<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft neue kristalline Salze von 7-[2- (Aminothiazol-4-yl) -2- (tert. butoxycarbonylmethoxyimino) acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure mit Aminen der Formel
EMI1.1
EMI1.2
Wasserstoff stehen oder Ri und R2 für Wasserstoff und R3 für die tert. Octylgruppe stehen, sowie ein neues kristallines Salz von 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(carboxymethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure der Formel
EMI1.3
sowie Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen und ihre Verwendung.
Cefixim als Trihydrat der Formel
EMI1.4
Ist ein modernes, oral verfügbares Cephalsoponnantiblotikum mit hervorragenden antibakteriellen Eigenschaften und hoher ss-Lactamasestabilität (siehe beispielsweise H. Yamanaka et al., J. Antibiotics (1985), 38- (12), p 1738-1751).
Die Herstellung von Cefixim kann auf verschiedenen Wegen erfolgen, den kostengünstigsten Weg stellt die Verknüpfung von 7-Amino-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure der Formel 111 mit einem reaktiven Derivat von 2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(tert.butoxycarbonylmethoxyimino)essigsäure, vorzugsweise 2- (Aminothiazol-4- yl)-2-(tert.butoxycarbonylmethoxyimino)essigsäure-S-mercaptobenzthiazolylester der Formel IV zu 7-[2- (Aminothiazol-4-yl)-2- (tert.-butoxycarbonylmethoxyimino) acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure der Formel V und anschliessender Abspaltung der tert. Butoxygruppe dar.
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
EMI2.2
einem beträchtlichen Nebenproduktsanteil vor. Zur Verbesserung ihrer Qualität kann sie in ihr gut kristallsierendes Dimethylacetamidsolvat überführt werden.
Dazu wird unsauberer 2- (Aminothiazol-4-yl) -2- (tert.butoxycarbonylmethoxyimino)essigsäure-S-mercaptobenzthiazolylester in Dimethylacetamid gelöst, wobei das Solvat sofort auszukristallisieren beginnt und isoliert wird. Gegebenenfalls kann zur Verbesserung der Ausbeute ein Antilösungsmittel zugesetzt werden. Geeignete Antilösungsmittel sind z. B. Acetonitril oder ein Ester wie Essigsäureethylester, ein Ether wie Methyl-tert. butylether oder auch Wasser Natürlich kann auch 2- (Am I nothiazol-4-y 1) -2- (tert. butoxycarbonylmethoxyimino) essigsä u re-S-mercaptobenzth i azolylester bei dessen Herstellung, z. B. aus 2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(tert.butoxycarbonylmethoxyimino)essigsäure.
Benzthiazolyldisulfid und Triphenylphosphin, direkt aus der Reaktionslösung als Dlmethylacetamidsolvat isoliert werden. Prinzipiell ist aber 2- (Aminothiazol-4-yl)-2- (tert. butoxycarbonylmethoxyimino) essigsäure-S-mercap- tobenzthiazolylester bzw. eine wie oben beschrieben in situ hergestellte Lösung für den Einsatz m der Cefiximsynthese geeignet, da die Reinigungskraft der erfindungsgemässen Aminsalze der Formel I enorm ist.
Die Verbindung der Formel V wird nur in amorpher Form erhalten und Ist in den gängigen organischen Lösungsmitteln, wie halogenierten Kohlenwasserstoffen, Alkoholen, Ketonen und Estern, ausgezeichnet
EMI2.3
che EP 0360630, Beispiel 133), eingesetzt werden müssen. Die Isolierung der freien Säure der Formel V gelingt auch aus Wasser, wobei sich die Verbindung nur mühsam und langwierig trocknen lässt. Durch die ungünstigen Löseeigenschaften der Verbindung der Formel V, welche eine Isolierung aus extremen Antilösungsmitteln, wie Ether oder Wasser, notwendig machen, werden naturgemäss unerwünschte Nebenprodukte mitausgefällt, welche unter Umständen bis in den Wirkstoff Cefixim mitgeschleppt werden oder mühsam abgetrennt werden müssen.
