CN106220648B - 一种叔丁氧羰基头孢卡品酸二异丙胺盐的合成及纯化方法 - Google Patents

一种叔丁氧羰基头孢卡品酸二异丙胺盐的合成及纯化方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106220648B
CN106220648B CN201610623654.9A CN201610623654A CN106220648B CN 106220648 B CN106220648 B CN 106220648B CN 201610623654 A CN201610623654 A CN 201610623654A CN 106220648 B CN106220648 B CN 106220648B
Authority
CN
China
Prior art keywords
diisopropylamine
added dropwise
acid
added
purification process
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201610623654.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106220648A (zh
Inventor
张颖
史长丽
郑钧飞
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Qingdao Ruisen Biotechnology Co.,Ltd.
Original Assignee
JINAN KANGHE MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by JINAN KANGHE MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd filed Critical JINAN KANGHE MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority to CN201610623654.9A priority Critical patent/CN106220648B/zh
Publication of CN106220648A publication Critical patent/CN106220648A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106220648B publication Critical patent/CN106220648B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
    • C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02—Preparation
    • C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02—Preparation
    • C07D501/12—Separation; Purification

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

本发明属抗生素化学合成领域，具体公开了一种盐酸头孢卡品酯关键中间体叔丁氧羰基头孢卡品酸二异丙胺盐的合成及纯化方法，本方法以D‑7ACA和侧链酸在三乙胺、三氯氧磷作用下发生酰化反应，经纯化后得到的酰化反应料液直接与氯磺酸异氰酸酯反应，反应淬灭后经水洗、干燥、滴加二异丙胺成盐、浓缩，并采用目标产物的不良溶剂进行析晶，保证整个后处理过程中料液pH为弱酸性或中性，提高了料液的稳定性，解决了放大生产中随后处理时间延长而杂质增多的问题，并且提高了收率，特别适合工业化的大批量生产。

