KR20030067764A - 세팔로스포린 화합물의 제조 방법 - Google Patents

세팔로스포린 화합물의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 별도의 정제과정 없이 간편하게, 고순도 및 고수율로 하기 화학식 1의 세팔로스포린을 제조하는 방법에 관한 것으로서, 염기의 존재 하에, 유기용매 중에서 3,5-디클로로-4-피리디놀-1-아세트산의 산 무수물과 7-아미노-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산을 반응시켜 세팔로스포린 화합물을 합성하는 과정; 상기 반응액에 물을 첨가하여 세팔로스포린 화합물을 수층으로 추출하는 과정; 상기 세팔로스포린 화합물이 추출된 수층에 결정화 유기용매를 첨가하는 과정; 및 상기 세팔로스포린 화합물을 결정화시켜 분리하는 과정을 포함하는 세팔로스포린 화합물의 제조방법을 제공한다.

Description

세팔로스포린 화합물의 제조 방법{Method for preparing cephalosporin compound}
본 발명은 세팔로스포린 화합물의 제조 방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 별도의 정제과정 없이 간편하게, 고순도 및 고수율로 하기 화학식 1의 세팔로스포린을 제조하는 방법에 관한 것이다.
세팔로스포린 항생제는 인체 및 동물에서 병원균에 의해 야기되는 질병의 치료에 광범위하게 사용되며, 특히 페니실린 화합물 같은 다른 항생제에 내성을 나타내는 세균으로 인한 질병의 치료 및 페니실린-과민성환자의 치료에 유용하다. 많은 경우에 미생물에 대한 활성도가 큰 세팔로스포린 항생제를 사용하는 것이 바람직하며, 여러 형태의 세팔로스포린 항생제를 개발하는데 집중적인 연구가 행하여져 왔다.
이와 같은 세팔로스포린 항생제를 제조하는 다양한 방법들이 알려져 있다. 예를 들면, 미국특허 제 4,243,810호 및 미국특허 제 4,153,693호 등에는 하기 화학식 2의 7-아미노-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복실산(7-ACA)를 출발물질로 사용하여 세파제돈을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
상기 방법은 하기 화학식 3의 3,5-디클로로-4-피리디놀-1-아세트산을 트리클로로아세틸클로라이드, 디시클로헥실카르보디이미드(DCC) 등과 반응시켜 얻은 산 무수물과 메틸렌클로라이드 용매에서 7-ACA(상기 화학식 2)를 염기인 트리에틸아민으로 용해시킨 용액을 반응시켜, 하기 화학식 4의 7-(3,5-디클로로-1,4-디히드로-4-옥소-1-피리딜아세트아미도)-세팔로스포란산을 얻은 다음, 얻어진 7-(3,5-디클로로-1,4-디히드로-4-옥소-1-피리딜아세트아미도)-세팔로스포란산의 3번 위치의 3-아세톡시기를 5-메틸-2-머갑토-1,3,4-티아디아졸(하기 화학식 5)의 티오기로 치환하여 목적 화합물인 세파제돈을 얻는다. 그러나 상기 반응은 반응 선택성이 불량하여 부산물이 형성되며, 이로 인해 수율이 저하되는 단점이 있다.
세파제돈을 제조하기 위한 다른 방법으로는 상기 화학식 3의 3,5-디클로로-4-피리디놀-1-아세트산과 트리클로로아세틸클로라이드 등을 반응시켜 제조된 산 무수물과 N-트리메틸실릴아세트아미드로 실릴화된 하기 화학식 6의 7-아미노-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(7-TDA)을 반응시키는 방법도 알려져 있으나, 상기 방법에 의하여 수득한 세파제돈 역시 다량의 불순물을 포함하고 있을 뿐만 아니라, 수율이 낮은 단점이 있다.