Demnach ist Bedarf nach einer effizienten Reinigungsmethode für die Verbindung der Formel V bzw. nach einem gut isolierbaren kristallinen Derivat mit Reinigungseffekt direkt aus Syntheselösungen gegeben.
<Desc/Clms Page number 3>
Diese Aufgabe wird durch die Verwendung der Salze der Formel I gelöst.
Die Salze der Formel I können hergestellt werden, indem man 7-[2- (Aminothiazol-4-yl) -2- (tert. butoxycarbonylmethoxyimino) acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure der Formel V in einem Ester, beispielsweise in Essigsäureethylester oder Essigsäurebutylester, in einem Keton, beispielsweise in Methyisobutylketon, oder in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise in Dichlormethan, gegebenen-
EMI3.1
beispielsweise Methanol, Ethanolausknstallisiert.
Man kann jedoch auch das Reaktionsgemisch mit dem entsprechenden Ester, Keton oder halogenierten Kohlenwasserstoff verdünnen, wobei die erwünschte Kristallisation eintritt oder vervollständigt wird, oder den zugesetzten Alkohol destillativ entfernen, wobei wiederum die Kristallisation eintritt oder vervollständigt wird und die Nebenprodukte in Lösung bleiben.
Die Menge an Amin ist nicht kritisch, bevorzugt werden jedoch stöchiometrische Mengen bis zu einem doppelten Überschuss, bezogen auf eingesetzte 7-[2- (Aminothlazol-4-yl) -2- (tert. butoxycarbon ylmethoxyi m i no) acetamido ]-3-vi ny 1-3-cephem-4-carbonsä ure, verwendet.
Nach Isolierung der Salze der Formel I können diese entweder mit Hilfe einer Säure In die gereinigten Verbindungen der Formel V überführt oder als solche in den Prozess zur Abspaltung der tert. Butylschutzgruppe zur Darstellung von Ceftxim eingesetzt werden.
Die erfindungsgemässen Salze der Formel I können auch In hoher Reinheit direkt aus Acylierungslösun- gen ausgehend von 7-Amino-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure der Formel 111 mit einem reaktiven Derivat
EMI3.2
werden. Dabei wird 7-Amino-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure der Formel 111 als Salz mit einem Amin in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise In einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan, in einem Ester wie Essigsäureethylester oder Essigsäurebutylester oder In einem Keton wie Methylsobutylketon, gegebenenfalls unter Zusatz eines Alkohols, beispielsweise Ethanol oder Methanol, oder Wasser oder eines Amids wie Dimethylformamid als Kosolvens gelöst und mit 2- (Aminothlazol-4-yl) -2- (tert.
butoxycarbonylmethoxyimino) essigsäure-S-mercaptobenzthiazolylester der Formel IV versetzt. Nach erfolgter Reaktion werden die Salze der Formel I direkt aus dem entsprechenden Lösungsmittel (Gemisch) erhalten. Es ist auch möglich die beiden Reaktanden zuerst im entsprechenden Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch zu suspendieren, das zum Lösen von 7-Amino-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure notwendige Amin anschliessend zuzugeben und die Reaktion mit anschliessender Kristallisation der Salze der Formel I durchzuführen.
EMI3.3
dem organischen Lösungsmittel durch Extraktion mit einer Base, beispielsweise mit Natriumbicarbonat oder Natronlauge, in eine wässrige Phase überzuführen, das Produkt anschliessend nach pH-Korrektur als freie Säure wiederum in eines der genannten Lösungsmittel zu extrahieren und dann die Salze der Formel I zu knstallisieren. Verfährt man nach dieser Variante, ist Essigsäureethylester das bevorzugte Lösungsmittel. Als Amine zum Lösen der 7-Amino-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure eigen sich beispielsweise tertiäre Amine wie Triethylamin oder Tributylamin, Amidine wie 1, 5-Diazabicyclo[4. 3. 0]non-5-en (DBN) oder 1, 8- Diazabicyclo[5. 4. 0]undec-7-en (DBU) oder Guanidine wie Tetramethylguanidin.
