KR20000070275A - 정제 방법 - Google Patents
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Abstract
N,N-디아세트아미드 용매화물 형태의 결정성 2-(아미노티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트산-S-머캅토벤조-티아졸릴에스테르 ; 7-[2-(아미노티아졸-4-일)-2-(카복시메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산의 화학식 N(R1)(R2)(R3) (R1, R2및 R3는 다양한 의미를 갖는다)의 아민과의 결정성 염 ; 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(카복시메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산의 결정성 황산 부가염 ; 및
이들 염의 예를 들어 3수화물 형태의 세픽심 제조에 있어서의 용도.
Description
선행기술에 따르면, 세픽심은 하기 화학식 3A의 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카복실산 (예 : 하기 화학식 3의 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카복실산) 을 하기 화학식 4A의 2-(아미노티아졸-4-일)-2-(카복시메톡시이미노)아세트산 (예 : 하기 화학식 4의 2-(아미노티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트산-S-머캅토벤조-티아졸릴에스테르)과, 예를 들면 반응성(reactive) 형태로 반응시켜 하기 화학식 1A 의 7-[2-(아미노티아졸-4-일)-2-(카복시메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산 (예 : 하기 화학식 1의 7-[2-(아미노티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산)을 수득하고, R9그룹, 예를 들면 t-부틸 및 수소가 아닌 R7및/또는 R11이 존재한다면 이들을 분해·제거함으로써 예컨대 화학식 2의 세픽심을, 예를 들어 3수화물 형태로서 수득함으로써 제조할 수 있다.
상기식에서
R5및 R6은 수소 또는 이탈기를 나타내고,
R7은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알킬아릴, 아릴 또는 아릴알킬을 나타내며,
R9는 알킬, 사이클로알킬, 알킬아릴, 아릴 또는 아릴알킬을 나타내고,
R10및 R11은 수소, 실릴 또는 아실을 나타내며,
선행기술의 방법은 단점을 가질 수 있다.
화학식 1A(예 : 화학식 1)의 화합물은 무정형으로 수득될 수 있다. 이것의 높은 용해도 때문에 일반적으로 낮은 용해 효과를 가지는 에테르와 같은 용매가 이것의 분리를 위해서 사용되어야 한다는 것이 밝혀졌고(참조 : EP 030 630 실시예 53), 따라서 화학식 1A(예 : 화학식 1)의 화합물 외에 분리·제거해야 하는, 원치 않는 부산물이 침전될 수 있다. 화학식 1A(예 : 화학식 1)의 화합물의 유리산 형태로의 분리는 또한 물로써 달성될 수 있지만 물의 제거는 후속 건조 과정에 어려움을 야기시킨다.
세픽심을 얻기 위하여 산성 조건하에서 화학식 1A(예 : 화학식 1)의 화합물의 보호기를 제거하는 것은 H. Yamanaka 등의 문헌 [J. Antibiotics 1985, 38(12), pp. 1738~1751] (수득률 34.1%) 및 AU 9526702 (WO 95/33753) 에 기술된 바와 같이 크로마토그래피를 통한 정제가 수행되어야 한다는 어려움이 있을 수 있다. EP 030 630 실시예 168 에 따르면, 세픽심은 일반적으로 낮은 용해 효과를 가지는 디이소프로필에테르를 가하여 보호기를 분해·제거한 뒤에 침전되고, 따라서 원치 않는 부산물이 함께 침전될 수 있다.
본 발명은 세픽심(cefixime)의 정제 방법에 관한 것이다.
하기 화학식 2의 세픽심은, 예를 들면 3수화물 형태에서 뛰어난 항균 특성 및 높은 β-락타메이스(lactamase) 안정성을 갖는 경구투여 가능한 최신 세팔로스포린 항생제이다(참조 : H. Yamanaka et al., J. Antibiotics (1985), 38(12), pp. 1738~1751).
본 발명에 따라, 놀랍게도 매우 순수한 형태의 세픽심의 신규 제조방법이 밝혀졌다. 본 발명에 따른 방법은 예컨대 결정성 형태의 화학식 1, 2 및 임의로 4 의 화합물과 같은 중간체의 생성에 의해 선행기술의 단점을 피할 수 있으며, 이는 최종 생성물인 세픽심의 순도를 높일 수 있다.
한 일면으로서 본 발명은 화학식 2의 세픽심의 제조 방법을 제공하며 이는 다음 단계를 포함한다.
a. 화학식 3A(R5및 R6은 수소 또는 이탈기를 나타내고, R7은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알킬아릴, 아릴, 아릴알킬 또는 실릴을 나타낸다)의 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카복실산 (예 : 화학식 3의 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카복실산) 을 유리 형태 또는 염의 형태로 하여
유리 형태 또는 염의 형태 및/또는 용매화물, 예컨대 N,N-디메틸아세트아마이드 용매화물의 형태인 화학식 4A(R9는 알킬, 사이클로알킬, 알킬아릴, 아릴 또는 아릴알킬을 나타내고, R10은 수소를 나타내며, R11은 수소, 실릴 또는 아실을 나타낸다)의 2-(아미노티아졸-4-일)-2-(카복시메톡시이미노)아세트산 (예 : 화학식 4의 2-(아미노티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트산-S-머캅토벤조-티아졸릴에스테르) 과 반응시켜
화학식 1A (R7, R9, R10및 R11은 위에서 정의한 바와 같다)의 7-[2-(아미노티아졸-4-일)-2-(카복시메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산 (예 : 화학식 1의 7-[2-(아미노티아졸-4-일)-2-(카복시메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산) 을 유리 형태 또는 염의 형태로 수득하고 ;
b. 화학식 1A (R7, R9, R10및 R11은 위에서 정의한 바와 같다)의 7-[2-(아미노티아졸-4-일)-2-(카복시메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산 (예 : 화학식 1의 7-[2-(아미노티아졸-4-일)-2-(카복시메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산) 을
하기 화학식 6의 아민과 반응시켜
화학식 1A (R7, R9, R10및 R11은 위에서 정의한 바와 같다)의 화합물 (예 : 화학식 1의 화합물) 을 화학식 6(R1, R2및 R3는 위에서 정의한 바와 같다)의 아민과의 결정성 염으로 수득하고,
상기식에서 R1, R2및 R3는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알킬아릴, 아릴 또는 아르알킬을 나타낸다 ;
c. 화학식 1A (R7, R9, R10및 R11은 위에서 정의한 바와 같다)의 화합물 (예 : 화학식 1의 화합물) 을 유리 형태 또는 염의 형태로 하여,
황산과 반응시켜
하기 화학식 2A의 7-[2-(아미노티아졸-4-일)-2-(카복시메톡시이미노)-아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산 (예 : 화학식 2의 7-[2-(아미노티아졸-4-일)-2-(카복시메톡시이미노)-아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산) 을 결정성 황산 부가염 형태로 수득한다.
