KR100663239B1 - 세파제돈산의 정제 방법 - Google Patents
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Abstract
항생물질로서 유용한 세파제돈산을 고순도 및 고수율로 정제하는 방법이 개시된다. 상기 세파제돈산의 정제 방법은 pH 2 이하의 산성 수용액에 조 세파제돈산이 분산되어 있는 현탁액을 제조하는 과정; 및 제조된 세파제돈산 현탁액을 여과하는 과정을 포함한다. 여기서, 상기 여과 과정 전에, 상기 세파제돈산 현탁액을 감압 농축하여 세파제돈산에 포함된 잔류 유기 용매를 제거하거나, 상기 세파제돈산 현탁액에 염기를 첨가하여, 현탁액의 pH를 0 내지 3으로 중화시킨 다음, 잔류 유기 용매를 제거하는 과정을 더욱 수행하면 바람직하다.
세파제돈산, 3,5-디클로로-4-피리디놀-1-아세트산, 정제, 잔류 용매, 산성 수용액, 염산, 암모니아
Description
본 발명은 세파제돈산의 정제 방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 항생물질로서 유용한 세파제돈산을 고순도 및 고수율로 정제하는 방법에 관한 것이다.
하기 화학식 1로 표시되는 세파제돈(cefazedone)산은 세팔로스포린 항생제의 일종으로서, 인체 및 동물에서 병원균에 의해 야기되는 질병의 치료에 광범위하게 사용되고 있으며, 특히 페니실린 등의 다른 항생제에 내성을 나타내는 세균성 질병의 치료 및 페니실린-과민성 환자의 치료에 유용하다.
상기 세파제돈산을 합성하는 통상적인 방법은 미합중국 특허 제4,243,810호, 제4,153,693호 등에 개시되어 있다. 상기 특허들에 개시된 세파제돈산의 제조 방 법은 하기 화학식 2로 표시되는 3,5-디클로로-4-피리디놀-1-아세트산과 하기 화학식 3으로 표시되는 7-아미노-3-아세톡시메틸-3-세펨-카르복실산(7-ACA)을 반응시켜, 하기 화학식 4로 표시되는 7-(3,5-디클로로-1,4-디히드로-4-옥소-1-피리딜아세트아미도)-세팔로스포란산을 얻고, 화학식 4로 표시되는 화합물의 3번 위치의 아세톡시기 대신에 (2-메틸-5-머캅토-1,3,4-티아디아졸-5-일)티오기를 도입하여 세파제돈산을 제조하는 것이다. 상기 반응에서는 하기 화학식 2로 표시되는 3,5-디클로로-4-피리디놀-1-아세트산과 트리클로로아세틸클로라이드 등을 반응시켜 제조된 산무수물을 사용하는 것이 바람직하며, 상기 화학식 3의 7-ACA는 트리에틸아민으로 용해시켜 사용하고, 반응 용매로는 디시클로헥실카보이미드(Dicyclohexyl carbodiimide: DCC) 등의 물-흡수제(water-binding agent)를 포함하는 메틸렌클로라이드 등의 유기 용매를 사용하는 것이 일반적이다.
그러나, 상기 반응은 반응물의 반응선택성이 불량하고, 반응 중 생성되는 부산물 또는 생성물에 잔류하는 유기 용매로 인하여, 목적물의 순도 및 수득율이 낮은 단점이 있다. 세파제돈산을 합성하는 다른 방법으로는 상기 화학식 2의 3,5-디클로로-4-피리디놀-1-아세트산을 트리클로로아세틸 클로라이드 등과 반응시켜 제조된 산무수물과 N-트리메틸실릴아세트아미드로 실릴화된 하기 화학식 5의 7-아미노-3-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(7-TDA)을 반응시키는 방법이 알려져 있으나, 이 방법 또한 생성된 세파제돈산이 다량의 불순물을 포함하는 단점이 있다.
상기 특허들에는 생성된 세파제돈산의 정제 방법이 개시되어 있지 않다. 본 발명자들의 연구에 의하면, 상기 방법으로 얻어진 조(crude) 세파제돈산은 출발 물질인 3,5-디클로로-4-피리디놀-1-아세트산, 7-아미노-3-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5 -일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(7-TDA), 부반응으로 인한 부산물, 반응, 결정화 또는 세척시 사용된 용매 등이 다량 포함되어 있으며, 조 세파제돈산을 동결건조한 세파제돈 나트륨에도 이들 불순물이 대부분 잔류한다. 통상 의약품에 잔류하는 용매는 환자에게 치명적인 부작용을 초래할 수 있기 때문에, 궁극적으로는 잔류용매가 거의 없는 의약품을 제조하는 것이 바람직하다.