Die Salze der Formel sind kristallin, schwerlöslich in gängigen organischen Lösungsmitteln wie Estern, beispielsweise Essigsäureethylester, Ketonen, beispielsweise Methylisobutylketon, und chlorierten Kohlenwasserstoffen, beispielsweise Dichlormethan. Die Salze der Formel I besitzen eine enorme Reinigungskraft bezüglich Nebenprodukten und sind daher vorzüglich geeignet, Verbindungen der Formel V von Nebenprodukten zu reinigen.
Die letzte Stufe zur Herstellung von Cefixim der Formel 11, die Abnahme der Schutzgruppe unter sauren Bedingungen, gestaltet sich schwierig.
So wird im oben genannten Artikel unter anderem Cefixim aus 7-[2- (Aminothiazol-4-yl) -2- (tert. butoxycarbonylmethoxyimino) acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester durch Abspaltung der Schutzgruppen mit Trifluoressigsäure/Anisol in einer Ausbeute von 34. 1 % hergestellt Dabei wird zur Reinigung des Spaltproduktes ein Chromatographieschritt eingeschaltet.
In der WO 95/33753 wird die Abspaltung der Schutzgruppen mit Aluminiumchlorid und Anisol vorgenommen. Dabei wird intermediär das Hydrochlorid des Cefixims isoliert, welches dann zu einem RohCefixim freigesetzt wird. Anschliessend wird das Rohprodukt noch über einen Chromatographieschritt gereinigt. Neben der umständlichen Reinigung der Rohprodukte über eine kostenintensive Chromatographie ist zusätzlich die Entsorgung des Aluminiums sowie die Isolierung von Cefixim-Hydrochlorid aus stark
<Desc/Clms Page number 4>
salzsaurer Lösung aufgrund der Korrosionseigenschaften ein ernstes Problem.
In EP 030630 wird in Beispiel 160 zur Spaltung von 7-[2- (Amlnothiazol-4-yl) -2- (tert. butoxycarbonylmethoxyimino) acetamido]-3-viny1-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester konz HCI im Gemisch mit Ameisensäure eingesetzt und das Monohydrochlorid von Cefixim durch Zugabe von Dlisopro- pylether gefällt. Desgleichen werden zur Spaltung p- T oluolsulfonsäure oder Methansulfonsäure im Gemisch mit Ameisensäure oder Essigsäure beschrieben. Die Isolierung der Spaltprodukte als Addiditionssalze mit den entsprechend starken Säuren wird wiederum durch Eintragen in Diisopropylether vorgenommen.
Die Methoden haben den entscheidenden Nachteil, dass zur Isolierung der entsprechenden Salze des Cefixims die Spaltlösungen in Ether eingetragen werden müssen, ein Lösungsmittel, welches nur höchst ungern in technischen Anlagen eingesetzt wird und aufgrund seiner Polarität auch unerwünschte Nebenprodukte mit ausfällt.
Die Spaltung mit Salzsäure ist aus Korrosionsgründen unerwünscht, Methansulfonsäure ist biologisch nicht abbaubar und bei der Spaltung mit p-Toluolsulfonsäure wird das Produkt In amorpher und unreiner Form erhalten.
Demnach ist Bedarf nach einer besseren Spaltmethode für Cefixim, weiches durch saure Abspaltung von Schutzgruppen hergestellt wird - bezüglich Lösungsmittelwahl, umweltverträglichen Reagentlen, möglichst milden Spaltbedingungen und Reinigungseffekt Im Isolierschritt - gegeben.
Diese Aufgabe wird durch die Verwendung von Schwefelsäure als Spaltreagens und durch die Verwendung des Salzes der Formel la gelöst.
