JP2004155793A - 精製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、セフィキシムの精製方法に関する。
例えば、三水和物の形態である、式:
先行技術によると、セフィキシムを製造するには、例えば、式:
先行技術方法は欠点を有している場合がある。
式IA、例えば、式Iの化合物は、無定形で得られることがある。その高い溶解度のために、例えば、欧州特許第030630号(例えば、実施例53参照)に従って、その単離のために一般的に低い可溶化効果を有するエーテルのような溶媒を使用すべきであり、それで、分離除去すべきである望ましくない副生物が、式IA、例えば、式Iの化合物と共に沈殿するであろうことが見出された。遊離酸形での式IA、例えば、式Iの化合物の単離はまた、水から実施することができるが、水の除去は、次の乾燥工程に於いて困難をもたらす。
セフィキシムを得るための、酸性条件下での式IA、例えば、式Iの化合物の保護基の除去は、困難をもたらすであろう。例えば、精製は、例えば、H.Yamanakaら著、J.Antibiotics(1985年)、第38(12)巻、第1738〜1751頁)(34.1%の収率)及びAU第9526702号(WO95/33753号)に記載されているように、クロマトグラフィーによって行わなくてはならない。欧州特許第030630号、実施例168に従って、セフィキシムは、保護基を分解した後、一般的に低い可溶化効果を有するジイソプロピルエーテルを添加することによって沈殿させられ、それで望ましくない副生物が追加的に沈殿するであろう。
本発明により、驚くべきことに、非常に高純度の形態でセフィキシムを製造するための新規な方法が見出された。本発明による方法は、例えば、式I、II及び任意にIVの化合物のような中間体を結晶形(これは、最終生成物セフィキシムへの高い精製効果を有するであろう)で与えることによって、先行技術の欠点を避けることができる。
一つの態様に於いて、本発明は、
a.例えば、遊離形又は塩の形態での、式IIIA(式中、R5及びR6は、水素又は離脱基を示し、そしてR7は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルアリール、アリール、アリールアルキル又はシリルを示す)の7−アミノ−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸、例えば、式IIIの7−アミノ−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸を、
例えば、遊離形又は塩の形及び/又は溶媒和物、例えば、N,N−ジメチルアセトアミド溶媒和物の形態での、式IVA(式中、R9は、アルキル、シクロアルキル、アルキルアリール、アリール又はアリールアルキルを示し、R10は水素を示し、そしてR11は、水素、シリル又はアシルを示す)の2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−カルボキシメトキシイミノ)酢酸、例えば、式IVの2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)酢酸−S−メルカプトベンゾ−チアゾリルエステルと反応させて、
式IA(式中、R7、R9、R10及びR11は、前記定義された通りである)の7−[2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(カルボキシメトキシイミノ)−アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸、例えば遊離形または塩の形態で、例えば式Iの7−[2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(カルボキシメトキシイミノ)アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸
を得る工程、
a.例えば、遊離形又は塩の形態での、式IIIA(式中、R5及びR6は、水素又は離脱基を示し、そしてR7は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルアリール、アリール、アリールアルキル又はシリルを示す)の7−アミノ−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸、例えば、式IIIの7−アミノ−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸を、
例えば、遊離形又は塩の形及び/又は溶媒和物、例えば、N,N−ジメチルアセトアミド溶媒和物の形態での、式IVA(式中、R9は、アルキル、シクロアルキル、アルキルアリール、アリール又はアリールアルキルを示し、R10は水素を示し、そしてR11は、水素、シリル又はアシルを示す)の2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−カルボキシメトキシイミノ)酢酸、例えば、式IVの2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)酢酸−S−メルカプトベンゾ−チアゾリルエステルと反応させて、
式IA(式中、R7、R9、R10及びR11は、前記定義された通りである)の7−[2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(カルボキシメトキシイミノ)−アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸、例えば遊離形または塩の形態で、例えば式Iの7−[2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(カルボキシメトキシイミノ)アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸
を得る工程、
b.式IA(式中、R7、R9、R10及びR11は、前記定義された通りである)の7−[2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(カルボキシメトキシイミノ)アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸、例えば式Iの7−[2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(カルボキシメトキシイミノ)−アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸を、式:
c.例えば、遊離形又は塩形での、式IA(式中、R7、R9、R10及びR11は、前記定義された通りである)の化合物を、硫酸と反応させて、結晶性硫酸付加塩の形態で、式:
d.式IIA(式中、R9、R10及びR11は、前記定義された通りである)の化合物の硫酸付加塩、例えば、式IIの化合物の硫酸付加塩を、例えば、水和物、例えば三水和物のような溶媒和物の形態で、式IIのセフィキシムに転換する工程
を含む、式IIのセフィキシムの製造方法を提供する。
を含む、式IIのセフィキシムの製造方法を提供する。
本明細書に記載された全ての出発化合物は、本明細書に記載されたようにして又は例えば、類似の公知の方法に従って製造することができる。
工程aは下記のように実施することができる。
