 여과시켜 모았다. 이와 같이 하여 얻은 고체를 메탄올 500㎖ 중에 용해시켰다. 결정이 형성된 후, 여기에 이소프로필 에테르 1500ml를 첨가하고, 생성된 용액을 여과시켜 표제화합물72g(수율 : 84%)을 얻었다.
[실시예 70]
7-티에닐아세트아미도-3-N,N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산
실시예 66에서 얻은 화합물 100mg을 N,N-디메틸포름아미드 1㎖ 중에 용해시켰다. 이 결과 얻은 용액에 물 중에 디메틸아민 50mg을 용해시킨 50% 수용액을 빙냉하에서 첨가한 후 15분 동안 반응시켰다. 이 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 50㎖ 및 물 30㎖를 첨가하였다. 이어서, 유기층을 모으고, 이것을 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하여, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 이 잔류물에 이소프로필 에테르를 첨가 하였다. 이 결과 얻은 고체를 여과하여 모음으로써 표제화합물 60mg(수율 : 75%)을 얻었다.
[실시예 71]
나트륨 7-포름아미도-3-N,N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
실시예 68에서 얻은 화합물을 실시예 69와 유사한 방법으로 처리하여 표제 화합물(수율 : 35%)을 얻었다.
이 실시예에서 얻은 화합물은 HPLC(고성능 액체 크로마토 그래피), TLC(박막 크로마토그래피) 및 NMR 스펙트럼과 같은 모근 물리화학적 특성에 있어서 실시예 69에서 얻은 화합물과 일치하였다.
[제조예 49]
tert-부틸 7-페닐아세트아미도-3-히드록시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트-1-옥사이드
N,N-디메틸포름아미드 350㎖ 중에 tert-부틸 7-페닐아세트아미도-3-브로모메틸-3-세펨-4-카르복실레이트-1-옥사이드 76.1g(0.158㏖)을 용해시킨 용액에 트리플루오로아세트산 암모늄 41.3g(0.316㏖) 및 요오드화 나트륨 23.6g(0.158㏖)을 첨가한 후 실온에서 교반시켰다. 교반개시 후 4시간 35분이 경과하였을 때, 이 반응 혼합물에 트리플루오로아세트산 암모늄 10.3g(0.079㏖)을 첨가하고 이어서 교반 개시후 8시간 5분이 경과하였을 때 요오드화 나트륨11.8g(0.079㏖)을 첨가하였다. 교반은 총 24시간 25분 동안 실온에서 계속하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 붓고, 에틸 아세테이트층을 모았다. 물을 에틸아세테이트로 2회 추출시켰다. 에틸 아세테이트층을 한데 모으고, 이것을 물로 세척하고, 계속해서 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척한 후, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 이어서, 감압 하에 증류시켜 용매를 제거하여 tert-부틸 7-페닐아세트아미도-3-히드록시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트-1-옥사이드 63.5g(수율 : 96.1%)을 얻었다.
[제조예 50]
tert-부틸 7-페닐아세트아미도-3-N,N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트-1-옥사이드
테트라히드로푸란 500㎖ 중에 tert-부틸 7-페닐아세트아미도-3-히드록시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트-1-옥사이드 63.5g(0.151㏖)을 용해시킨 용액에 N,N'-카르보닐디이미다졸 24.5g(0.151 ㏖)을 빙냉하에서 첨가한 후, 동일 온도에서 50분 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 붓고, 에틸 아세테이트층을 모았다. 이 에틸 아세테이트층을 물에 이어서 염화 나트륨 포화수용액으로 세척한 후 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 이 건조제를 여과시켜 제거하고, 여액에 디메틸아민 13.6g(0.151 ㏖)을 물 중에 용해시킨 50% 수용액을 빙냉 하에서 첨가하였다. 온도를 변화시키지 않은 상태에서, 계속해서 3시간 45분동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 1N 염산의 혼합물에 부은 후 에틸 아세테이트층을 모았다. 물층을 에틸 아세테이트로 더 추출하였다. 두 개의 에틸 아세테이트층을 한데 모으고, 이것을 물에 이어서 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척한 후, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 이어서, 감압 하에 중류시켜 용매를 제거하였다. 이 결과 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시켜 정제함으로써 tert-부틸 7-페닐아세트아미도-3-N,N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트-1-옥사이드 15.8g(수율 : 21.2%)를 얻었다.