Erfindungsgemäss gelangt man zu der Verbindung der Formel la, indem man Cefixim der Formel 11 oder eine Verbindung der Formel
EMI4.1
worin R4 eine Schutzgruppe und Rs eine Schutzgruppe oder Wasserstoff bedeuten, mit Schwefelsäure in einem polaren organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, gegebenenfalls in Gegenwart von Ameisensäure oder Essigsäure bzw. Wasser, versetzt, wobei die Verbindung der Formel la ausknstallisiert bzw. nach Zugabe eines Antilösungsmittels kristallisiert.
Als polare organische Lösungsmittel eignen sich insbesondere Acetonitril oder Gemische von Acetonitril mit Sulfolan bzw. Dlmethylsulfoxid. Nimmt man Acetonitril als Lösungsmittel, ist es gleichzeitig auch das Antilösungsmittel zur Vervollständigung der Kristallisation. Arbeitet man in Sulfolan, bewirkt die Zugabe von Acetonitril die Kristallisation der Verbindung der Formel la. Nimmt man als Ausgangsmaterial zur Herstellung der Verbindung der Formel la eine Verbindung der Formel ) a, empfiehlt es sich, Essigsäure oder Ameisensäure als Kosolvens zuzusetzen, um die Abspaltung der Schutzgruppe (n) zu beschleunigen.
Die bevorzugte Ausgangsverbindung zur Herstellung des kristallinen Sulfats von Cefixim ist eine Verbindung der Formellla, worin A4 tert. Butyl und Rs Wasserstoff bedeuten, oder ein Salz der Verbindung der Formel la mit Triethylamin, Dicyclohexylamin oder tert. Ocrylamin.
Die Menge einzusetzender Schwefelsäure ist nicht kritisch, bevorzugt setzt man stöchiometrische Mengen, bezogen auf das Ausgangsmaterial, bis zu einem doppelten oder dreifachen Überschuss ein. Setzt man eines der oben genannten Ammoniumsalze ein, ist die Menge an Schwefelsäure der Aminmenge anzupassen. Die Temperatur bei der Herstellung der Salze ist ebenfalls unkritisch. Vorzugsweise wird die Salzbildung bei Raumtemperatur durchgeführt, jedoch können auch höhere Temperaturen angewandt werden, sollen eventuelle Schutzgruppen rascher abgespalten werden. Zur Vervollständigung der Kristallisation wird die Kristallsuspension üblicherweise gekühlt.
Die Freisetzung von Cefixim der Formel 11 aus der Verbindung der Formel la gestaltet sich problemlos.
Beispielsweise wird die Verbindung der Formel la mit Hilfe einer Base, z. B. Ammoniak, Natrium- oder Kaliumcarbonat bzw. Natrium- oder Kaliumbicarbonat oder Natron- bzw. Kalilauge in Wasser zum entsprechenden Dinatrium-, Dikalium- oder Diammoniumsalz des Cefixims überführt und nach einem Filtrationsschritt die Verbindung der Formel 11 als Trihydrat durch Zugabe einer Säure, gegebenenfalls unter Zusatz eines organischen Lösungsmittels, beispielsweise Aceton oder Ethanol, kristallisiert.
<Desc/Clms Page number 5>
Auch eine direkte Freisetzung von Cefixim-trihydrat aus der Verbindung der Formel la durch Zugabe der entsprechenden Menge an Base zur Neutralisation der Schwefelsäure ist möglich.
Die Verbindung der Formel la ist ein Monohydrat, welches jedoch leicht zu übertrocknen ist. So werden unter Vakuum getrocknete Produkte mit einem Wasserwert unter 2 % erhalten. Setzt man diese Verbindungen normaler Luftfeuchtigkeit aus, nehmen die Verbindungen Luftfeuchtigkeit auf und man erhält Produkte mit Wasserwerten um 3. 4 bis 3. 6 %, die dem theoretischen Wasserwert für das Monohydrat von 3 16 % sehr nahe kommen.