상기식에서, R7, R10및 R11은 위에서 정의한 바와 같다.
그리고 필요에 따라,
d. 화학식 2A (R9, R10및 R11은 위에서 정의한 바와 같다)의 화합물의 황산 부가염 (예 : 화학식 2의 화합물의 황산 부가염) 을 화학식 2의 세픽심으로 예컨대, 3수화물의 수화물과 같은 용매화물의 형태로 전환시킨다.
본원에 기술된 출발 화합물은 모두 본원에 기술된 바와 같이, 또는 유사한 공지 기술로 제조될 수 있다.
a 단계는 다음과 같이 수행될 수 있다.
예를 들면 화학식 3A (R5및 R6은 수소 또는 실릴기를 포함하는 이탈기를 나타내고, 예를 들어 R5는 수소를 나타내고, R6은 수소 또는 실릴기, 바람직하게는 수소를 나타내며 ; R7은 본원에 참조로 소개된 H. Yamanaka 등의 문헌 [J. Antibiotics 1985, 38(12), pp. 1738~1751], AU 9526702 (WO 95/33753) 및 EP 030 630 에 대응하는 그룹으로 기술된 그룹을 나타내며, 수소, 알킬, 예컨대 저급알킬(예 : t-부틸), 사이클로알킬, 알킬아릴, 예컨대 (저급 알킬)아릴, 아릴알킬, 예를 들어 벤즈하이드릴, 또는 실릴 ; 예를 들어, 수소, 알킬 또는 아릴알킬, 바람직하게는 수소를 나타낸다) 의 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카복실산(예 : 화학식 3의 화합물)을 유리 형태 또는 염의 형태, 예를 들어, 산 부가염 또는 R7이 수소를 나타내는 경우에 염기와 함께 카복실산 그룹 염의 형태로, 예를 들어, 아민염 ; 바람직하게는 아민염의 형태로 ;
화학식 4A (R9, R10및 R11은 본원에 참조로 소개된 H. Yamanaka 등의 문헌 [J. Antibiotics 1985, 38(12), pp. 1738~1751], AU 9526702 (WO 95/33753) 및 EP 030 630 에 대응하는 그룹으로 기술된 그룹을 나타내며 ; R9의 의미 중 알킬, 사이클로알킬, 알킬아릴, 아릴 또는 아릴알킬, 바람직하게는 알킬, 예컨대 저급알킬, 예를 들어, t-부틸과 같은 부틸을 포함하며 ; R10및 R11의 의미 중 수소, 실릴 또는 아실, 예를 들어 R10은 수소를 의미하고, R11은 수소, 실릴 또는 아실, 예를 들어 포밀, 알카노일, 예컨대 아세틸, 또는 아르알카노일, 예를 들어 벤조일, 바람직하게는 포밀 또는 수소, 예를 들어 수소를 나타낸다)의 2-(아미노티아졸-4-일)-2-(카복시메톡시이미노)아세트산 ;
예를 들어, 본원에서 참조로 소개된 H. Yamanaka 등의 문헌 [J. Antibiotics 1985, 38(12), pp. 1738~1751], AU 9526702 (WO 95/33753), EP 030 630 및 US 5,003,073에 기술된 바와 같은 2-(아미노티아졸-4-일)-2-(카복시메톡시이미노)-아세트산의 활성 유도체 형태, 유리 형태 및 염의 형태 및/또는 용매화물 형태로 ; 바람직하게는 예를 들어 용매화물 형태, 예컨대 N,N-디메틸아세트아미드 용매화물 형태의 화학식 4의 2-(아미노티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카보닐메톡시이미노)-아세트산-S-머캅토벤조-티아졸릴에스테르와 반응시킨다.
화학식 4의 화합물의 N,N-디메틸아세트아미드 용매화물이 높은 순도, 예를 들어, 결정성 형태로 얻어 지고, 그 자체로서 예를 들어 3-비닐-3-세펨-4-카복실산의 아실화 반응에서 사용될 수 있기 때문에 본 발명의 방법에 있어서 특히 유용하다는 것이 밝혀졌다. 화학식 4의 화합물의 N,N-디메틸아세트아미드 용매화물은 2-(아미노티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트산-S-머캅토벤즈티아졸릴 에스테르를 적당한 온도, 예를 들어 실온 근방, 예컨대, 실온에서 N,N-디메틸아세트아미드에 용해시킴으로써 얻을 수 있다. 반-용매(anti-solvent), 예를 들어 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 에스테르, 예컨대, 에틸아세테이트, 에테르, 예컨대, 메틸-t-부틸에테르 또는 물이 반응 혼합물에 존재할 수 있다. N,N-디메틸아세트아미드 용매화물 형태의 화학식 4의 화합물은 결정화될 수 있다. N,N-디메틸 용매화물의 양은 임계적이지 않다. 화학식 1의 화합물 1그람당 편의적으로, 예를 들어 0.5ml 내지 4ml, 바람직하게는 1ml 내지 3ml, 예컨대, 1.5ml 내지 2.5ml 의 N,N-디메틸아세트아미드가 사용될 수 있다. 2-(아미노티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트산-S-머캅토-벤즈티아졸릴에스테르는 또한 반응 혼합물로부터 직접 분리될 수 있다. 예를 들면 2-(아미노티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트산과 벤즈티아졸릴디설피드 및 트리페닐포스핀의 반응으로부터 결정성의 N,N-디메틸아세트아미드 용매화물 형태로 얻을 수 있다.
화학식 4의 결정성 화합물은 예를 들어 여과하여 분리될 수 있다. 화학식 4의 화합물의 N,N-디메틸아세트아미드 용매화물 형태는 신규하고, 또한 본 발명의 일부를 형성한다.