例えば、式IIIの化合物を含む、遊離形での又は塩、例えば、酸付加塩の形態での又はR7が水素を示す場合には、塩基とのカルボン酸基の塩、例えば、アミン塩の形態での、好ましくはアミン塩の形態での、例えば、式IIIA(式中、R5及びR6は、水素又は例えば、シリル基を含む離脱基を示し、例えば、R5は水素を示し、R6は水素又はシリル基、好ましくは水素を示し、そしてR7は、例えば、H.Yamanakaら著、J.Antibiotics(1985年)、第38(12)巻、第1738〜1751頁、AU第9526702号(WO95/33753号)及び欧州特許第030630号(これらの内容は、参照してここに組み込まれる)の中の対応する基について記載されたような基を示し、例えば、水素、アルキル又はアリールアルキル、好ましくは水素のような、水素、低級アルキル、例えば、tert−ブチルのようなアルキル、シクロアルキル、アルキルアリール、例えば、(低級アルキル)アリール、アリールアルキル、例えば、ベンズヒドリル又はシリルを含む)の7−アミノ−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸を、例えば、H.Yamanakaら著、J.Antibiotics(1985年)、第38(12)巻、第1738〜1751頁、AU第9526702号(WO95/33753号)、欧州特許第030630号及び米国特許第5,003,073号(これらの内容は、参照してここに組み込まれる)に記載されているような、2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(カルボキシメトキシイミノ)酢酸の活性誘導体の形態での、遊離形での並びに塩形及び/又は溶媒和物形での、例えば、式IVA(式中、R9、R10及びR11は、例えば、H.Yamanakaら著、J.Antibiotics(1985年)、第38(12)巻、第1738〜1751頁、AU第9526702号(WO95/33753号)及び欧州特許第030630号(これらの内容は、参照してここに組み込まれる)の中の対応する基について記載されたような基を示し、R9の意味に於いて、アルキル、シクロアルキル、アルキルアリール、アリール又はアリールアルキル、好ましくは低級アルキル、例えば、tert−ブチルのようなブチル等のアルキルを含み、そしてR10及びR11の意味に於いて、水素、シリル又はアシルを含み、例えば、R10は水素を示し、そしてR11は、水素、シリル又はアシル、例えば、ホルミル、アセチルのようなアルカノイル又はベンゾイルのようなアラルカノイル、好ましくはホルミル又は水素、例えば、水素を示す)の2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(カルボキシメトキシイミノ)酢酸、好ましくは、例えば、N,N−ジメチルアセトアミド溶媒和物の形態でのような溶媒和物形での、式IVの2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)酢酸−S−メルカプトベンゾ−チアゾリルエステルと反応させることができる。
式IVの化合物のN,N−ジメチルアセトアミド溶媒和物は、それを非常に純粋な形、例えば結晶形で得ることができ、それを、例えば、3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸の反応、例えばアシル化に於いてそのまま使用できるので、本発明の方法に於いて特に有用であることが見出された。式IVの化合物のN,N−ジメチルアセトアミド溶媒和物は、2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)酢酸 S−メルカプトベンゾ−チアゾリルエステルを、N,N−ジメチルアセトアミド中に、適当な温度、例えば、室温でのような室温付近で、溶解させることによって得ることができる。ニトリル、例えばアセトニトリル、酢酸エチルのようなエステル、メチルtert−ブチルエーテルのようなエーテル又は水のような非溶媒(anti−solvent)が、反応混合物中に存在していてもよい。N,N−ジメチルアセトアミド溶媒和物の形態での式IVの化合物は、結晶化できる。N,N−ジメチルアセトアミド溶媒和物の量は、限定的ではない。便利には、式Iの化合物の1グラム当たり、例えば、0.5mL〜4mL、好ましくは1mL〜3mL、例えば、1.5mL〜2.5mLのN,N−ジメチルアセトアミドを使用することができる。2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)酢酸−S−メルカプトベンゾ−チアゾリルエステルは、その製造のための反応混合物から直接的に単離することもでき、例えば、2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)酢酸とベンゾチアゾリルジスルフィド及びトリフェニルホスフィンとの反応から、例えば、結晶性N,N−ジメチルアセトアミド溶媒和物の形態で得ることができる。
得られた式IVの結晶性化合物は、例えば、濾別により単離することができる。N,N−ジメチルアセトアミド溶媒和物の形態での式IVの化合物は新規であり、そしてまた本発明の一部を形成する。
他の態様に於いて、本発明は、2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(カルボキシメトキシイミノ)酢酸が、例えば、N,N−ジアセトアミド溶媒和物の形態での、例えば、式IVの、2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)酢酸 S−メルカプトベンゾ−チアゾリルエステル及び例えば、N,N−ジメチルアセトアミド溶媒和物の形態での、例えば、式IVの、2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)酢酸 S−メルカプトベンゾ−チアゾリルエステルである、上記のような方法を提供する。
7−アミノ−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸と2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(カルボキシメトキシイミノ)酢酸との反応は、例えば、H.Yamanakaら著、J.Antibiotics(1985年)、第38(12)巻、第1738〜1751頁、AU第9526702号(WO95/33753号)、欧州特許第030630号及び米国特許第5,003,073号に記載されているような従来の、例えばaに従った、例えば類似の方法で実施することができる。
本発明の好ましい態様に於いて、例えば、トリエチルアミン若しくはトリブチルアミンのような第三級アミン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン(DBN)若しくは1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU)のようなアミジン又はテトラメチルグアニジンのようなグアニジン、好ましくはトリエチルアミンとの塩を含む、アミン塩のような塩の形態での、例えば式IIIの、7−アミノ−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸を、例えば、ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素、酢酸エチル又は酢酸ブチルのようなエステル及びメチルイソブチルケトンのようなケトン、好ましくは酢酸エチルのようなエステルを含む有機溶媒中で、所望により、アルコール、例えばエタノール若しくはメタノール、水又はジメチルホルムアミドのようなアミド、好ましくは水、又は例えば、上記のような個々の溶媒の混合物のような共溶媒の存在下で、例えば、N,N−ジメチルアセトアミド溶媒和物の形態での、例えば、式IVの、2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)酢酸−S−メルカプトベンゾ−チアゾリルエステルのような、反応性誘導体の形態での、2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(カルボキシメトキシイミノ)酢酸と、例えば、約0℃〜約60℃、例えば、0℃〜60℃のような、10℃〜50℃のような、室温より低い、室温付近又は室温より高い適当な温度で、例えば、室温で、反応させることができる。
