DE69823012T2

DE69823012T2 - Reinigungsverfahren

Info

Publication number: DE69823012T2
Application number: DE69823012T
Authority: DE
Inventors: Johannes Ludescher; Ludwig Miller; Hubert Sturm; Werner Veit; Martin Decristoforo; Siegfried Wolf
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1997-01-16
Filing date: 1998-01-14
Publication date: 2005-03-24
Anticipated expiration: 2018-01-15
Also published as: AU6614198A; WO1998031685A1; JP2004155793A; TW538045B; DE69823012D1; JP2000514090A; KR20000070275A; ES2219874T3; HK1024698A1; AR011072A1; EP0968214A1; EP0968214B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reinigung von Cefixim.
Cefixim hat die folgende Formel
und ist beispielsweise in Form seines Trihydrats ein modernes oral verfügbares Cephalosporinantibiotikum mit hervorragenden antibakteriellen Eigenschaften und einer hohen β-Lactamasestabilität (siehe beispielsweise H. Yamanaka et al, J. Antibiotics 1985, 38 (12), Seiten 1738 bis 1751).
Nach dem Stand der Technik lässt sich Cefixim beispielsweise herstellen durch Umsetzung einer 7-Amino-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure, beispielsweise der Formel
worin R₅ und R₆ für Wasserstoff oder eine Abgangsgruppe stehen und R₇ für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Alkylaryl, Aryl oder Arylalkyl steht, wie der 7-Amino-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure der Formel
mit einer 2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(carboxymethoxyimino)essigsäure der Formel
worin R₉ für Alkyl, Cycloalkyl, Alkylaryl, Aryl oder Arylalkyl steht und R₁₀ und R₁₁ für Wasserstoff, Silyl oder Acyl stehen, beispielsweise in einer reaktiven Form, wie dem 2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(tert-butoxycarbonylmethoxyimino)essigsäure-S-mercaptobenzothiazolylester der Formel
unter Bildung einer 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(carboxymethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure, beispielsweise der Formel
worin R₇, R₉, R₁₀ und R₁₁ wie oben definiert sind, beispielsweise der 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(tert-butoxycarbonylmethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure der Formel
und durch Abspaltung einer Gruppe R₉, wie tert-Butyl, und, falls vorhanden, igendwelcher Gruppen R₇ und/oder R₁₁, die nicht Wasserstoff sind, wodurch man Cefixim der Formel II, beispielsweise in Form eines Trihydrats, erhält.
Die Verbindungen des Standes der Technik können Nachteile haben.
Eine Verbindung der Formel IA, beispielsweise der Formel I, kann in amorpher Form erhalten werden. Es wurde nämlich gefunden, dass infolge der hohen Solubilität einer solchen Verbindung Lösemittel, wie Ether, die im Allgemeinen einen niederen Solubilisierungseffekt aufweisen, zur Isolierung derartiger Verbindungen verwendet werden sollen, beispielsweise gemäß EP 0 030 630 A (siehe beispielsweise Beispiel 53 hiervon), wodurch neben einer Verbindung der Formel IA, wie der Formel I, auch unerwünschte Nebenprodukte abgetrennt werden müssen. Eine Isolierung einer Verbindung der Formel IA, wie der Formel I, in Form der freien Säure kann zwar auch aus Wasser erfolgen, wobei die Entfernung von Wasser bei einem anschließenden Trocknungsprozess aber zu Schwierigkeiten führt.
Schwierigkeiten kann auch eine Entfernung von Schutzgruppen aus einer Verbindung der Formel IA, wie einer Verbindung I, unter sauren Bedingungen zwecks Erhalt von Cefixim bereiten, wenn beispielsweise eine Reinigung durch Chromatographie vorgenommen werden soll, wie dies beispielsweise beschrieben wird von H. Yamanaka et al in J. Antibiotics (1985) 38 (12), Seiten 1738 bis 1751 (Ausbeute 34, 1%), und in AU 95 26 702 A (WO 95 33 753 A). Gemäß EP 0 030 630 A , Beispiel 168, erfolgt die Ausfällung von Cefixim beispielsweise erst nach Ab spaltung der Schutzgruppen durch Zugabe von Diisopropylether, der im Allgemeinen einen niedrigen Solubilisierungseffekt aufweist, wodurch zusätzlich unerwünschte Nebenprodukte ausfallen können.
Erfindungsgemäß wurde nun überraschenderweise ein neues Verfahren zur Herstellung von Cefixim gefunden, das diese Verbindung in hoher Reinheit ergibt. Durch dieses erfindungsgemäße Verfahren lassen sich Nachteile des Standes der Technik vermeiden, beispielsweise durch Verwendung von Zwischenprodukten, wie kristallinen Salzen der Formeln IA oder IIA mit einem Amin der Formel VI oder mit Schwefelsäure, welche einen hohen Reinigungseffekt auf das als Endprodukt gewünschte Cefixim haben dürften.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung besteht in der Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung von Cefixim der Formel II durch

a. Umsetzung einer geschützten oder ungeschützten 7-Amino-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure der Formel IIIA, worin R₅ und R₆ für Wasserstoff oder eine Abgangsgruppe stehen und R₇ für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Alkylaryl, Aryl, Arylalkyl oder Silyl steht, beispielsweise von 7-Amino-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure der Formel III, beispielsweise in freier Form oder in Form eines Salzes, mit einer geschützten oder ungeschützten 2-(Aminothiazol-4-yl)-2-carboxymethoxyimino)essigsäure der Formel IVA, worin R₉ für Alkyl, Cycloalkyl, Alkylaryl, Aryl oder Arylalkyl steht, R₁₀ für Wasserstoff steht und R₁₁ für Wasserstoff, Silyl oder Acyl steht, beispielsweise 2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(tert-butoxycarbonylmethoxyimino)essigsäure-S-mercaptobenzothiazolylester der Formel IV, beispielsweise in freier Form oder in Form eines Salzes und/oder in Form eines Solvats, beispielsweise eines N,N-Dimethylacetamidsolvats, unter Bildung einer geschützten oder ungeschützten 7-[2-Aminothiazol-4-yl)-2-(carboxymethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure der Formel IA, worin R₇, R₉, R₁₀ und R₁₁ wie oben definiert sind, beispielsweise in freier Form oder in Form eines Salzes, beispielsweise von 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(carboxymethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure der Formel I,
b. Umsetzung einer 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(carboxymethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure der Formel IA, worin R₇, R₉, R₁₀ und R₁₁ wie oben definiert sind, beispielsweise von 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(carboxymethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure der Formel I, mit einem Amin der Formel
worin R₁, R₂ und R₃ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Alkylaryl, Aryl oder Aralkyl stehen, unter Bildung eines kristallinen Salzes einer Verbindung der Formel IA, worin R₇, R₉, R₁₀ und R₁₁ wie oben definiert sind, beispielsweise der Formel I,
c. Umsetzung dieses kristallinen Salzes einer geschützten oder ungeschützten Verbindung der Formel I, wie sie gemäß Stufe b. erhältlich ist, worin R₇, R₉, R₁₀ und R₁₁ wie oben definiert sind, mit Schwefelsäure unter Bildung einer 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(carboxymethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure, beispielsweise der Formel
worin R₇, R₁₀ und R₁₁ wie oben definiert sind, beispielsweise einer 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(carboxymethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure der Formel II, in Form eines kristallinen Schwefelsäureadditionssalzes und gewünschtenfalls
d. Umwandlung eines Schwefelsäureadditionssalzes einer geschützten oder ungeschützten Verbindung der Formel IIA, worin R₉, R₁₀ und R₁₁ wie oben definiert sind, beispielsweise eines Schwefelsäureadditionssalzes einer Verbindung der Formel II, zu Cefixim der Formel II, beispielsweise in Form eines Solvats, wie eines Hydrats, beispielsweise eines Trihydrats.