또한, 상기 특허들에는 세파제돈의 정제방법에 대하여 명확히 언급되어 있지 않으나, 상기 특허에 개시된 바와 같이 세파제돈의 결정화 용매로서 물만을 사용하는 경우에는, 무정형의 세파제돈이 얻어져 여과성이 불량하고, 출발 물질인 3,5-디클로로-4-피리디놀-1-아세트산과의 부반응에 의하여 불순물이 다량 생성될 우려가 있다. 따라서 상기 방법들은 고순도의 세파제돈을 얻기 위하여 별도의 정제과정이 필요하며, 공업적 대량 생산 공정에 적용하기에는 곤란한 단점이 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 결정성이 양호한 세파제돈을 고순도 및 고수율로 제조할 수 있는 세팔로스포린 항생제의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 별도의 정제과정을 필요로 하지 않으므로 대량 생산이 유리한 세팔로스포린 항생제의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 염기의 존재 하에, 유기용매 중에서 3,5-디클로로-4-피리디놀-1-아세트산의 산 무수물과 7-아미노-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산을 반응시켜 세팔로스포린 화합물을 합성하는 과정; 상기 반응액에 물을 첨가하여 세팔로스포린 화합물을 수층으로 추출하는 과정; 상기 세팔로스포린 화합물이 추출된 수층에 결정화 유기용매를 첨가하는 과정; 및 상기 세팔로스포린 화합물을 결정화시켜 분리하는 과정을 포함하는 세팔로스포린 화합물의 제조방법을 제공한다.
여기서, 상기 결정화 유기용매는 케톤, 에스테르, 알콜, 에테르, 아미드, 니트릴 등의 유기용매일 수 있으며, 상기 결정화 유기용매는 사용량은 7-아미노-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(7-TDA)에 대하여 중량비로 5 내지 20배를 사용하는 것이 바람직하다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명하면 다음과 같다.
본 발명에 따른 세팔로스포린의 제조 방법에 사용되는 산 무수물은 하기 반응식 1에 나타낸 공정에 의해 제조할 수 있다.
상기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따라 산 무수물(Ⅲ)을 제조하기 위해서는, 먼저 3,5-디클로로-4-피리디놀-1-아세트산(Ⅰ)을 유기 용매 중에서 염기의 존재 하에, 산 할라이드(Ⅱ)와 반응시킨다.
여기서, 상기 산 할라이드(Ⅱ)의 X는 염소, 브롬 또는 요오드 원자와 같은 할로겐 원자이고, Y는 하나 이상의 염소, 브롬, 요오드 원자 등의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 혹은 치환되지 않은 탄소수 1 내지 7, 바람직하게는 2 내지 5의 저급 알킬 혹은 알콕시 그룹이며, 상기 산 할라이드(Ⅱ)의 구체적인 예로는 피발로일클로라이드, 에틸클로로포르메이트, 트리메틸아세틸클로라이드, 2-클로로프로피오닐클로라이드 등을 예시할 수 있다. 상기 산 할라이드(Ⅱ)는 3,5-디클로로-4-피리디놀-1-아세트산(Ⅰ) 1몰 당 1 내지 50몰을 사용하는 것이 바람직하며, 1 내지 10몰을 사용하면 더욱 바람직하다. 상기 산 할라이드(Ⅱ)의 사용량이 1몰 미만이면 수율이 낮으며, 50몰을 초과하면 수율이 더 이상 상승하지 않을 뿐 만 아니라 다량의 부산물이 생성될 우려가 있다.