例えば、アミン、例えば第三級アミンとの塩の形態で、式IAの7−[2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(カルボキシメトキシイミノ)アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸、例えば式Iの化合物を得ることができる。
例えば、式Iの化合物のような、式IAの7−[2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(カルボキシメトキシイミノ)アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸を単離するために、例えば、アミン、重炭酸塩又は水酸化物、例えば、カリウム、ナトリムのような塩基の存在下で、水を反応混合物に添加することができる。形成された相を分離することができる。水相には、例えば、アミン、例えば第三級アミンとの塩の形態で、式Iの化合物が含有されているであろう。この水性混合物は、例えば、1.5〜3、例えば2〜2.5のpHを得るために、例えば、酸、例えば無機酸、例えばリン酸を添加することによって酸性にすることができ、所望により、有機溶媒、例えば、前記のような溶媒、好ましくは酢酸エチルを添加することができ、水相と有機相とを分離することができる。この有機相には、遊離形での、例えば式IAの7−[2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(カルボキシメトキシイミノ)アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸、例えば、式Iの化合物が含有されているであろう。例えば、前記のように、水素以外である全てのR7及びR11は、7−[2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(カルボキシメトキシイミノ)アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸(但し、チアゾリル環及び/又は4位のカルボキシル基内のアミノ基は、遊離であってよい)、例えば、式Iの化合物を得るために、適当にして、例えば、従来のようにして分解することができる。
工程bは下記のように実施することができる。
遊離形又は塩形での、例えば式IA(式中、R7、R9、R10及びR11は、前記定義された通りである)の7−[2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(カルボキシメトキシイミノ)アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸、例えば式Iの7−[2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(ブトキシカルボニルメトキシイミノ)アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸を、式VI(式中、R1、R2及びR3は前記定義された通りであり、例えば、R1、R2及びR3はお互いに独立に、水素、アルキル又はシクロアルキル、、アラルキル、アリール又はアルキルアリール、例えば、水素、アルキル、シクロアルキルのような、水素、アルキル、シクロアルキル又はアラルキルを示す。好ましくは、R1、R2及びR3はそれぞれ、シクロアルキル若しくはアルキル、好ましくは、例えばエチルのような低級アルキルを示す。又はR1及びR2はアルキル若しくはシクロアルキル、好ましくはシクロアルキルを示し、R3は水素を示すか又はR1及びR2は水素を示し、R3はアルキル若しくはシクロアルキル、好ましくは(C1−12)アルキルのようなアルキルを示す)のアミンと、例えば、7−[2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(カルボキシメトキシイミノ)アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸の1当量当たり、約、例えば1〜3、好ましくは1〜2当量の式VIのアミンを使用して、例えば、エステル、例えば酢酸エチル又は酢酸ブチルのような酢酸エステル、ケトン、例えばメチルイソブチルケトンのようなジアルキルケトン及び塩素化アルカン、例えばジクロロメタンのような塩素化炭化水素を含む有機溶媒の存在下で、所望により、アルコール、例えばメタノール、エタノール及びイソプロパノール又は水のような共溶媒の存在下で、反応させることができる。適当な反応温度には、約0℃から、例えば、反応条件下で、使用される溶媒の沸点までのような、室温より低い、室温付近又は室温より高い温度、好ましくは、例えば、ジクロロメタンが溶媒として使用される場合には、約0℃から、反応混合物中に使用される、ジクロロメタンを含む溶媒(混合物)の沸点まで、例えば、10℃〜50℃が含まれる。
本明細書に於いて他の方法で定義しない限り、アルキルには、(C1−22)アルキル、例えば(C1−12)アルキルのような(C1−18)アルキル、例えば(C1−10)アルキル、例えば(C1−6)アルキルのような(C1−8)アルキル、例えば(C1−4)アルキルが含まれる。低級アルキルには、(C1−6)アルキル、例えば(C1−5)アルキル、例えば(C1−4)アルキルが含まれる。シクロアルキルには、(C4−7)シクロアルキル、例えば、(C5−6)シクロアルキルのような(C3−8)シクロアルキルが含まれる。アリールには、(C6−12)アリールのような(C5−18)アリール、好ましくはフェニル、ナフチル、例えばフェニルが含まれる。シリルには、シリル保護基、例えば、トリアルキルシリル、例えばトリメチルシリルのような従来のシリル保護基が含まれる。離脱基には、例えば、シリル基を含む、例えば、アシル化反応の間に容易に分解させることができる基が含まれる。アシル基には、ホルミル、アルカノイル、アラルカノイル、アロイル及びアルキルアロイルのような(C1−24)アシル、好ましくはホルミルが含まれる。
例えば、式IA(式中、R7、R9、R10及びR11は、前記定義された通りである)の7−[2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(カルボキシメトキシイミノ)アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸、例えば式Iの7−[2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(ブトキシカルボニルメトキシイミノ)アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸と式VI(式中、R1、R2及びR3は前記定義された通りである)のアミンとの結晶性塩は、例えば適当に、例えば濾過により、反応混合物から単離することができる。結晶化の開始及び完結は、例えば、そのアミン塩を得るための反応のために使用した溶媒のような、前記のような溶媒で反応混合物を希釈することによって及び/又は例えば反応工程bに於いて共溶媒、例えばアルコールを使用した場合には、適当ならばこの共溶媒を留去することによって、改良することができる。
式Iのもののような、例えば、式IA(式中、R7、R9、R10及びR11は、前記定義された通りである)の7−[2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(カルボキシメトキシイミノ)アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸と、式VI(式中、R1、R2及びR3は前記定義された通りである)のアミンとの結晶性塩は、これは高純度で得ることができることが見出されたので、最終生成物、例えば、セフィキシムの純度を改良することができる。式IAの化合物と式VIのアミンとの結晶性塩は、新規であり、そしてまた本発明の一部を形成する。
他の態様に於いて、本発明は、結晶形での、式Iのもののような、式IA(式中、R7、R9、R10及びR11は、前記定義された通りである)の化合物と、式VI(式中、R1、R2及びR3は前記定義された通りである)のアミン、例えば、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン又はtert−オクチルアミンとの塩を提供する。
