DE2540374A1 - Verfahren zur herstellung von cefazolin - Google Patents

Verfahren zur herstellung von cefazolin

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DE2540374A1 DE19752540374 DE2540374A DE2540374A1 DE 2540374 A1 DE2540374 A1 DE 2540374A1 DE 19752540374 DE19752540374 DE 19752540374 DE 2540374 A DE2540374 A DE 2540374A DE 2540374 A1 DE2540374 A1 DE 2540374A1
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    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
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  • Organic Chemistry (AREA)
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Description

PFENNING-MAAS-SEILER MElNtQ-LEMKE-SPOTT
βΟΟΟ MÖNCHEN 40 SOHLEISSHEIMERSTa 299
X-4113
Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V.St.A,
Verfahren zur Herstellung von Cefazolin
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 7-(1H-Tetrazol-1-y1)acetamido-3-(2-methy1-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Cefazolin).
Cefazolin wird in US-PS 3 516 997 beschrieben. Eines der darin angegebenen allgemeineren Verfahren zur Herstellung von Cefazolin und anderen Verbindungen der darin angeführten,Klasse besteht in einer Umsetzung des entsprechenden •>7-Aminocephalosporins mit einer entsprechenden Säure oder einem entsprechenden Säurederivat hiervon, wodurch die in Stellung 7 des Cephalosporins befindliche Aminofunktion acyliert wird. Die in obiger US-PS vorgeschlagene Acylierung wird in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt, nämlich in Gegenwart von Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Pyridin, in einem Gemisch solcher Lösungsmittel, einer wässrigen Lösung solcher Lösungsmittel, in Wasser oder in einem sonstigen geeigneten Verdünnungsmittel. Falls das als Ausgangsmaterial verwendete Cephalosporin in Form seines
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254Q374
Zwitterions vorliegt, dann soll die Umsetzung in Gegenwart einer Base vorgenommen werden.
Das Acyliermittel kann in Form seiner freien Säure verwendet werden, und in diesem Fall arbeitet man in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Ν,Ν-Diäthylcarbodiimid. Wahlweise kann man auch ein Derivat des Acyliermittels verwenden, beispielsweise das entsprechende Säurechlorid, und dieses Säurechlorid kann dann direkt als Acyliermittel eingesetzt v/erden. Alle oben angegebenen Methoden stellen allgemein bekannte Techniken zur Acylierung eines 7-Aminocephalosporins dar.
Gegenstand der US-PS 3 502 655 ist insbesondere ein Verfahren zur Acylierung von 7-Aminocephalosporansäure (7-ACA) oder Derivaten von 7-ACA,deren in Stellung 3 befindliche Acetoxyfunktion durch andere bekannte nukleophile Reste ersetzt ist. Nach den Angaben dieser US-PS erfolgt die Herstellung einer 7-Acylamidocephalosporansäure, indem man 7-Aminocephalosporansäure oder ein Säureadditionssalz hiervon mit einem Acylhalogenid unter praktisch wasserfreien Bedingungen und in einer inerten flüssigen Lewisbase, die unter den angewandten Reaktionsbedingungen über eine Dielektrizitätskonstante von über 15 verfügt und einen Halogenwasserstoffakzeptor enthält, der die Lewisbase selbst sein kann, behandelt.
Zu Verbindungen, die als Lewisbasen betrachtet und als beim Verfahren der US-PS 3 502 655 geeignet erwähnt werden, gehören bestimmte N,N-Dialkylamide. Speziell erwähnt werden dabei N,N-Dimethylformid, Ν,Ν-Diäthylformamid, Ν,Ν-Dipropylformamid, N,N-Dibutylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid, N,N-Diäthylacetamid, N,N-Dimethylvaleramid, Ν,Ν-Dimethylpropionamid, N-Formylpiperidin und N-Formylmorpholin. Aus dieser Gruppe werden den Angaben zufolge Ν,Ν-Dimethylacetamid oder N,N-Dimethy!formamid bevorzugt verwendet.