상기 산 무수물의 제조에 사용할 수 있는 염기로는 알칼리 금속의 탄산수소염, 탄산염 및 수산화물(예: 탄산수소나트륨, 탄산나트륨 등), 저급 알킬 그룹(예: 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸 등)으로 치환된 2급 또는 3급 아민, 특히 디- 또는 트리-(C1 내지 C4의 알킬)아민 및 이의 상응하는 4급 암모늄염을 포함한다. 상기 염기의 사용량은 3,5-디클로로-4-피리디놀-1-아세트산(Ⅰ) 1몰 당 0.1 내지 50몰인 것이 바람직하며, 0.5 내지 10몰이면 더욱 바람직하다. 상기 염기의 사용량이 0.1몰 미만이면 수율이 낮으며, 50몰을 초과하면 부산물의 생성량이 증가하여 낮은 순도를 초래하게 된다. 상기 산 무수물의 제조에 있어서, 3,5-디클로로-4-피리디놀-1-아세트산(Ⅰ), 산 할라이드(Ⅱ), 및 염기는 등 몰 량의 비율로 사용하는 것이 가장 바람직하다.
또한, 상기 산 무수물의 제조에 사용할 수 있는 유기용매로는 다양한 케톤(예: 아세톤, 메틸에틸케톤 등), 에스테르(예: 메틸 포르메이트, 에틸 아세테이트 등), 에테르(예: 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란 등), 할로겐화 탄화수소(예: 디클로로메탄, 클로로포름 등), 니트릴(예: 아세토니트릴 등), 지방족 알코올(예:메탄올, 에탄올 등), 아미드(예: N,N-디메틸포름아미드 등) 등을 사용할 수 있으며, 이들을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 상기 유기용매로서 더욱 바람직한 것은 할로겐화 탄화수소 및 에테르류이다. 상기 유기용매의 사용량은 3,5-디클로로-4-피리디놀-1-아세트산(Ⅰ) 1중량부 당 1 내지 1,000중량부인 것이 바람직하고, 5 내지 100중량부이면 더욱 바람직하다. 상기 유기용매의 사용량이 1중량부 미만이거나 1,000중량부를 초과하면 반응성이 떨어져 수율이 감소가 된다.
반응 조건은 통상적으로 사용되는 조건에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 일반적으로, 반응 온도는 -50 내지 50℃인 것이 바람직하고 -30 내지 10℃이면 더욱 바람직하다. 여기서, 반응 온도가 -50℃ 미만인 경우에는 반응속도가 느려지며, 50℃를 초과하는 경우에는 부반응의 발생 우려가 있다. 또한 이 때의 반응 시간은 0.1 내지 12시간인 것이 바람직하고 0.1 내지 8시간이면 더욱 바람직하다. 여기서 반응시간이 0.1시간 미만인 경우에는 반응의 완성도가 떨어지고, 12시간을 초과하는 경우에는 부반응이 발생할 우려가 있다.
다음으로, 산 무수물과 7-아미노-3-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-1-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(7-TDA)을 반응시켜 세팔로스포린을 제조하는 과정을 하기 반응식 2에 나타내었다.
상기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 염기의 존재 하에 유기용매에 7-아미노-3-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-1-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(7-TDA, Ⅳ)을 용해시켜 7-TDA 용액을 제조한 다음, 전술한 공정에서 얻어진 산 무수물(Ⅲ) 용액을 서서히 가하여 반응시킴으로서 목적생성물인 세팔로스포린(Ⅴ)을 얻을 수 있다.
상기 반응에서 산 무수물(III)은 7-TDA(Ⅳ)에 대하여 몰비로 1 내지 50배를 사용하는 것이 바람직하며, 1 내지 10배를 사용하면 더욱 바람직하다. 상기 산 무수물의 사용량이 1배 미만이면 반응 수율이 낮으며, 50배를 초과하면 반응 수율이 더 이상 상승하지 않을 뿐만 아니라 부산물의 생성량이 증가한다.
상기 반응에 사용할 수 있는 염기로는 산 무수물의 제조에서 설명된 것들을 포함하며, 상기 염기의 사용량은 7-TDA(Ⅳ)에 대하여 몰비로 1 내지 100배인 것이 바람직하며, 2 내지 30배이면 더욱 바람직하다. 상기 염기의 사용량이 1배 미만이면 수율이 저하되며, 100배를 초과하면 부산물이 증가되어 낮은 순도의 세팔로스포린(V)이 얻어진다.