[제조예 51]
tert-부틸 7-페닐아세트아미도-3-N,N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 120㎖ 중에 tert-부틸 7-페닐아세트아미도-3-N,N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트-1-옥사이드15.8g (0.0322㏖)을 용해시킨 용액에 이 용액의 온도가 -15℃를 초과하지 않도록 드라이아이스-메탄올 냉각 하에 삼염화인 8.4㎖(0.0963㏖)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 드라이아이스-메탄올 냉각 하에서 20분 동안 계속해서 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시킨 후, 이 혼합물의 온도가 -10℃를 초과하지 않도록 드라이아이스-메탄올 냉각 하에 이 혼합물에 물을 서서히 첨가하였다. 에틸 아세테이트층을 모으고, 물층을 에틸 아세테이트로 더 추출시켰다. 두 개의 에틸 아세테이트층을 한데 모으고, 이것을 물에 이어서 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척한 후, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 이어서, 감압 하에서 증류시켜 용매룰 제거하였다. 이 결과 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시켜 정제함으로써 tert-부틸 7-페닐아세트아미도-3-N,N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 9.3g(수율 : 60.8%)을 얻었다.
[제조예 52]
나트륨 7-페닐아세트아미도-3-N,N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
아니솔 4.5㎖ 및 디클로로메탄 50㎖ 중에 tert-부틸 7-페닐아세트아미도-3-N,N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 9.2g을 용해시킨 용액에 트리플루오로아세트산 9㎖를 빙냉 하에서 적가하였다. 4시간 30분 후, 동일 온도에서 트리플루오로아세트산 18㎖를 더 적가하였다. 온도를 변화시키지 않는 상태에서 최초의 적가 시점에서부터 총 6시간 20분 동안 계속해서 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 감암 하에서 농축시킨 후, 여기에 디이소프로필 에테르를 첨가하였다. 이것을 기울여 따라내어 상징액을 제거하였다. 잔류물을 메탄올 중에 용해시켰다. 이 용액에 아세트산 나트륨 1.05g을 첨가한 후, 이용액이 균질해질 때 가지 교반시켰다. 이 반응 혼합물에 디이소프로필 에테르를 첨가하였다. 이 결과 얻은 침전물을 여과시켜 모으고, 이것을 디이소프로필 에테르로 세척한 후, 감압하에서 건조시켰다. 이 침전물을 ODS에 의해 정제하여 나트륨 7-페닐아세트아미도-3-N,N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 2.2g(수율:25.8%)을 얻었다.
[제조예 53]
1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸 7-페닐아세트아미도-3-(1-디메틸아미노)카르보닐옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
N,N-디메틸포롬아미드 20㎖ 중에 나트륨 7-페닐아세트아미도-3-N,N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 2.2g(0.005㏖)을 용해시킨 용액에 이소프로필-1-요오도에틸 카르보네이트 1.29g(0.005mol)을 빙냉 하에서 한꺼번에 첨가한 후, 동일 온도에서 30분 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 붓고, 에틸 아세테이트층을 모았다. 이 에틸 아세테이트층을 물에 이어서 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척한 후, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 이어서, 감압 하에 증류시켜 용매를 제거하였다. 그 잔류뮬을 실리카겔컬럼 상에서 크로마토그래피시켜 정제함으로써 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸 7-페닐아세트아미도-3-N,N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1.43g(수율:52.1%)을 얻었다.
[실시예 72]
(이소프로폭시카르보닐옥시)메틸 7-β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-히드록시이미노아세트아미도]-3-N,N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-카르복실레이트 히드로클로라이드
실시예 63에서 얻은 화합물을 요오도메틸이소프로필 카르보네이트와 반응시켜 상기 표제 화합물(수율:51%)을 얻었다.
[실시예 73]
(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-히드록시이미노아세트아미도]-3-N,N- 디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-카르복실레이트 히드로클로라이드
실시예 63에서 얻은 화합물을 (5-메틸-2-옥소-1,3-이옥솔렌-4-일)메틸 요오다이드와 반응시켜 표제 화합물(수율:49%)을 얻었다.