Das bekannte Verfahren zur Herstellung von Cefazolin führt zu keinen völlig befriedigenden Produktausbeuten. Nach dem
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vorliegenden erfindungsgemäßen Verfahren erhält man nun bessere Ausbeuten an Cefazolin, indem man den 7-Aminocephalosporinkern von Cefalozin unter Verwendung von Tetrazolacetylchlorid in Gegenwart von Ν,Ν-Dimethylacetamid als Lösungsmittel acyliert. N,N-Dimethy!acetamid stellt überraschenderweise gegenüber dem von der Technik anerkannten nahe verwandten und erwarteten Äquivalent N,N-Dimethy!formamid ein hochbevorzugtes Lösungsmittel dar.
Gegenstand der Erfindung ist die Verbesserung des Verfahrens zur Herstellung des Cephalosporins der Formel I
H „
ÖOOH
durch Umsetzen eines Solvats aus N,N-Dinethy!formamid und dem Hydrochlorid eines 7-Aminocephalosporins der Formel II
if It
mit IH-Tetrazol-1-acety!chlorid der Formel
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_ Jf' —
dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart von N,N-Dimethy!.acetamid als Lösungsmittel durchführt.
Als Acylieriaittel wird beim vorliegenden erfindungsgemäßen Verfahren IH-Tetrazol-i-acetylchlorid verwendet. Das als Acyliermittel verwendete Säurechlorid kann aus der entsprechenden IH-Tetrazol-1-essigsäure hergestellt werden. Da das auf diese Weise gebildete iH-Tetrazol-i-acetylchlorid aufgrund seiner verhältnismäßigen Instabilität in isoliertem Zustand nur schwer aufzuheben ist, stellt man das Säurechlorid vorzugsweise kurz vor seiner Verwendung her.
Um bei der Isolierung des Säurechlorids auftretende Probleme zu vermeiden , wird auch das Säurechlorid vorzugsweise aus der entsprechenden Säure in einem N,N-Dimethylacetamid-Medium hergestellt, wobei man das dabei erhaltene Reaktionsgemisch dann insgesamt für die Acylierungsreaktion verwendet. Bei der Herstellung des Säurechlorids aus 1H-Tetrazol-1-essigsäure verwendet man außer dem N,N-Dimethylacetamid vorzugseise am besten zusatzlich ein Colösungsmittel. Als Colösungsiaittel eignen sich beispielsweise Acetonitril, Aceton und Chlorkohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform. Ein.bevorzugtes derartiges Colösungsmittel ist Acetonitril. Die Gegenwart eines Colösungsmittels der oben beschriebenen Art schadet der Verwendung des dabei erhaltenen Säurechlorid-Reaktionsgemisches zur nachfolgenden Acylierungsreaktion in keiner Weise.
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Das m-Tetrazol-i-acetylchlorid läßt sich aus der Säure durch übliche präparative Verfahren herstellen. Hierzu gehört beispielsweise eine Behandlung der 1H-Tetrazol-1-essigsäure mit Phosgen, Thionylchlorid, Phosphortrichlorid oder Phosphorpentachlorid. Vorzugsweise wird die 1H-Tetrazol-1-essigsäure jedoch mit Phosgen behandelt. Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel oder einem geeigneten Lösungsmittelgemisch vorgenommen. Es können weitere Vorsichtsmaßnahmen ergriffen werden, um sicherzustellen, daß auch die Umgebung, in der die Reaktion durchgeführt wird, inert ist, was beispielsweise dann gilt, wenn man die Herstellung des Säurechlorids unter Stickstof f atmosphäre durchführt.
Der als Reaktant bevorzugte Cefazolinkern hat folgende Formel:
(CH ) N-CH
3 32
iOOH
Der als Ausgangsmaterial beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Cefazolinkern liegt in Form eines Ν,Ν-Dimethylformamidsolvats seines Hydrochloridsalzes vor. Das Solvat besteht, wie oben angegeben, vorzugsweise aus einem 1:1-Molverhältnis aus dem Kernhydrochlorid und N,N-DimethyIformamid.
Die Acylierung des Solvats mit dem Säurechlorid erfolgt unter Verwendung äquimolarer Mengen. Vorzugsweise verwendet man jedoch einen leichten bis mittelmäßigen Überschuß an Säurechlorid, zweckmäßigerweise einen Überschuß von etwa 10 bis etwa 25 % hiervon, da diese Verbindung von beiden Reaktionspartnern die wohlfeilere ist und es in Gegenwart eines solchen Überschusses
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zu einer optimalen Acylierung des weniger leicht verfügbaren Cefazolinkerns kommt. Die Gegenwart eines Überschusses an Säurechlorid ist ferner auch deshalb günstig, weil dieses mit irgendeiner im Reaktionsgemisch vorhandenen Feuchtigkeit reagiert, wodurch das Reaktionsmedium wasserfrei wird.