상기 특허들에 개시된 방법에 의하면, 반응 완료 후, 반응물로부터 세파제돈산을 결정화하여 분리할 수 있는데, 결정화 용매로서 물만을 사용하는 경우에는, 분리된 세파제돈산이 착색성이 있고 안정성이 낮을 뿐 만 아니라, 무정형의 세파제돈산이 얻어져 여과성이 불량하므로, 대량 생산에 적합하지 않다. 또한 세파제돈산의 결정성을 향상시키기 위하여, 테트라하이드로퓨란 등의 유기용매를 포함하는 수용액으로 결정화하면, 결정화된 조 세파제돈산이 다량의 잔류 용매를 포함하여 순도가 98% 미만이 되며, 순도 99% 이상의 세파제돈산을 얻기 위하여 별도의 정제 과정이 필요하다. 이와 같이 얻어진 조 세파제돈산을 테트라하이드로퓨란 등의 유기 용매를 포함하는 수용액으로 재결정하면, 고성능 액체크로마토그래피로 측정했을 때, 순도가 0.1 내지 0.3% 정도 소폭 증가하나, 여전히 결정화시 사용된 유기 용매가 다량 포함되어 있는 단점이 있다.
따라서 본 발명의 목적은 고순도 및 고수율로 세파제돈산을 정제할 수 있는 세파제돈산의 정제 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 무정형이 아 닌 결정성의 세파제돈산을 대량 생산할 수 있는 세파제돈산의 정제 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 정제 과정이 간단한 세파제돈산의 정제 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 pH 0 내지 1의 산성 수용액에 조 세파제돈산이 분산되어 있는 현탁액을 제조하는 과정; 및 제조된 세파제돈산 현탁액을 여과하는 과정을 포함하는 세파제돈산의 정제 방법을 제공한다. 여기서, 상기 여과 과정 전에, 상기 세파제돈산 현탁액을 감압 농축하여 세파제돈산에 포함된 잔류 유기 용매를 제거하거나, 상기 세파제돈산 현탁액에 염기를 첨가하여, 현탁액의 pH를 1.5 내지 2.0으로 중화시킨 다음, 잔류 유기 용매를 제거하는 과정을 더욱 수행하면 바람직하다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명자들은 간단한 정제과정을 통하여 고순도 세파제돈산을 얻기 위하여 수 많은 연구를 수행한 결과, 유기 용매를 포함한 수용액 상에서는 세파제돈산에 포함된 불순물들이 제거되지 않으며, 염기성 조건 하에서는 세파제돈산을 정제수에 용해한 후, 염산 등의 산으로 결정화하여도, 무정형의 세파제돈산 만이 얻어져 대량생산에 적합하지 않다는 사실을 발견하였으며, 산성 수용액을 사용할 경우 이와 같은 문제점을 해소할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다. 본 발명에 따라 세파제돈산을 정제하기 위해서는, 먼저 pH 0 내지 1의 산성 수용액에 조(crude) 세파제돈산이 분산되어 있는 현탁액을 제조한다. 이와 같은 세파제돈산 현탁액의 제조 방법으로는, 정제수에 유기 또는 무기 강산을 첨가하여 pH 0 내지 1 의 산성 수용액을 만든 후, 조 세파제돈산을 첨가하고, 0 내지 60℃, 바람직하게는 5 내지 20℃에서 교반하거나, 정제수에 조 세파제돈산을 현탁시킨 혼합물에 유기 또는 무기 강산을 첨가하고 0 내지 60℃, 바람직하게는 5 내지 20℃에서 교반하는 방법을 사용할 수 있다. 상기 정제수의 사용량은 세파제돈산에 대하여 중량비로 1 내지 20배, 바람직하게는 5 내지 10배이며, 만일 상기 정제수의 사용량이 세파제돈산에 대하여 중량비로 1배 미만이면 교반 상태가 불량할 뿐만 아니라 순도가 저하 될 가능성이 있고, 20배를 초과하면 수율이 감소될 수 있다. 상기 유기 또는 무기 강산으로는 염산, 메탄설포닉산, p-톨루엔설포닉산, 황산, 개미산, 삼불화초산, 질산 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있고, 바람직하게는 염산 또는 황산을 사용할 수 있다. 여기서, 상기 산성 수용액의 pH가 1을 초과하면 세파제돈산에 포함된 불순물이 용이하게 제거되지 않는 단점이 있다.