Das Salz der Formel la Ist kristallin, fällt in gut isollerbarer Form aus, zeichnet sich durch eine Reinigungskraft bezüglich Nebenprodukte aus und liefert demnach nach Freisetzung zu Cefixim einen hochwertigen Wirkstoff.
In den folgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern sollen, ohne jedoch den Umfang einzuschränken, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
EMI5.1
1 : 7- [2- (Aminothiazo)-4-y))-2- (tertbutoxycarbony) methoxyimino) acetamido]-3-viny)-3-ce-Suspension entsteht. Dann werden 40 g 2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(tert.butoxycarbonylmethoxyimino)essigsäure-S-mercaptobenzthiazolylester Dimethylacetamidsolvat zugegeben, und die Mischung wird mit 30 ml Wasser versetzt. Anschliessend werden unter Rühren Innerhalb 1 Stunde 8 g Triethylamin In 30 ml Essigester zugetropft. Die Mischung wird 16 Stunden bei Raumtemperatur (20') gerührt, wobei die Suspension vorübergehend sehr dickflüssig wird. Nach Reaktionsende wird der Ansatz mit 300 ml Wasser versetzt und 5 Minuten innig durchmischt.
Man lässt dann die Phasen scheiden und trennt die Wasserphase mit dem Produkt ab. Die organische Phase wird mit weiteren 100 ml Wasser nachextrahiert, und die beiden Wasserphasen werden vereinigt. Zur Produktisolierung wird die Wasserphase mit 200 ml Essigester unter innigem Rühren versetzt und der pH-Wert mit ca. 70 - 80 g Phosphorsäure 75 % auf 2. 2 gestellt. Die Essigesterphase wird dann abgetrennt und die Wasserphase nochmals mit 200 ml Essigester nachgewaschen.
Die vereinigten Essigesterphasen werden in einem Dreihalskolben mit Tropftnchter und Rührer im Verlauf von 30 Minuten unter Rühren mit einer Lösung von 12 g tert. Octylamin in 50 ml Essigester versetzt, wobei die Titelverbindung ausfällt. Die Mischung wird dann auf 0 gekühlt, um die Fällung zu vervollständigen, dann wird das Produkt über eine G-3 Nutsche isoliert und im Vakuum über Nacht getrocknet.
Das als Ausgangsprodukt eingesetzte 2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(tert.butoxycarbonylmethoxyimino)- essigsäure-S-mercaptobenztrnazotytester. Dimethytacetamidsotvat kann folgendermassen erhalten werden : 100 g 2- (Aminothiazo !-4-y !)-2- (tert. butoxycarbonytmethoxyimino) essigsäure-S-mercaptobenzthiazotyte- ster (Reinheit 96. 9 FI%) werden bei Raumtemperatur in 200 ml Dimethylacetamid gelöst. Die Titelverbindung beginnt dann sofort auszukristallisieren Man kühlt dann die Suspension für eine Stunde auf 0 ab, anschliessend für zwei weitere Stunden auf-20'. Das Produkt wird anschliessend über eine Nutsche isoliert und mit eiskaltem Acetonitnl gewaschen.
Ausbeute 75. 3 g, Reinheit HPLC : 99. 2 FI. Zersetzungspunkt : 115-125'
Beispiel 2 : 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(tert.butoxycarbonylmethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-ce- phem-4-carbonsäure. Triethylammoniumsa Iz
In einem 500 ml Erlenmeyerkolben werden 10 g 7-[2- (Aminothiazol-4-yl) -2- (tert.butoxycarbonylmethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure vorgelegt und unter Rühren mit 250 ml Essigester versetzt. Dann wird soviel Methanol zugesetzt, wie nötig ist, um das Ausgangsmateri- al in Lösung zu bringen (ca. 15 ml). Die Mischung wird 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend durch ein Faltenfilter filtriert.