Die Acylierung wird im allgemeinen bei Temperaturen von etwa -10 0C bis etwa + 25 0C durchgeführt, wobei vorzugsweise bei Temperaturen von etwa -5 0C bis etwa +10 0C gearbeitet wird. Die Acylierung verläuft ziemlich rasch, und sie ist im allgemeinen innerhalb von etwa 15 Minuten bis etwa 2 Stunden beendet.
Wie oben angeführt, ist Gegenstand der Erfindung die Verwendung des besonderen Lösungsmittelmediums, in dem die Acylierungsreaktion vorgenommen wird. Das als Lösungsmittel verwendete Medium muß im einzelnen wenigstens hinsichtlich seiner wesentlichen Zusammensetzung Ν,Ν-Dimethylacetamid sein. Es ist nicht erforderlich, daß Ν,Ν-Dimethylacetamid das einzige im Gemisch vorhandene Lösungsmittel ist. Wesentlich ist lediglich, daß es das dominierende Lösungsmittel in dem Gemisch darstellt, und daß die anderen Substanzen, die vorhanden sind oder vorhanden sein können, sich auf die Acylierungsreaktion nicht nachteilig auswirken.
Es können demzufolge auch Lösungsmittelgemische verwendet werden. Dies wird aus der Tatsache deutlich, daß als Ausgangsmaterial das Ν,Ν-Dimethylformamidsolvat als Cefazolinkern eingesetzt wird. Bei der Acylierung dieses Solvats kommt es automatisch auch zu einer Freisetzung des darin vorhandenen N,N-Dimethylformamids. Das hierbei freigesetzte N,N-Dimethylformamid nimmt dann im Reaktionsgemisch als Lösungsmittel teil, wodurch sich ein Lösungsmittelgemisch bildet, in dem das Ν,Ν-Dimethylacetamid bereits vorhanden ist.
Es können auch andere Lösungsmittel in Kombination mit Ν,Ν-Dimethylacetamid verwendet werden, wobei die einzige Bedingung ist, daß sie gegenüber den verwendeten Reaktanten inert sind. Zu typischen derartigen Lösungsmitteln gehören beispielsweise
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Acetonitril, Aceton sowie Chlorkohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform. Vorzugsweise besteht das entstehende Lösungsmittel jedoch völlig aus Ν,Ν-Dimethylacetamid. Unter "entstehendem Lösungsmittel" wird diejenige Substanz oder dasjenige Substanzgemisch verstanden, das am Ende der Acylierungsreaktion mit dem speziellen Zweck zugegeben wird, als Lösungsmittel zu dienen. Durch diese Definition sind daher alle Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische ausgeschlossen, die deshalb im zur Acylierung verwendeten Reaktionsgemisch vorhanden sind, weil man das aus der Herstellung des 1H-Tetrazol-1-acetylchlorids herrührende Reaktionsgemisch insgesamt verwendet.
In ähnlicher Weise können auch andere Substanzen im Reaktionsgemisch vorhanden sein, ohne daß dies mit ernsthaften Nachteilen verbunden ist. Stellt man das als Reaktionsteilnehmer verwendete IH-Tetrazol-1-acetylchlorid aus der entsprechenden Säure beispielsweise durch deren Behandlung mit Phosgen her, dann entstehen dabei als Nebenprodukte Kohlendioxid und Chlorwasserstoff. Wie bereits erwähnt, kann man das aus der Herstellung des Säurechlorids resultierende Reaktionsgemisch direkt für die Acylierungsreaktion verwenden. Arbeitet man nach diesem Verfahren, dann verläßt der Großteil dieser Nebenprodukte das Reaktionsgemisch in Form von Gasen. Es bleiben jedoch auch Restmengen hiervon zurück und im Acylierungsreaktionsgemisch vorhanden, die jedoch kein ernstes Problem darstellen. Da als Ausgangsmaterial das Hydrochlorid-Säureadditionssalz des Cefazolinkerns verwendet wird, wird in ähnlicher Weise während der Acylierung auch Chlorwasserstoff freigesetzt, so daß auch dieser im Reaktionsgeraisch vorhanden ist, ohne daß sich daraus jedoch Nachteile ergeben.