또 다른 일면으로서 본 발명은 2-(아미노티아졸-4-일)-2-(카복시메톡시이미노)아세트산이 화학식 4의 2-(아미노티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트산-S-머캅토벤조-티아졸릴에스테르의 N,N-디아세트아미드 용매화물 형태;
및 화학식 4의 2-(아미노티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트산-S-머캅토벤조-티아졸릴에스테르의 N,N-디메틸아세트아미드 용매화물 형태인 상기 기술된 바와 같은 방법을 제공한다.
7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카복실산과 2-(아미노티아졸-4-일)-2-(카복시메톡시이미노)아세트산의 반응은 종래의 유사한 방법, 예를 들어 H. Yamanaka 등의 문헌 [J. Antibiotics (1985, 38(12), pp. 1738-1751], AU 9526702 (WO 95/33753), EP 030 630 및 US 5,003,073 에 기술된 방법에 따라 수행할 수 있다.
본 발명의 바람직한 구체예에서 화학식 3의 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카복실산을 염의 형태로, 예를 들어 아민염, 예컨대 3급아민, 예를 들어 트리에틸아민 또는 트리부틸아민, 아미딘, 예를 들어 1,5-디아자비사이클로[4,3,0]논-5-엔 (DBN) 또는 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데스-7-엔 (DBU) 또는 구아니딘, 예를 들어 테트라메틸 구아니딘, 바람직하게는 트리에틸아민과의 염으로 ;
유기 용매, 예를 들어 할로겐화된 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 에스테르, 예컨대 에틸아세테이트 또는 부틸아세테이트 및 케톤, 예컨대 메틸이소부틸케톤, 바람직하게는 에스테르, 예컨대, 에틸아세테이트 내에서 ; 및 필요에 따라 공용매 (co-solvent), 예를 들어 알콜, 예컨대 에탄올 또는 메탄올, 물 또는 아마이드, 예컨대 디메틸포름아마이드, 바람직하게는 물 ; 또는 예컨대 상기 언급한 각 용매의 혼합물 존재하에서
2-(아미노티아졸-4-일)-2-(카복시메톡시이미노)아세트산, 예를 들어 반응성 유도체(reactive derivative), 예를 들어 화학식 4의 2-(아미노티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트산-S-머캅토-벤조티아졸릴에스테르, 예컨대 N,N-디메틸아세트아미드 용매화물과
적당한 온도에서, 예를 들어 실온 아래, 근방 또는 위의 온도 ; 예컨대 약 0℃ 내지 약 60℃, 예컨대 0℃ 내지 60℃ ; 예를 들어 10℃ 내지 50℃, 예컨대 실온에서 반응시켜
화학식 1A의 7-[2-(아미노티아졸-4-일)-2-(카복시메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산 (예 : 화학식 1의 화합물)을 아민, 예컨대 3급아민과의 염 형태로 수득할 수 있다.
화학식 1A(예 : 화학식 1)의 7-[2-(아미노티아졸-4-일)-2-(카복시메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산의 분리를 위해서, 염기, 예를 들어 아민, 중탄산염(bicarbonate) 또는 수산화물, 예를 들어 칼륨, 나트륨 존재하에 반응 혼합물에 물을 가할 수 있다. 형성된 상(phase)은 분리될 수 있다. 수성층은 화학식 1의 화합물을 염, 예를 들어 아민, 예컨대 3급아민과의 염형태로 함유할 수 있다. 수성 혼합물은 산, 예를 들어 무기산, 예컨대 인산을 가함으로써 pH 1.5 내지 3, 예컨대 2 내지 2.5로 산성화시킬 수 있다. 유기용매, 예컨대 상기 언급한 용매, 바람직하게는 에틸아세테이트를 가하고, 필요에 따라 수성층과 유기층을 분리할 수 있다. 유기층은 화학식 1A의 7-[2-(아미노티아졸-4-일)-2-(카복시메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산(예 : 화학식 1의 화합물)을 유리 형태로 함유할 수 있다. 수소 이외의 다른 R7및/또는 R11은 예를 들어 상기 기술된 바와 같이 적절한 통상의 방법으로 분해·제거하여, 티아졸릴 환의 아민기 및/또는 4번 위치의 카복실기가 유리될 수 있는 7-[2-(아미노티아졸-4-일)-2-(카복시메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산 (예 : 화학식 1의 화합물)을 수득할 수 있다.
b 단계는 다음과 같이 수행될 수 있다.
유리 형태 또는 염 형태의 화학식 1A(R7, R9, R10및 R11은 위에서 정의한 바와 같다)의 7-[2-(아미노티아졸-4-일)-2-(카복시메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산 (예 : 화학식 1의 7-[2-(아미노티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카보닐메톡시이미노)-아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산)을
화학식 6(R1, R2및 R3는 위에서 정의한 바와 같고, 예를 들어 R1, R2및 R3는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아르알킬, 아릴 또는 알킬아릴, 예컨대 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 아르알킬, 예로써 수소, 알킬 또는 사이클로알킬, 바람직하게는 R1, R2및 R3는 각각 사이클로알킬 또는 알킬, 바람직하게는 알킬, 예컨대, 저급알킬 ; 예를 들어 에틸을 나타내거나 ; R1및 R2는 알킬 또는 사이클로알킬, 바람직하게는 사이클로알킬을 나타내고, R3는 수소를 나타내거나 ; R1및 R2는 수소를 나타내고, R3는 알킬 또는 사이클로알킬, 바람직하게는 알킬, 예컨대 (C1-12)알킬을 나타낸다)의 아민과 ; 예를 들어 7-[2-(아미노티아졸-4-일)-2-(카복시메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산 1당량 당 화학식 6의 아민을 1 내지 3, 바람직하게는 1 내지 2 당량으로 하여
예를 들어 유기 용매, 예컨대 에스테르, 예로써 아세트산에스테르, 예를 들어 에틸아세테이트 또는 부틸아세테이트, 케톤, 예컨대 디알킬케톤, 예를 들어 메틸이소부틸케톤 및 염소화탄화수소, 예컨대 염소화알칸, 예를 들어 디클로로메탄을 포함하는 유기 용매 존재하에 ; 필요에 따라, 공용매, 예를 들어 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올 또는 물의 존재하에서 반응시킬 수 있다. 적절한 반응 온도는 실온 아래, 근방 또는 그 위로, 예컨대 약 0℃ 내지 예컨대 반응 조건하에서 사용되는 용매의 끓는점, 바람직하게는 디클로로메탄이 용매로 사용된 경우에는 약 0℃ 내지 반응 혼합물에 사용된 디클로로메탄을 포함하는 용매(혼합물)의 끓는점, 예컨대 10℃ 내지 50℃ 를 포함한다.