Die hierin beschriebenen Ausgangsmaterialien können in der hierin beschriebenen Weise oder unter Anwendung von beispielsweise analogen bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Stufe a. kann wie folgt durchgeführt werden.
Eine 7-Amino-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure, beispielsweise der Formel IIIA, worin R₅ und R₆ für Wasserstoff oder eine Abgangsgruppe stehen unter Einschluss von beispielsweise einer Silylgruppe, worin R₅ beispielsweise für Wasserstoff steht und R₆ für Wasserstoff oder eine Silylgruppe steht, vorzugsweise für Wasserstoff, und R₇ für eine Gruppe steht, wie sie beispielsweise für eine entsprechende Gruppe beschrieben ist von H. Yamanaka et al, J. Antibiotics 1985, 38 (12), Seiten 1738 bis 1751, AU 95 26 702 A (WO 95 33 753 A) und EP 0 030 630 A , wobei der Inhalt dieser Druckschriften durch diese Bezugnahme eingeführt wird, und beispielsweise einschließlich Wasserstoff, Alkyl, wie Niederalkyl, beispielsweise tert-Butyl, Cycloalkyl, Alkylaryl, beispielsweise (Niederalkyl)aryl, Arylalkyl, beispielsweise Benzhydryl, oder Silyl, wie Wasserstoff, Alkyl oder Arylalkyl, vorzugsweise Wasserstoff, in freier Form oder in Form eines Salzes, beispielsweise eines Säureadditionssalzes oder, falls R₇ für Wasserstoff steht, in Form eines Salzes der Carbonsäuregruppe mit einer Base, beispielsweise eines Aminsalzes, vorzugsweise in Form eines Aminsalzes unter Einschluss von beispielsweise einer Verbindung der Formel III, kann beispielsweise hergestellt werden durch Umsetzung mit
einer 2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(carboxymethoxyimino)essigsäure, beispielsweise einer Verbindung IVA, worin R₉, R₁₀ und R₁₁ für eine Gruppe steht, wie sie beispielsweise für eine entsprechende Gruppe beschrieben ist in H. Yamanaka et al, J. Antibiotics 1985, 38 (12), Seiten 1738 bis 1751, AU 95 26 702 A (WO 95 33 753 A) und EP 0 030 630 A , deren Inhalt hier durch diese Bezugnahme eingeführt wird, und unter Einschluss in die Bedeutung von R₉ Alkyl, Cycloalkyl, Alkylaryl, Aryl oder Arylalkyl, vorzugsweise Alkyl, wie Niederalkyl, beispielsweise Butyl, wie tert-Butyl, und in die Bedeutung von R₁₀ und R₁₁ Wasserstoff, Silyl oder Acyl, worin beispielsweise R₁₀ für Wasserstoff steht und R₁₁ für Wasserstoff, Silyl oder Acyl steht, beispielsweise für Formyl, Alkanoyl, wie Acetyl, oder Arylalkanoyl, wie Benzoyl, vorzugsweise Formyl oder Wasserstoff, beispielsweise Wasserstoff,
beispielsweise in Form eines aktiven Derivats einer 2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(carboxymethoxyimino)essigsäure, beispielsweise gemäß der Beschreibung in H. Yamanaka et al, J. Antibiotics 1985, 38 (12), Seiten 1738 bis 1751, AU 95 26 702 A (WO 95 33 753 A), EP 0 030 630 A und US 5 003 073 A , deren Inhalt hier durch diese Bezugnahme eingeführt wird, in freier Form und in Form eines Salzes und/oder eines Solvats, vorzugsweise mit 2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(tert-butoxycarbonylmethoxyimino)essigsäure-S-mercaptobenzothiazolylester der Formel IV, beispielsweise in Form eines Solvats, wie in Form eines N,N-Dimethylacetamidsolvats.
Es wurde gefunden, dass ein N,N-Dimethylacetamidsolvat einer Verbindung der Formel IV beim erfindungsgemäßen Verfahren vor allem deshalb besonders brauchbar ist, da sich dieses in hoch reiner Form, beispielsweise kristalliner Form, erhalten und als solches beispielsweise in einer Umsetzung, wie einer Acylierung, einer 3-Vinyl-3-cephem-4-carbonsäure verwenden lässt. Ein N,N-Dimethylacetamidsolvat einer Verbindung der Formel IV lässt sich erhalten durch Auflösung von 2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(tert-butoxycarbonylmethoxyimino)essigsäure-S- mercaptobenzothiazolylester in N,N-Dimethylacetamid bei einer geeigneten Temperatur, beispielsweise um Raumtemperatur, wie bei Raumtemperatur. Im Reaktionsgemisch kann auch ein Antilösemittel vorhanden sein, wie ein Nitril, beispielsweise Acetonitril, ein Ester, beispielsweise Ethylacetat, ein Ether, wie Methyl-tert-butylether, oder Wasser. Eine Verbindung der Formel IV in Form eines N,N-Dimethylacetamidsolvats kann kristallisieren. Die Menge and N,N-Dimethylsolvat ist nicht kritisch. Zweckmäßigerweise können pro Gramm einer Verbindung der Formel I beispielsweise 0,5 ml bis 4 ml, vorzugsweise 1 ml bis 3 ml, wie 1,5 ml bis 2,5 ml, N,N-Dimethylacetamid verwendet werden. 2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(tert-butoxycarbonylmethoxyimino)essigsäure-S-mercaptobenzothiazolylester kann auch direkt aus einem Reaktionsgemisch, in welchem es hergestellt wird, isoliert werden, so dass sich dieses beispielsweise aus einer Umsetzung von 2-(Aminothiazol-4-yl)-2-tert-butoxycarbonylmethoxyimino)essigsäure mit Benzthiazolyldisulfid und Triphenylphosphin in Form eines beispielsweise kristallinen N,N-Dimethylacetamidsolvats erhalten lässt.
Eine in obiger Weise erhaltene kristalline Verbindung der Formel IV kann isoliert, beispielsweise abfiltriert, werden. Eine Verbindung der Formel IV in Form eines N,N-Dimethylacetamidsolvats ist neu und bildet ebenfalls Teil der vorliegenden Erfindung.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren der oben beschriebenen Art, worin eine 2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(carboxymethoxyimino)essigsäure ein 2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(tert-butoxycarbonylmethoxyimino)essigsäure-S-mercaptobenzothiazolylester ist, beispielsweise der Formel IV, beispielsweise in Form eines N,N-Diacetamidsolvats, und ein 2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(tert-butoxycarbonylmethoxyimino)essigsäure-S-mercaptobenzothiazolylester, beispielsweise der Formel IV, in Form eines N,N-Dimethylacetamidsolvats vorliegt.
Eine Umsetzung einer 7-Amino-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure mit einer 2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(carboxymethoxyimino)essigsäure kann in herkömmlicher Weise durchgeführt werden, beispielsweise nach einem analogen Verfahren, wie es beispielsweise beschrieben wird in H. Yamanaka et al, J. Antibiotics 1985, 38 (12), Seiten 1738 bis 1751, AU 95 26 702 A (WO 95 33 753 A), EP 0 030 630 A und US 5 003 073 A .
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in einer Umsetzung einer 7-Amino-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure, beispielsweise der Formel III, beispielsweise in Form eines Salzes, wie eines Aminsalzes, unter Einschluss beispielsweise eines Salzes eines tertiären Amins, wie Triethylamin, oder Tributylamin, eines Amidins, wie 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN) oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), oder eines Guanidins, wie Tetramethylguanidin, vorzugsweise Triethylamin,
in einem organischen Lösemittel unter Einschluss von beispielsweise einem Halogenkohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, einem Ester, wie Ethylacetat oder Butylacetat, und einem Keton, wie Methylisobutylketon, vorzugsweise einem Ester, wie Ethylacetat, und gewünschtenfalls in Gegenwart eines Colösemittels, wie eines Alkohols, beispielsweise von Ethanol oder Methanol, Wasser oder eines Amids, wie Dimethylformamid, vorzugsweise Wasser, oder Gemischen einzelner Lösemittel, wie sie beispielsweise oben beschrieben worden sind,