式Iのもののような、例えば、式IAの化合物の7−[2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸と、式VIのアミンとの結晶性塩はまた、例えば、式VIのアミンの存在下で、例えば、反応工程aで製造された7−[2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(カルボキシメトキシイミノ)アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸を単離することなく、反応工程aで得られた反応混合物から直接得ることもできる。
式Iのもののような、例えば、式IA(式中、R7、R9、R10及びR11は、前記定義された通りである)の7−[2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(カルボキシメトキシイミノ)アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸と、式VIのアミンとの結晶性塩は、例えば、酸性試薬、例えば無機酸又は有機酸の存在下で、遊離形の、式Iのもののような、非常に高純度の、7−[2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(カルボキシメトキシイミノ)アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸(式中、R7、R9、R10及びR11は、前記定義された通りである)に、変化させることができる。例えば、前記のように、水素以外である全てのR7及び/又はR11は、7−[2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(カルボキシメトキシイミノ)アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸(但し、チアゾリル環及び/又は環系の4位のカルボキシル基内のアミノ基は、遊離であってよい)を得るために、例えば、式Iの化合物を得るために、例えば、通常のようにして除去することができる。
工程cは、以下の様に行うことができる:
例えば遊離形態または塩の形態(例えば反応段階bで得ることができる例えば式VIのアミンとの塩の形態であるアミン塩の形態など)である式Iなどの、例えば式1A(式中R7、R9、R10、およびR11は前述の定義の通り)である7−[2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(カルボキシメトキシイミノ)アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸から、式:
例えば遊離形態または塩の形態(例えば反応段階bで得ることができる例えば式VIのアミンとの塩の形態であるアミン塩の形態など)である式Iなどの、例えば式1A(式中R7、R9、R10、およびR11は前述の定義の通り)である7−[2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(カルボキシメトキシイミノ)アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸から、式:
例えば前述のような水素以外の任意のR7および/またはR11は、除去して式IIAの化合物を得ることができ、これは、例えば式IIの化合物の、チアゾリル環のアミン基および/または環構造の4位のカルボン酸が遊離したものでもよく、例えば硫酸処理の間に、適当であれば例えば保護基の切断を促進できるギ酸および/または酢酸および/または水の存在下で;または適当な方法、例えば従来方法によって行うことができる。
式IIAの化合物(R7、R10およびR11は前述の通りであり、例えば式IIの化合物)の硫酸付加塩の結晶の形態(例えば、一水和物などの水和物の形態)のものは、結晶化することができ;非溶媒(例えば、アセトニトリルなどのニトリル)を反応混合物に加えることで結晶化を促進することができる。式IIのセフィキシムの硫酸付加塩は、一水和物の形態で得ることができ、これは例えば乾燥によって脱水することができる。式IIのセフィキシムの硫酸付加塩で含水量が2%未満、例えば1.3%以下のものは、例えば減圧乾燥することで得ることができる。乾燥した式IIのセフィキシムの硫酸付加塩を、例えば通常の大気水分にさらすと、大気水分を吸収することができ、含水量が例えば3.4〜3.6%程度の式IIのセフィキシムの硫酸付加塩が得られ、これはセフィキシムの硫酸付加塩の一水和物の形態の理論的含水量、すなわち3.16%、に近い。
式IIのセフィキシムなどの式IIAのセフィキシムの結晶性塩で、一水和物の形態中に硫酸を含むものは、意外にも、反応工程cにおいて容易に分離可能な形態で得ることができ、意外にも高純度、例えば改良された純度のセフィキシムを本発明による方法で得ることができる。硫酸を伴う式IIAのセフィキシムの結晶性塩(例えば式IIのセフィキシム)で例えば一水和物のものは、新規性があり、これも本発明の一部を形成している。
他の態様では、本発明は、例えば溶媒和物の形態(例えば、一水和物などの水和物など)の式IIAの化合物の硫酸付加塩を提供し、ここでR7、R10、およびR11は前述の定義の通りであり、例えば式IIのセフィキシムの硫酸付加塩である。
工程dは、以下の様に行うことができる:
式IIAの化合物の硫酸付加塩(R9、R10、およびR11は前述の定義の通り、例えば式IIの化合物の硫酸付加塩)の、例えば溶媒和物(水和物など)の形態(例えば三水和物)の式IIのセフィキシムへの転換は、例えば、塩基(例えばアンモニア)、炭酸塩(例えばナトリウムまたはカリウム)、炭酸水素塩(例えばナトリウムまたはカリウム)、水酸化物(例えばナトリウムまたはカリウム)の例えば溶液(例えば水)中の存在下における、化合物の酸付加塩を遊離形態の化合物へ転換する従来の転換反応のように、例えば行うことができる。式IIAの化合物(例えば式IIのセフィキシム)の二ナトリウム塩、二カリウム塩、または二アンモニウム塩を得ることができる。式IIの化合物などの式IIAの化合物は、例えば適当な酸(例えば従来法のように)の添加により、さらに希望であればケトン(例えばアセトン)またはアルコール(例えばエタノール)などの有機溶媒の存在下で、例えば溶媒和物(例えば、三水和物などの水和物)の形態で結晶化することができる。例えば三水和物の形態の式IIAの化合物(例えば式IIのセフィキシム)は、硫酸付加塩の形態(例えば水和物の形態)の例えば式IIAの化合物(例えば式IIのセフィキシム)を含む反応混合物を、例えば反応混合物中に存在する硫酸の中和(例えば適当な塩基(例えば従来法のように)の添加によって)により、直接得ることもできる。
式IIAの化合物の硫酸付加塩(R9、R10、およびR11は前述の定義の通り、例えば式IIの化合物の硫酸付加塩)の、例えば溶媒和物(水和物など)の形態(例えば三水和物)の式IIのセフィキシムへの転換は、例えば、塩基(例えばアンモニア)、炭酸塩(例えばナトリウムまたはカリウム)、炭酸水素塩(例えばナトリウムまたはカリウム)、水酸化物(例えばナトリウムまたはカリウム)の例えば溶液(例えば水)中の存在下における、化合物の酸付加塩を遊離形態の化合物へ転換する従来の転換反応のように、例えば行うことができる。式IIAの化合物(例えば式IIのセフィキシム)の二ナトリウム塩、二カリウム塩、または二アンモニウム塩を得ることができる。式IIの化合物などの式IIAの化合物は、例えば適当な酸(例えば従来法のように)の添加により、さらに希望であればケトン(例えばアセトン)またはアルコール(例えばエタノール)などの有機溶媒の存在下で、例えば溶媒和物(例えば、三水和物などの水和物)の形態で結晶化することができる。例えば三水和物の形態の式IIAの化合物(例えば式IIのセフィキシム)は、硫酸付加塩の形態(例えば水和物の形態)の例えば式IIAの化合物(例えば式IIのセフィキシム)を含む反応混合物を、例えば反応混合物中に存在する硫酸の中和(例えば適当な塩基(例えば従来法のように)の添加によって)により、直接得ることもできる。