Description

一种叔丁氧羰基头孢卡品酸二异丙胺盐的合成及纯化方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，详细而言，为一种盐酸头孢卡品酯关键中间体叔丁氧羰基头孢卡品酸二异丙胺盐的合成及纯化方法。
背景技术
盐酸头孢卡品酯(Cefcapene Pivoxil Hydrochloride Hydrate)由日本盐野义制药株式会社开发，化学名为：2,2-二甲基丙酰氧甲基-(6R,7R)-7-[(2Z)-(2-氨基-噻唑-4-基)戊-2-烯酰胺基]-3-(氨基甲酰氧甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯盐酸盐一水合物，结构式如下所示，
该产品为第三代头孢菌素，属广谱抗生素类药物，与其他口服抗生素相比，除对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌有很强的抗菌活性外，对金黄色葡萄球菌亦显示出很强的抗菌活性，具有较强的临床应用优势；该药以盐酸盐一水合物为有效成分制备的片剂于1997年上市，商品名Flomox。
在盐酸头孢卡品酯的合成过程中，头孢卡品是其中的一个关键中间体；在早期公开的文献中头孢卡品多以游离酸或其无机盐(常为钠盐、钾盐)的形式存在，但以游离酸进行后续酯化反应或制备其无机盐时均需再次加入无机碱，使头孢烯羧酸母核遭到破坏，因此目前盐酸头孢卡品酯的制备多采用叔丁氧羰基头孢卡品酸二异丙胺盐为关键中间体，先与特戊酸碘甲酯发生酯化反应，再脱除Boc保护基、成盐的合成路线。叔丁氧羰基头孢卡品酸二异丙胺盐与特戊酸碘甲酯进行酯化反应可直接在有机溶剂中进行，无需再加入有机碱或无机碱，能避免碱性条件下产生的开环、异构体、聚合物等杂质的生成。
叔丁氧羰基头孢卡品酸二异丙胺盐的化学名为：(6R,7R)-7-[(2Z)-(2-叔丁氧羰基氨基-噻唑-4-基)戊-2-烯酰胺基]-3-(氨基甲酰氧甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二异丙胺盐，其化学结构如下：
目前关于叔丁氧羰基头孢卡品酸二异丙胺盐的文献报道有：
CN102775425公开了一种头孢卡品二异丙胺盐的一锅煮制备方法，该方法中侧链酸先与甲磺酰氯制备酸酐，加入D-7ACA盐酸盐进行酰化得反应液，然后向反应液中直接加入氯磺酸异氰酸酯进行3位氨基甲酰化、二异丙胺成盐四步“一锅法”制备目标产物；该合成路线中D-7ACA盐酸盐因7位氨基成盐而与酸酐反应较慢，反应不彻底，而其反应液未进行后处理直接“一锅法”进行3位氨基甲酰化，产生大量副产物，造成产品的纯度不符合医药中间体的要求。
CN104072518公开了一种头孢卡品二异丙胺盐的制备方法，采用侧链酸先与二氯亚砜制备酰氯，加入D-7ACA盐酸盐进行酰化后分离、烘干得到(6R,7R)-7-[(2Z)-(2-叔丁氧羰基氨基-噻唑-4-基)戊-2-烯酰胺基]-3-羟甲基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(化合物Ⅰ)，然后该化合物与氯磺酸异氰酸酯进行3位氨基甲酰化、二异丙胺成盐制备目标产物；纯化过程为：D-7ACA盐酸盐与酰氯反应结束后，过滤，滤液用5％氢氧化钠溶液调节pH＝8，分出水层，脱色，滴加1mol/L的盐酸至pH＝2，过滤，洗涤，真空干燥得到(6R,7R)-7-[(2Z)-(2-叔丁氧羰基氨基-噻唑-4-基)戊-2-烯酰胺基]-3-羟甲基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(化合物Ⅰ)；将化合物Ⅰ溶于二氯甲烷中，滴加氯磺酸异氰酸酯，反应毕加入水搅拌，分液除去水层，有机相用1mol/L的盐酸调节至pH＝2，弃去水层，洗涤有机相，有机相冷却至0℃，加入二异丙胺搅拌，逐渐有固体析出，抽滤，乙酸乙酯洗涤，干燥得目标产物；该方法除了D-7ACA盐酸盐与酰氯反应慢及不彻底之外，其后纯化过程中也存在一些问题：纯化过程中调节pH＝2易生成对酸敏感的内酯杂质(如式Ⅱ及式Ⅲ所示)，且内酯杂质在烘干时显著增加，造成化合物Ⅰ的纯度降低；另外，目标产物叔丁氧羰基头孢卡品酸二异丙胺盐在常见的用于反应的溶剂如二氯甲烷、乙酸乙酯、水中均具有较高的溶解度，直接在该类溶剂中析出的产品收率较低。