mit einer 2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(carboxymethoxyimino)essigsäure, beispielsweise in Form eines reaktiven Derivats, wie eines 2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(tert-butoxycarbonylmethoxyimino)essigsäure-S-mercaptobenzothiazolylesters, beispielsweise der Formel IV, beispielsweise in Form eines N,N-Dimethylacetamidsolvats,
bei geeigneten Temperaturen, beispielsweise unter, bei etwa oder über Raumtemperatur, wie Temperaturen von etwa 0°C bis etwa 60°C, beispielsweise von 0°C bis 60°C, wie 10°C bis 50°C, beispielsweise bei Raumtemperatur.
Hiernach lässt sich beispielsweise eine 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(carboxymethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure der Formel IA, beispielsweise eine Verbindung der Formel I, beispielsweise in Form eines Salzes mit einem Amin, wie einem tertiären Amin, erhalten.
Zur Isolierung einer 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(carboxymethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure, beispielsweise der Formel IA, wie der Formel I, kann das Reaktionsgemisch mit Wasser, beispielsweise in Gegenwart einer Base, wie eines Amins, eines Bicarbonats oder eines Hydroxids, beispielsweise von Kalium oder Natrium, versetzt werden. Die gebildeten Phasen können voneinander getrennt werden. Die wässrige Phase kann eine Verbindung der Formel I, beispielsweise in Form eines Salzes, wie eines Amins, beispielsweise eines tertiären Amins, enthalten. Das wässrige Gemisch kann angesäuert werden, beispielsweise auf einen pH von 1,5 bis 3, beispielsweise von 2 bis 2,5, beispielsweise durch Zusatz einer Säure, beispielsweise einer anorganischen Säure, wie Phosphorsäure, und dann gewünschtenfalls mit einem organischen Lösemittel, beispielsweise einem Lösemittel der oben beschriebenen Art, vorzugsweise Ethylacetat, versetzt werden, worauf die wässrige Phase und die organische Phase voneinander getrennt werden können. Die dabei erhaltene organische Phase kann eine 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(carboxymethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure, beispielsweise der Formel IA, beispielsweise eine Verbindung der Formel I, in freier Form enthalten. Eventuelle Reste R₇ und/oder R₁₁, bei denen es sich nicht um Wasserstoff handelt, wie sie beispielsweise oben beschrieben worden sind, können in geeigneter Weise, beispielsweise unter Anwendung herkömmlicher Methoden, abgespalten werden, wodurch man eine 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(carboxymethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure erhält, worin die Amingruppe im Thiazolylring und/oder die Carboxylgruppe in Stellung 4 frei sein kann, wie beispielsweise eine Verbindung der Formel I.
Die Stufe b. kann wie folgt durchgeführt werden.
Eine 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(carboxymethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure, beispielsweise der Formel IA, worin R₇, R₉, R₁₀ und R₁₁ wie oben definiert sind, in freier Form oder in Form eines Salzes, wie eine 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(butoxycarboxymethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure der Formel I,
kann umgesetzt werden mit einem Amin der Formel VI, worin R₁, R₂ und R₃ wie oben definiert sind, beispielsweise R₁, R₂ und R₃ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Arylalkyl, Aryl oder Alkylaryl stehen, beispielsweise für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl oder Aralkyl, wie Wasserstoff, Alkyl oder Cycloalkyl, wobei R₁, R₂ und R₃ vorzugsweise jeweils für Cycloalkyl oder Alkyl, vorzugsweise Alkyl, beispielsweise Niederalkyl, wie Ethyl, stehen oder R₁ und R₂ für Alkyl oder Cycloalkyl, vorzugsweise Cycloalkyl, stehen und R₃ für Wasserstoff steht oder R₁ und R₂ für Wasserstoff stehen und R₃ für Alkyl oder Cycloalkyl, vorzugsweise Alkyl, wie (C₁-C₁₂)Alkyl, steht, und zwar unter Verwendung von beispielsweise pro Äquivalent einer 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(carboxymethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure von beispielsweise 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2, Äquivalenten eines Amins der Formel VI,
beispielsweise in Gegenwart eines organischen Lösemittels unter Einschluss von beispielsweise eines Esthers, beispielsweise eines Essigsäureesters, wie Ethylacetat oder Butylacetat, eines Ketons, beispielsweise eines Dialkylketons, wie Methylisobutylketon, oder eines Chlorkohlenwasserstoffs, wie eines chlorierten Alkans, beispielsweise von Dichlormethan, gewünschtenfalls in Anwesenheit eines Colösemittels, wie eines Alkohols, beispielsweise von Methanol, Ethanol und Isopropanol, oder Wasser. Eine hierzu geeignete Temperatur beinhaltet Temperaturen von unter, etwa bei oder über Raumtemperatur, wie Temperaturen von etwa 0°C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösemittels, beispielsweise unter den Reaktionsbedingungen, wobei vorzugsweise beispielsweise im Fall von Dichlormethan als Lösemittel bei einer Temperatur von 0°C bis zum Siedepunkt des Lösemittels (Gemisches) einschließlich des im Reaktionsgemisch verwendeten Dichlormethans, wie von etwa 10°C bis 50°C, gearbeitet wird.
Falls nichts anderes gesagt ist, dann beinhaltet die Angabe Alkyl hierin (C₁-C₂₂)Alkyl, beispielsweise (C₁-C₁₈)Alkyl, wie (C₁-C₁₂)Alkyl, beispielsweise (C₁-C₁₀)Alkyl, beispielsweise (C₁-C₈)Alkyl, wie (C₁-C₆)Alkyl, beispielsweise (C₁-C₄)Alkyl. Die Angabe Niederalkyl beinhaltet (C₁-C₆)Alkyl, beispielsweise (C₁-C₅)Alkyl, beispielsweise (C₁-C₄)Alkyl. Die Angabe Cycloalkyl beinhaltet (C₃-C₈)Cycloalkyl, wie (C₄-C₇)Cycloalkyl, beispielsweise (C₁-C₆)Cycloalkyl. Die Angabe Aryl beinhaltet (C₅-C₁₈)Aryl, wie (C₆-C₁₂)Aryl, vorzugsweise Phenyl, Naphthyl, beispielsweise Phenyl. Die Angabe Silyl beinhaltet eine Silylschutzgruppe, beispielsweise eine herkömmliche Silylschutzgruppe, wie Trialkylsilyl, beispielsweise Trimethylsilyl. Eine Abgangsgruppe beinhaltet Gruppen, die sich beispielsweise während einer Acylierungsreaktion leicht entfernen lassen, unter Einschluss von beispielsweise einer Silylgruppe. Eine Acylgruppe beinhaltet (C₁-C₂₄)Alkyl, wie Formyl, Alkanoyl, Aralkanoyl, Aroyl und Alkylaroyl, vorzugsweise Formyl.
Ein kristallines Salz einer geschützten oder ungeschützten 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(carboxymethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure, beispielsweise der Formel IA, worin R₇, R₉, R₁₀ und R₁₁ wie oben definiert sind, beispielsweise einer 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(butoxycarbonylmethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure der Formel I, mit einem Amin der Formel VI, worin R₁, R₂ und R₃ wie oben definiert sind, kann aus dem Reaktionsgemisch in geeigneter Weise isoliert werden, beispielsweise durch Filtration. Beginn und Ende der Kristallisation lassen sich verbessern beispielsweise durch Verdünnung des Reaktionsgemisches mit beispielsweise einem Lösemittel der oben beschriebenen Art, beispielsweise einem Lösemittel, wie es zur Umsetzung unter Bildung eines Aminsalzes verwendet worden ist, und/oder im Falle der Verwendung eines Colösemittels, beispielsweise eines Alkohols, beispielsweise bei der Umsetzung gemäß der Stufe b. durch Abdestillation dieses Colösemittels.