式IIAの化合物(R7、R10、およびR11は前述の通り)から、水素以外の任意のR7、R10、およびR11を除去することで、チアゾリル環および/または環構造の4位のカルボキシル基が遊離したものである式IIAの化合物(例えば式IIAの化合物)を、式IIAの化合物(例えば式IIの化合物)の硫酸付加塩の遊離の形態(例えば溶媒和物の形態)の式IIの化合物への転換の前か、この転換の後かのいずれかに、例えば従来方法に従って得ることができる。
N,N−ジメチルアセトアミド溶媒和物の形態の2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)酢酸S−メルカプト−ベンゾチアゾリルエステル;および式IAの7−[2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(カルボキシメトキシイミノ)アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸(R7、R9、R10、およびR11は前述の定義の通り)と式IVのアミン(R1、R2、およびR3は前述の通り)との結晶性塩;および式IIAの化合物の硫酸付加塩(R7、R10、およびR11は請求項1の定義の通り)は、式IIのセフィキシムの製造工程において有用な化合物であるが、その理由は、これらの化合物はそれぞれ高い精製効果を示すことができ、さらにこれらの化合物はそれぞれ本発明による方法の最終生成物セフィキシムの純度に貢献するからである。本発明の方法によると、セフィキシムを非常に高い純度で得ることができ、本発明による方法は、(例えば不純物を含む)セフィキシムの精製のために有用である。
他の態様では、本発明は、N,N−ジメチルアセトアミド溶媒和物の形態の2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)酢酸S−メルカプト−ベンゾチアゾリルエステル;および式IAの7−[2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(カルボキシメトキシイミノ)アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸(R7、R9、R10、およびR11は請求項1の定義の通り)と式IVのアミン(R1、R2、およびR3は前述の通り)との結晶性塩;および式IIAの化合物の硫酸付加塩(R7、R10、およびR11は請求項1の定義の通り)の、式IIのセフィキシムの製造方法における使用法を提供する。
他の態様では、本発明は、式:
他の態様では、本発明は式:
以下の実施例は、本発明を説明することができるが、本発明の範囲を限定することはなく、記載のすべての温度は℃を単位としている。
N,N−ジメチルアセトアミド溶媒和物の形態の2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)酢酸−S−メルカプトベンズチアゾリルエステル
2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)酢酸−S−メルカプト−ベンズチアゾリルエステル(HPLC面積の96.9%の純度)100gを、N,N−ジメチルアセトアミド200mlに溶解する。N,N−ジメチルアセトアミド溶媒和物の形態の2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)酢酸−S−メルカプトベンズチアゾリルエステルが結晶化し、沈殿物をろ過により収集し、アセトニトリルで洗浄して、乾燥する。N,N−ジメチルアセトアミド溶媒和物の形態の2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)酢酸−S−メルカプトベンズチアゾリルエステルの結晶が得られる。
収量:75.3g
HPLC測定による純度:面積の99.2%
融点(分解温度):115〜125℃
2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)酢酸−S−メルカプト−ベンズチアゾリルエステル(HPLC面積の96.9%の純度)100gを、N,N−ジメチルアセトアミド200mlに溶解する。N,N−ジメチルアセトアミド溶媒和物の形態の2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)酢酸−S−メルカプトベンズチアゾリルエステルが結晶化し、沈殿物をろ過により収集し、アセトニトリルで洗浄して、乾燥する。N,N−ジメチルアセトアミド溶媒和物の形態の2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)酢酸−S−メルカプトベンズチアゾリルエステルの結晶が得られる。
収量:75.3g
HPLC測定による純度:面積の99.2%
融点(分解温度):115〜125℃
tert−オクチルアミン(2−アミノ−2,4,4−トリメチルペンタン)の塩の形態の7−[2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸
7−アミノ−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸15gを、酢酸エチル300mlに懸濁する。N,N−ジメチルアセトアミドの溶媒和物の形態の2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)酢酸−S−メルカプトベンズチアゾリルエステル40gを水30mlに溶解したものを、反応混合物に加える。トリエチルアミン8gを酢酸エチル30mlに溶解したものを滴下して反応混合物に約1時間以内に加える。この反応混合物を約16時間室温で撹拌して、水300mlを加える。形成する相を分離する。水相に酢酸エチル200mlを撹拌しながら加える。得られる混合物のpHを、約70〜80gの75%リン酸を加えることで約2.2に調整する。相分離させ、その水相を酢酸エチル200mlで抽出する。
7−アミノ−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸15gを、酢酸エチル300mlに懸濁する。N,N−ジメチルアセトアミドの溶媒和物の形態の2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)酢酸−S−メルカプトベンズチアゾリルエステル40gを水30mlに溶解したものを、反応混合物に加える。トリエチルアミン8gを酢酸エチル30mlに溶解したものを滴下して反応混合物に約1時間以内に加える。この反応混合物を約16時間室温で撹拌して、水300mlを加える。形成する相を分離する。水相に酢酸エチル200mlを撹拌しながら加える。得られる混合物のpHを、約70〜80gの75%リン酸を加えることで約2.2に調整する。相分離させ、その水相を酢酸エチル200mlで抽出する。
酢酸エチル相を合わせたものに、tert−オクチルアミン12gを酢酸エチル50mlに溶解したものを、撹拌しながら約30分以内で加える。tert−オクチルアミンの塩の形態の7−[2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸が結晶化して、その沈殿物をろ過により収集して、乾燥する。tert−オクチルアミンの塩の形態の7−[2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸の結晶が得られる。
1HNMR(MeOH−d4):以下の実施例5の通り。
1HNMR(MeOH−d4):以下の実施例5の通り。
トリエチルアミンの塩の形態の7−[2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸
7−[2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸10gを酢酸エチル250mlに溶解したものに、メタノール約15mlを撹拌しながら加えて処理する。得られた溶液に、トリエチルアミン2.1gを酢酸エチル20mlに溶解したものを20分以内で滴下して加えて処理する。トリエチルアミンの塩の形態の7−[2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸が結晶化して、これをろ過により集めて、酢酸エチルで洗浄し、乾燥する。トリエチルアミンの塩の形態の7−[2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−
(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸の結晶が得られる。
融点:200℃から分解
1HNMR(MeOH−d4):7.08(dd,J=11.2および17.6Hz,1H);6.92(s,1H);5.84(d,1H);5.45(d,1H);5.22(d,1H);5.17(d,1H);4.66(s,2H);3.73および3.59(AB,d,J=17.5Hz,1H);3.19(q,2H);1.48(s,9H);1.30(t,3H)。
7−[2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸10gを酢酸エチル250mlに溶解したものに、メタノール約15mlを撹拌しながら加えて処理する。得られた溶液に、トリエチルアミン2.1gを酢酸エチル20mlに溶解したものを20分以内で滴下して加えて処理する。トリエチルアミンの塩の形態の7−[2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸が結晶化して、これをろ過により集めて、酢酸エチルで洗浄し、乾燥する。トリエチルアミンの塩の形態の7−[2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−
(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸の結晶が得られる。
融点:200℃から分解
1HNMR(MeOH−d4):7.08(dd,J=11.2および17.6Hz,1H);6.92(s,1H);5.84(d,1H);5.45(d,1H);5.22(d,1H);5.17(d,1H);4.66(s,2H);3.73および3.59(AB,d,J=17.5Hz,1H);3.19(q,2H);1.48(s,9H);1.30(t,3H)。
ジシクロヘキシルアミンの塩の形態の7−[2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸
7−[2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸5.1gを、酢酸エチル50mlとエタノール5mlと水0.25mlとの混合物に35℃で溶解する。ジシクロヘキシルアミン2mlを撹拌しながら加え、反応混合物に種結晶を加える。ジシクロヘキシルアミンの塩の形態の7−[2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸が結晶化し、沈殿物をろ過により集めて、酢酸エチルで洗浄し、乾燥する。ジシクロヘキシルアミンの塩の形態の7−[2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸の結晶が得られる。
1HNMR(MeOH−d4):7.02(dd,J=11.2および17.7Hz,1H);6.92(s,1H);5.79(d,1H);5.31(d,1H);5.12(d,1H);5.10(d,1H);4.65(s,2H);3.65および3.54(AB,d,J=17.3Hz,1H);3.21〜3.14(m,2H);2.05(m,4H);1.8(m,4H);1.6(m,2H);1.48(s,9H);1.2〜1.4(m,10H)。
7−[2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸5.1gを、酢酸エチル50mlとエタノール5mlと水0.25mlとの混合物に35℃で溶解する。ジシクロヘキシルアミン2mlを撹拌しながら加え、反応混合物に種結晶を加える。ジシクロヘキシルアミンの塩の形態の7−[2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸が結晶化し、沈殿物をろ過により集めて、酢酸エチルで洗浄し、乾燥する。ジシクロヘキシルアミンの塩の形態の7−[2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸の結晶が得られる。
1HNMR(MeOH−d4):7.02(dd,J=11.2および17.7Hz,1H);6.92(s,1H);5.79(d,1H);5.31(d,1H);5.12(d,1H);5.10(d,1H);4.65(s,2H);3.65および3.54(AB,d,J=17.3Hz,1H);3.21〜3.14(m,2H);2.05(m,4H);1.8(m,4H);1.6(m,2H);1.48(s,9H);1.2〜1.4(m,10H)。
tert−オクチルアミンの塩の形態の7−[2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸
7−[2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸5.1gを、酢酸エチル50mlとエタノール10mlと水1mlの混合物に溶解する。得られた溶液を35℃に加熱して、種結晶を加える。tert−オクチルアミン1.7mlを撹拌しながら加える。tert−オクチルアミンの塩の形態の7−[2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸が結晶化して、これをろ過して収集し、酢酸エチルで洗浄して、乾燥する。
7−[2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸5.1gを、酢酸エチル50mlとエタノール10mlと水1mlの混合物に溶解する。得られた溶液を35℃に加熱して、種結晶を加える。tert−オクチルアミン1.7mlを撹拌しながら加える。tert−オクチルアミンの塩の形態の7−[2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸が結晶化して、これをろ過して収集し、酢酸エチルで洗浄して、乾燥する。
tert−オクチルアミンの塩の形態の7−[2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸の結晶が得られる。
1HNMR(MeOH−d4):7.02(dd,J=11.2および17.7Hz,1H);6.92(s,1H);5.79(d,1H);5.32(d,1H);5.13(d,1H);5.11(d,1H);4.65(s,2H);3.66および3.55(AB,d,J=17.3Hz,1H);1.66(s,2H);1.49(s,9H);1.43(s,6H);1.06(s,9H)。
1HNMR(MeOH−d4):7.02(dd,J=11.2および17.7Hz,1H);6.92(s,1H);5.79(d,1H);5.32(d,1H);5.13(d,1H);5.11(d,1H);4.65(s,2H);3.66および3.55(AB,d,J=17.3Hz,1H);1.66(s,2H);1.49(s,9H);1.43(s,6H);1.06(s,9H)。
tert−オクチルアミンの塩の形態の7−[2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸(アシル化反応混合物から直接得る)