Zum Filtrat tropft man langsam eine Lösung von 2. 1 g
Triethylamin in 20 ml Essigester innerhalb ca. 20 Minuten zu, wobei das Produkt auszukristallisieren beginnt. Man rührt dann die Suspension eine Stunde bei Raumtemperatur und eine weitere Stunde bei 0' nach, isoliert anschliessend die Titelverbindung über eine Nutsche und wäscht das Produkt mit 20 ml eiskaltem Essigester. Nach Trocknen über Nacht im Vakuumtrockenschrank bei 30. erhält man die
Titelverbindung.
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
3H).
Beispiel 3 : 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(tert.butoxycarbonylmethoxymino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure. Dicyclohexylaminsalz 5. 1 g 7- [2- (Am ! nothiazo !-4-yi)-2- (tert. butoxycarbonytmethoxyimino) acetamido]-3-viny)-3-cephem-4-car- bonsäure werden in 50 ml Ethylacetat, 5 ml Ethanol und 0. 25 ml Wasser bei 35 gelöst. Unter Rühren werden 2 ml Dicyclohexylamin zugesetzt, und angeimpft. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 35 und weitere 30 Minuten bei Umgebungstemperatur weitergerührt. Die Titelverbindung wird dann bei 25'über eine Nutsche Isoliert und der Filterkuchen 2x mit je 10 ml Ethylacetat gewaschen Das Produkt wird über Nacht im Exsikkator im Vakuum getrocknet.
EMI6.2
erwärmt, und angeimpft. Unter Rühren werden 1. 7 ml tert.
Octylamin zugegeben, dann wird die Rührung ausgeschaltet. Man lässt 15 Minuten kristallisieren, rührt auf, und unter Rühren werden weitere 50 ml Ethylacetat in ca. 30 Minuten zugetropft. Die Fällung wird 15 Minuten nachgerührt, dann bei 35'isoliert und der Filterkuchen 2x mit je 5 ml Ethylacetat gewaschen. Getrocknet wird das Produkt über Nacht im Vakuum.
EMI6.3
H6H) ; 1. 06 (s, 9H).
Beispiel 5 : 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(tert.butoxycarbonylmethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-(cephem-4-carbonsäure. tert.Octylaminsalz
EMI6.4
suspendiert, wobei eine dünnflüssige Suspension entsteht. Dann werden 45 g 2- (Aminothiazol-4-yl) -2- (tert.butoxycarbonylmethoxyimino)essigsäure-S-mercaptobenzthiazolylester zugegeben und die Mischung mit 4 ml Wasser versetzt. Man gibt dann im Verlauf von 10 Minuten 10 g Triethylamin zu, wobei die Temperatur um 5-10* steigt. Nach Abklingen der Exothermie wird der Ansatz auf Rückflusstemperatur (30- 35') erwärmt. Die Reaktionsmischung wird im Vertauf von etwa 2 Stunden fast völlig klar. Nach 3. 5 Stunden werden 5 ml Methanol zugegeben, das Gemisch filtriert, und die Filterschicht mit 50 ml Dichlormethan nachgewaschen.
Die vereinigten Filtrate werden in einem 500 ml Dreihalskolben mit Rührer, Rückflusskühler, Tropftrichter und Thermometer vorgelegt, auf ca. 35'erwärmt und innerhalb ca. 35 Minuten mit einer frisch bereiteten Lösung von 22 g tert. Ocrylamin in 100 ml Dichlormethan versetzt, wobei am Anfang der Zugabe mit Impfkristallen der Trtelverbindung angeimpft wird. Nach beendeter Zugabe werden ca. 100 ml Lösungsmittel abdestilliert und gleichzeitig ca. 200 ml Dichlormethan zugegeben. Dann wird die Suspension im Verlauf von 30 Minuten auf -10'abgekühlt und 40 Minuten bei dieser Temperatur nachgerührt. Anschliessend wird die Titelverbindung über eine Nutsche isoliert, mit gekühltem (-20 ) Dichlormethan gewaschen und Im Vakuumtrockenschrank bei 30 über Nacht getrocknet.