Ein kristallines Salz einer geschützten oder nicht geschützten 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(carboxymethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure, beispielsweise einer Verbindung der Formel IA, worin R₇, R₉, R₁₀ und R₁₁ wie oben definiert sind, beispielsweise einer Verbindung der Formel I, mit einem Amin der Formel VI, worin R₁, R₂ und R₃ wie oben definiert sind, kann die Reinheit des Endprodukts, beispielsweise des Cefixims, verbessern, da sich gezeigt hat, dass dieses in hoher Reinheit erhalten werden kann. Ein kristallines Salz einer Verbindung der Formel IA mit einem Amin der Formel VI ist neu und bildet daher ebenfalls Teil der vorliegenden Erfindung.
Zu einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung gehört ein Salz einer geschützten oder nicht geschützten Verbindung der Formel IA, worin R₇, R₉, R₁₀ und R₁₁ wie oben definiert sind, wie einer Verbindung der Formel I, mit einem Amin der Formel VI, worin R₁, R₂ und R₃ wie oben definiert sind, beispielsweise mit Triethylamin, Dicyclohexylamin oder tert-Octylamin, in kristalliner Form.
Ein kristallines Salz einer 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(tert-butoxycarbonylmethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure, beispielsweise einer Verbindung der Formel IA, wie der Formel I, kann auch direkt aus einem Reaktionsgemisch erhalten werden, wie es in einer Reaktionsstufe a. anfällt, beispielsweise in Gegenwart eines Amins der Formel VI, und somit ohne Isolierung einer 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(carboxymethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure, wie sie beispielsweise in einer Reaktionsstufe a. erhalten wird.
Ein kristallines Salz einer 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(carboxymethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure, beispielsweise der Formel IA, worin R₇, R₉, R₁₀ und R₁₁ wie oben definiert sind, wie einer Verbindung der Formel I, mit einem Amin der Formel VI, kann direkt zu einer hoch reinen 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(carboxymethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure, worin R₇, R₉, R₁₀ und R₁₁ wie oben definiert sind, beispielsweise einer Verbindung der Formel I, in freier Form, beispielsweise in Gegenwart eines sauren Mittels, wie einer anorganischen oder organischen Säure, umgewandelt werden. Irgendwelche Reste R₇ und/oder R₁₁, bei denen es sich nicht um Wasserstoff handelt; wie sie beispielsweise oben beschrieben worden sind, können beispielsweise in üblicher Weise entfernt werden, um hierdurch zu einer 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(carboxymethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure zu gelangen, worin die Amingruppe im Thiazolylring und/oder die Carboxylgruppe in Stellung 4 des Ringsystems frei sein kann, sodass sich beispielsweise eine Verbindung der Formel I ergibt.
Die Stufe c. kann wie folgt durchgeführt werden:
Eine 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(carboxymethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure, beispielsweise der Formel IA, worin R₇, R₉, R₁₀ und R₁₁ wie oben definiert sind, wie der Formel I, beispielsweise in freier Form oder in Form eines Salzes, wie eines Aminsalzes, beispielsweise in Form eines Salzes mit einem Amin der Formel VI, wie es beispielsweise gemäß der Stufe b. erhalten werden kann,
kann umgewandelt werden zu einer Verbindung der Formel
worin R₇, R₁₀ und R₁₁ wie oben definiert sind, beispielsweise einer Verbindung der Formel II, in freier Form, in Salzform und/oder eines Solvats, beispielsweise eines Hydrats, wie eines Monohydrats, beispielsweise in kristalliner Form, durch Behandlung mit Schwefelsäure,
beispielsweise in einem organischen, beispielsweise polaren, Lösemittel oder Lösemittelgemisch unter Einschluss von beispielsweise einem Nitril, wie Acetonitril, gewünschtenfalls in Gegenwart eines Colösemittels unter Einschluss von Wasser, einem Sulfoxid, beispielsweise Dimethylsulfoxid, oder Sulfolan, oder einem Gemisch einzelner Lösemittel, wie dies beispielsweise oben beschrieben worden ist, beispielsweise in Gegenwart einer Säure, beispielsweise einer organischen Säure, wie Ameisensäure oder Essigsäure.
Die Menge an zu verwendender Schwefelsäure ist nicht kritisch. Im Prinzip kann man pro Äquivalent einer Verbindung der Formel IA, beispielsweise der Formel I, etwa 1 bis 3, beispielsweise 1 bis 2, Äquivalente Schwefelsäure verwenden. Wird eine Verbindung der Formel IA, beispielsweise der Formel I, in Form eines Salzes mit einer Base, wie einem Amin, beispielsweise einem Amin der Formel VI, verwendet, dann kann die Menge an Schwefelsäure entsprechend angepasst werden, sodass sich beispielsweise pro Äquivalent an Amin ein weiteres Äquivalent an Schwefelsäure verwenden lässt. Zweckmäßigerweise werden pro Gramm einer 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(tert-carboxymethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure der Formel IVA, wie der Formel IV, beispielsweise 0,2 ml bis 0,6 ml, wie 0,3 bis 0,4 ml, beispielsweise einer 95%igen Schwefelsäure angewandt.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch. Es können Temperaturen von unter, etwa bei oder über Raumtemperatur verwendet werden, wie von etwa 0°C bis etwa 80°C, beispielsweise von 0°C bis 80°C, wie von 10°C bis 50°C, beispielsweise Raumtemperatur. Bei höheren Temperaturen kann dann gearbeitet werden, wenn R₇ und/oder R₁₁, nicht für Wasserstoff stehen, wobei diese Reste zum Erhalt einer Verbindung der Formel II entfernt werden sollten, beispielsweise durch gleichzeitige Abspaltung der Reste R₇ und/oder R₁₁und R₉ in beispielsweise einer Verbindung der Formel IVA.
Eventuelle Reste R₇ und/oder R₁₁, die nicht Wasserstoff sind, wie sie beispielsweise oben beschrieben worden sind, können entfernt werden unter Bildung einer Verbindung der Formel IIA, worin die Amingruppe im Thiazolylring und/oder die Carboxylgruppe in Stellung 4 des Ringsystems frei sein kann, wie dies beispielsweise für eine Verbindung der Formel II gilt, und dies kann beispielsweise während der Behandlung mit Schwefelsäure erfolgen, zweckmäßigerweise in Gegenwart von Ameisensäure und/oder Essigsäure und/oder Wasser, wodurch sich die Abspaltung beispielsweise der Schutzgruppen beschleunigen lässt, oder es können hierzu auch geeignete herkömmliche Methoden angewandt werden.
Eine Verbindung der Formel IIA, worin R₇, R₁₀ und R₁₁ wie oben definiert sind, beispielsweise eine Verbindung der Formel II, in Form eines kristallinen Schwefelsäureadditionssalzes kann beispielsweise in Form eines Hydrats, wie eines Monohydrats, kristallisieren, wobei sich diese Kristallisation durch Zusatz eines Antilösemittels zum Reaktionsgemisch, beispielsweise eines Nitrils, wie Acetonitril, beschleunigen lässt.