여기에 따로 규정하지 않는 한, 알킬은 (C1-22)알킬, 예컨대 (C1-18)알킬, 예로써 (C1-12)알킬, 예를 들어 (C1-10)알킬, 예를 들어 (C1-8)알킬, 예를 들어 (C1-6)알킬, 예를 들어 (C1-4)알킬을 포함한다. 저급알킬은 (C1-6)알킬, 예를 들어, (C1-5)알킬, 예를 들어 (C1-4)알킬을 포함한다. 사이클로알킬은 (C3-8)사이클로알킬, 예를 들어, (C4-7)사이클로알킬, 예를 들어 (C5-6)사이클로알킬을 포함한다. 아릴은 (C5-18)아릴, 예를 들어 (C6-12)아릴, 바람직하게는 페닐, 나프틸, 예를 들어, 페닐을 포함한다. 실릴은 실릴 보호기, 예를 들어 통상의 실릴 보호기, 예컨대 트리알킬실릴, 예를 들어 트리메틸실릴을 포함한다. 이탈기는 예컨대 아실화 반응 중 쉽게 분해·제거될 수 있는 그룹, 예를 들어 실릴기를 포함한다. 아실기는 (C1-24)아실, 예를 들어 포밀, 알카노일, 아르알카노일, 아로일 및 알킬아로일, 바람직하게는 포밀을 포함한다.
화학식 1A(R7, R9, R10및 R11은 위에서 정의한 바와 같다)의 7-[2-(아미노티아졸-4-일)-2-(카복시메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산 (예 : 화학식 1의 7-[2-(아미노티아졸-4-일)-2-(부톡시카보닐메톡시이미노)-아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산) 의 화학식 6의 아민 (R1, R2및 R3은 위에서 정의한 바와 같다)과의 결정성 염은 반응 혼합물로부터 적절한 방법, 예를 들어 여과에 의하여 분리할 수 있다. 결정화의 출발과 완결은 반응 혼합물을 상기 기술된 용매, 예를 들어 아민염을 얻기 위해 반응에 사용되는 용매로 희석하고/하거나 반응 단계 b에서 공용매, 예를 들어 알콜이 사용된 경우 적절하다면 공용매를 증류시킴으로써 개선시킬 수 있다.
화학식 1A(R7, R9, R10및 R11은 위에서 정의한 바와 같다 : 예 화학식 1)의 7-[2-(아미노티아졸-4-일)-2-(카복시메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산의 화학식 6의 아민 (R1, R2및 R3은 위에서 정의한 바와 같다)과의 결정성 염은 높은 순도로 얻을 수 있기 때문에 최종 생성물, 예를 들어 세픽심의 순도를 개선시킬 수 있다. 화학식 1A의 화합물의 화학식 6의 아민과의 결정성 염은 신규하고 또한 본 발명의 일부를 형성한다.
본 발명의 또다른 일면으로, 본 발명은 결정성 형태의 화학식 1A(R7, R9, R10및 R11은 위에서 정의한 바와 같다. 예 : 화학식 1)의 화합물의 화학식 6의 아민(R1, R2및 R3은 위에서 정의한 바와 같다), 예를 들어 트리에틸아민, 디사이클로헥실아민 또는 t-옥틸아민과의 염을 제공한다.
화학식 1A(예 : 화학식 1)의 7-[2-(아미노티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카보닐메톡시이미노)-아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산의 화학식 6의 아민과의 결정성 염은 또한 a 반응 단계, 예를 들어 화학식 6의 아민 존재하에서 얻어진 반응 혼합물로부터, a 단계 반응에서 수득한 7-[2-(아미노티아졸-4-일)-2-(카복시메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산을 분리하지 않고 직접 얻을 수 있다.
화학식 1A(R7, R9, R10및 R11은 위에서 정의한 바와 같다. 예 : 화학식 1)의 7-[2-(아미노티아졸-4-일)-2-(카복시메톡시이미노)-아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산의 화학식 6의 아민과의 결정성 염은 예를 들어 산성화제, 예를 들어 무기 또는 유기산의 존재하에서 높은 순도의 유리 형태의 화학식 1의 7-[2-(아미노티아졸-4-일)-2-(카복시메톡시이미노)-아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산 (R7, R9, R10및 R11은 위에서 정의한 바와 같다) 으로 전환시킬 수 있다. 수소를 제외한 다른 R7및/또는 R11은 7-[2-(아미노티아졸-4-일)-2-(카복시메톡시이미노)-아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산 (티아졸릴 환의 아민기 및/또는 환계의 4번 위치의 카복실기는 유리될 수 있다)을 얻기 위하여 예를 들어 상기 언급한 바와 같이 예컨대 통상의 방법으로 제거하여 화학식 1의 화합물을 얻을 수 있다.
c 단계는 다음과 같이 수행할 수 있다.
예컨대 유리 형태 또는 염 형태, 예를 들어 아민염 형태, 예를 들어 b 반응 단계에서 얻을 수 있는 화학식 6의 아민과의 염 형태의 화학식 1A(R7, R9, R10및 R11은 위에서 정의한 바와 같다. 예 : 화학식 1)의 7-[2-(아미노티아졸-4-일)-2-(카복시메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산을
예를 들어 유기, 예를 들어 극성, 용매 또는 용매 혼합물, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴을 포함하는 용매내에서 ; 필요에 따라, 상기 기술된 바와 같이 공용매, 물, 설폭사이드, 예를 들어 디메틸설폭사이드 또는 설폴란(sulpholane) 또는 각 용매의 혼합물의 존재하에서, 산, 예를 들어 유기, 예컨대 포름산, 아세트산의 존재하에서
황산으로 처리하여 유리 형태, 염 형태 및/또는 용매화물, 예컨대, 수화물, 예를 들어 1수화물 형태, 예를 들어 결정성 형태의 하기 화학식 2A의 화합물(예 : 화학식 2의 화합물)로 전환시킬 수 있다 :
[화학식 2A]
상기식에서 R7, R10및 R11은 앞에서 정의한 바와 같다.