CN105131017公开了一种盐酸头孢卡品酯的制备方法，采用侧链酸与甲基磺酰氯制备酸酐，与D-7ACA反应，盐酸调节pH为3-4，去掉水层，有机层水洗后减压蒸除溶剂二氯甲烷及甲醇，得固体，固体再使用乙酸乙酯重结晶，得到(6R,7R)-7-[(2Z)-(2-叔丁氧羰基氨基-噻唑-4-基)戊-2-烯酰胺基]-3-羟甲基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(化合物Ⅰ)；将化合物Ⅰ溶于无水乙酸乙酯中，加入二异丙胺，滴加氯磺酸异氰酸酯的乙酸乙酯溶液，反应完毕加入二异丙胺的水溶液，搅拌析出固体，抽滤，乙酸乙酯洗涤，干燥得叔丁氧羰基头孢卡品酸二异丙胺盐。以化合物Ⅰ制备叔丁氧羰基头孢卡品酸二异丙胺盐过程中，由于反应毕直接加入二异丙胺的水溶液，使叔丁氧羰基头孢卡品酸二异丙胺盐在乙酸乙酯/水体系中析出，存在收率低、杂质较多的问题。
综合以上专利及所有类似文献，可以看出叔丁氧羰基头孢卡品酸二异丙胺盐作为一种盐酸头孢卡品酯的关键中间体，其制备方法大都是先使用侧链酸制备成酸酐或酰氯，然后与D-7ACA或其盐酸盐反应，得到(6R,7R)-7-[(2Z)-(2-叔丁氧羰基氨基-噻唑-4-基)戊-2-烯酰胺基]-3-羟甲基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(化合物Ⅰ)，接着与氯磺酸异氰酸酯进行3位氨基甲酰化、成盐得到目标产物。由于需要单独制备酸酐或酰氯，造成生产周期延长，操作繁琐；后处理时或没有纯化过程，造成大量副产物的产生；或因后处理时未对中间体及产品的性质进行深入研究，采取了不恰当的纯化方法，造成不能稳定的大批量生产出收率高、杂质少，且符合医药中间体要求的产品。
发明内容
针对以上问题，本发明的目的在于提供一种操作简便、杂质少、收率高的盐酸头孢卡品酯关键中间体叔丁氧羰基头孢卡品酸二异丙胺盐的合成及纯化方法，本发明的技术方案如下：
一种叔丁氧羰基头孢卡品酸二异丙胺盐的合成及纯化方法，包括以下步骤：
(1)于有机溶剂A中加入D-7ACA与侧链酸，以三乙胺TEA为缚酸剂，滴加三氯氧磷POCl3反应，加入二氯甲烷和纯化水淬灭，分液，有机相水洗，无水硫酸镁干燥，抽滤得化合物Ⅰ(6R,7R)-7-[(2Z)-(2-叔丁氧羰基氨基-噻唑-4-基)戊-2-烯酰胺基]-3-羟甲基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的滤液，冷藏备用；
(2)向步骤(1)中化合物Ⅰ的滤液中加入缚酸剂二异丙胺DIPA，滴加氯磺酸异氰酸酯CSI反应，反应毕滴加纯化水淬灭，二异丙胺调节pH，分液，有机相水洗，无水硫酸镁干燥，抽滤，向滤液中滴加二异丙胺成盐，浓缩至一定体积，降温，滴加有机溶剂B析晶，抽滤得目标产物叔丁氧羰基头孢卡品酸二异丙胺盐；
化学反应方程式如下：
。
其中，步骤(1)中所述D-7ACA、侧链酸、三乙胺、三氯氧磷的摩尔比为1:1～1.3:2～10:1～2；有机溶剂A选自乙腈、丙酮、甲基异丁基酮、四氢呋喃、二氧六环中的一种；
优选的，步骤(1)中所述D-7ACA、侧链酸、三乙胺、三氯氧磷的摩尔比为1:1.1:8:1.5；有机溶剂A优选为乙腈；步骤(1)中加入三氯氧磷后反应温度为-5～5℃。
步骤(2)中加入缚酸剂二异丙胺及氯磺酸异氰酸酯的摩尔比为D-7ACA的1～2倍和1～1.5倍；滴加氯磺酸异氰酸酯后反应温度为-20～-10℃；淬灭反应后用二异丙胺调节料液pH范围为4～4.5；
优选的，步骤(2)中加入缚酸剂二异丙胺及氯磺酸异氰酸酯的摩尔比为D-7ACA的1.5和1.1倍；滴加氯磺酸异氰酸酯后反应温度为-20～-15℃；
步骤(2)中用无水硫酸镁干燥后向滤液中滴加用于成盐的二异丙胺与步骤(1)中D-7ACA的摩尔比为0.5～1:1；
步骤(2)中滴加二异丙胺成盐后浓缩至一定体积，该体积为浓缩前料液总体积的1/3～1/2；