[실시예 74]
1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸 7-아미노-3-N,N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 (히드로클로라이드)
디클로로메탄 10㎖ 중에 오염화인 625㎎(3mmol)을 용해시킨 용액에 피리딘 237㎎(3mmol)을 실온에서 첨가한 후, 동일 온도에서 20분 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 빙냉하에 두고 온도를 변화시키지 않은 상태에서 여기에 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)-에틸 7-페닐아세트아미도-3-N,N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 549㎎(1mmol)을 디클로로메탄 10㎖ 중에 용해시킨 용액을 첨가하였다. 1시간 10분 동안 계속해서 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 드라이아이스-메탄올조 중에서 냉각시키고, 여기에 1,4-부탄디올 1㎖ 및 메탄올 1㎖를 첨가한 후, 30분 동안 교반시켰다. 동일 온도에서 이 반응 혼합물에 물을 더 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 이 물층에 탄산수소 나트륨 포화 수용액을 첨가하여 pH 6.5가 되도록 조정하고, 이것을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 방금 추출시킨 에틸 아세테이트층을 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척한 후, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 이 건조제를 여과시켜 제거하고, 이와 같이하여 얻은 여액에 HCl을 포화 상태로 함유하는 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 감압 하에 증류시켜 용매를 제거하여 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸 7-아미노-3-N,N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 히드로클로라이드 90㎎(수율:19.3%)을 얻었다.

Claims (25)

  1. 하기 일반식(1)로 표시되는 7-아실-3-치환 카르바모일옥시 세펨 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
    상기 식 중, A는 -CH= 또는 -N=기 이고; R1은 히드록실기, 저급 알콜실기, 불소 치환 저급 알콕실기 또는 보호기에 의해 보호된 히드록실기이고; R2및 R3은 동일하거나 또는 상이하며, 독립적으로 저급 알킬기, 히드록실 치환 저급 알킬기, 카르바모일 치환 저급 알킬기 또는 시아노 치환 저급 알킬기를 나타내거나, R2는 수소원자이고 R3은 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 저급 알콕실기 또는 저급 알킬기이거나, 일반식으로 표시되는 기는 1 이상의 저급 알킬기, 히드록실기 및(또는) 히드록실 치환 저급 알킬기에 의해 치환될 수 있는, 1개의 질소 원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클릭기 또는 모르폴리노기를 의미하고; R4는 카르복실기 또는 보호기에 의해 보호된 카르복실기이다.
  2. 제1항에 있어서, A가 -CH=기임을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, A가 -N=기임을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1이 히드록실기임을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 일반식이, -NHCH3또는 -N(CH3)2기임을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R2및 R3이 모두 메틸기임을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R1이 히드록실기 또는 보호된 히드록실기이고, R2및 R3이 모두 메틸기임을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항 또는 7항에 있어서, R4가 카르복실기, 또는 1-(이소프로필옥시카르보닐옥시)에틸기, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸기, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸기, 피발로일옥시메틸기 및 이소프로필옥시카르보닐옥시메틸기로 이루어진, 군에서 선택된 1 이상의 기에 의해 보호된 카르복실기를 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제1항 또는 7항에 있어서, R4가 카르복실기 또는 1-(이소프로필옥시카르보닐옥시)에틸기에 의해 보호된 카르복실기임을 특징으로 하는 화합물.
  10. 하기 일반식(2)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 하기 일반식(3)으로 표시되는 화합물, 또는 그의 반응성 산 유도체 또는 그의 염과 반응시키고, 필요 시에 아미노기, 카르복실기 또는 히드록실기의 보호기를 제거하거나 또는 카르복실기를 보호기로 보호하는 것으로 이루어지는 하기 일반식(1)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염의 제조방법.
    상기 식 중, A는 -CH= 또는 -N=기이고; R1은 히드록실기, 저급 알콕실기, 불소 치환 저급 알콕실기 또는 보호기에 의해 보호된 히드록실기이고; R2및 R3은 동일하거나 또는 상이하며,. 독립적으로 저급 알킬기, 히드록실 치환 저급 알킬기, 카르바모일 치환 저급 알킬기 또는 시아노 치환 저급 알킬기를 나타내거나, R2는 수소 원자이고, R3은 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 저급 알콕실기 또는 저급 알킬기이거나, 일반식으로 표시되는 기는 1 이상의 저급 알킬기, 히드록실기 및(또는) 히드록실 치환 저급 알킬기에 의해 치환될 수 있는, 1개의 질소 원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클릭기 또는 모르폴리노기를 의미하고; R4는 카르복실기 또는 보호기에 의해 보호된 카르복실기이고; R6은 아미노기 또는 보호기에 의해 보호된 아미노기이다.