Ein Schwefelsäureadditionssalz von Cefixim der Formel II lässt sich in Form eines Monohydrats erhalten, das beispielsweise durch Trocknung dehydratisiert werden kann. Ein Schwefelsäureadditionssalz von Cefixim der Formel II mit einem Wassergehalt von weniger als 2%, beispielsweise 1,3% und weniger, kann beispielsweise durch Trocknung unter Vakuum erhalten werden. Ein getrocknetes Schwefelsäureadditionssalz von Cefixim der Formel II, das beispielsweise normaler atmosphärischer Feuchtigkeit ausgesetzt wird, kann atmosphärische Feuchtigkeit absorbieren, sodass sich ein Schwefelsäureadditionssalz von Cefixim der Formel II ergeben kann, das über einen höheren Wassergehalt verfügt, beispielsweise einen Wassergehalt von 3,4 bis 3,6%, was dicht an den theoretischen Wassergehalt eines Schwefelsäureadditionssalzes von Cefixim in Form eines Monohydrats herankommt, der bei 3,16% liegt.
Ein kristallines Salz von Cefixim der Formel IIA, wie der Formel II, mit Schwefelsäure in Form eines Monohydrats lässt sich gemäß der Reaktionsstufe c. überraschenderweise in einer leicht isolierbaren Form erhalten, nämlich in überraschenderweise hoher Reinheit, sodass sich beispielsweise eine Verbesserung der Reinheit des Cefixims durch das erfindungsgemäße Verfahren ergibt. Ein kristallines Salz von Cefixim der Formel IIA, beispielsweise von Cefixim der Formel II, mit Schwefelsäure, beispielsweise in Form eines Monohydrats, ist neu und bildet daher ebenfalls Teil der vorliegenden Erfindung.
Zu einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung gehört daher auch ein Schwefelsäureadditionssalz, beispielsweise in Form eines Solvats, wie eines Hydrats, beispielsweise eines Monohydrats, einer Verbindung der Formel IIA, worin R₇, R₁₀ und R₁₁ wie oben definiert sind, beispielsweise von Cefixim der Formel II.
Die Stufe d. kann wie folgt durchgeführt werden.
Die Umwandlung eines Schwefelsäureadditionssalzes einer Verbindung der Formel IIA, worin R₉, R₁₀ und R₁₁ wie oben definiert sind, beispielsweise eines Schwefelsäureadditionssalzes einer Verbindung der Formel II, zu Cefixim der Formel II, beispielsweise in Form eines Solvats, wie eines Hydrats, beispielsweise eines Trihydrats, kann durchgeführt werden wie eine herkömmliche Umwandlungsreaktion eines Säureadditionssalzes einer Verbindung zu einer Verbindung in freier Form, beispielsweise in Gegenwart einer Base, wie Ammoniak, einem Carbonat, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, einem Bicarbonat, wie Natrium- oder Kaliumbicarbonat, einem Hydroxid, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, beispielsweise in einer Lösung, wie Wasser. Hierdurch lässt sich ein Di natrium-, Dikalium- oder Diammoniumsalz einer Verbindung der Formel IIA erhalten, beispielsweise Cefixim der Formel II. Eine Verbindung der Formel IIA, wie der Formel II, kann beispielsweise in Form eines Solvats, beispielsweise eines Hydrats, wie eines Trihydrats, zur Kristallisation gebracht werden, was beispielsweise durch üblichen Zusatz einer geeigneten Säure und gewünschtenfalls in Gegenwart eines organischen Lösemittels geschehen kann, wie eines Ketons, beispielsweise Aceton, oder eines Alkohols, beispielsweise Ethanol.
Aus einer Verbindung der Formel IIA, worin R₇, R₁₀ und R₁₁ wie oben definiert sind, können irgendwelche Reste R₇, R₁₀ und R₁₁, die nicht für Wasserstoff stehen, unter Bildung einer Verbindung der Formel IIA, worin die Amingruppe im Thiazolylring und/oder die Carboxylgruppe in Stellung 4 des Ringsystems frei ist, beispielsweise einer Verbindung der Formel II, unter Anwendung herkömmlicher Verfahren entfernt werden, und zwar vor einer Umwandlung eines Schwefelsäureadditionssalzes einer Verbindung der Formel IIA, beispielsweise der Formel II, zu einer Verbindung der Formel II in freier Form, beispielsweise in Solvatform, oder nach einer solchen Umwandlung.
2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(tert-butoxycarbonylmethoxyimino)essigsäure-S-mercaptobenzothiazolylester in Form eines N,N-Dimethylacetamidsolvats und ein kristallines Salz einer 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(carboxymethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure der Formel IA, worin R₇, R₉, R₁₀ und R₁₁ wie oben definiert sind, mit einem Amin der Formel VI, worin R₁, R₂ und R₃ wie oben definiert sind, und ein Schwefelsäureadditionssalz einer Verbindung der Formel IIA, worin R₇, R₁₀ und R₁₁ wie im Anspruch 1 definiert sind, sind brauchbare Verbindungen bei einem Verfahren zur Herstellung von Cefixim der Formel II, da jede dieser Verbindungen einen hohen Reinigungseffekt zeigt und jede dieser Verbindungen bei einem erfindungsgemäßen Verfahren zur Reinheit des als Endprodukt gewünschten Cefixims beitragen kann. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren lässt sich Cefixim in exzellenter Reinheit erhalten, sodass dieses Verfahren zur Reinigung von beispielsweise unreinem Cefixim brauchbar ist.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft daher die Verwendung eines 2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(tert-butoxycarbonylmethoxyimino)essigsäure-S-mercaptobenzothiazolylesters in Form eines N,N-Dimethylacetamidsolvats und eines kristallinen Salzes einer geschützten oder ungeschützten 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(carboxymethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure der Formel IA, worin R₇, R₉, R₁₀ und R₁₁ wie im Anspruch 1 definiert sind, mit einem Amin der Formel VI, worin R₁, R₂ und R₃ wie im Anspruch 1 definiert sind, und eines Schwefelsäureadditionssalzes einer Verbindung der Formel IIA, worin R₇, R₁₀ und R₁₁ wie im Anspruch 1 definiert sind, bei einem Verfahren zur Herstellung von Cefixim der Formel II.
Ein wiederum weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf kristalline Salze von 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(tert-butoxycarbonylmethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure der Formel
worin R₁, R₂ und R₃ jeweils einzeln für eine Ethylgruppe stehen oder R₁ und R₂ für Cyclohexyl stehen und R₃ für Wasserstoff steht oder R₁ und R₂ für Wasserstoff stehen und R₃ für die tert-Octylgruppe steht.
Schließlich bezieht sich die vorliegende Erfindung auch auf ein kristallines Salz von Cefixim der folgenden Formel
In den folgenden Beispielen, durch welche die Erfindung ohne Beschränkung ihres Schutzes weiter erläutert wird, sind alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben.
Beispiel 1
2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(tert-butoxycarbonylmethoxyimino)essigsäure-S-mercaptobenzothiazolylester in Form eines Solvats mit N,N-Dimethylacetamid
Man löst 100 g 2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(tert-butoxycarbonylmethoxyimino)essigsäure-S-mercaptobenzothiazolylester (Reinheit 96,9% der HPLC Fläche) in 200 ml N,N-Dimethylacetamid. Der hierdurch in Form eines Solvats mit N,N-Dimethylacetamid auskristallisierende 2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(tert-butoxycarbonylmethoxyimino)essigsäure-S-mercaptobenzothiazolylester wird abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und getrocknet, wodurch man den kristallinen 2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(tert-butoxycarbonylmethoxyimino)essigsäure-S-mercaptobenzothiazolylester in Form eines Solvats mit N,N-Dimethylacetamid erhält.