步骤(2)中滴加的有机溶剂B为叔丁氧羰基头孢卡品酸二异丙胺盐的不良溶剂，选自乙醚、异丙醚、石油醚、正己烷中的一种。
在步骤(1)中，D-7ACA和侧链酸在三乙胺、三氯氧磷作用下“一勺烩”发生酰化反应制备化合物Ⅰ，反应速度快，操作简便，无需再单独制备酸酐或酰氯，省工省时；反应完毕后，D-7ACA的残留量小于1％，反应较为彻底；反应完毕后加水淬灭，并经水洗除去水溶性杂质如D-7ACA的铵盐、侧链酸的铵盐等；同时，多批实验表明淬灭后的有机相pH为中性，避免了对酸敏感的内酯类杂质的生成；干燥的、提纯的化合物Ⅰ的滤液直接用于与氯磺酸异氰酸酯的反应，无需分离得到固体，在节能环保的同时，避免了固体在烘干过程中内酯类杂质的增长。
步骤(2)中，化合物Ⅰ与氯磺酸异氰酸酯反应结束，经水淬灭后料液的pH约为3，经稳定性研究表明，在该pH条件下，因放大生产时在反应釜中进行的分液操作需静置的时间较长，内酯杂质含量增加的速度过快，则会出现杂质含量较大的问题；而pH＞4.5后，则会造成产品在水相的溶解度增加，造成分液后产品损失较多，收率降低；使用二异丙胺调节料液pH为4～4.5后，在提高收率的同时，又提高了料液的稳定性，了抑制内酯杂质的生长，在放大生产中表现出了优越性。
步骤(2)中，之所以采取先滴加二异丙胺成盐再浓缩、析晶的纯化步骤，这是因为放大生产时存在浓缩时间延长、内酯类杂质增长较快的问题，而成盐后料液为中性，该条件下料液的稳定性增强，适合工业化的大批量生产。
有益效果：
(1)D-7ACA和侧链酸在三乙胺、三氯氧磷作用下发生酰化反应，反应速度快，彻底，操作简便，避免了单独制备酰氯或酸酐时生产周期长、操作繁琐的问题；
(2)在制备化合物Ⅰ(6R,7R)-7-[(2Z)-(2-叔丁氧羰基氨基-噻唑-4-基)戊-2-烯酰胺基]-3-羟甲基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的过程中，无需分离、烘干得到固体，其纯化后的料液可直接用于下一步与氯磺酸异氰酸酯的反应，节能环保且避免了在烘干过程中内酯杂质的增长；
(3)在由化合物Ⅰ制备叔丁氧羰基头孢卡品酸二异丙胺盐时，采用的纯化方法保证整个后处理过程中料液pH为弱酸性或中性，提高了料液的稳定性，并采用目标产物的不良溶剂进行析晶，不仅解决放大生产中随后处理时间延长而杂质增多的问题，而且能提高收率，特别适合工业化的大批量生产；
(4)经该方法制得的叔丁氧羰基头孢卡品酸二异丙胺盐HPLC纯度≥98.5％，内酯杂质≤0.1％，摩尔收率≥85％(以D-7ACA计)，符合盐酸头孢卡品酯制备所需中间体的要求。
说明书和权利要求书中所使用的缩写字母的含义如下：
D-7ACA：3-去乙酰基-7-氨基头孢烷酸
侧链酸：(Z)-(2-叔丁氧羰基氨基-噻唑-4-基)-2-戊烯酸
Boc：叔丁氧羰基
POCl3：三氯氧磷
TEA:三乙胺
CSI：氯磺酸异氰酸酯
DIPA：二异丙胺
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明，以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。对本发明做出的任何变形、改进或组合，都属于本发明的保护范围。
实施例1
(1)(6R,7R)-7-[(2Z)-(2-叔丁氧羰基氨基-噻唑-4-基)戊-2-烯酰胺基]-3-羟甲基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(化合物Ⅰ)的合成及纯化
向5L反应瓶中，加入乙腈1500mL，D-7ACA76g(0.33mol)，侧链酸107.4g(0.36mol)，降温至-15℃，滴加三乙胺133.6g(1.32mol)，滴毕继续滴加三氯氧磷55.2g(0.36mol)，滴毕后料液升温至0℃反应2h，加入二氯甲烷3000mL，纯化水1000mL，分液，收集有机相，有机相以纯化水1000mL洗涤2次，加入无水硫酸镁50g，搅拌干燥1h，抽滤，得滤液，冷藏备用；
(2)叔丁氧羰基头孢卡品酸二异丙胺盐的合成及纯化