Smp: 190 (Zers. )
Gehalt an Nebenprodukten : 0. 23 %
Gehalt an freiem Cefixim : 0. 03 %
<Desc/Clms Page number 7>
Beispiel 6 : 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(tert.butoxycarbonylmethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure. Triethylammoniumsalz (Herstellung direkt aus Acylierungslösungen von 7-Amino-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure und 2-(Aminothiazol-4-yl)-2- (tert.butoxycarbonylmethoxyimino)essigsäure-S-mercaptobenzthiazolylester)
In einem 250 ml Dreihalskolben mit Rührer, Tropftrichter, Thermometer und Eisbad werden 10 g 7- AmIn0-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure in 100 mi Dichlormethan suspendiert und auf 0 gekühlt Dann werden 10 ml Wasser zugegeben und anschliessend 10 g Triethylamin zügig zugetropft.
Dann wird die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur (20') gebracht und 22 g 2- (Aminothiazol-4-yl) -2- (tert.butoxycarbonylmethoxyimino)essigsäure-S-mercaptobenzthiazolylester zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden lang bei Raumtemperatur weitergerührt und anschliessend wird das Produkt über eine Nutsche isoliert, als Feuchtprodukt nochmals in 100 ml Dichlormethan verrührt, wiederum abgenutscht und über Nacht im Vakuumtrockenschrank bel 40 getrocknet.
Referenzbeispiel : 7 -[2- (Aminoth iazol-4-yl) -2- (tert. butoxycarbonylmethoxyimino) acetamido]-3-vinyl- 3-cephem-4-carbonsäure
In einem 30 I Gefäss mit Rührer werden 25. 4 I Essigsäureethylester, 0. 94 I Wasser und 2. 4 I Methanol vorgelegt und auf 10'gekühlt. Dann trägt man unter Rühren 1. 044 kg 7-Amino-3-vinyl-cephem-4-
EMI7.1
Temperatur gerührt. Dabei entsteht aus der gelblichen Suspension eine klare orange Lösung. Nach Ende der Reaktion wird die Lösung über eine Drucknutsche blankfiltnert und in ein 50 I Gefäss übergeführt. Die Reaktionslösung wird mit 23. 4 I Wasser versetzt und 20 Minuten gerührt und gleichzeitig auf 20'erwärmt.
Dann wird der pH-Wert durch Zugabe von 3. 5 N Salzsäure auf einen Wert zwischen 2. 0 und 2. 3 gestellt.
Die Phasen werden getrennt und die Wasserphase dreimal mit Essigester nachextrahiert. Die vereinigten Essigesterphasen werden mit 0. 234 kg Aktivkohle (NORIT CG1) versetzt und 10 Minuten gerührt. Dann wird über eine Drucknutsche filtriert und der Kohlekuchen mit 1. 5 I Essigester nachgewaschen. Das Filtrat wird mit 23. 4 I Wasser überschichtet und unter Rühren wird der pH-Wert mit ca 0. 93 I 5 H Natronlauge auf 8. 0 gestellt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird dreimal mit Wasser nachextrahiert. Die vereinigten Wasserphasen werden am Rotationsverdampfer bei 45 * von Essigesterresten befreit und anschliessend mit 0. 053 kg Aktivkohle (NORIT CG1) versetzt.
Man filtriert durch eine Drucknutsche und wäscht den Kohlekuchen zweimal mit je 1. 6 I Wasser nach. Die Titelverbindung wird dann durch Zugabe von 6 H Salzsäure bis zu einem pH von 2. 3 gefällt. Die Suspension wird auf 5 abgekühlt und 30 Minuten bel dieser Temperatur nachgerührt Dann wird das Produkt über eine Zentrifuge isoliert, mit 10 I Wasser gewaschen und anschliessend Im Vakuumtrockenschrank unter Vakuum bei 45 90 Stunden über Blaugel getrocknet.