7−アミノ−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸20gを室温でジクロロメタン200mlに懸濁する。2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)酢酸−S−メルカプトベンゾチアゾリルエステル45gと、水4mlと、トリエチルアミン10gとを反応混合物に加え、その混合物を約30〜35℃で還流しながら加熱する。約3.5時間以内にほぼ透明の溶液が得られる。メタノール5mlを加えて、混合物をろ過する。ろ液を約35℃まで加熱して、tert−オクチルアミン22gをジクロロメタン100mlに溶解した溶液を加える。種結晶を加えた後に結晶化が開始する。溶媒約100mlを留去して、同時にジクロロメタン約200mlを加える。得られた懸濁液を−10℃まで冷却する。tert−オクチルアミンの塩の形態の7−[2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸が沈殿し、これをろ過により収集し、冷却した(−20℃)ジクロロメタンで洗浄し、乾燥する。
7−アミノ−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸20gを室温でジクロロメタン200mlに懸濁する。2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)酢酸−S−メルカプトベンゾチアゾリルエステル45gと、水4mlと、トリエチルアミン10gとを反応混合物に加え、その混合物を約30〜35℃で還流しながら加熱する。約3.5時間以内にほぼ透明の溶液が得られる。メタノール5mlを加えて、混合物をろ過する。ろ液を約35℃まで加熱して、tert−オクチルアミン22gをジクロロメタン100mlに溶解した溶液を加える。種結晶を加えた後に結晶化が開始する。溶媒約100mlを留去して、同時にジクロロメタン約200mlを加える。得られた懸濁液を−10℃まで冷却する。tert−オクチルアミンの塩の形態の7−[2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸が沈殿し、これをろ過により収集し、冷却した(−20℃)ジクロロメタンで洗浄し、乾燥する。
tert−オクチルアミンの塩の形態の7−[2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸の結晶が得られる。
融点:190℃(分解)
副産物の含有率:0.23%
遊離セフィキシムの含有率:0.03%
1HNMR(MeOH−d4):実施例5に記載の通り。
融点:190℃(分解)
副産物の含有率:0.23%
遊離セフィキシムの含有率:0.03%
1HNMR(MeOH−d4):実施例5に記載の通り。
トリエチルアミンの塩の形態の7−[2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸(アシル化反応混合物から直接得る)
7−アミノ−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸10gを、ジクロロメタン100mlに懸濁して、得られた懸濁液を0℃に冷却する。水10mlを加えて、さらにトリエチルアミン10gを滴下しながら反応混合物に加える。反応混合物の温度を約20℃に調節し、2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)酢酸−S−メルカプトベンゾチアゾリルエステル22gを加える。この反応混合物をさらに室温で3時間撹拌する。トリエチルアミンの塩の形態の7−[2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸が沈殿し、これをろ過により収集し、ジクロロメタン100ml中で撹拌して、ろ過により収集して、乾燥する。
7−アミノ−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸10gを、ジクロロメタン100mlに懸濁して、得られた懸濁液を0℃に冷却する。水10mlを加えて、さらにトリエチルアミン10gを滴下しながら反応混合物に加える。反応混合物の温度を約20℃に調節し、2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)酢酸−S−メルカプトベンゾチアゾリルエステル22gを加える。この反応混合物をさらに室温で3時間撹拌する。トリエチルアミンの塩の形態の7−[2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸が沈殿し、これをろ過により収集し、ジクロロメタン100ml中で撹拌して、ろ過により収集して、乾燥する。
トリエチルアミンの塩の形態の7−[2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸の結晶が得られる。
1HNMR(MeOH−d4):実施例3に記載の通り。
1HNMR(MeOH−d4):実施例3に記載の通り。
(参照例)
7−[2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸
トリエチルアミン0.982kgと、2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)酢酸−S−メルカプトベンゾチアゾリルエステル2.56kgを、7−アミノ−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸1.044kgと酢酸エチル25.4lと水0.94lとメタノール2.4lの混合物に加え、撹拌しながら10℃に冷却する。得られた反応混合物を、2℃まで冷却して、20時間撹拌する。透明な溶液が得られ、これと水23.4lを混合して、さらに20分間撹拌する。この反応溶液を20℃に加熱し、3.5Nの塩酸を加えて、pHを約2.0〜2.3の間に調整する。形成する層を分離し、その水相を酢酸エチルで抽出する。活性炭0.234kgを、酢酸エチル相を合わせたものに撹拌しながら加えて、活性炭をろ過により除去する。水23.4lをろ液に加え、5N水酸化ナトリウム溶液約0.93lを加えてpHを8.0に調整する。相分離させて、その有機相を水で抽出する。混合物中に残留する酢酸エチルを蒸発させて除去する。水相に活性炭0.053kgを撹拌しながら加え、活性炭をろ過して取り除く。反応混合物に6N塩酸を加えて、pHを約2.3に調整する。この懸濁液を5℃に冷却し、その温度で30分間撹拌する。7−[2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸が沈殿し、これを遠心分離で分離して、水で洗浄し、乾燥する。固体の7−[2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸が得られる。
HPLCによる含有率:85.9%;H2O:4.3%;遊離セフィキシム:1.6%
HPLCの面積%による純度:92.84%。
7−[2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸
トリエチルアミン0.982kgと、2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)酢酸−S−メルカプトベンゾチアゾリルエステル2.56kgを、7−アミノ−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸1.044kgと酢酸エチル25.4lと水0.94lとメタノール2.4lの混合物に加え、撹拌しながら10℃に冷却する。得られた反応混合物を、2℃まで冷却して、20時間撹拌する。透明な溶液が得られ、これと水23.4lを混合して、さらに20分間撹拌する。この反応溶液を20℃に加熱し、3.5Nの塩酸を加えて、pHを約2.0〜2.3の間に調整する。形成する層を分離し、その水相を酢酸エチルで抽出する。活性炭0.234kgを、酢酸エチル相を合わせたものに撹拌しながら加えて、活性炭をろ過により除去する。水23.4lをろ液に加え、5N水酸化ナトリウム溶液約0.93lを加えてpHを8.0に調整する。相分離させて、その有機相を水で抽出する。混合物中に残留する酢酸エチルを蒸発させて除去する。水相に活性炭0.053kgを撹拌しながら加え、活性炭をろ過して取り除く。反応混合物に6N塩酸を加えて、pHを約2.3に調整する。この懸濁液を5℃に冷却し、その温度で30分間撹拌する。7−[2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸が沈殿し、これを遠心分離で分離して、水で洗浄し、乾燥する。固体の7−[2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸が得られる。