또한, 상기 반응에 사용할 수 있는 유기 용매로는 산 무수물의 제조에서 설명된 것들을 포함하며, 특히 바람직하게는 할로겐화 탄화수소 및 에테르류가 있다. 상기 유기용매의 사용량은 7-TDA(Ⅳ)에 대하여 중량비로 1 내지 100배인 것이 바람직하고, 5 내지 20배이면 더욱 바람직하다. 상기 유기 용매의 사용량이 1배 미만이거나, 100배를 초과하면 반응성이 떨어져 수율이 저하된다.
상기 반응의 반응온도는 일반적으로 -50 내지 110℃인 것이 바람직하고, -30 내지 10℃이면 더욱 바람직하다. 여기서, 반응 온도가 -50℃ 미만인 경우에는 반응속도가 느려지며, 100℃를 초과하는 경우에는 부반응의 우려가 있다. 또한, 반응시간은 반응온도, 반응물의 농도 및 혼합된 산 무수물의 양에 의존하지만 일반적으로 0.1 내지 24시간인 것이 바람직하고, 1 내지 8 시간이면 더욱 바람직하다. 여기서 반응시간이 0.1시간 미만인 경우에는 반응의 완성도가 떨어지고, 24시간을 초과하는 경우에는 부반응이 발생할 우려가 있다.
세팔로스포린(Ⅴ) 화합물을 포함하는 용액으로부터 순수한 세팔로스포린(Ⅴ) 화합물을 분리하는 공정은 반응 혼합물에 물을 부가하여 수층으로 세팔로스포린을 추출하고, pH를 산성으로 조절하는 재 결정화하는 과정을 포함한다. 이때 최종 생성물인 세팔로스포린(Ⅴ) 화합물의 결정성을 양호하게 하고, 고순도의 목적화합물을 얻기 위해서, 세팔로스포린이 추출된 수층에 소정량의 결정화 유기용매를 첨가한다. 상기 결정화 유기용매로는 아세톤 등과 같은 케톤, 에틸아세테이트 등과 같은 에스테르, 메탄올 등과 같은 알코올, 테트라하이드로퓨란 등과 같은 에테르, N,N-디메틸포름아미드와 같은 아미드, 아세토니트릴과 같은 니트릴류 등을 사용할 수 있으며, 특히 바람직하게는 테트라하이드로퓨란, 에틸아세테이트를 사용할 수 있으며, 이들은 단독, 또는 혼합하여 사용될 수 있다. 상기 결정화 유기용매의 사용량은 7-TDA(Ⅳ)에 대하여 중량비로 5 내지 20배인 것이 바람직하며, 만일 상기결정화 유기용매의 사용량이 5배 미만이면 세팔로스포린(Ⅴ) 화합물의 결정성 및 순도가 저하되고, 20배를 초과하면 수율이 감소된다. 또한 필요한 경우에는 상기 추출 단계에서 수득한 수층을 통상적인 방법인 활성화된 탄소 및 알루미나로 처리하거나 또는 합성 흡착제 또는 이온 교환 수지로 처리하는 정제과정을 더욱 수행할 수도 있다.
결정화된 세팔로스포린을 약 0 내지 10℃로 냉각하고, 생성된 결정체를 여과, 세척하여 수거하면 결정성이 양호한 세팔로스포린(Ⅵ)을 고순도 및 고수율로 얻을 수 있다.
이하, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
혼합된 산 무수물의 제조
500ml 용량의 3구 플라스크에 100ml의 디클로로메탄, 5ml의 N,N-디메틸포름아미드와 8g의 3,5-디클로로-4-피리디놀-1-아세트산을 넣고 -5℃로 냉각하고 6ml의 트리에틸아민을 투입한 후, 다시 -30℃로 냉각한 다음, 4.5ml의 피발로일클로라이드를 30분 동안 서서히 적가하였다. 적가 후 상기 온도에서 1시간 동안 교반하여 혼합된 산 무수물을 제조하였다.