将步骤(1)中的滤液置5L反应瓶中，降温至-25℃，滴加二异丙胺40.5g(0.40mol)，然后控温-15～-10℃滴加氯磺酸异氰酸酯51g(0.36mol)，滴毕保温-20℃反应2h，滴加纯化水1000mL，二异丙胺调节pH＝4.1，分液，收集有机相，有机相以纯化水1000mL洗涤2次，加入无水硫酸镁50g，搅拌干燥1h，抽滤，将滤液降温至-15℃，滴加二异丙胺28.3g(0.28mol)，滴毕浓缩至约剩余1200mL，然后滴加异丙醚1500mL，养晶1h，抽滤，得淡黄色固体185.6g，HPLC纯度98.63％，内酯杂质0.08％，摩尔收率85.9％(以D-7ACA计)。
实施例2
(1)(6R,7R)-7-[(2Z)-(2-叔丁氧羰基氨基-噻唑-4-基)戊-2-烯酰胺基]-3-羟甲基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(化合物Ⅰ)的合成及纯化
向5L反应瓶中，加入丙酮1500mL，D-7ACA76g(0.33mol)，侧链酸119.3g(0.40mol)，降温至-12℃，滴加三乙胺202.4g(2.0mol)，控温-3℃继续滴加三氯氧磷(0.50mol)，滴毕保温-3℃反应2h，加入二氯甲烷3000mL，纯化水1000mL，分液，收集有机相，有机相以纯化水1000mL洗涤2次，加入无水硫酸镁50g，搅拌干燥1h，抽滤，得滤液，冷藏备用；
(2)叔丁氧羰基头孢卡品酸二异丙胺盐的合成及纯化
将步骤(1)中的滤液置5L反应瓶中，降温至-35℃，滴加二异丙胺36.4g(0.36mol)，然后控温-15～-10℃滴加氯磺酸异氰酸酯46.7g(0.33mol)，滴毕保温-18℃反应2h，滴加纯化水1000mL，二异丙胺调节pH＝4.3，分液，收集有机相，有机相以纯化水1000mL洗涤2次，加入无水硫酸镁50g，搅拌干燥1h，抽滤，将滤液降温至-18℃，滴加二异丙胺23.3g(0.23mol)，滴毕浓缩至约剩余1300mL，然后滴加石油醚1400mL，养晶1h，抽滤，得淡黄色固体185.3g，HPLC纯度98.52％，内酯杂质0.09％，摩尔收率85.7％(以D-7ACA计)。
实施例3
(1)(6R,7R)-7-[(2Z)-(2-叔丁氧羰基氨基-噻唑-4-基)戊-2-烯酰胺基]-3-羟甲基-8-氧代-5-
硫-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(化合物Ⅰ)的合成及纯化
向5L反应瓶中，加入乙腈1500mL，D-7ACA76g(0.33mol)，侧链酸107.4g(0.36mol)，降温至-13℃，滴加三乙胺267.1g(2.64mol)，滴毕继续滴加三氯氧磷76.7g(0.50mol)，滴毕后料液升温至-5℃反应2h，加入二氯甲烷3000mL，纯化水1000mL，分液，收集有机相，有机相以纯化水1000mL洗涤2次，加入无水硫酸镁50g，搅拌干燥1h，抽滤，得滤液，冷藏备用；
(2)叔丁氧羰基头孢卡品酸二异丙胺盐的合成及纯化
将步骤(1)中的滤液置5L反应瓶中，降温至-26℃，滴加二异丙胺50.6g(0.50mol)，然后控温-20～-15℃滴加氯磺酸异氰酸酯51.0g(0.36mol)，滴毕保温-15℃反应2h，滴加纯化水1000mL，二异丙胺调节pH＝4.5，分液，收集有机相，有机相以纯化水1000mL洗涤2次，加入无水硫酸镁50g，搅拌干燥1h，抽滤，将滤液降温至-10℃，滴加二异丙胺30.4g(0.30mol)，滴毕浓缩至约剩余1500mL，然后滴加异丙醚1500mL，养晶1h，抽滤，得淡黄色固体189.5g，HPLC纯度98.77％，内酯杂质0.06％，摩尔收率87.7％(以D-7ACA计)。
实施例4
(1)(6R,7R)-7-[(2Z)-(2-叔丁氧羰基氨基-噻唑-4-基)戊-2-烯酰胺基]-3-羟甲基-8-氧代-5-
硫-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(化合物Ⅰ)的合成及纯化