Die erfindungsgemäße Acylierungsreaktion wird am besten in wasserfreier oder praktisch wasserfreier Umgebung durchgeführt. Die Gegenwart von Feuchtigkeit wirkt sich nachteilig auf das als Reaktionspartner verwendete IH-Tetrazol-1-acetylchlorid aus, und die Ausbeute an gewünschtem Produkt wird daher
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im Aumaß der vorhandenen Feuchtigkeit verringert. Medium und Umgebung, in denen die Reaktion durchgeführt wird, werden daher vor der erfindungsgemäßen Acylierung in üblicher Weise getrocknet. Man kann ferner auch zusammen mit dem Reaktionsgemisch ein geeignetes Trockenmittel verwenden, sofern dadurch die Acylierung nicht behindert wird. So kann man das N,N-Dimethylacetamid beispielsweise mit einer solchen Menge Trimethylchlorsilan versetzen, daß alles im Reaktionsmedium vorhandene Wasser gebunden wird. Auf diese Weise wird die gesamte vorhandene Feuchtigkeit blockiert. Es ist jedoch darauf zu achten, daß nicht mehr Trimethylchlorsilan vorhanden ist, als man zum Binden der im System vorhandenen Feuchtigkeit braucht, da ein eventueller Überschuß an Trimethylchlorsilan gerne mit dem als Ausgangsmaterial verwendeten Cefazolinkern reagiert.
Die bei der erfindungsgemäßen Umsetzung entstandene 7-(1H-Tetrazol-1-yl)acetamido-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Cefazolin) läßt sich ganz einfach gewinnen, indem man das Reaktionsgemisch unter gleichzeitiger Erniedrigung des pH-Wertes des Gemisches auf einen stark sauren Bereich von etwa O bis etwa 3 mit Wasser versetzt. Das gewünschte Produkt läßt sich einfach durch Zugabe von Wasser gev/innen, da der bei der Umsetzung als Nebenprodukt auftretende Chlorwasserstoff in solcher Menge vorhanden ist, daß sich der gewünschte pH-Bereich einstellt. Das Produkt kann dann einfach durch Filtrieren aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden.
Falls man einen evtl. noch vorhandenen nicht acylierten Cefazolinkern getrennt gewinnen möchte, dann läßt sich dies erreichen, indem man das wässrige Reaktionsgemisch auf einem mäßig sauren pH-Bereich von etwa 4,5 bis etwa 6,5 hält. Das entstandene Reaktionsprodukt ist in diesem Bereich löslich, während der Cefazolinkern aus dem Gemisch ausfällt, da er ein Zwitterion ist. Nachdem das Reaktionsgemisch, das das zugesetzte Wasser enthält, hoch sauer ist, erfolgt die selektive Ausfällung von eventuell vorhandenem Cefazolinkern durch Anheben des
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pH-Wertes des Gemisches auf einen innerhalb des oben erwähnten Bereiches liegenden Wert, indem man beispielsweise ein Salz einer starken Base oder einer schwachen Säure, vorzugsweise ein Alkaliacetat, oder insbesondere Natriumacetat, zugibt. Nach Isolierung von eventuell vorhandenem Cefazolinkern kann das gewünschte Produkt durch Erniedrigung des pH-Wertes des wässrigen Gemisches auf einen stark sauren Bereich, nämlich auf einen pH-Bereich von etwa O bis etwa 3, gewonnen werden.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert .
Beispiel
Acylierung unter Verwendung von N,N-Dimethylformamid als Lösungsmittel
63 ml trockenes N,N-Dimethylformamid werden unter Stickstoff mit 7,9 g iH-Tetrazol-1-essigsäure versetzt. Das N,N-Dimethylformamid wird vor seiner Verwendung durch Destillation aus Calciumhydrid getrocknet und enthält einer Analyse zufolge O,O9 % Wasser. Die erhaltene Lösung wird auf 2 0C gekühlt und sodann gibt man auf die Lösung über eine Zeitspanne von 38 Minuten gasförmiges Phosgen, das aus 5,4 ml flüssigem Phosgen entsteht. Nach nahezu beendeter Zugabe entwickelt sich eine hellgelbe Farbe, es ist jedoch kein Niederschlag vorhanden.