Ausbeute: 75,3 g

HPLC Reinheit: 99,2 in % der Fläche

Schmelzpunkt (Zersetzung): 115 bis 125°C
Beispiel 2
7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(tert-butoxycarbonylmethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure in Form eines Salzes mit tert-Octylamin (2-Amino-2,4,4-trimethylpentan)
Man suspendiert 15 g 7-Amino-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure in 300 ml Ethylacetat. Sodann gibt man 40 g 2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(tert-butoxycarbonylmethoxyimino)essigsäure-S-mercaptobenzothiazolylester in Form eines Solvats mit N,N-Dimethylacetamid in 300 ml Wasser zum Reaktionsgemisch. Hierauf wird das Reaktionsgemisch tropfenweise während etwa 1 h mit 8 g Triethylamin in 30 ml Ethylacetat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 16 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 300 ml Wasser versetzt. Die entstandenen Phasen werden aufgetrennt. Die wässrige Phase wird unter Rührung mit 200 ml Ethylacetat versetzt. Der pH Wert des erhaltenen Gemisches wird durch Zugabe von etwa 70 bis 80 g 75%iger Phosphorsäure auf 2,2 eingestellt. Die Phasen werden voneinander getrennt, und die wässrige Phase wird mit 200 ml Ethylacetat extrahiert.
Die vereinigten Ethylacetatphasen werden unter Rührung während etwa 30 min mit 12 g tert-Octylamin in 50 ml Ethylacetat versetzt. Die dabei in Form eines Salzes mit tert-Octylamin auskristallisierende 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(tert-butoxycarbonylmethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure wird abfiltriert und getrocknet, wodurch man die kristalline 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(tert-butoxycarbonylmethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure in Form eines Salzes mit tert-Octylamin erhält.
¹H NMR (MeOH-d₄) – wie im späteren Beispiel 5.
Beispiel 3
7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(tert-butoxycarbonylmethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure in Form eines Salzes mit Triethylamin
Man behandelt 10 g 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(tert-butoxycarbonylmethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure in 250 ml Ethylacetat unter Rührung mit etwa 15 ml Methanol. Die erhaltene Lösung wird dann unter tropfenweiser Zugabe während etwa 20 min mit Triethylamin in 20 ml Ethylacetat behandelt. Die dabei in Form eines Salzes mit Triethylamin auskristallisierte 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(tert-butoxycarbonylmethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure wird abfiltriert, mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet, wodurch man zu kristalliner 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(tert-butoxycarbonylmethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure in Form eines Salzes mit Triethylamin gelangt.

Schmelzpunkt: 200°C unter Zersetzung

¹H NMR (MeOH-d₄): 7,08 (dd, J = 11,2 und 17,6 Hz, 1H); 6,92 (s, 1H); 5,84 (d, 1H); 5,45 (d, 1H); 5,22 (d, 1H); 5,17 (d, 1H); 4,66 (s, 2H); 3,73 und 3,59 (AB, d, J = 17,5 Hz, 1H); 3,19 (q, 2H); 1,48 (s, 9H); 1,30 (t, 3H).
Beispiel 4
7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(tert-butoxycarbonylmethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure in Form eines Salzes mit Dicyclohexylamin
Man löst 5,1 g 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(tert-butoxycarbonylmethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure in 50 ml Ethylacetat, 5 ml Ethanol und 0,25 ml Wasser bei 35°C. Sodann gibt man unter Rührung 2 ml Dicyclohexylamin zu und impft das Reaktionsgemisch an, wodurch es zur Auskristallisation von 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(tert-butoxycarbonylmethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure in Form eines Salzes mit Dicyclohexylamin kommt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet, wodurch man kristalline 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(tert-butoxycarbonylmethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure in Form eines Salzes mit Dicyclohexylamin erhält.
¹H NMR (MeOH-d₄): 7,02 (dd, J = 11,2 und 17,7 Hz, 1H); 6,92 (s, 1H); 5,79 (d, 1H); 5,31 (d, 1H); 5,12 (d, 1H); 5,10 (d, 1H); 4,65 (s, 2H); 3,65 und 3,54 (AB, d, J = 17,3 Hz, 1H); 3,21 bis 3,14 (m, 2H); 2,05 (m, 4H), 1,8 (m, 4H); 1,6 (m, 2H); 1,48 (s, 9H); 1,2 bis 1,4 (m, 10H).
Beispiel 5
7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(tert-butoxycarbonylmethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure in Form eines Salzes mit tert-Octylamin
Man löst 5,1 g 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(tert-butoxycarbonylmethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure in 50 ml Ethylacetat, 10 ml Ethanol und 1 ml Wasser. Die erhaltene Lösung wird auf 35°C erwärmt und angeimpft. Hierauf werden unter Rührung 1,7 ml tert-Octylamin zugesetzt. Die dabei als Salz mit tert-Octylamin auskristallisierende 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(tert-butoxycarbonylmethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure wird abfiltriert, mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet, wodurch man kristalline 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(tert-butoxycarbonylmethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure in Form eines Salzes mit tert-Butylamin erhält.
¹H NMR (MeOH-d₄): 7,02 (dd, J = 11,2 und 17,7 Hz, 1H); 6,92 (s, 1H); 5,79 (d, 1H); 5,32 (d, 1H); 5,13 (d, 1H); 5,11 (d, 1H); 4,65 (s, 2H); 3,66 und 3,55 (AB, d, J = 17,3 Hz, 1H); 1,66 (s, 2H); 1,49 (s, 9H); 1,43 (s, 6H); 1,06 (s, 9H).
Beispiel 6
7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(tert-butoxycarbonylmethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure in Form eines Salzes mit tert-Octylamin (direkt aus einem Acylierungsreaktionsgemisch)
Man suspendiert 20 g 7-Amino-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure bei Raumtemperatur in 200 ml Dichlormethan. Das Reaktionsgemisch wird mit 45 g 2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(tert-butoxycarbonylmethoxyimino)essigsäure-S-mercaptobenzothiazolylester, 4 ml Wasser und 10 g Triethylamin versetzt und auf etwa 30 bis 35°C unter Rückfluss gehalten. Innerhalb von etwa 3,5 h wird hierdurch eine nahezu klare Lösung erhalten. Diese wird mit 5 ml Methanol versetzt, und das Gemisch wird filtriert. Das Filtrat wird auf etwa 35°C erwärmt und mit einer Lösung von 22 g tert-Octylamin in 100 ml Dichlormethan versetzt. Nach Animpfung beginnt eine Kristallisation. Es werden etwa 100 ml Lösemittel abdestilliert und gleichzeitig etwa 200 ml Dichlormethan zugesetzt. Die dabei erhaltene Suspension wird auf –10°C abgekühlt. Die hierdurch in Form eines Salzes mit tert-Octylamin ausgefallene kristalline 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(tert-butoxycarbonylmethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure wird abfiltriert und mit kaltem (–20°C) Dichlormethan gewaschen und getrocknet, wodurch man kristalline 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(tert-butoxycarbonylmethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure in Form eines Salzes mit tert-Octylamin erhält.

