CN112321606B - 头孢唑肟钠及其中间体的制备方法 - Google Patents

头孢唑肟钠及其中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及头孢唑肟钠及其中间体的制备方法，将7‑氨基‑3‑无‑头孢‑4‑羧酸二苯甲酯与(E)‑2‑(2‑氨基噻唑‑4‑基)‑2‑(甲氧基亚氨基)乙酸加入DMF溶液中，加入缩合剂，反应完全后，向反应液中加入水，过滤得头孢唑肟钠中间体滤液，加入酸，调节pH，过滤，干燥，得头孢唑肟酸；将所述头孢唑肟酸悬于水，加入碳酸氢钠溶解后加入活性炭，进行过滤，得滤液加入丙酮，结晶过滤干燥得头孢唑肟钠；本发明方法采用直接缩合并一步法脱去二苯甲酯保护基，工艺安全环保，原料价格低廉，所得头孢唑肟钠质量优于传统工艺。

Description

头孢唑肟钠及其中间体的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体为头孢唑肟钠及其中间体的制备方法。
背景技术
头孢唑肟钠，化学式为C13H12N5O5S2.Na，分子量为405.39，是一种化学药品，该品属第三代头孢菌素，对多种革兰阳性菌和革兰阴性菌产生的广谱抗菌作用，使内酰胺酶(包括青霉素酶和头孢菌素酶)稳定。
头孢唑肟钠对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌等肠杆菌科细菌有强大抗菌作用，铜绿假单胞菌等假单胞菌属和不动杆菌属对该品敏感性差。头孢唑肟对流感嗜血杆菌和淋病奈瑟球菌有良好抗菌作用。该品对金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的作用较第一、第二代头孢菌素为差，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和肠球菌属对该品耐药，各种链球菌对该品均高度敏感。消化球菌、消化链球菌和部分拟杆菌属等厌氧菌对该品多呈敏感，艰难梭菌对该品耐药。该品作用机制为该品通过抑制细菌细胞壁粘肽的生物合成而达到杀菌作用，可用于敏感菌所致的下呼吸道感染、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、败血症、皮肤软组织感染、骨和关节感染、肺炎链球菌或流感嗜血杆菌所致脑膜炎和单纯性淋病。
传统工艺采用AE活性酯(VI)、7-氨基-3-无-头孢-4-羧酸(7-ANCA)合成头孢唑肟酸，产生大量高毒性巯基苯并噻唑(VII)副产物，巯基苯并噻唑残留在头孢唑肟钠中无法完全除去，从而对用药安全造成影响，产生药物副作用。
Figure BDA0002761000010000021
所以为了能够从源头控制药物质量，开发一种新的合成头孢唑肟钠的方法尤为重要。
发明内容
有鉴于此，本发明目的之一是提供一种制备头孢唑肟钠中间体头孢唑肟酸二苯甲酯的制备方法；通过该制备方法制备头孢唑肟钠中间合成头孢唑肟钠工艺更为安全环保，原料价格更加低廉。
为了实现上述目的，本发明的技术方案为：
头孢唑肟钠中间体头孢唑肟酸二苯甲酯(III)的制备方法，将7-氨基-3-无-头孢-4-羧酸二苯甲酯(I)与(E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酸(II)加入DMF溶剂中，加入缩合剂，反应完全后，向反应液中加入水，过滤得所述头孢唑肟酸二苯甲酯(III)滤液；
进一步，所述方法具体包括如下步骤：
1)将所述7-氨基-3-无-头孢-4-羧酸二苯甲酯(I)和所述(E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酸(II)加入适量DMF溶剂中混合均匀；
2)降温至10℃以下，加入所述缩合剂，反应完全后加入水，混合均匀；
3)过滤得所述头孢唑肟酸二苯甲酯(III)滤液；
具体的，步骤3)后减压浓缩加入甲醇溶液，析出固体，将所述固体过滤，35℃干燥5～8小时得所述头孢唑肟酸二苯甲酯(III)；
进一步，所述7-氨基-3-无-头孢-4-羧酸二苯甲酯(I)、(E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酸(II)与所述缩合剂的物质的量比为1:1.05～1.2:1.1～1.3；
进一步，所述方法中所述缩合剂为DCC、EEDQ、DIC、EDCI中的一种或多种；
具体的，所述方法反应如下：
Figure BDA0002761000010000031
本发明目的之二是提供一种通过上述方法制备得到头孢唑肟钠中间体头孢唑肟酸二苯甲酯后制备头孢唑肟钠的方法，该方法可得到质量高且无难分离杂质产生的头孢唑肟钠。
为了实现实现上述目的，本发明的技术方案为：
一种头孢唑肟钠的制备方法，所述方法包括如下步骤：
1)利用目的一所述的方法制备得到所述头孢唑肟酸二苯甲酯(III)滤液或目的一所述的方法制备得到所述头孢唑肟酸二苯甲酯(III)；
2)将步骤1)中制备得到的所述头孢唑肟酸二苯甲酯(III)用DMF溶解后加入酸或在所述头孢唑肟酸二苯甲酯(III)滤液中加入酸，30℃以下进行反应，用氨水调节pH至1.5～2，析出固体，将所述固体过滤，35℃干燥5～8小时，得头孢唑肟酸(IV)；
3)将所述头孢唑肟酸(IV)溶解于水中，10℃以下，加入碳酸氢钠进行反应，加入活性炭进行脱色，过滤得滤液，加入丙酮养晶，再滴加丙酮在5℃以下进行结晶，过滤35℃干燥5～8小时，得头孢唑肟钠；
进一步，步骤2)中所述酸为氢离子浓度为6mol/L的盐酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、甲酸、甲磺酸、氢溴酸中的一种或多种；
进一步，所述头孢唑肟酸二苯甲酯(III)与所述酸的物质的量的比为：1:1～1:5；
进一步，所述碳酸氢钠与头孢唑肟酸(IV)的比例为0.95：1～1.1:1；
另一种方法：一种头孢唑肟钠的制备方法，所述方法包括如下步骤：
1)利用目的一所述的方法制备得到所述头孢唑肟酸二苯甲酯(III)滤液或目的一所述的方法制备得到所述头孢唑肟酸二苯甲酯(III)；
2)将步骤1)中制备得到的所述头孢唑肟酸二苯甲酯(III)用二氯甲烷溶解后加入苯酚或间甲酚，或在所述头孢唑肟酸二苯甲酯(III)滤液中加入苯酚或间甲酚，50～55℃下进行反应，用20％氨水或质量百分比浓度为8％的碳酸氢钠水溶液调节pH至6～7，加入活性炭过滤，滤液用2N盐酸调节pH至1.5～2，析出头孢唑肟酸固体(IV)；过滤、35℃干燥5～8小时，得所述头孢唑肟酸(IV)；
3)将所述头孢唑肟酸(IV)溶解于水中，10℃以下，加入碳酸氢钠进行反应，加入活性炭进行脱色，过滤得滤液，加入丙酮养晶，再滴加丙酮在5℃以下进行结晶，过滤35℃干燥5～8小时，得头孢唑肟钠；
进一步，所述头孢唑肟酸二苯甲酯(III)与所述苯酚或间甲酚的质量比为1:2～1:10；
进一步，所述碳酸氢钠与头孢唑肟酸(IV)的比例为0.95：1～1.1:1。
本发明的有益效果在于：
1.本发明制备方法采用7-氨基-3-无-头孢-4-羧酸二苯甲酯与(E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酸直接缩合并一步法脱去二苯甲酯保护基，工艺安全环保，原料价格低廉，所得产品头孢唑肟钠质量优于传统工艺。
2.本发明制备方法在反应温度上控制合理，没有过高和过低的比较苛刻的温度要求，合成药物难度不高，适合应用于工业生产。
附图说明
图1：本申请头孢唑肟钠制备流程图。
具体实施方式
所举实施例是为了更好地对本发明进行说明，但并不是本发明的内容仅局限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1
头孢唑肟酸二苯甲酯(III)制备
以7-氨基-3-无-头孢-4-羧酸二苯甲酯(I)36.64g(0.1mol)与(E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酸(II)24.14g(0.12mol)加入DMF200ml中，搅拌30分钟，降温至10℃以下，加入DCC(二环己基碳二亚胺)22.70g(0.11mol),保持温度10℃以下反应3小时，待7-氨基-3-无-头孢-4-羧酸二苯甲酯(I)反应完全后，向反应液中加入50ml水，搅拌30分钟～1小时，过滤除去固体。得到滤液，减压浓缩，加入甲醇200ml，室温搅拌析出大量固体，过滤，干燥。35℃干燥8小时，得到头孢唑肟酸二苯甲酯(III)49.50g,收率90％。
以7-氨基-3-无-头孢-4-羧酸二苯甲酯(I)36.64g(0.1mol)与(E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酸(II)24.14g(0.12mol，)加入DMF200ml中，搅拌30分钟，降温至10℃以下，加入二异丙基碳二亚胺(DIC)16.4g(0.13mol),保持温度10℃以下反应3小时，待7-氨基-3-无-头孢-4-羧酸二苯甲酯(I)反应完全后，向反应液中加入50ml水，搅拌30分钟～1小时，过滤除去固体。得到滤液，减压浓缩，加入甲醇200ml，室温搅拌析出大量固体，过滤，干燥。35℃干燥8小时，得到头孢唑肟酸二苯甲酯(III)50.56g,收率92％。
以7-氨基-3-无-头孢-4-羧酸二苯甲酯(I)36.64g(0.1mol)与(E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酸(II)21.13g(0.105mol)加入DMF200ml中，搅拌30分钟，降温至10℃以下，加入EEDQ(2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉)27.2g(0.11mol),保持温度50～60℃反应3小时，待7-氨基-3-无-头孢-4-羧酸二苯甲酯(I)反应完全后，向反应液中加入50ml水，搅拌30分钟～1小时，过滤除去固体。得到滤液，减压浓缩，加入甲醇200ml，室温搅拌析出大量固体，过滤，干燥。35℃干燥5小时，得到头孢唑肟酸二苯甲酯(III)46.70g,收率85％。
以7-氨基-3-无-头孢-4-羧酸二苯甲酯(I)36.64g(0.1mol)与(E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酸(II)21.13g(0.105mol)加入DMF200ml中，搅拌30分钟，降温至10℃以下，加入DCC(二环己基碳二亚胺)22.70g(0.11mol),保持温度10℃以下反应3小试，待7-氨基-3-无-头孢-4-羧酸二苯甲酯(I)反应完全后，向反应液中加入50ml水，搅拌30分钟，过滤除去固体。得到滤液(含头孢唑肟酸二苯甲酯III约54.00g)
实施例2
头孢唑肟酸(IV)合成
头孢唑肟酸二苯甲酯(III)54.96g，DMF200ml，6N盐酸100ml，控制温度30℃以下反应3小时，用氨水调节pH至2，析出大量白色固体，过滤，35℃干燥8小时，得到头孢唑肟酸(IV)35.00g,收率91％。
头孢唑肟酸二苯甲酯(III)54.96g，二氯甲烷200ml，间甲酚150g，控制温度50℃至55℃反应4小时，用8％碳酸氢钠水溶液调节pH至6～7，分液，水层用活性炭5g脱色1小时，过滤。水层用2N盐酸调节pH至2析出大量白色固体，过滤，35℃干燥8小时，得到头孢唑肟酸(IV)34.73g,收率88％。
头孢唑肟酸二苯甲酯(III)54.96g，二氯甲烷200ml，苯酚200g，控制温度50℃至55℃反应4小时，用氨水调节pH6～7，分液，水层用活性炭5g脱色1小时，过滤。水层用2N盐酸调节pH 1.5～2析出大量白色固体，过滤，35℃干燥5小时，得到头孢唑肟酸(IV)34.12g,收率89％。
头孢唑肟酸二苯甲酯III滤液(含III约54.00g)滤液加入6N盐酸100ml，控制温度30℃以下反应2小时，用氨水调节pH1.5～2，析出大量白色固体，过滤，35℃干燥5小时，得到头孢唑肟酸(IV)35.00g,收率91％。
实施例3
头孢唑肟钠(V)制备