HPLCによる含有率:85.9%;H2O:4.3%;遊離セフィキシム:1.6%
HPLCの面積%による純度:92.84%。
一水和物の形態の7−[2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸の硫酸付加塩
7−[2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸40gと、ギ酸40mlと、アセトニトリル400mlとの混合物に、95%H2SO412mlを室温で加える。一水和物の形態の7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸の硫酸付加塩が結晶化し、これをろ過により収集し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥する。
7−[2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸40gと、ギ酸40mlと、アセトニトリル400mlとの混合物に、95%H2SO412mlを室温で加える。一水和物の形態の7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸の硫酸付加塩が結晶化し、これをろ過により収集し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥する。
一水和物の形態の7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸の硫酸付加塩の結晶が得られる。
セフィキシム含有率:76.3%(HPLC)
H2SO4含有率:19.0%(イオンクロマトグラフィー)
アセトニトリル含有率:0.84%(GC)
含水率:1.3%(KF)
乾燥後に得る一水和物の形態の7−[2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボンの一部を、終夜空気中で平衡させる。含水率:3.4%(KF)。
セフィキシム含有率:76.3%(HPLC)
H2SO4含有率:19.0%(イオンクロマトグラフィー)
アセトニトリル含有率:0.84%(GC)
含水率:1.3%(KF)
乾燥後に得る一水和物の形態の7−[2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボンの一部を、終夜空気中で平衡させる。含水率:3.4%(KF)。
一水和物の形態の7−[2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸の硫酸付加塩
tert−オクチルアミンの塩の形態の7−[2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸20gと、ギ酸20mlと、アセトニトリル200mlとの溶液に、95%H2SO48mlを滴下しながら5分以内で加え、この混合物に種結晶を加えて、室温ついで氷浴中で撹拌する。一水和物の形態の7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸の硫酸付加塩が結晶化し、これをろ過により収集し、アセトニトリルで洗浄して、乾燥する。
tert−オクチルアミンの塩の形態の7−[2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸20gと、ギ酸20mlと、アセトニトリル200mlとの溶液に、95%H2SO48mlを滴下しながら5分以内で加え、この混合物に種結晶を加えて、室温ついで氷浴中で撹拌する。一水和物の形態の7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸の硫酸付加塩が結晶化し、これをろ過により収集し、アセトニトリルで洗浄して、乾燥する。
一水和物の形態の7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸の硫酸付加塩の結晶が得られる。
純度(HPLC):99%(HPLC面積の%)
セフィキシム含有率:75.7%(HPLC)
H2SO4含有率:18.6%(イオンクロマトグラフィー)
アセトニトリル含有率:1.8%(GC)
含水率:1.9%(KF)。
純度(HPLC):99%(HPLC面積の%)
セフィキシム含有率:75.7%(HPLC)
H2SO4含有率:18.6%(イオンクロマトグラフィー)
アセトニトリル含有率:1.8%(GC)
含水率:1.9%(KF)。
一水和物の形態の硫酸付加塩からのセフィキシムの製造
一水和物の形態の7−[2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸の硫酸付加塩14.87gを、水148mlに懸濁し、希アンモニアを加えてpH6.0に調整し、活性炭2.97gを加え、この反応混合物を室温で撹拌して、活性炭をろ過して取り除く。ろ液を水で希釈し全量を約600mlにして、エタノール300mlと混合し、28℃まで加熱する。6NのHClを加えてpHを約3.5に調整する。種結晶を加える。
一水和物の形態の7−[2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)アセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸の硫酸付加塩14.87gを、水148mlに懸濁し、希アンモニアを加えてpH6.0に調整し、活性炭2.97gを加え、この反応混合物を室温で撹拌して、活性炭をろ過して取り除く。ろ液を水で希釈し全量を約600mlにして、エタノール300mlと混合し、28℃まで加熱する。6NのHClを加えてpHを約3.5に調整する。種結晶を加える。
三水和物の形態のセフィキシムが結晶化する。得られた懸濁液を、室温ついで氷浴中で撹拌する。三水和物の形態のセフィキシム結晶をろ過により収集し、水で洗浄して、乾燥する。三水和物の形態のセフィキシムの結晶が得られる。
純度(HPLC):HPLCの面積%で99.4%。
純度(HPLC):HPLCの面積%で99.4%。
Claims (9)
- 式Iの7―[2―(アミノチアゾール―4―イル)―2―(tert―ブトキシカルボニルメトキシイミノ)アセトアミド]―3―ビニル―3―セフェム―4―カルボン酸と、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン又はtert―オクチルアミンとの塩である、請求項1又は2に記載の塩。
- 式IIのセフィキシムの製造方法における、請求項1に定義の式IA(式中、R7、R9、R10及びR11は請求項1で定義したとおりである)の7―[2―(アミノチアゾール―4―イル)―2―(カルボキシメトキシイミノ)アセトアミド]―3―ビニル―3―セフェム―4―カルボン酸と、請求項1に定義の式VI(式中、R1、R2及びR3は請求項1で定義とたとおりである)のアミンとの結晶性塩の使用。
- 式IIのセフィキシムの製造方法における、請求項1に定義の式IIA(式中、R7、R10及びR11は請求項1で定義したとおりである)の化合物の硫酸付加塩の使用。
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