Getrennt von obigem Verfahren stellt man ein Gemisch aus O,8O ml Trimethylchlorsilan in 63 ml N,N-Dimethylformamid her. Dieses Gemisch wird mit 24,0 g des 1:1 Solvats aus
N,N-Dimethylformamid und dem Hydrochlorid von 7-Amino-3-(2-methyl-1,2,3-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure versetzt. Das Gemisch wird unter Stickstoff auf 4°C abgekühlt und dann mit dem hergestellten 1H-Tetrazol-1-acety!chlorid-Gemisch versetzt. Die Temperatur des erhaltenen Gemisches steigt
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auf 5 C an und fallt dann über eine Zeitspanne von 30 Minuten, während der man rührt und kühlt, auf 3 0C ab. Das Gemisch wird aus dem Eisbad entnommen, worauf 250 ml Wasser und dann 25,0 g Natriumacetat zugegeben werden. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit 75 ml Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man 3,75 g der nicht acylierten 7-Amino-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhält.
Das Filtrat wird auf 30 0C erwärmt. Das erhaltene Filtrat wird durch Zugabe konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,9 angesäuert. Das hierbei anfallende Gemisch wird 15 Minuten gerührt und dann angeimpft. Es kommt jedoch zu keiner Kristallisation. Anschließend gibt man Wasser (15 ml) bis zum Trübwerden zu (29 0C). Das Gemisch wird 17 Minuten gerührt, ohne daß es zu einer Kristallisation kommt, über eine Zeitspanne von 55 Minuten wird dann tropfenweise Wasser (235 ml) zugesetzt. Es scheidet sich ein Öl ab. Das Gemich wird in einem Eisbad gekühlt und eine Stunde gerührt. Der dabei erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit etwa 200 ml Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50 0C getrocknet, wodurch man 1O,O g (42 %) 7-(1H-Tetrazol-1-yl)acetaraido-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhält.
Beispiel 2
Acylierung unter Verwendung von N,N-Dimethylacetamid als !Lösungsmittel
63 ml N, N-Diiaetny !acetamid werden unter Stickstoff atmosphäre
mit 7,9 g lH-Tetrazol-1-essigsäure versetzt. Das erhaltene Reaktionsgeiaisch wird in einem Eisbad gekühlt. Diese Lösung versetzt man dann unter Rühren über eine Zeitspanne von 30 Minuten mit gasförmigem Phosgen, das aus 5,3 ml flüssigem
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Phosgen entsteht. Die Temperatur des Gemisches steigt auf 10 0C an und fällt dann auf 7 0C ab.
Man stellt ein getrenntes Gemisch aus 0,62 ml Trimethylchlorsilan in 63 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid her und kühlt das Ganze unter Stickstoff in einem Eisbad. Das Gemisch wird anschließend mit 24,O g des 1:1 Solvats aus N,N-Dimethylformamid und dem Hydrochlorid von 7-Amino-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-
5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure versetzt. Im Anschluß daran gibt man das erhaltene Gemisch zu dem oben hergestellten iH-Tetrazol-i-acetylchlorid-Reaktionsgemisch. Die Temperatur des dabei erhaltenen gerührten und gekühlten Gemisches steigt zunächst auf 12 0C und fällt dann nach 5 Minuten auf 4 0C ab. Es wird weitere 25 Minuten gerührt. Anschließend wird die Kühlung abgestellt, worauf 250 ml Wasser und schließlich 25 g Hatriumacetat zugegeben werden. Das Gemisch wird zum Auflösen des Natriumacetats gerührt/ wobei der pH-Wert des erhaltenen Gemisches bei 4,6 liegt. Der dabei entstandene leichte Niederschlag wird abfiltriert und mit 25 ml Wasser gewaschen. Durch Trocknen des Feststoffes erhält man 0,105 g der nicht acylierten 7-Amino-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure.
Das Filtrat wird auf 30 0C erwärmt und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,9 angesäuert. Anschließend beimpft man das Gemisch und läßt es stehen. Nach 20 Minuten beginnen sich Kristalle zu bilden. Das Gemisch wird dann 35 Minuten bei einer Temperatur von 28 bis 31 0C gerührt. über eine Zeitspanne von 25 Minuten wird tropfenweise Wasser (250 ml) zugesetzt. Das Gemisch wird dann in einem Eisbad gekühlt und ein Stunde bei 5 0C oder darunter gerührt. Der dabei erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit etwa 30O ml Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50 0C getrocknet, wodurch man 21,2 g (88 %) 7-(iH~Tetrazol-1-yl)acetamido-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-car~ bonsäure erhält.