7-아미노-3-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-1-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(7-TDA)용액의 제조
100ml의 3구 플라스크에 10g의 TDA 및 50ml의 디클로로메탄을 투입하였다.이러한 TDA혼합물에 3.7ml의 디메틸아민을 투입하여 TDA를 용해시키고, 용액을 -20℃이하로 냉각시켜서 7-아미노-3-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-1-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(TDA)용액을 제조하였다.
세팔로스포린의 합성 및 정제
상기 혼합된 산 무수물 용액에 제조된 TDA용액을 20 내지 30분에 걸쳐 -20℃이하에서 적가한 다음, 반응물을 상기 온도에서 3시간동안 교반하였다. 반응 완료를 확인한 다음 200ml의 물을 반응 혼합물에 첨가하여 세팔로스포린을 추출하였다. 분리된 수층을 3N의 염산으로 pH 4.5로 조정한 다음 2g의 활성탄을 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 활성탄을 여과하고 50ml의 냉수로 세척하였다. 여액에 결정화 용매로서 테트라하이드로퓨란 50ml와 에틸아세테이트 50ml를 넣은 다음, 3N 염산을 사용하여 pH 2로 조정하고 5℃이하에서 1시간동안 숙성하여 목적화합물인 세팔로스포린을 결정화하였다. 숙성 후 세팔로스포린 결정을 여과하고 100ml의 냉수, 100ml의 아세톤으로 순차적으로 세척하였다. 얻어진 결정을 40℃이하의 온도에서 진공 건조시켜 14.5g의 세팔로스포린(수율 91%)을 수득하였다. 얻어진 세팔로스포린은 IR(Infrared Spectrophotometer)로 확인하였으며, 정량분석은 HPLC(High Performance Liquid Chromatography)로 수행하였다.
이상 상술한 바와 같이, 본 발명은 세팔로스포린이 추출된 수층에 테트라하이드로퓨란, 에틸아세테이트 등의 용매를 첨가하여, 결정성과 여과성이 매우 양호할 뿐만 아니라, 반응 부산물로 생기는 불순물과 출발 물질인 3,5-디클로로-4-피리디놀-1-아세트산들이 제거되어 고순도의 세팔로스포린 항생제를 얻을 수 있다. 즉, 부생성물을 제거하는데 번거로운 공정이 도입되는 기존의 방법과는 달리, 결정화 용매를 이용하여 부 생성물이 제거함으로서 별도의 정제과정 없이 공정을 단순화시킬 수 있어 공업적으로 대량 생산이 가능하며, 고순도의 목적화합물을 높은 수율로 얻을 수 있다.

Claims (4)

  1. 염기의 존재 하에, 유기용매 중에서 3,5-디클로로-4-피리디놀-1-아세트산의 산 무수물과 7-아미노-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산을 반응시켜 세팔로스포린 화합물을 합성하는 과정;
    상기 반응액에 물을 첨가하여 세팔로스포린 화합물을 수층으로 추출하는 과정;
    상기 세팔로스포린 화합물이 추출된 수층에 결정화 유기용매를 첨가하는 과정; 및
    상기 세팔로스포린 화합물을 결정화시켜 분리하는 과정을 포함하는 세팔로스포린 화합물의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 결정화 유기용매는 케톤, 에스테르, 알콜, 에테르, 아미드, 니트릴 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 유기용매인 것을 특징으로 하는 세팔로스포린 화합물의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 결정화 유기용매는 테트라하이드로퓨란, 에틸아세테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 유기용매인 것을 특징으로하는 세팔로스포린 화합물의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 결정화 유기용매는 사용량은 7-아미노-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(7-TDA)에 대하여 중량비로 5 내지 20배인 것을 특징으로 하는 세팔로스포린 화합물의 제조방법.
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