向5L反应瓶中，加入四氢呋喃1500mL，D-7ACA76g(0.33mol)，侧链酸107.4g(0.33mol)，降温至-12℃，滴加三乙胺66.8g(0.66mol)，滴毕继续滴加三氯氧磷50.6g(0.33mol)，滴毕后料液升温至0℃反应2h，加入二氯甲烷3000mL，纯化水1000mL，分液，收集有机相，有机相以纯化水1000mL洗涤2次，加入无水硫酸镁50g，搅拌干燥1h，抽滤，得滤液，冷藏备用；
(2)叔丁氧羰基头孢卡品酸二异丙胺盐的合成及纯化
将步骤(1)中的滤液置5L反应瓶中，降温至-26℃，滴加二异丙胺33.4g(0.33mol)，然后控温-20℃滴加氯磺酸异氰酸酯46.7g(0.33mol)，滴毕保温-15℃反应2h，滴加纯化水1000mL，二异丙胺调节pH＝4.0，分液，收集有机相，有机相以纯化水1000mL洗涤2次，加入无水硫酸镁50g，搅拌干燥1h，抽滤，将滤液降温至-10℃，滴加二异丙胺17.2g(0.17mol)，滴毕浓缩至约剩余1000mL，然后滴加正己烷1000mL，养晶1h，抽滤，得淡黄色固体183.7g，HPLC纯度98.50％，内酯杂质0.10％，摩尔收率85.0％(以D-7ACA计)。
实施例5
(1)(6R,7R)-7-[(2Z)-(2-叔丁氧羰基氨基-噻唑-4-基)戊-2-烯酰胺基]-3-羟甲基-8-氧代-5-
硫-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(化合物Ⅰ)的合成及纯化
向5L反应瓶中，加入甲基异丁基酮1500mL，D-7ACA76g(0.33mol)，侧链酸128.3g(0.43mol)，降温至-11℃，滴加三乙胺333.9g(3.3mol)，滴毕继续滴加三氯氧磷101.2g(0.66mol)，滴毕后料液升温至5℃反应2h，加入二氯甲烷3000mL，纯化水1000mL，分液，收集有机相，有机相以纯化水1000mL洗涤2次，加入无水硫酸镁50g，搅拌干燥1h，抽滤，得滤液，冷藏备用；
(2)叔丁氧羰基头孢卡品酸二异丙胺盐的合成及纯化
将步骤(1)中的滤液置5L反应瓶中，降温至-20℃，滴加二异丙胺66.8g(0.66mol)，然后控温-15℃滴加氯磺酸异氰酸酯70.8g(0.50mol)，滴毕保温-12℃反应2h，滴加纯化水1000mL，二异丙胺调节pH＝4.4，分液，收集有机相，有机相以纯化水1000mL洗涤2次，加入无水硫酸镁50g，搅拌干燥1h，抽滤，将滤液降温至-10℃，滴加二异丙胺33.4g(0.33mol)，滴毕浓缩至约剩余1600mL，然后滴加乙醚1500mL，养晶1h，抽滤，得淡黄色固体184.3g，HPLC纯度98.55％，内酯杂质0.07％，摩尔收率85.3％(以D-7ACA计)。
实施例6
(1)(6R,7R)-7-[(2Z)-(2-叔丁氧羰基氨基-噻唑-4-基)戊-2-烯酰胺基]-3-羟甲基-8-氧代-5-
硫-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(化合物Ⅰ)的合成及纯化
向5L反应瓶中，加入二氧六环1500mL，D-7ACA76g(0.33mol)，侧链酸107.4g(0.36mol)，降温至-15℃，滴加三乙胺233.7g(2.31mol)，滴毕继续滴加三氯氧磷55.2g(0.47mol)，滴毕后料液升温至-1℃反应2h，加入二氯甲烷3000mL，纯化水1000mL，分液，收集有机相，有机相以纯化水1000mL洗涤2次，加入无水硫酸镁50g，搅拌干燥1h，抽滤，得滤液，冷藏备用；
(2)叔丁氧羰基头孢卡品酸二异丙胺盐的合成及纯化
将步骤(1)中的滤液置5L反应瓶中，降温至-22℃，滴加二异丙胺53.6g(0.53mol)，然后控温-15℃滴加氯磺酸异氰酸酯46.7g(0.33mol)，滴毕保温-10℃反应2h，滴加纯化水1000mL，二异丙胺调节pH＝4.2，分液，收集有机相，有机相以纯化水1000mL洗涤2次，加入无水硫酸镁50g，搅拌干燥1h，抽滤，将滤液降温至-10℃，滴加二异丙胺20.2g(0.20mol)，滴毕浓缩至约剩余1100mL，然后滴加异丙醚1000mL，养晶1h，抽滤，得淡黄色固体185.6g，HPLC纯度98.57％，内酯杂质0.08％，摩尔收率85.9％(以D-7ACA计)。