사용되는 황산의 양은 임계적이지 않다. 원칙적으로 화학식 1A(예 : 화학식 1)의 화합물의 1당량 당 1 내지 3, 예를 들어, 1 내지 2 당량이 사용될 수 있다. 화학식 1A(예 : 화학식 1)의 화합물이 염기, 예를 들어 아민, 예컨대 화학식 6의 아민과의 염 형태로 사용된다면 황산의 양은 조절될 수 있다. 예를 들어 아민 1당량 당 황산 1당량이 추가되어 사용될 수 있다. 편의적으로 화학식 4A(예 : 화학식 4)의 7-[2-(아미노티아졸-4-일)-2-(t-카복시메톡시이미노)-아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산 1그람당 0.2ml 내지 0.6ml, 예를 들어 0.3 내지 0.4ml 의 95% 황산이 사용될 수 있다.
반응 온도는 임계적이지 않다. 온도는 실온 아래, 근방 또는 그 위, 예를 들어 약 0℃ 내지 약 80℃, 예를 들어 0℃ 내지 80℃, 예를 들어 10℃ 내지 50℃, 예컨대 실온일 수 있다. 화학식 2의 화합물을 얻기 위하여 수소가 아닌 R7및/또는 R11이 제거되어야 하는 경우에는 더 높은 온도에서 수행할 수 있고 동시에 화학식 4A의 화합물의 R7및/또는 R11및 R9가 분해될 수 있다.
예를 들어 상기 기술된 바와 같이 수소 이외의 다른 R7및/또는 R11을 제거하여 일반식 2A(예 : 화학식 2) 의 화합물을 수득할 수 있는데, 이때 티아졸릴 환의 아민기 및/또는 환계의 4번 위치의 카복실기는 예를 들어 화학식 2의 화합물을 적합하다면 보호기의 분해를 촉진시킬 수 있는 포름산 및/또는 아세트산 및/또는 물의 존재하에서 황산으로 처리하거나, 또는 통상의 적절한 방법에 따라 유리될 수 있다.
결정성 황산 부가염, 예컨대 수화물, 예를 들어 1수화물 형태의 화학식 2A(R7, R10및 R11은 앞에서 정의한 바와 같다. 예 : 화학식 2)의 화합물이 결정화될 수 있다. 반응 혼합물에 반-용매(anti-solvent), 예컨대 니트릴, 예를 들어 아세토니트릴을 첨가하여 결정화를 촉진시킬 수 있다.
화학식 2의 세픽심의 황산 부가염은 1수화물의 형태로서 얻을 수 있는데 이는 예를 들어 건조에 의해 탈수될 수 있다. 2% 미만, 예를 들어, 1.3% 및 그 미만 함량의 수분이 있는 화학식 2의 세픽심의 황산 부가염은 예를 들어, 진공 중에서 건조시킴으로써 얻을 수 있다. 예를 들어 정상 대기중의 수분에 노출된 건조된 화학식 2의 황산 부가염은 대기중의 수분을 흡수하여 약 3.4 내지 3.6% 함량의 물을 가지는 화학식 2의 세픽심의 황산 부가염을 얻을 수 있는데, 이는 이론적인 1수화물 형태의 세픽심의 황산 부가염의 물의 함량, 즉 3.16% 와 가깝다.
1수화물 형태의 화학식 2A(예 : 화학식 2)의 세픽심의 황산과의 결정성 염은 놀랍게도 반응 단계 c 에서 쉽게 분리할 수 있는 형태로, 예를 들어 본 발명에 따른 방법으로 얻을 수 있는 세픽심의 순도를 개선시켜 높은 순도로 얻을 수 있다. 예를 들어 1수화물의 형태의 화학식 2A의 세픽심(예 : 화학식 2의 세픽심)의 황산과의 결정성 염은 신규하고 또한 본 발명의 일부를 형성한다.
본 발명의 또 다른 일면으로, 본 발명은 화학식 2A(R7, R10및 R11은 앞에서 정의한 바와 같다)의 화합물(예 : 화학식 2의 세픽심)의 예를 들어 용매화물의 형태, 예를 들어 수화물, 예컨대 1수화물 형태의 황산 부가염을 제공한다.
단계 d 는 다음과 같이 수행될 수 있다.
화학식 2A(R9, R10및 R11은 앞에서 정의한 바와 같다)의 황산부가염(예 : 화학식 2의 화합물의 황산 부가염)을 예를 들면 용매화물, 예를 들면 수화물, 예컨대 3수화물 형태의 화학식 2의 세픽심으로 전환하는 것은 화합물의 산 부가염을 유리 형태의 화합물로 전환 반응시키는 통상의 방법에 따라, 예를 들어 염기, 예를 들어 암모니아, 탄산염, 예를 들면 나트륨, 칼륨 ; 중탄산염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 ; 수산화물 ; 예를 들어, 나트륨, 칼륨의 존재하에, 용액, 예를 들어 물에서 수행될 수 있다. 화학식 2A의 화합물(예 : 화학식 2의 세픽심)의 디소듐, 디포타슘 또는 디암모늄 염을 얻을 수 있다. 화학식 2A(예 : 화학식 2)의 화합물은 적절한 산, 예를 들어 통상의 산을 첨가하여, 필요에 따라 유기용매, 예컨대 케톤, 예를 들어 아세톤 또는 알콜, 예를 들어 에탄올 존재하에 예를 들어 용매화물 형태, 예컨대 수화물, 예를 들어 3수화물 형태로 결정화할 수 있다.
3수화물 형태의 화학식 2A의 화합물(예 : 화학식 2의 세픽심)은 또한 황산 부가염, 예를 들어 수화물 형태의 화학식 2A의 화합물(예 : 화학식 2의 세픽심)을 함유하는 반응 혼합물로부터 반응 혼합물에 존재하는 황산을 중화시킴으로써, 예를 들어 적절한 통상의 염기를 첨가함으로써 직접 얻을 수 있다.