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Beispiel3 Acylierung unter Verwendung eines Lösungsmittelgemisches
Ein Gemisch aus 40 ml Acetonitril und 5,4 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid wird unter Stickstoff mit 7,5 g 1H-Tetrazol-1-essigsäure versetzt. Das erhaltene Gemisch wird in einem Eisbad auf etwa · 2 0C gekühlt. Auf die gerührte Lösung wird anschließend über eine Zeitspanne von 28 Minuten gasförmiges Phosgen gegeben, das aus 5,0 ml flüssigem Phosgen entsteht. Das dabei erhaltene Gemisch wird 4 Minuten gerührt und dann über eine Zeitspanne von 1O Minuten mit 25 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid versetzt.
Aus 1,34 ml Trimethylchlorsilan und 24 g des 1:1-Solvats aus N,N-Dimethy!formamid und dem Hydrochlorid von 7-Amino-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure in 63 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid wird ein getrenntes Gemisch hergestellt und unter Stickstoff in einem Eisbad gekühlt. Das auf diese Weise erhaltene Gemisch wird auf einer Temperatur von 1 0C gehalten und dann tropfenweise mit dem zuvor hergestellten 1H-Tetrazol-1-acetylchlorid-Reaktionsgemisch versetzt. Die Temperatur des erhaltenen Gemisches steigt nach Zugabe des Säurechloridgemisches von 1 0C auf 11,5 0C. Das erhaltene Gemisch wird unter Stickstoff und Kühlen mit einem Eisbad 30 Minuten gerührt. Anschließend wird die Kühlung abgestellt, und es werden 170 ml Wasser zugegeben, wobei sich die Temperatur des Gemisches auf 26 0C erhöht. Das Reaktionsgemisch wird mit einem Produkt angeimpft, das man bei einem der vorhergehenden Herstellungsverfahren erhalten hat. Innerhalb einer Minute bilden sich Kristalle. Das dabei erhaltene Gemisch wird 10 Minuten gerührt und dann über eine Zeitspanne von 33 Minuten mit 350 ml Wasser versetzt. Anschließend wird das Gemisch in einem Eisbad auf unter 5 0C gekühlt und unter Kühlen 1,5 Stunden gerührt. Der dabei anfallende Niederschlag wird abfiltriert,
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mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei Ramtemperatur getrocknet. Hierbei erhält man 21,5 g (90 %) 7-(1H-Tetrazol-1-yl)-acetamido-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsMure.
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Claims (9)

  1. P a t e η tansprüche
    Verfahren zur Herstellung von Cefazolin der For
    bl==CH „
    tOOH
    ^-CH3 I
    durch Umsetzen eines Solvats aus N rN-Dimethy!formamid und dem Hydrochlorid eines 7-Aminocephalosporins der Formel II
    HCi Ί
    η—«
    COOH
    II
    mit iH-Tetrazol-i-acetylchlorid der Formel
    M=CH II
    Jl A-C
    dadurch gekennzeichnet/ daß man die Umsetzung in Gegenwart von Ν,Ν-Dimethylacetamid als Lösungsmittel durchführt.
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  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das entstehende Lösungsmittel lediglich aus N,N-Dimethylacetamid besteht.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das 1H-Tetrazol-1-acetylchlorid von einem bei der Umsetzung der entsprechenden Säure mit Phosgen erhaltenen Reaktionsgemisch stammt.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das aus der Herstellung von iH-Tetrazol-i-acetylchlorid stammende Reaktionsgemisch ein Gemisch aus N,N-Dimethylacetamid und einem inerten Lösungsmittel ist.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das inerte Lösungsmittel Acetonitril ist.
  6. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einer praktisch wasserfreien Umgebung vorgenommen wird.
  7. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen von etwa -10 0C bis etwa 35 0C durchgeführt wird.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen von etwa O 0C bis etwa 10 C vorgenommen wird.
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  9. 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet/ daß das Solvat aus einem 1:1-Mo!verhältnis des Hydrochlorids von 7-Aminocephalosporin und N,N-Dimethylformamid besteht.
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