  11. 제10항에 있어서, R1이 히드록실기 또는 보호된 히드록실기이고, R2및 R3이 모두 메틸기이고, R4가 카르복실기, 그의 염, 또는 1-(이소프로필옥시카르보닐옥시)에틸기, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸기, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸기, 피발로일옥시메틸기 및 이소프로필옥시카르보닐 옥시메틸기로 이루어진 군에서 선택된 1 이상의 기에 의해 보호된 카르복실기를 나타냄을 특징으로 하는 방법.
  12. 하기 일반식(4)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 티오우레아와 반응시키고, 필요 시에 카르복실기의 보호기를 제거하거나 또는 카르복실기를 보호기로 보호하는 것으로 이루어지는 하기 일반식(5)로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    상기 식 중, R2및 R3은 동일하거나 또는 상이하며, 독립적으로 저급 알킬기, 히드록실 치환 저급 알킬기, 카르바모일 치환 저급 알킬기 또는 시아노 치환 저급 알킬기를 나타내거나, R2는 수소원자이고, R3은 1이상의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 저급 알콕실기 또는 저급 알킬기이거나, 일반식으로 표시되는 기는 1 이상의 저급 알킬기, 히드록실기 및(또는) 히드록실 치환 저급 알킬기에 의해 치환될 수 있는, 1개의 질소 원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클릭기 또는 모르폴리노기를 의미하고; R4는 카르볼식기 또는 보호기에 의해 보호된 카르복실기이고; X는 할로겐 원자를 나타낸다.
  13. 제12항에 있어서, R2및 R3이 모두 메틸기이고, R4가 카르복실기, 또는 1-(이;소프로필옥시카르보닐옥시)에틸기, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸기, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸기, 피발로일옥시메틸기 및 이소프로필옥시카르보닐 옥시메틸기로 이루어진 군에서 선택된 1 이상의 기에 의해 보호된 카르복실기를 나타냄을 특징으로 하는 방법.
  14. 하기 일반식(6)으로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
    상기 식 중, R2a 및 R3a는 동일하거나 또는 상이하며, 독립적으로 저급 알킬기, 히드록실 치환 저급 알킬기, 카르바모일 치환 저급 알킬기 또는 시아노 치환 저급 알킬기를 나타내거나, 일반식로 표시되는 기는 1 이상의 저급 알킬기, 히드록실기 및(또는) 히드록실 치환 저급 알킬기에 의해 치환될 수 있는, 1개의 질소 원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클릭기 또는 모르폴리노기를 의미하고; R4는 카르복실기 또는 보호기에 의해 보호된 카르복실기는 나타내고; R5는 아미노 또는 보호된 아미노기를 나타낸다.
  15. 제14항에 있어서, R2a 및 R3a가 모두 메틸기이고, R4가 카르복실기, 또는 1-(이소프로필옥시카르보닐옥시)에틸기, 1-(에록시카르보닐옥시)에틸기, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸기, 피발로일옥시메틸기 및 이소프로필옥시카르보닐 옥시메틸기로 이루어진 군에서 선택된 1 이상의 기에 의해 보호된 카르복실기를 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
  16. 하기 일반식(4)로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
    상기 식 중, R2및 R3은 동일하거나 또는 상이하며, 독립적으로 저급 알킬기, 히드록실 치환 저급 알킬기, 카르바모일 치환 저급 알킬기 또는 시아노 치환 저급 알킬기를 나타내거나, R2는 수소 원자이고, R3은 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 저급 알콕실기 또는 저급 알킬기이거나, 일반식으로 표시되는 기는 1 이상의 저급 알킬기, 히드록실기 및(또는) 히드록실 치환 저급 알킬기에 의해 치환될 수 있는, 1개의 질소 원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클릭기 또는 모르폴리노기를 의미하고; R4는 카르복실기 또는 보호기에 의해 보호된 카르복실기를 나타내고; X는 할로겐 원자를 나타낸다.
  17. 제16항에 있어서, R2및 R3이 모두 메틸기이고, R4가 카르복실기, 또는 1-(이;소프로필옥시카르보닐옥시)에틸기, 1-(에록시카르보닐옥시)에틸기, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸기, 피발로일옥시메틸기 및 이소프로필옥시카르보닐 옥시메틸기로 이루어진 군에서 선택된 1 이상의 기에 의해 보호된 카르복실기를 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
  18. 하기 일반식(7)로 표시되는 화합물을 하기 일반식(18)로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 반응시키는 것으로 이루어지는 하기 일반식(8)로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조방법.