Claims (8)

1.一种叔丁氧羰基头孢卡品酸二异丙胺盐的合成及纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)于有机溶剂A中加入D-7ACA与侧链酸，以三乙胺TEA为缚酸剂，滴加三氯氧磷POCl3反应，加入二氯甲烷和纯化水淬灭，分液，有机相水洗，无水硫酸镁干燥，抽滤得化合物Ⅰ(6R,7R)-7-[(2Z)-(2-叔丁氧羰基氨基-噻唑-4-基)戊-2-烯酰胺基]-3-羟甲基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的滤液，冷藏备用；
(2)向步骤(1)中化合物Ⅰ的滤液中加入缚酸剂二异丙胺DIPA，滴加氯磺酸异氰酸酯CSI反应，反应毕滴加纯化水淬灭，二异丙胺调节pH，分液，有机相水洗，无水硫酸镁干燥，抽滤，向滤液中滴加二异丙胺成盐，浓缩至一定体积，降温，滴加有机溶剂B析晶，抽滤得目标产物叔丁氧羰基头孢卡品酸二异丙胺盐；
化学反应方程式如下：
所述步骤(1)中的有机溶剂A选自乙腈、丙酮、甲基异丁基酮、四氢呋喃、二氧六环中的一种；
所述步骤(2)中滴加的有机溶剂B为叔丁氧羰基头孢卡品酸二异丙胺盐的不良溶剂，选自乙醚、异丙醚、石油醚、正己烷中的一种；
所述步骤(2)中淬灭反应后二异丙胺调节料液pH范围为4～4.5。
2.根据权利要求1所述的一种合成及纯化方法，其特征在于，步骤(1)中所述D-7ACA、侧链酸、三乙胺、三氯氧磷的摩尔比为1:1～1.3:2～10:1～2。
3.根据权利要求1所述的一种合成及纯化方法，其特征在于，步骤(1)中所述D-7ACA、侧链酸、三乙胺、三氯氧磷的摩尔比优选为1:1.1:8:1.5；所述有机溶剂A优选为乙腈。
4.根据权利要求1所述的一种合成及纯化方法，其特征在于，步骤(1)中加入三氯氧磷后反应温度为-5～5℃。
5.根据权利要求1所述的一种合成及纯化方法，其特征在于，步骤(2)中所述加入缚酸剂二异丙胺及氯磺酸异氰酸酯的摩尔比为D-7ACA的1～2倍和1～1.5倍；所述滴加氯磺酸异氰酸酯后反应温度为-20～-10℃。
6.根据权利要求5所述的一种合成及纯化方法，其特征在于，优选的，步骤(2)中所述加入缚酸剂二异丙胺及氯磺酸异氰酸酯的摩尔比为D-7ACA的1.5倍和1.1倍；所述滴加氯磺酸异氰酸酯后反应温度为-20～-15℃。
7.根据权利要求1所述的合成及纯化方法，其特征在于，步骤(2)中无水硫酸镁干燥后向滤液中滴加用于成盐的二异丙胺的摩尔量为步骤(1)中D-7ACA的摩尔量的0.5～1倍。
8.根据权利要求1所述的合成及纯化方法，其特征在于，步骤(2)中所述滴加二异丙胺成盐后浓缩至一定体积，该体积为浓缩前料液总体积的1/3～1/2。
CN201610623654.9A 2016-07-30 2016-07-30 一种叔丁氧羰基头孢卡品酸二异丙胺盐的合成及纯化方法 Active CN106220648B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610623654.9A CN106220648B (zh) 2016-07-30 2016-07-30 一种叔丁氧羰基头孢卡品酸二异丙胺盐的合成及纯化方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610623654.9A CN106220648B (zh) 2016-07-30 2016-07-30 一种叔丁氧羰基头孢卡品酸二异丙胺盐的合成及纯化方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106220648A CN106220648A (zh) 2016-12-14
CN106220648B true CN106220648B (zh) 2018-08-31