将头孢唑肟酸(IV)100.00g,混悬于水300g中，控制温度10℃以下，加入碳酸氢钠21.90g，搅拌30分钟溶解，加入活性炭5g,脱色30分钟，过滤。滤液加入丙酮500g,低速搅拌养晶2小时，滴加丙酮1000g，滴加完毕，降温至5℃以下，搅拌结晶2小时。过滤，35℃干燥5小时，得到头孢唑肟钠(V)100g，收率94.6％。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (9)

1.头孢唑肟钠中间体头孢唑肟酸二苯甲酯的制备方法，其特征在于，将7-氨基-3-无-头孢-4-羧酸二苯甲酯与（E）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（甲氧基亚氨基）乙酸加入DMF溶剂中，加入缩合剂，反应完全后，向反应液中加入水，过滤得所述头孢唑肟酸二苯甲酯滤液；所述方法具体包括如下步骤：1）将所述7-氨基-3-无-头孢-4-羧酸二苯甲酯和所述（E）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（甲氧基亚氨基）乙酸加入DMF溶剂中混合均匀；2）降温至10℃以下，加入所述缩合剂，反应完全后加入水，混合均匀；3）过滤得所述头孢唑肟酸二苯甲酯滤液。
2.根据权利要求1中所述的制备方法，其特征在于，步骤3）后减压浓缩加入甲醇溶液，过滤干燥得所述头孢唑肟酸二苯甲酯。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述7-氨基-3-无-头孢-4-羧酸二苯甲酯、（E）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（甲氧基亚氨基）乙酸与所述缩合剂的物质的量比为1:1.05～1.2:1.1～1.3。
4.根据权利要求1-3任一中所述的制备方法，其特征在于，所述方法中所述缩合剂为DCC、EEDQ、DIC、EDCI中的一种或多种。
5.一种头孢唑肟钠的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
利用权利要求1所述的制备方法制备得到所述头孢唑肟酸二苯甲酯滤液或利用权利要求2所述的制备方法制备得到所述头孢唑肟酸二苯甲酯；
将步骤1）中制备得到的所述头孢唑肟酸二苯甲酯用DMF溶解后加入酸或在所述头孢唑肟酸二苯甲酯滤液中加入酸，30℃以下进行反应，用氨水调节pH 至1.5～2，过滤，干燥，得头孢唑肟酸；
将所述头孢唑肟酸溶解于水中， 10℃以下，加入碳酸氢钠，加入活性炭，过滤得滤液，加入丙酮，结晶过滤干燥得头孢唑肟钠。
6.根据权利要求5中所述的制备方法，其特征在于，步骤2）中所述酸为盐酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、甲酸、甲磺酸、氢溴酸中的一种或多种。
7.根据权利要求5中所述的制备方法，其特征在于，所述头孢唑肟酸二苯甲酯与所述酸的物质的量的比为：1:1～1:5。
8.一种头孢唑肟钠的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
利用权利要求1所述的制备方法制备得到所述头孢唑肟酸二苯甲酯滤液或权利要求2所述的制备方法制备得到所述头孢唑肟酸二苯甲酯；
将步骤1）中制备得到的所述头孢唑肟酸二苯甲酯用二氯甲烷溶解后加入苯酚或间甲酚，或在所述头孢唑肟酸二苯甲酯滤液中加入苯酚或间甲酚，50～55℃下进行反应，用20%氨水或质量百分比浓度为8%的碳酸氢钠水溶液调节pH至6～7，加入活性炭过滤，滤液用2N盐酸调节pH 1.5～2，析出头孢唑肟酸固体；过滤、干燥得所述头孢唑肟酸；
将所述头孢唑肟酸溶解于水中，10℃以下，加入碳酸氢钠进行反应，加入活性炭，过滤得滤液，加入丙酮，结晶过滤干燥得头孢唑肟钠。
9.根据权利要求8中所述的方法，其特征在于，所述头孢唑肟酸二苯甲酯与所述苯酚或间甲酚的物质的量比为1：2～10。
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