이와 같이 제조된 세파제돈산 현탁액을 여과하고, 필요에 따라 세척하여 결정형 고순도 세파제돈산을 얻는다. 이때, 필요한 경우에는 세파제돈산 현탁액을 감압 농축하여 세파제돈산에 포함된 잔류 유기 용매를 제거하거나, 세파제돈산 현탁액에 염기를 첨가하여, 현탁액의 pH를 0 내지 3, 바람직하게는 0 내지 2로 중화 시킨 다음, 잔류 유기 용매를 제거한 후, 상기 여과 과정을 수행할 수 있다. 상기 여과 과정의 적정 pH는 0 내지 3, 바람직하게는 0 내지 1.5이며, 만일 여과 pH가 너무 낮으면 세척시 정제수의 사용량이 증가되는 단점이 있고, 여과 pH가 너무 높으면 세파제돈산이 부분적으로 용해되어 수율이 감소될 우려가 있다. 상기 현탁액의 중화에 사용될 수 있는 염기로는 암모니아, 트리에틸아민, 디에틸아민, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 아세트산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 이들의 혼합물 등을 예시할 수 있으며, 바람직하게는 암모니아를 사용할 수 있다. 본 발명에 따르면, 세파제돈산에 포함되어 있는 잔류 유기 용매 등 불순물들은 유기 용매를 포함하지 않는 산성화된 수용액 조건에서 손쉽게 제거되므로, 저비용 및 95% 이상의 고수율로 99% 이상의 고순도 세파제돈산을 얻을 수 있다.
이하, 실시예에 의거하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
[실시예 1]
1,000ml 3구 플라스크에 정제수 500ml 및 저순도 조 세파제돈산 (HPLC 순도: 96.0%, 잔류 용매: 2.3%) 100g을 넣고, 10 내지 15℃로 냉각한 다음, 진한 염산 18g을 투입하여 pH를 0.1로 유지시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이때 결정물은 불용인 상태이다. 반응액의 온도를 유지시키면서, 10% 암모니아수 300ml을 투입하여 pH를 1.5 내지 2.0으로 유지시킨 다음, 진공 농축하여 유기 용매를 제거하고, 5℃ 로 냉각한 후 결정물을 여과하였다. 여과된 세파제돈산을 1,000ml의 정제수로 충분히 세척한 다음, 결정을 40℃ 이하의 온도에서 진공 건조시켜 97g의 세파제돈산 (HPLC순도: 99.2%, 수율 97%, 잔류 용매: 100ppm)을 수득하였다.
[실시예 2]
1,000ml 3구 플라스크에 정제수 500ml 및 저순도 조 세파제돈산 (HPLC 순도: 96.0%, 잔류 용매: 2.3%) 100g을 넣고, 10 내지 15℃로 냉각한 다음, 진한 염산 18g을 투입하여 pH를 0.1로 유지시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이 때 결정물은 불용인 상태이다. 반응액을 진공 농축하여 유기 용매를 제거하고, 5℃로 냉각한 후 결정물을 여과하였다. 여과된 세파제돈산을 1,000ml의 냉수로 충분히 세척한 다음, 결정을 40℃ 이하의 온도에서 진공 건조시켜 96.5g의 세파제돈산 (HPLC 순도: 99.3% 이상, 수율: 96.0%, 잔류 용매: 50ppm)을 수득하였다.
[실시예 3]
1,000ml 3구 플라스크에 정제수 500ml 및 저순도 조 세파제돈산 (HPLC 순도: 96.0%, 잔류 용매: 2.3%) 100g을 넣고, 10 내지 15℃로 냉각한 다음, 진한 염산 18g을 투입하여 pH를 0.1로 유지시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이 때 결정물은 불용인 상태이다. 반응액을 5℃로 냉각 후 결정물을 여과하였다. 여과된 세파제돈산을 1,000ml의 냉수로 충분히 세척한 다음, 결정을 40℃ 이하의 온도에서 진공 건조시켜 96g의 세파제돈산 (HPLC 순도: 99.1% 이상, 수율: 96.6%, 잔류 용매: 500ppm)을 수득하였다.
이상 상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 세파제돈산의 정제 방법은 산성 수용액을 이용함으로서, 잔류 용매의 함량이 낮은 고순도 세파제돈산을 저비용 및 고수율로 제조할 수 있다. 또한 본 발명에 따른 세파제돈산의 정제 방법에 의하면, 무정형이 아닌 결정성의 세파제돈산을 공업적으로 대량 생산할 수 있다.
Claims (4)
- pH 0 내지 1의 산성 수용액에 조 세파제돈산이 분산되어 있는 현탁액을 제조하는 과정;상기 세파제돈산 현탁액을 감압 농축하여 세파제돈산에 포함된 잔류 유기 용매를 제거하거나, 상기 세파제돈산 현탁액에 염기를 첨가하여, 현탁액의 pH를 1.5 내지 2.0으로 중화시킨 다음, 잔류 유기 용매를 제거하는 과정; 및제조된 세파제돈산 현탁액을 여과하는 과정을 포함하는 세파제돈산의 정제 방법.
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 산성 수용액은 정제수에 염산, 메탄설포닉산, p-톨루엔설포닉산, 황산, 개미산, 삼불화초산, 질산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 강산을 첨가하여 제조되는 것인 세파제돈산의 정제 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 염기는 암모니아, 트리에틸아민, 디에틸아민, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 아세트산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 세파제돈산의 정제 방법.
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