    상기 식 중, R2및 R3은 동일하거나 또는 상이하며, 독립적으로 저급 알킬기, 히드록실 치환 저급 알킬기, 카르바모일 치환 저급 알킬기 또는 시아노 치환 저급 알킬기를 나타내거나, R2는 수소 원자이고, R3은 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 저급 알콕실기 또는 저급 알킬기이거나, 일반식으로 표시되는 기는 1 이상의 저급 알킬기, 히드록실기 및(또는) 히드록실 치환 저급 알킬기에 의해 치환될 수 있는, 1개의 질소 원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클릭기 또는 모르폴리노기를 의미하고; R4는 카르복실기 또는 보호기에 의해 보호된 카르복실기는 나타내고; R5는 아미노기 또는 보호된 아미노기를 나타낸다.
  19. 제18항에 있어서, R2및 R3이 모두 메틸기이고, R4가 카르복실기, 또는 1-(이;소프로필옥시카르보닐옥시)에틸기, 1-(에록시카르보닐옥시)에틸기, 1-(시클로헥실옥실카르보닐옥시)에틸기, 피발로일옥시메틸기 및 이소프로필옥시카르보닐 옥시메틸기로 이루어진 군에서 선택된 1 이상의 기에 의해 보호된 카르복실기를 나타냄을 특징으로 하는 방법.
  20. 하기 일반식(9)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 하기 일반식(18)로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 반응시키는 것으로 이루어지는 하기 일반식(10)으로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    상기 식 중, R2및 R3은 동일하거나 또는 상이하며, 독립적으로 저급 알킬기, 히드록실 치환 저급 알킬기, 카르바모일 치환 저급 알킬기 또는 시아노 치환 저급 알킬기를 나타내거나, R2는 수소 원자이고, R3은 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 저급 알콜실기 또는 저급 알킬기이거나, 일반식으로 표시되는 기는 1 이상의 저급 알킬기, 히드록실기 및(또는) 히드록실 치환 저급 알킬기에 의해 치환될 수 있는, 1개의 질소 원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클릭기 또는 모르폴리노기를 의미하고; R5는 아미노기 또는 보호된 아미노기를 나타내고; Y는 수소 원자, 저급 알킬기, 할로겐 원자 또는 니트로기를 나타낸다.
  21. 제20항에 있어서, R2및 R3이 모두 메틸기임을 특징으로 하는 방법.
  22. 하기 일반식(9)로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
    상기 식 중, R5는 아미노기 또는 보호된 아미노기를 나타내고; Y는 수소 원자, 저급 알킬기, 할로겐 원자 또는 니트로기를 나타낸다.
  23. 제1항에 있어서, 하기 화합물로 이루어진 군에서 선택된 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
    (1) 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-N, N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
    (2) 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-N, N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
    (3) 1-(시클로헥실카르보닐옥시)에틸 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-N, N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
    (4) 피발로일옥시메틸 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-N, N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
    (5) (이소프로폭시카르보닐옥시)메틸 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-N, N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
    (6) 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-(1-아제티디닐)카르보닐옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트,
    (7) 피발로일옥시메틸 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-(1-아제티디닐)카르보닐옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트,
    (8) 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-N-메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트,
    (9) 피발로일옥시메틸 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-N-메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트,
  24. 제1항에 있어서, 1-(이소프로필옥시카르보닐옥시)에틸 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-N, N-디메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트일 화합물
  25. 하기 일반식(1)의 7-아실-3-치환 카르바모일옥시 세펨 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 항균 조성물.
    상기 식 중, A는 -CH= 또는 -N=기이고; R1은 히드록실기, 저급 알콕실기, 불소 치환 저급 알콕실기 또는 보호기에 의해 보호된 히드록실기이고; R2및 R3은 동일하거나 또는 상이하며,. 독립적으로 저급 알킬기, 히드록실 치환 저급 알킬기, 카르바모일 치환 저급 알킬기 또는 시아노 치환 저급 알킬기를 나타내거나, R2는 수소 원자이고, R3은 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 저급 알콕실기 또는 저급 알킬기이거나, 일반식으로 표시되는 기는 1 이상의 저급 알킬기, 히드록실기 및(또는) 히드록실 치환 저급 알킬기에 의해 치환될 수 있는, 1개의 질소 원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클릭기 또는 모르폴리노기를 의미하고; R4는 카르복실기 또는 보호기에 의해 보호된 카르복실기이다.
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