Schmelzpunkt: 190°C unter Zersetzung

Gehalt an Nebenprodukten: 0,23%

Gehalt an freiem Cefixim: 0,03%

¹H NMR (MeOH-d₄): Wie im Beispiel 5 beschrieben.
Beispiel 7
7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(tert-butoxycarbonylmethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure in Form eines Salzes mit Triethylamin (direkt aus einem Acylierungsreaktionsgemisch)
Man suspendiert 10 g 7-Amino-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure in 100 ml Dichlormethan und kühlt die erhaltene Suspension auf 0°C. Das Reaktionsgemisch wird tropfenweise mit 10 ml Wasser und 10 g Triethylamin versetzt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird auf etwa 20°C eingestellt, wobei 22 g 2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(tert-butoxycarbonylmethoxyimino)essigsäure-S-mercaptobenzothiazolylester zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird weitere 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die dabei als Salz mit Triethylamin ausfallende 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(tert-butoxycarbonylmethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure wird abfiltriert, in 100 ml Dichlormethan eingerührt, erneut abfiltriert und getrocknet, wodurch man kristalline 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(tert-butoxycarbonylmethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure in Form eines Salzes mit Triethylamin erhält.

¹H NMR (MeOH-d₄) Wie im Beispiel 3 beschrieben.
Bezugsbeispiel
7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(tert-butoxycarbonylmethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure
Man gibt 0,982 kg Triethylamin und 2,56 kg 2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(tert-butoxycarbonylmethoxyimino)essigsäure-S-mercaptobenzothiazolylester zu einem Gemisch von 1,044 kg 7-Amino-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure, 25,4 l Ethylacetat, 0,94 l Wasser und 2,4 l Methanol unter Kühlung auf 10°C und unter Rührung. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf 2°C gekühlt und weitere 20 h gerührt. Die dabei erhaltene klare Lösung wird mit 23,4 l Wasser vermischt und während 20 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 20°C erwärmt. Sodann gibt man 3,5 n Chlorwasserstoffsäure zu und stellt das Ganze auf einen pH Wert zwischen etwa 2,0 und 2,3 ein. Die entstandenen Phasen werden voneinander getrennt, und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatphasen werden unter Rührung mit 0,234 kg Aktivkohle versetzt, worauf die Aktivkohle abfiltriert wird. Das Filtrat wird mit 23,4 l Wasser versetzt und der pH Wert durch Zugabe von etwa 0,93 l 5 n Natriumhydroxidlösung auf 8,0 eingestellt. Die Phasen werden voneinander getrennt, und die organische Phase wird mit Wasser extrahiert. Die im Gemisch noch vorhandenen Spuren an Ethylacetat werden durch Verdampfung entfernt. Die wässrige Phase wird unter Rührung mit 0,053 kg Aktivkohle vermischt, und die Aktivkohle wird abfiltriert. Das Reaktionsgemisch wird mit 6 n Chlorwasserstoffsäure versetzt und auf einen pH Wert von etwa 2,3 eingestellt. Die Suspension wird auf 5°C gekühlt und während 30 min bei dieser Temperatur gerührt. Der dabei erhaltene Niederschlag von 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(tert-butoxycarbonylmethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure wird durch Zentrifugation isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(tert-butoxycarbonylmethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure in fester Form erhält.
HPLC Gehalt: 85,9%; H₂O: 4,3%; freies Cefixim: 1,6%
Reinheit in % der HPLC Fläche: 92,84%
Beispiel 8
Schwefelsäureadditionssalz von 7-(2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-carboxymethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure in Form eines Monohydrats
Ein Gemisch von 40 g 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(tert-butoxycarbonylmethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure, 40 ml Ameisensäure und 40 ml Acetonitril wird bei Raumtemperatur mit 12 ml 95%iger H₂SO₄ versetzt. Hierdurch kommt es zur Auskristallisation eines Schwefelsäureadditionssalzes von 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-carboxymethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure in Form eines Monohydrats, das abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und getrocknet wird, wodurch man ein kristallines Schwefelsäureadditionssalz von 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-carboxymethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure in Form eines Monohydrats erhält.

Gehalt an Cefixim 76,3% (HPLC)

H₂SO₄ Gehalt 19,0% (Ionenchromatographie)

Acetonitrilgehalt 0,84% (GC)

Wassergehalt 1,3% (KF)
Ein Teil der 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-carboxymethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure in Form eines Monohydrats, welches nach Trocknung erhalten worden ist, wird über Nach in Luft equilibriert. Wassergehalt: 3.4% (KF).
Beispiel 9
Schwefelsäureadditionssalz von 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-carboxymethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure in Form eines Monohydrats
Eine Lösung von 20 g 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(tert-butoxycarbonylmethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure in Form eines Salzes mit tert-Octylamin, 20 ml Ameisensäure und 200 ml Acetonitril wird tropfenweise während 5 min mit 8 ml 95%iger H₂SO₄ versetzt, worauf das Gemisch angeimpft und zuerst bei Raumtemperatur und dann in einem Eisbad gerührt wird. Das dabei erhaltene Schwefelsäureadditionssalz von 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-carboxymethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure in Form eines Monohydrats wird abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und getrocknet wird, wodurch man ein kristallines Schwefelsäureadditionssalz von 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-carboxymethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure in Form eines Monohydrats erhält.