수소를 제외한 다른 R7, R10및 R11을 화학식 2A(R7, R10및 R11은 앞에서 정의한 바와 같다)의 화합물로부터 제거하여 화학식 2A의 화합물(예 : 화학식 2의 화합물)을 수득할 수 있는데, 이때 티아졸릴 환의 아민기 및/또는 환계의 4번 위치의 카복실기는 예를 들어 화학식 2A(예 : 화학식 2)의 화합물의 황산 부가염을 유리 형태, 예를 들어 용매화물 형태의 화학식 2의 화합물로 전환하기 전에 또는 그러한 전환 후에 통상의 방법에 따라 유리될 수 있다.
N,N-디메틸아세트아미드 용매화물 형태의 2-(아미노티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트산-S-머캅토-벤조티아졸릴에스테르 ; 및 화학식 1A(R7, R10및 R11은 앞에서 정의한 바와 같다)의 7-[2-(아미노티아졸-4-일)-2-(카복시메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산의 화학식 6(R1, R2및 R3은 앞에서 정의한 바와 같다)의 아민과의 결정성 염 ; 및 화학식 2A(R7, R10및 R11은 청구항 제1항에서 정의한 바와 같다)의 화합물의 황산 부가염은 이들 화합물 각각이 높은 정제 효과를 보이고 있고, 본 발명에 따른 방법에서 최종 생성물인 세픽심의 순도를 높이는 데 기여할 수 있기 때문에 화학식 2의 세픽심의 제조 방법에 유용한 화합물이다. 본 발명에 방법에 따르면 세픽심을 높은 순도로 얻을 수 있고 본 발명에 따른 방법은 정제, 예를 들어 불순한 세픽심을 정제하는데 유용하다.
본 발명의 다른 일면으로 본 발명은 화학식 2의 세픽심을 제조하는 방법에 있어서 N,N-디메틸아세트아미드 용매화물 형태의 2-(아미노티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트산-S-머캅토벤조티아졸릴에스테르 ; 및 화학식 1A(R7, R9, R10및 R11은 청구항 제1항에서 정의한 바와 같다)의 7-[2-(아미노티아졸-4- 일)-2-(카복시메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산의 화학식 6( R1, R2, 및 R3은 청구항 제1항에서 정의한 바와 같다)의 아민과의 결정성 염 ; 및 화학식 2A(R7, R10및 R11은 청구항 제1항에서 정의한 바와 같다)의 화합물의 황산 부가염의 용도를 제공한다.
본 발명의 또다른 일면으로서 본 발명은 하기 화학식 7의 7-[2-(아미노티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산의 결정성 염을 제공한다.
상기식에서 R1, R2및 R3은 각각 에틸기를 의미하거나, R1및 R2는 사이클로헥실이고 R3는 수소이거나, R1및 R2는 수소이고 R3는 t-옥틸기이다.
본 발명의 또 다른 일면으로 본 발명은 하기 화학식 8의 세픽심의 결정성 염을 제공한다.
하기의 실시예에 의하여 본 발명이 구체적으로 설명되나 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 모든 온도는 섭씨로 주어진다.
실시예 1
N,N-디메틸아세트아미드와의 용매화물 형태의 2-(아미노티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트산-S-머캅토벤즈티아졸릴에스테르
2-(아미노티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트산-S-머캅토벤즈티아졸릴에스테르(HPLC 96.9% 순도) 100g 을 200ml의 N,N-디메틸아세트아미드에 용해시켰다. N,N-디메틸아세트아미드와의 용매화물 형태의 2-(아미노티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트산-S-머캅토벤즈티아졸릴에스테르를 결정화시키고, 침전물을 여과한 후, 아세토니트릴로 세척하고 건조시켰다.
N,N-디메틸아세트아미드 용매화물 형태의 결정성 2-(아미노티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트산-S-머캅토벤즈티아졸릴에스테르를 수득하였다.
수득 : 75.3g
HPLC 순도 : 영역(area)의 99.2%
녹는점(분해) : 115-125℃
실시예 2
t-옥틸아민(2-아미노-2,4,4-트리에틸펜탄)과의 염 형태의 7-[2-(아미노티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산
7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카복실산 15g 을 300ml 의 에틸아세테이트에 현탁시켰다. 30ml 물 내의 N,N-디메틸아세트아미드와의 용매화물 형태의 2-(아미노티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트산-S-머캅토벤즈티아졸릴에스테르 40g 을 반응 혼합물에 가하였다. 30ml 에틸아세테이트 내의 트리에틸아민 8g 을 반응 혼합물에 약 1시간 이내에 적가하였다. 반응 혼합물을 약 16시간 동안 실온에서 교반하고, 300ml 의 물을 가하였다. 형성된 상(phase)들을 분리하였다. 수성층에 200ml 의 에틸아세테이트를 교반하면서 가하였다. 75% 인산 약 70-80g 을 가하여 결과 혼합물의 pH 를 약 2.2 로 조절하였다. 상을 분리하고 수성층은 200ml의 에틸아세테이트로 추출하였다.
합한 에틸아세테이트 상에 50ml 에틸아세테이트 내의 t-옥틸아민 12g 을 교반하면서 약 30분이내에 가하였다. t-옥틸아민과의 염 형태의 7-[2-(아미노티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산을 결정화하고, 침전물을 여과한 후, 건조시켰다.
t-옥틸아민과의 염 형태의 결정성 7-[2-(아미노티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산을 수득하였다.
1H NMR (MeOH-d4) : 하기 실시예 5 와 같다.
실시예 3
트리에틸아민과의 염 형태의 7-[2-(아미노티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산
250ml 에틸아세테이트 내의 7-[2-(아미노티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산 10g 을 교반하면서 15ml 메탄올로 처리하였다. 수득한 용액을 20ml 에틸아세테이트 내의 트리에틸아민 2.1g 으로 약 20분이내에 적가하여 처리하였다. 트리에틸아민과의 염 형태의 7-[2-(아미노티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산을 결정화하고, 여과한 후, 에틸아세테이트로 세척하고 건조하였다.
트리에틸아민과의 염 형태의 결정성 7-[2-(아미노티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산을 수득하였다.