Gehalt HPLC : 85. 9 %, H20 : 4. 3 %
Reinheit in FI% : 92. 84%
Gehalt an freiem Cefixim: 1.6 % Beispiel 7 : 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-carboxymethoxymino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-car- bonsäure. Sutfat. Monohydrat
EMI7.2
Lösung bei Raumtemperatur innerhalb ca. 5 Minuten 12 mi 95 %ige H2SO4 zu. Nach ungefähr 4 Minuten beginnt das Produkt auszukristallisieren. Die Suspension wird 4. 5 Stunden bel Raumtemperatur und weitere 1. 5 Stunden im Elsbad nachgerührt. Die Titelverbindung wird über eine Nutsche isoliert, in 2 Portionen mit je 140 ml Acetonitril gewaschen und über Nacht im Vakuumtrockenschrank getrocknet.
Gehalt an Cefixim : 76. 3 % (HPLC)
Gehalt an H2 S04 : 19. 0 % (lonenchromatographie)
Acetonitril : 0. 84 % (GC)
Wasser : 1. 3 % (KF)
Ein Teil des Produktes wird über Nacht an der Luft equilibriert.
<Desc/Clms Page number 8>
Wasser : 3. 4 % (KF) Beispiel 8 : 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-carboxymethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure. Sulfat.Monohydrat
EMI8.1
bonsäure tert. Octylaminsalz werden in ein Gemisch aus 20 ml Ameisensäure und 200 ml Acetonitril eingetragen. Nach ca. 5 Minuten wird eine Lösung erhalten. Dann werden 8 ml 95%ige H2SO4 innerhalb 5 Minuten zugetropft. Nach der Hälfte der H2S04-Zugabe wird die Lösung mit Impfkristallen versetzt. Das Gemisch wird 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend noch 3. 5 Stunden im Eisbad nachgerührt, über eine Nutsche isoliert und mit 140 ml Acetonitril gewaschen. Die Titelverbindung wird anschliessend über Nacht im Vakuumtrockenschrank bei Raumtemperatur getrocknet.
Reinheit HPLC : 99 Fl% Gehalt Cefixlm : 75. 7 % (HPLC)
H2SO4 18. 6 % (lonenchromatographie) Acetonitril : 1. 8 % (GC)
Wasser : 1. 9 % (KF) Beispiel 9 : Herstellung von Cefixim aus 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-carboxymethoxyimino)-
EMI8.2
Su) fatMonohydratre. Sulfat. Monohydrat werden in 148 ml Wasser suspendiert und mit verdünntem Ammoniak gelöst (pH = 6. 0). Man gibt 2. 97 g Aktivkohle zu und rührt das Gemisch 10 Minuten bel Raumtemperatur. Die Aktivkohle wird abfiltnert und mit 224 ml Wasser gewaschen. Das Filtrat wird mit Wasser auf 600 ml verdünnt und mit 300 ml Ethanol versetzt. Die Lösung wird auf 28 erwärmt, und mit 6 N HCI wird der pH-Wert auf 3. 5 gestellt. Man gibt Impfkristalle zu, rührt die entstehende Suspension eine Stunde bei 28'nach, stellt dann den pH-Wert auf 2. 5, rührt die Suspension eine Stunde bei Raumtemperatur und weitere 2 Stunden im Eisbad nach.
Das Produkt wird über eine Nutsche isoliert, mit wenig eiskaltem Wasser gewaschen und im Vakuumtrockenschrank bei Raumtemperatur über Nacht getrocknet.
Reinheit HPLC : 99. 4 FI% Patentansprüche 1. Kristalline Salze von 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(tert.butoxycarbonylmethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3- cephem-4-carbonsäure der Formel
EMI8.3
worin Ri, R2 und R3 entweder je eine Ethylgruppe bedeuten oder R, und R2 für Cyclohexyl und R3 für Wasserstoff stehen oder Ri und R2 für Wasserstoff und R3 für die tert. Octylgruppe stehen.
EMI8.4
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.