Reinheit (HPLC) 99% (in % der HPLC Fläche)

Gehalt an Cefixim 75,7% (HPLC)

H₂SO₄ Gehalt 18,6% (Ionenchromatographie)

Acetonitrilgehalt 1,8% (GC)

Wassergehalt 1,9% (KF)
Beispiel 10
Herstellung von Cefixim aus einem Sulfonsäureadditionssalz in Form eines Monohydrats
Eine Suspension von 14,98 g eines Schwefelsäureadditionssalzes von 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-carboxymethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure in Form eines Monohydrats in 148 ml Wasser wird zur Einstellung des pH Werts auf 6,0 mit verdünntem Ammoniak versetzt. Sodann gibt man 2,97 g Aktivkohle zu, rührt das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur und filtriert die Aktivkohle ab. Das Filtrat wird mit Wasser auf ein Gesamtvolumen von etwa 600 ml verdünnt, mit 300 ml Ethanol vermischt und auf 28°C erwärmt. Der pH Wert wird durch Zusatz von 6 n HCl auf etwa 3,5 eingestellt. Nach Zugabe von Impfkristallen kommt es zur Kristallisation von Cefixim in Form eines Trihydrats. Die erhaltene Suspension wird 1 h bei 28°C gerührt, worauf der pH Wert auf etwa 2,5 eingestellt wird und die Suspension zuerst bei Raumtemperatur und dann in einem Eisbad gerührt wird. Das so in Form eines Trihydrats erhaltene kristalline Cefixim wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man kristallines Cefixim in Form eines Trihydrats erhält.
Reinheit (HPLC): 99,4 in % der HPLC Fläche

Claims

Verfahren zur Herstellung von Cefixim der Formel
dadurch gekennzeichnet, dass dieses Verfahren die folgenden Schritte umfasst a. Umsetzung einer geschützten oder ungeschützten 7-Amino-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure der Formel
worin R₅ und R₄ für Wasserstoff oder eine Abgangsgruppe stehen und R₇ für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Alkylaryl, Aryl, Arylalkyl oder Silyl steht, mit einer geschützten oder ungeschützten 2-(Aminothiazol-4-yl)-2-carboxymethoxyimino)essigsäure der Formel
worin R₉ für Alkyl, Cycloalkyl, Alkylaryl, Aryl oder Arylalkyl steht, R₁₀ für Wasserstoff steht und R₁₁ für Wasserstoff, Silyl oder Acyl steht, unter Bildung einer geschützten oder ungeschützten 7-[2-Aminothiazol-4-yl)-2-(carboxymethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure der Formel
worin R₇, R₉, R₁₀ und R₁₁ wie oben definiert sind, b. Umsetzung einer 7-[2-Aminothiazol-4-yl)-2-(carboxymethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure der Formel IA, worin R₇, R₉, R₁₀ und R₁₁ wie oben definiert sind, mit einem Amin der Formel
worin R₁, R₂ und R₃ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Alkylaryl, Aryl oder Aralkyl stehen, unter Bildung eines kristallinen Salzes einer Verbindung der Formel IA, worin R₇, R₉, R₁₀ und R₁₁ wie oben definiert sind, mit einem Amin der Formel IV, worin R₁, R₂ und R₃ wie oben definiert sind, c. Umsetzung dieses kristallinen Salzes einer geschützten oder ungeschützten 7-[2-Aminothiazol-4-yl)-2-(carboxymethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure der Formel IA, welches gemäß Schritt b. erhältlich ist, worin R₇, R₉, R₁₀ und R₁₁ wie oben definiert sind, mit Schwefelsäure unter Bildung einer Verbindung der Formel
worin R₇, R₁₀ und R₁₁ wie oben definiert sind, in Form eines kristallinen Schwefelsäureadditionssalzes und gewünschtenfalls d. Umwandlung eines Schwefelsäureadditionssalzes einer geschützten oder ungeschützten 7-[2-Aminothiazol-4-yl)-2-(carboxymethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure der Formel IIA, worin R₇, R₁₀ und R₁₁ wie oben definiert sind, zu Cefixim der Formel II.
Verfahren nach Anspruch 1, worin die Verbindung der Formel IIIA die 7-Amino-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure der folgenden Formel ist
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 2, worin die Verbindung der Formel IVA der 2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(tert.-butoxycarbonylmethoxyimino)essigsäure-S-mercaptobenzothiazolylester der folgenden Formel
in Form eines N,N-Diacetamidsolvats ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin das Cefixim der Formel II in Form eines Trihydrats vorliegt.
2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(tert.-butoxycarbonylmethoxyimino)essigsäure-S-mercaptobenzothiazolylester der Formel IV in Form eines N,N-Dimethylacetamidsolvats.
Kristallines Salz aus einer geschützten oder ungeschützten 7-[2-Aminothiazol-4-yl)-2-(carboxymethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure der Formel IA, worin R₇, R₉, R₁₀ und R₁₁ wie im Anspruch 1 definiert sind, und einem Amin der Formel VI, worin R₁, R₂ und R₃ wie im Anspruch 1 definiert sind.
Salz nach Anspruch 6, worin die 7-[2-Aminothiazol-4-yl)-2-(carboxymethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure der Formel IA die 7-[2-Aminothiazol-4-yl)-2-(butoxycarbonylmethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure der folgenden Formel ist
Salz nach einem der Ansprüche 6 bis 7, das ein Salz von 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(tert.-butoxycarbonylmethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure der Formel I mit Triethylamin, Dicyclohexylamin oder tert.-Octylamin ist.
Schwefelsäureadditionssalz einer Verbindung der Formel IIA, worin R₇, R₁₀ und R₁₁ wie im Anspruch 1 definiert sind.
Salz nach Anspruch 9, worin die Verbindung der Formel IIA Cefixim der Formel II ist.
Verwendung des 2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(tert.-butoxycarbonylmethoxyimino)essigsäure-S-mercaptobenzothiazolylesters in Form eines N,N-Dimethylacetamidsolvats und eines kristallinen Salzes einer geschützten oder ungeschützten 7-[2-Aminothiazol-4-yl)-2-(carboxymethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure der Formel IA, worin R₇, R₉, R₁₀ und R₁₁ wie im Anspruch 1 definiert sind, mit einem Amin der Formel VI, worin R₁, R₂ und R₃ wie im Anspruch 1 definiert sind, und eines Schwefelsäureadditionssalzes einer Verbindung der Formel IIA, worin R₇, R₁₀ und R₁₁ wie im Anspruch 1 definiert sind, bei einem Verfahren zur Herstellung von Cefixim der Formel II.
Kristalline Salze von 7-[2-Aminothiazol-4-yl)-2-(tert.butoxycarbonylmethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure der Formel
worin R₁, R₂ und R₃ jeweils für eine Ethylgruppe stehen oder R₁ und R₂ für Cyclohexyl stehen und R₃ für Wasserstoff steht oder R₁ und R₂ für Wasserstoff stehen und R₃ für die tert.-Octylgruppe steht.
Kristallines Salz von Cefixim der folgenden Formel