녹는점 : 200℃에서 분해
실시예 4
디사이클로헥실아민과의 염 형태의 7-[2-(아미노티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산
7-[2-(아미노티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산 5.1g 을 35℃의 50ml 에틸아세테이트, 5ml 에탄올 및 0.25ml 물에 용해시켰다. 2ml 의 디사이클로헥실아민을 교반하면서 가하고, 반응 혼합물을 시딩(seeding)하였다. 디사이클로헥실아민과의 염 형태의 7-[2-(아미노티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산을 결정화하고, 침전물을 여과한 후, 에틸아세테이트로 세척하고 건조시켰다.
디사이클로헥실아민과의 염 형태의 결정성 7-[2-(아미노티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산을 수득하였다.
실시예 5
t-옥틸아민과의 염 형태의 7-[2-(아미노티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산
7-[2-(아미노티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산 5.1g 을 50ml 에틸아세테이트, 10ml 에탄올 및 1ml 물에 용해시켰다. 수득한 용액을 35℃로 가열하고 시딩하였다. 1.7ml 의 t-옥틸아민을 교반하면서 가하였다. t-옥틸아민과의 염 형태의 7-[2-(아미노티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산을 결정화하고, 여과한 후, 에틸아세테이트로 세척하고 건조하였다.
t-옥틸아민과의 염 형태의 결정성 7-[2-(아미노티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산을 수득하였다.
실시예 6
t-옥틸아민과의 염 형태의 7-[2-(아미노티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산(아실화 반응 혼합물로부터 직접 수득)
7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카복실산 20g 을 실온에서 200ml 의 디클로로메탄에 현탁시켰다. 2-(아미노티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트산-S-머캅토벤조티아졸릴에스테르 45g, 물 4ml 및 트리에틸아민 10g 을 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 환류시키면서 약 30 내지 35℃로 가열하였다. 약 3.5 시간 내에 거의 맑은 용액을 얻었다. 5ml 메탄올을 가하고 혼합물을 여과하였다. 여과액을 약 35℃까지 가열하고, 100ml 디클로로메탄 내의 t-옥틸아민 22g 용액을 가하였다. 시딩(seeding)하여 결정화를 시작하였다. 약 100ml 의 용매를 증류하여 제거하고, 약 200ml 의 디클로로메탄을 동시에 가하였다. 수득한 현탁액을 -10℃로 냉각하였다. t-옥틸아민과의 염 형태의 결정성 7-[2-(아미노티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산이 침전되고 이를 여과한 후, 냉각된(-20℃) 디클로로메탄으로 세척하고 건조시켰다.
t-옥틸아민과의 염 형태의 결정성 7-[2-(아미노티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산을 수득하였다.
녹는점 : 190℃(분해)
부산물 함량 : 0.23%
유리 세픽심(free cefixime) 함량 : 0.03%
1H NMR (MeOH-d4) : 실시예 5 에 기술된 바와 같다.
실시예 7
트리에틸아민과의 염 형태의 7-[2-(아미노티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산(아실화 반응 혼합물로부터 직접 수득)
7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카복실산 10g 을 100ml 의 디클로로메탄에 현탁시키고, 수득한 현탁액을 0℃로 냉각시켰다. 10ml 의 물을 가하고 트리에틸아민 10g 을 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물의 온도를 약 20℃로 조절하고 2-(아미노티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트산-S-머캅토벤조티아졸릴에스테르 22g 을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 더 교반하였다. 트리에틸아민과의 염 형태의 7-[2-(아미노티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산이 침전되고, 여과한 후, 100ml 의 디클로로메탄에서 교반하고 여과한 후 건조시켰다.
트리에틸아민과의 염 형태의 결정성 7-[2-(아미노티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산을 수득하였다.
1H NMR (MeOH-d4) : 실시예 3 에 기술된 바와 같다.
참조예
7-[2-(아미노티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산
트리에틸아민 0.982kg 및 2-(아미노티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트산-S-머캅토벤조티아졸릴에스테르 2.56kg 을 7-아미노-3-비닐-세펨-4-카복실산 1.044kg, 에틸아세테이트 25.4ℓ, 물 0.94ℓ 및 에탄올 2.4ℓ의 혼합물에 가하고 교반하면서 10℃로 냉각시켰다. 수득한 반응 혼합물을 2℃로 냉각시키고 20시간 동안 교반하였다. 맑은 용액을 얻으면 이를 23.4ℓ의 물과 혼합한 후 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20℃로 가열하였다. 3.5N 염산을 가하여 pH 가 약 2.0 내지 2.3 이 되도록 조정하였다. 형성된 상을 분리하고 수성층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 합한 에틸아세테이트 상에 0.234kg 의 활성탄소 (activated carbon)를 교반하면서 가한 후 활성탄소를 여과하여 제거했다. 23.4ℓ의 물을 여과액에 가하고 약 0.93ℓ의 5N 수산화나트륨 용액을 가하여 pH를 8.0으로 조정하였다. 상을 분리하고 유기층을 물로 추출하였다. 혼합물에 있는 미량의 에틸아세테이트는 증발시켜 제거하였다. 수성층을 0.053kg의 활성탄소와 교반하면서 혼합하고 활성탄소는 여과하여 제거하였다. 6N 염산을 반응 혼합물에 가하여 pH를 약 2.3으로 조정하였다. 현탁액을 5℃로 냉각시키고, 그 온도에서 30분간 교반하였다. 7-[2-(아미노티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산이 침전되면 이를 원심분리하고 물로 세척한 후 건조시켰다. 고체의 7-[2-(아미노티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산을 수득하였다.
HPLC 함량 : 85.9%
물 : 4.3%
유리 세픽심 : 1.6%
HPLC 영역의 순도(%) : 92.84%
실시예 8
1수화물 형태의 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(카복시메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산의 황산 부가염
7-[2-(아미노티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산 40g, 포름산 40ml 및 아세토니트릴 400ml 의 혼합물에 95% H2SO412ml을 실온에서 가하였다. 1수화물 형태의 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(카복시메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산의 황산 부가염이 결정화되면 이를 여과하고 아세토니트릴로 세척한 후 건조시켰다.
1수화물 형태의 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(카복시메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산의 결정성 황산 부가염을 수득하였다.
세픽심 함량 : 76.3% (HPLC)
H2SO4함량 : 19.0% (이온 크로마토그라피)
아세토니트릴 함량 : 0.84% (GC)
물 함량 : 1.3% (KF)
건조 후 수득한 1수화물 형태의 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(카복시메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산 일부를 밤새도록 공기중에서 평형이 되도록 하였다. 물 함량 : 3.4% (KF)
실시예 9
1수화물 형태의 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(카복시메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산의 황산 부가염
t-옥틸아민과의 염 형태의 7-[2-(아미노티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산 20g, 포름산 20ml 및 아세토니트릴 200ml 의 용액에 95% H2SO48ml을 5분 이내에 적가하고 혼합물을 시딩한 후 실온 및 아이스배스(ice bath)에서 교반하였다. 1수화물 형태의 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(카복시메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산의 황산 부가염이 결정화되면 이를 여과하고 아세토니트릴로 세척한 후 건조시켰다.
1수화물 형태의 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(카복시메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산의 결정성 황산 부가염을 수득하였다.
순도 (HPLC) : 99% (HPLC 영역의 %)
세픽심 함량 : 75.7% (HPLC)
H2SO4함량 : 18.6% (이온 크로마토그라피)
아세토니트릴 함량 : 1.8% (GC)
물 함량 : 1.9% (KF)
실시예 10
1수화물 형태의 황산 부가염으로부터 세픽심 제조
1수화물 형태의 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(카복시메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산의 황산 부가염 14.87g을 148ml의 물에 현탁시키고 묽은 암모니아를 가하여 pH를 6.0으로 조정하였다. 활성탄소 2.97g을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 교반한 후 활성탄소를 여과하여 제거하였다. 여과액을 물로 희석하여 총 부피가 약 600ml이 되도록 하고 300ml의 에탄올과 혼합한 후 28℃로 가열하였다. 6N HCl을 가하여 pH를 약 3.5로 조정하였다. 시딩 결정(seeding crystal)을 가하였다. 3수화물 형태의 세픽심을 결정화하였다. 결과로서 생기는 현탁액을 28℃에서 1시간동안 교반하고 pH를 약 2.5로 조정하고 현탁액을 실온 및 아이스배스에서 교반하였다. 3수화물 형태의 결정성 세픽심을 여과하고 물로 세척한 후 건조시켰다.
3수화물 형태의 결정성 세픽심을 수득하였다.
순도 (HPLC) : HPLC 영역의 99.4%
Claims (13)
- a. 하기 화학식 3A의 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카복실산을 하기 화학식 4A의 2-(아미노티아졸-4-일)-2-카복시메톡시이미노)아세트산과 반응시켜 하기 화학식 1A의 7-[2-(아미노티아졸-4-일)-2-(카복시메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산을 수득하고,b. 화학식 1A의 7-[2-(아미노티아졸-4-일)-2-(카복시메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산을 하기 화학식 6의 아민과 반응시켜 화학식 1A의 화합물의 화학식 6의 아민과의 결정성 염을 수득하고,c. 화학식 1A의 7-[2-(아미노티아졸-4-일)-2-(카복시메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산을 황산과 반응시켜 하기 화학식 2A의 화합물을 결정성 황산 부가염 형태로 수득하고,필요에 따라,d. 화학식 2A의 7-[2-(아미노티아졸-4-일)-2-(카복시메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산의 황산 부가염을 하기 화학식 2의 세픽심으로 전환시키는 단계를 포함하는 화학식 2의 세픽심의 제조 방법 :[화학식 3A][화학식 4A][화학식 1A][화학식 6][화학식 2A][화학식 2]상기식에서,R5및 R6은 수소 또는 이탈기를 나타내고,R7은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알킬아릴, 아릴, 아릴알킬 또는 실릴을 나타내며,R9는 알킬, 사이클로알킬, 알킬아릴, 아릴 또는 아릴알킬을 나타내고,R10은 수소를 나타내며,R11은 수소, 실릴 또는 아실을 나타내고,R1, R2및 R3는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알킬아릴, 아릴 또는 아르알킬을 나타낸다.
- 제 1 항에 있어서, 화학식 3A의 화합물이 하기 화학식 3의 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카복실산인 방법 :[화학식 3]
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 화학식 4A의 화합물이 N,N-디아세트아미드 용매화물 형태의 하기 화학식 4의 2-(아미노티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트산-S-머캅토벤조-티아졸릴에스테르인 방법 :[화학식 4]
- 제 1 항 내지 제 3 항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 2의 세픽심이 3수화물 형태인 방법.
- N,N-디메틸아세트아미드 용매화물 형태의 제 1 항에 따른 화학식 4의 2-(아미노티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트산-S-머캅토벤조-티아졸릴에스테르.
- 제 1 항에 따른 화학식 1A의 7-[2-(아미노티아졸-4-일)-2-(카복시메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산의 제 1 항에 따른 화학식 6의 아민과의 결정성 염.
- 제 6 항에 있어서, 화학식 1A의 7-[2-(아미노티아졸-4-일)-2-(카복시메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산이 하기 화학식 1의 7-[2-(아미노티아졸-4-일)-2-(부톡시카보닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산인 염.[화학식 1]
- 제 6 항 또는 제 7 항에 있어서, 화학식 1의 7-[2-(아미노티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산의 트리에틸아민, 디사이클로헥실아민 또는 t-옥틸아민과의 염.
- 제 1 항에 따른 화학식 2A의 화합물의 황산 부가염.
- 제 9 항에 있어서, 화학식 2A의 화합물이 제 1 항에 따른 화학식 2의 세픽심인 염.
- 화학식 2의 세픽심을 제조하는 방법에 있어서,N,N-디메틸아세트아미드 용매화물 형태의 2-(아미노티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트산-S-머캅토벤조-티아졸릴에스테르 ; 및제 1 항에 따른 화학식 1A의 7-[2-(아미노티아졸-4-일)-2-(카복시메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산의 제 1 항에 따른 화학식 6의 아민과의 결정성 염 ; 및제 1 항에 따른 화학식 2A의 화합물의 황산 부가염의 용도.
- 하기 화학식 7의 7-[2-(아미노티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산의 결정성 염 :[화학식 7]상기식에서 R1, R2, 및 R3은 각각 에틸기를 의미하거나, R1및 R2는 사이클로헥실이고 R3는 수소이거나, R1및 R2는 수소이고 R3는 t-옥틸기이다.
- 하기 화학식 8의 세픽심의 결정성 염 :[화학식 8]
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