Family

ID=57536110

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610623654.9A Active CN106220648B (zh) 2016-07-30 2016-07-30 一种叔丁氧羰基头孢卡品酸二异丙胺盐的合成及纯化方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106220648B (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111039959B (zh) * 2019-12-20 2021-05-04 湖北凌晟药业有限公司 一种头孢卡品酯前体酸bcn的纯化方法
CN112480146B (zh) * 2020-10-30 2022-02-22 浙江惠迪森药业有限公司 一种头孢呋辛酸混合溶剂化物、晶型及制备方法
CN114540454B (zh) * 2022-03-09 2023-10-17 浙江东邦药业有限公司 一种酶法合成盐酸头孢卡品匹酯的方法及其合成中间体

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4500716A (en) * 1981-11-19 1985-02-19 Bayer Aktiengesellschaft Intermediate products for the preparation of Z-cephalosporins
CN102485727A (zh) * 2010-12-02 2012-06-06 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种盐酸头孢卡品酯及其中间体的制备方法
CN102775425A (zh) * 2011-05-12 2012-11-14 华东理工大学 一种头孢卡品二异丙胺盐的一锅煮制备方法
CN103450222A (zh) * 2012-05-27 2013-12-18 重庆常捷医药化工有限公司 一种合成头孢卡品酯中间体的方法
CN104072518A (zh) * 2014-06-18 2014-10-01 威海昊同医药科技有限公司 一种头孢卡品二异丙胺盐的制备方法
CN105131017A (zh) * 2015-09-09 2015-12-09 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种盐酸头孢卡品酯的制备方法
CN105254649A (zh) * 2015-11-02 2016-01-20 青岛辰达生物科技有限公司 一种盐酸头孢卡品酯的制备方法

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4500716A (en) * 1981-11-19 1985-02-19 Bayer Aktiengesellschaft Intermediate products for the preparation of Z-cephalosporins
CN102485727A (zh) * 2010-12-02 2012-06-06 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种盐酸头孢卡品酯及其中间体的制备方法
CN102775425A (zh) * 2011-05-12 2012-11-14 华东理工大学 一种头孢卡品二异丙胺盐的一锅煮制备方法
CN103450222A (zh) * 2012-05-27 2013-12-18 重庆常捷医药化工有限公司 一种合成头孢卡品酯中间体的方法
CN104072518A (zh) * 2014-06-18 2014-10-01 威海昊同医药科技有限公司 一种头孢卡品二异丙胺盐的制备方法
CN105131017A (zh) * 2015-09-09 2015-12-09 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种盐酸头孢卡品酯的制备方法
CN105254649A (zh) * 2015-11-02 2016-01-20 青岛辰达生物科技有限公司 一种盐酸头孢卡品酯的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN106220648A (zh) 2016-12-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106220648B (zh) 一种叔丁氧羰基头孢卡品酸二异丙胺盐的合成及纯化方法
US20070244315A1 (en) Process for the preparation of cefdinir
JPS5858354B2 (ja) セフェム誘導体
US20060074236A1 (en) Crystalline cefdinir salts
CN107056816B (zh) 一种头孢噻呋钠的结晶方法
AU2006300882B2 (en) Crystalline sodium salt of cephalosporin antibiotic
US4146710A (en) Solid cephalosporin salt
CN103319503A (zh) 一种头孢地尼的制备方法
CN111848505A (zh) 一种伐度司他中间体的制备方法
CA1236089A (en) Ceftazidime
US20170044184A1 (en) New crystal form of cefathiamidine compound and preparation method therefor
CN110177792B (zh) 制备替莫唑胺和中间体的方法
US8129536B2 (en) Method for the purification of lansoprazole
CN108299469B (zh) 一种头孢替安盐酸盐的制备方法
EP0026811A1 (en) Cephalosporin derivatives
CN113185538B (zh) 一种头孢泊肟酸的制备方法
JPS6228154B2 (zh)
KR100432425B1 (ko) 세펨 유도체 또는 그 염의 신규한 제조방법
US7452991B2 (en) Aztreonam β polymorph with very low residual solvent content
JP2000514832A (ja) 抗菌性の置換７−アシルアミノ−３−（メチルヒドラゾノ）メチルセファロスポリンおよび中間体
KR100841044B1 (ko) 세팔로스포린 화합물의 제조 방법
KR100663239B1 (ko) 세파제돈산의 정제 방법
CN116554205A (zh) 7β-二卤乙酰氨基-3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸或其盐的合成方法
KR100400498B1 (ko) 세펨 유도체 또는 그 염의 신규한 제조방법
JP2005519070A (ja) ７−（（（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）（フルオロメトキシイミノ）アセチル）アミノ）−３−（（イミノ−１−ピペラジニルメチル）メチルヒドラゾノ）−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸の結晶質塩酸塩

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20210820

Address after: 266100 905-3, Jufeng venture building, No. 52, Miaoling Road, Laoshan District, Qingdao, Shandong Province

Patentee after: Qingdao Ruisen Biotechnology Co.,Ltd.

Address before: Room 801, 8 / F, 2766 Yingxiu Road, high tech Zone, Jinan, Shandong 250101

Patentee before: JINAN KANGHE MEDICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd.