DE1670301C3 - 7- (Pyndylmercaptoacetamido) cephalosporansäuren, deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
7- (Pyndylmercaptoacetamido) cephalosporansäuren, deren Salze und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
! COOM
«. ι·!. .,c.-h \>prtr-i!'liches nichlto.xisches Kaiion bedeute! und
in der M ein Wasserstoffatom oder ein pharmazeutisch vertrauertes nicrim
Z die Gruppe
oder
N =
darstellt und deren nichttoxische Säureadditionssalze.
2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
CH1-C-NH
oder ein nichttoxisches, pharmazeulisch verträgliches Salz dieser Verbindung.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in aufeinanderfolgenden Stufen in an sich bekannter Weise
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH,
i
C-CH1A
i
C-CH1A
45
NH1 — CH — CH
C N
I!
O I
CO1M
in der M die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und A die Acctoxygruppe bedeutet oder
die Hydroxylgruppe oder zusammen mit M eine monovalentc Kohlenstoff-Sauerstoffbindung darstellt,
wobei in diesen beiden Fällen zuerst eine Wiederveresterung zur Acctoxyverbindung vorgenommen
wird, mit etwa 1 bis 1.5 Moläquivalenten eines «-Halogenacetylhalogenids der allgemeinen
Formel
j|
Hai — CH1C - Hai
Hai — CH1C - Hai
CH1-O-C-CH,
CO1H
einer Base in einer Lösung eines mit W; sser mischbaren Ketons bei einer Temperatur von
etwa - 20 bis etwa 50' C umsetzt und
b) die erhaltene <i-Halogenacctamido-Vcrbindung
der allgemeinen Formel
HaI-CH1-C-NH
CH1-O-C-CH1
CO1M
mit etwa 1 bis 1,5 Moläquivalenten eines Mercaptans der allgemeinen Formel
Z-SH
in der Z die Gruppe
oder
darstellt, in Gegenwart von etwa 1 bis 1.5 Mol äquivalenten einer Base in einem wäßrigen Lei
sungsmittclsystem bei einer Temperatur von etw; - 20 bis 50 C umsetzt.
in der Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet,
oder eines funktioncllen Äquivalents in Gegenwart von etwa I bis 4 Moläquivalenten
Die Erfindung betrifft neue synthetische 2-(Pyridyl mercaptoacetamido) - cephalosporansäuren, derei
Salze und das Verfahren zu ihrer Herstellung. Dies
Verbindungen sind wertvoll als antibakierielle Mittel.
nls Mitte· zur Behandlung von Mastitis bei Rindern
und als therapeutische Mittel zur Behandlung von infektiösen Krankheiten, die durch grampositive und
gramnegative Bakterien beim Geflügel und bei Tieren sowie beim Menschen verursacht werden.
In der Vergangenheit haben sich antibakterielle Mittel bei der Therapie von Infektionen, die entweder
durch grampositive oder gramnegative Bakterien
verursacht werden, als sehr wirksam erwiesen, es gibt jedoch nur wenige, die gegen beide wirksam sind.
Erhndungsgemüß werden deshalb neue Verbindungen geschaffen, die sowohl gegen grampositive als auch
gegen gramnegative Bakien.n, einschließlich der resisienten Stämme, wirksam sind.
Die Ziele der vorliegenden Eriindung werden erreicht durch die erfindungsgemäße Schaffung der
Verbindungen der allgemeinen Formel
CH2-C-NHCH-CH CH, O
! I ! " Ii
° = C lsi C-CH1-O-C-CH3
in der Z einen 3-Pyridyl- oder 4-Pyrid\!rcst der
Formeln
oder
und M ein Wasserstoffatom oder ein pharmazeutisch verträgliches, nichttoxisches Kation bedeuten.
Die pharmazeutisch verträglichen nichttoxischen Kationen umfassen Metallkationen. wie Natrium.
Kalium, Calcium und Aluminium und Kationen organischer Amine, wie Trialkylamine. z. B. Triäthylamin,
Procain, Dibcnzylamin, N-Bcnzyl-;-phenäthylamin, 1-Ephcnamin. Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamin,
Dchydroabietylamin, N,N' - Bis - Dehydroabietyläthylcndiamin
und N-(niedrig)-Alkylpiperidine. z. B. N-Äthylpiperidin.
Da die erfindungsgemäßen Verbindungen auf Grund ihrer basischen Stickstoff-Funktionen in der Lage
sind, mit Säuren Salze zu bilden, sind die Verbindungen gewissermaßen amphoter und umfassen deren nichttoxische
Säureadditionssalze (d. h. die Aminsalze), wobei die Mineralsäureadditionssalze. wie das Hydrochlorid,
Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, Sulfamat und Phosphat, und die organischen Säureadditionssalze,
wie das Maleat, Acetat, Citrat. Succinat. Benzoat, Tarlrat, Fumarat, Malat, Mandelat und Ascorbat
eingeschlossen sind.
Dieerfindungsgemäßen Verbindungen werden nach
einem Zweistufenverfahren hergestellt. Bisher war es allgemein üb'iich, ^-Aminocephalosporansäure mil
einem Acylhalogcnid oder seinem funktioneilen Äquivalent
zu acylieren. Dieses Verfahren liefert unter normalen Bedingungen gute Ausbeuten und ein
qualitativ hochwertiges Produkt, ist jedoch nicht ohne weiteres zur Erzielung guter Ausbeuten oder zur
Erzielung eines qualitativ hochwertigen Produktes geeignet, falls die Seitenkette des Acylicrungsmiltels
eine basische Stickstoff-Funktion, wie ein primäres oder sekundäres Amin, enthält, das in der Lage ist.
Amide zu bilden. Bei der Herstellung des aminenthaltendcn Acylierungsmittels ist es überhaupt nicht
ungewöhnlich, daß das Acylhalogenid oder sein funktionellcs Äquivalent unter Erzeugung polymerer
Teere und eines Zersetzungsproduktes selbst kondensiert. Das erfindungsgemäßc Zweisiufcnverfahrcn vermeidet
diesen Nachteil und ergibt Produkte in Ausheilten, die kommerziell brauchbar sind.
COOM
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßer. Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet,
daß man in aufeinanderfolgenden Stufen in an sich bekannter Weise
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
S
NH,-CH-CH CH1
NH,-CH-CH CH1
C — CH,A
C0,M
in der M Wasserstoff oder ein pharmazeutisch verträgliches nichttoxisches Kation bedeutet und A die
Acetoxygruppe bedeutet oder die Hydroxylgruppe oder zusammen mit M eine monovalente Kohlensloff-Sauerstoffbindung
darstellt, wobei in diesen beiden Fällen zuerst eine Wicdcrveresterunu zur
Acetoxyverbindung vorgenommen wird, mit etwa 1 bis 1.5 Moläquivalenten eines «-Halogenacetylhalogenids
der allgemeinen Formel
ο
il
HaI-CH2C-HaI
in der Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet.
oder eines funktionellcn Äquivalents in Gegenwart von etwa 1 bis 4 Moläquivalenten einer Base in einer
Lösung eines mit Wasser mischbaren Ketons bei einer Temperatur von etwa - 20 bis etwa 50 C umsetzt und
b) die erhaltene a-Halogenacelamido-Verbindung
der allgemeinen Formel
Hal CH, -C-NH
S-
CH, O -C CH,
CO, M
mit etwa 1 bis 1,5 Moläquivalcnlen eines Mercaptans
der allgemeinen Formel
Z — SH
in der Z die Gruppe
oder
darstellt, in Gegenwart von etwa 1 bis 1,5 Moläquivalenten einer Base in einem wäßrigen Lösur.gsmiUe'system
bei einer Temperatur von etwa - 20 bis 50" C umsetzt.
In einer bevorzugten Ausfuhrungsform des erfindungsgemäßen
Verfahrens erfolgt die Umsetzung in Stufe a) mit etwa 1 Moläquivalent eines n-Halogenacetylhalogenids
oder seines funktioneilen Äquivalents als Acylierungsmittel Tür eine primäre Aminogruppe,
bevorzugt mit <i-Bromacctylbromid in Gegenwart von 1 bis 4 Moläquivalenten, vorzugsweise von 2 bis
3 Moläquivalenten einer Base, wie beispielsweise Alkalimetallcarbonale oder -bicarbonate, d. h.
NaHCO.,, Na2CO3, K HCO3 oder K2CO3 oder Pyridin
in einem aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel bestehenden Kcton-Lösungsmitlelsystem,
wie Wasser in Verbindung mit Aceton. Methylisobutylkcton (MIBK) oder Butanon, vorzugsweise
jedoch mit Aceton bei einer Temperatur von 0 bis 25 C, und in Stufe b) erfolgt die Umsetzung
der a-Halogenacetamidoverbindung vorzugsweise mit etwa 1 Moläquivalent des obigen Mercaptans in
Gegenwart von vorzugsweise etwa 1 Moläquivalenl einer Base, wie beispielsweise einem Alkalimetallhydroxyd,
-bicarbonat oder -carbonat, d. h. NaOH. KOH, Na2CO3, K2CO3, KHCO3 oder NaHCO3 in
einem wäßrigen Lösungsmittelsystem bei einer Temperatur von vorzugsweise etwa 10 C bis etwa 25 C.
Funktionelle Äquivalente umfassen die entsprechenden
Säureanhydride, einschließlich der gemischten Anhydride und insbesondere die aus stärkeren Säuren,
wie den niedrig-aliphatischen Monoestern der Kohlensäure, der Alkyl- und Arylsulfonsäuren und der stärker
gehinderten Säuren, wie Diphenylessigsäure, hergestellten gemischten Anhydride. Darüber hinaus kann
ein Säureazid oder ein aktiver Ester oder Thioester (z. B. mit p-Nitrophenol, 2,4-Dinitrophenol, Thiophcnol,
Thioessigsäure) verwendet werden, oder die freie Säure selbst kann mit 7-Aminocephalosporansäure
gekuppelt werden, nachdem diese freie Säure zuerst umgesetzt wird mit N.N'-Dimcthylchlorforminiumchlorid
(britische Patentschrift 1008 170 und Novak und Weichet, Experientia XXl 6. 360
[1965]) oder durch Verwendung von Enzymen oder eines Ν,Ν'-Carbonyldiimidazols oder eines N.N'-Carbonylditriazols(südafrikanische
Patentschrift 53/2684), eines Carbodiimidreagenzes (insbesondere N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid,
N,N'-Di:sopropylcarbodiimid oder N - Cyclohexyl - N' - (2 - morpholinoäthyl) - carbodiimid;
Shechan und Hess, J. Am. Chem. Soc,
77, 1067 [1955]) oder eines Alkinylaminrcagenzes (R. Buijle und H. G. Vi ehe. Angcw. Chem.
International Edition 3, 582 | 1964]) oder eines Kete^-
iminreagenz.es (C. L. Stevens und M. E. M ο η d.
J. Am. Chem. Soc, 80, 4065 [1958]) oder eines Isoxazoliumsalzrcagenzcs
(R. B. Woodward. R. A. Olofson und H. Mayer. .1. Am. Chem. Soc. 83. 1010
I 1961]). Ein anderes Äquivalent des Säurechlorids ist ein entsprechendes Azolid. d. h. ein Amid der entsprechenden
Säure, deren Amidsticksloff ein Glied eines quasiaromatischen fünfglicdrigen Ringes mit
wenigstens 2 Stickstoffatomen ist, d. h. Imidazol. Pyrazol. die Triazole. Bcnzimidazol. Ben/olriazol und
deren substituierte Derivate. Als ein Beispie! für das allgemeine Verfahren zur Herstellung eines Azolids
wird Ν,Ν'-Carbony'diimidazol mit einer Carbonsäure
in äquimolaren Mengen bei Raumtemperatur in Tetrahydrofuran, Chloroform oder Dimethylformamid
zur Bildung des Imidazolids der Carbonsäure in praktisch quantitativer Ausbeute unter Freisetzung
von Kohlendioxid und 1 Mol Imidazol umgesetzt. Dicarbonsäuren ergeben Diimidazoiide. Das Nebenprodukt,
Imidazol, fällt aus und kann abgetrennt werden, das Imidazolid kann isoliert werden, dies ist
jedoch nicht wesentlich. Die Methoden zur Durehführunu
dieser Reaktionen zur Herstellung eines Cephalosporins und die zur Isolierung des so hergestellten
Cephalosporins angewendeten Methoden sind dem Fachmann bekannt (USA.-Palentschriften
30 79314 31 17 126 und 3129 224 und britische Patentschriften
932644. 9 57570 und 9 59 054)
Die beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Ausgangsmaterialien umfassen 7-Aminocephalosporansäure
und Derivate der 7-Aminocephalosporansäure. 7-Aminocephalosporansäure wird durch Hydrolyse
des Cephalosporins C hergestellt und besitzt die Formel 111
NH, - CH - CH CH, O
" ! I I ι:
O = C N C- CH2OCCH,
COOH
Saure Hydrolyse des Cephalosporins C zur Herstellung der 7-Aminocephalosporansäure rührt daneben
auch zur Bildung des Laclons. 3-lIydroxymethyl
- 7 - aminodecephalosporansäurelacion. das durch weitere Hydrolyse der Acetoxygruppe und anschließende
intramolekulare Veresterung gebildet wird. Das Lacton besitzt die Formel IV
NH, — CH- CH CH2
Enzymatische Hydrolyse der Accioxygruppc der 7-Aminocephalosporansäure fühlt zur Bildung von
3-Hydroxymethyl-7-aminodecephalosporansäure der Formel V
/ \
NH, — CH-CH CH1
NH, — CH-CH CH1
O = C N C-CH2OH
\ Z
C
C
COOH
und eine derartige Verbindung kann mil Essigsäure/ur
und eine derartige Verbindung kann mil Essigsäure/ur
Bildung der 7-Aminocephalospoiansaiirc wieder verestert
werden.
Die zuvor genannten Kerne und ihre Herstellung sind dem Fachmann bekannt, und sie werden beispielsweise
in der USA.-Patentschrift 31 17 126 und den britischen Patentschriften 9 32 644. 9 57 570 und
9 59054 beschrieben.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird im allgemeinen
durch Auflösung einer molaren Menge einer Verbindung der Formeln III. IV oder V in einer Wasser
Accton-Lösung (2:1), die mit 3 Mol eines Bicarbonats gepuffert ist. durchgeführt.
Die Lösung wird schnell gerührt, auf 0 C abgekühlt, und 1 Mol eines Halogenacclylhalogenids. Vorzugsweise
Bromacelylbromid. wird schnell hinzugegeben. Die Temperatur wird 10 Minuten lang bei 0 bis 5 C
gehalten, und anschließend wird zusätzlich 1 Stunde gerührt, wobei die Temperatur auf 25' C steigen gelassen
wird. Die Mischung wird im Vakuum bei 20 C bis etwa zum halben Volumen eingeengt und anschließend
das Volumen durch Zugabe von Wasser verdoppelt. Es werden zwei Ätherextraktionen durchgerührt
und die Ätherextrakte verworfen. Die wäßrige Lösung wird mit einer Äthylacetatschicht bedeckt.
gerührt und gekühlt, wobei während dieser Zeit die Lösung durch Zugabe von 40%iger H3PO4 auf einen
pH-Wert von 2 angesäuert wird.
Die Mischung wird filtriert und die Äthylacctatschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und ansuilicßend
mit einer Lösung von Natrium- oder Kalium-2-äthylhcxanoal
in n-Butanol behandelt. Das sich bildende öl wird zur Induzicrungdcr Kristallisation angerieben.
Die erhaltenen Kristalle werden gesammelt, mehrmals mit Aceton gewaschen und im Vakuum über P2O5
getrocknet, um ein Natrium- oder Kalium-7-(<i-bromacctamidoj-cephalosporanat
oder Derivat desselben entsprechend dem Ausgangsmatcrial zu erhalten.
Das Bromacetamidocephalosporanat-Derivat wird bei Raumtemperatur in einer Wassermenge gelöst
und während der tropfenvvcisen Zugabe im Verlauf einer Stunde einer Lösung, die sich aus äquimolaren
Mengen eines mit basischem Stickstoff substituierten Mercaptans und eines Alkalicarbonats. d. h. Natrium.
Kalium usw.. zusammengesetzt, schnell gerührt. Das Rühren wird weitere 90 Minuten fortgesetzt, in deren
Verlauf 40%ige Phosphorsäure hinzugegeben wird, bis ein pH-Wert von 2.5 bis 3,0 erreicht ist. Das
Produkt, welches normalerweise kristallisiert, wird gesammelt, anschließend mit Wasser und Äthylacelat
gewaschen, um die erwünschte Verbindung der allgemeinen Formel I zu ergeben.
Beim Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I liegen die Verbindungen
manchmal in wäßriger Lösung in Form ihrer Natriumoder Kaliumsalze "vor. Diese Verbindungen in der
wäßrigen Phase können dann in die freie Säure umgewandelt werden, vorzugsweise in der Kälte unter
einer Schicht eines organischen Lösungsmittels durch Zugabe einer Mineralsäure, z. B. 40%igcr H3PO4 bis
pH 2 bis 3. Die freie Säure kann anschließend mit einem mit Wasser nicht mischbaren, neutralen organischen
Lösungsmittel, wie Äthylacctal, extrahiert werden, der Extrakt wird gcwünschtcnfalls schnell mit
Wasser in der Kälte gewaschen und m" wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, und die freie Säure wird aus der
omanischen Lösungsmittellösung wieder gewonnen.
Das Produkt in dem Äthylacelatextrakt in Form seiner freien Säure kann anschließend in jedes gewünschte
Metall-oder Aminsalz umgewandelt werden, insbesondere durch Behandlung mit der geeigneten
Base, z. B. einem freien Amin, wie einer Procainbase oder einer Lösung von Kalium-2-äthylhcxanoat in
trockenem n-Butanol, in die pharmazeutisch verträglichen nichlloxischen Aminsalze, die oben beschrieben
wurden. Diese Salze sind normalerweise in Lösungsmitteln, wie Äthylacetat unlöslich und
können durch einfache Filtration in reiner Form gewonnen werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden hinsichtlich ihrer pharmakologischen Wirksamkeit mit
der aus dem Stand der Technik als gut wirksam bekannten Verbindung Cephalothin verglichen.
Die erfindungsgemäße Verbindung 7-[«-(4-Pyridyl· thio)-acetamido]-cephalosporansäure, im folgenden
kurz als BL-P1322 bezeichnet, besitzt bei experimentellen Bakterieninfektionen von Mäusen mit S. au·
rcus A 9606 (P + ) einen CD50-Wert von 2 mg/kg irr
Vergleich zu 3 mg/kg bei Cephalothin. Die nach stehende Tabelle, die die in vitro Aktivität vor
Cephalothin und BL-P 1322 vergleicht, zeigt darübei hinaus, daß die Verbindung BL-P 1322 bei ähnlichen
anlimikrobiellem Spektrum wie die Vergleichsver bindung gegenüber Stämmen von Diplococcus pneu
moniae. Entcrobacter sp. und Mycobacterium tuber culosis wesentlich wirksamer ist.
Organismus | Anzahl | Mittlere MIC(:igml | BL-P 132 |
der ge | |||
testeten Stämme |
Cepha | 0.1 | |
lothin | |||
Staphylococcui; | 13 | 0.1 | 0.1 |
aurcus (P-) | 0.0 | ||
S. aurcus (P + ) | 18 | 0.1 | |
Diplococcus | 14 | 0.1 | 0.0 |
pncumoniac | |||
Streptococcus | 18 | 0.01 | 3 |
pyogenes | 1 | ||
Escherichia coli | 56 | 4 | 500 |
Proteus mirabilis | 26 | 1 | 2 |
P. morganii | 16 | 500 | 4 |
P. vulgaris | 9 | 4 | 38 |
Klebsieila pneumoniae | 10 | 4 | >500 |
Enterobacter sp. | 10 | 133 | 1 |
Serratia marccsccns | 6 | >500 | 1 |
Shigella sp. | 9 | 2 | 2 |
Salmonella sp. | 20 | 2 | 8 |
Haemophilus influenzae | 22 | 2 | Ο.-: |
Neisseria gonorrhoea | 15 | 3 | 25 |
N.meningilidis | 2 | 0.4 | |
Mycobaclcrium | 1 | 100 | |
tuberculosis | |||
(P-I = nicht Pcnicillinase bildend. | |||
(P + ) = Pcnicillinase bildend | |||
Die Verbindung BL-P 1322 zeichnet sich gegi
über der Vcrglcichsverbindung noch dadurch vorti
haft aus, daß ihre Serumbindung mit 44 bis 50" η unt
halb der des Ccphalothins (65%) liegt.
über der Vcrglcichsverbindung noch dadurch vorti
haft aus, daß ihre Serumbindung mit 44 bis 50" η unt
halb der des Ccphalothins (65%) liegt.
Die crfindungsgcmäßc Verbindung 7-f «-(3-Pyridylthio)-acetamido]-cephalosporansäure,
die im folgenden kurz als BL-P 1343 bezeichnet wird, ist gegenüber
der Vergleichsverbindung Cephalothin insbesondere hinsichtlich ihres CD50-WcHeS gegenüber S. aureus
1633-2 überlegen. Sie besitzt gegenüber S. aureus 1633-2 einen oralen CD50-Wert von 12 mg kg im
Vergleich zu 60 mg kg bei Cephalothin. Die minimalen Hemmkonzentrationen der Verbindung BL-P
1343 gegenüber einer Vielzahl von Organismen zeigen.
•Ja 13 die Verbindung ein ähnliches antimikrobielles
Spektrum wie die Vergleichsverbindung zeigt. Die nachfolgende Tabelle zeigt die minimalen Hemmkonzentrationen
in ;tg ml der Verbindung BL-I' 1343
und der Vergleichsvcrbindung Cephalothin gegenüber "5 einer Vielzahl von Organismen.
MlC I
Organismus
D. pncumoniae ι 5% Serum
St r pyogenes
S. aureii:-: Smith
S. aureus Smith
+ 50" ή Serum
S. aureus 1633-2
Pr. morganii
II. coli Λ 9675
Π. Coli Juhl Λ 15 119
Sal. enteritidis
K.. pneumoniae Λ 9977
K. pneumoniae Λ 15 130
Ps. aeriiiiinosa
Die Toxizitäten wurden als LD1,-Werte (nichileiaie
Dosis für Mäuse) bestimmt. Die erlindungsgemäßen
Vcr- | Cophulo- | 0.125 |
hjmlunj! | I Inn | 0.032 |
0.1 25 | 0.125 | |
0.032 | 0.4 | |
0.063 | 0.2 | |
0,2 | > 100 | |
0.2 | 25 | |
> 100 | 12.5 | |
■ 100 | 0.8 | |
25 | 3.2 | |
0.8 | 12.5 | |
12.5 | ■ K)O | |
50 | ||
>100 |
Verbindungen BL-P 1322 und BL-P 1343 besitzen jeweils einen LD0-WeH
> 800 mg kg Tag.
Bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen beim Menschen werden die erfindungsgcmäüen Verbindungen
in Übereinstimmung mil "den üblichen Verfahren zur Verabreichung von Antibiotika oral
oder parenteral in einer Menge von etwa 5 bis 60 mg kg Tag und vorzugsweise etwa 20 mu kü Ta α in aufgeteilten
Dosierungen, z. B. 3- bis 4mal" täglich, verabreicht.
Sie weiden in Dosierungseinheiten verabreicht, die beispielsweise 125 oder 250 oder 500 mg
des aktiven Bestandteils zusammen mit »eeiszneten physiologisch verträglichen Trägern oder' Verdünnungsmitteln
enthalten. Die Dosierungseinheiten können in Form von flüssigen Formulierungen, wie
Lösungen. Dispersionen oder Hmulsionen "oder in fester Form, wie Tabletten oder Kapseln, vorliegen.
Die lolgendcn Beispiele dienen zur Friäulerung
der Lrlindung. Alle Temperaturen werden in (irad Celsius angegeben.
In den folgenden Beispielen bedeutet ACS die Verbindung
der Formel
Nil, CH (Ή CH2
O CN C CH, C
O CN C CH, C
! ο
O C CH,
35 OM
De.sglachen bedeutet in den folgenden Beispielen
»MIC « die Minimum-lnhibiior-Konzentration in - ml
der Verbindung, die erforderlich ist. um das Wachstum des beschriebenen uniersuchten Organismus /u
inhibieren.
a) Niitrium-7-(n-broniiiceiamido)-ccphalosporanat
S,
BrCH1-C NHT
.,L—N ;.
CH2-O-C-CH,
CO1Na
27.2 g (0.1 Mol) der 7-ACS. 33.2 ü (0.3 Mol)
"JaHCO.,. 200 ml Wasser und 100 ml Aceton werden
usammengemischt. auf 0 C gekühlt und schnell !criihrt. während 20.1 g (0.1 Mol) in 100 ml Aceton
lelöstes Bromacctylbromid rasch auf einmal hinzu-
:egcben wird. Die Temperatur wird 10 Minuten lane >ci 0 bis 5 C gehalten, anschließend wird das Eis SaIz"-
$ad entfernt und das Rühren 1 Stunde lang fortcsetzt.
wobei die Temperatur auf 25 C steigt. Die /lischung wird im Vakuum bei 20 C auf die Hälfte
des Volumens eingeengt, und 200 ml Wasser werden
so h crt unfΤ' Z*W?mal Wird mit 40° ml Älhcr extrU-
! V"dd'cAthcrextraktc werden we-eschüttel.
1* \0tm£ wird mit 20°m" Äthylacetat
und hcftie S^ührt und eckühlt wobei
g^. ^Phorsäure auf pH 2 angesäuert
chu-h, κ Mlschun» wird filtriert, die Äthylacetat-
If I""1 Und mit drei IOOml Porti»ncn ' Übcr Na2SO4 getrocknet, filtriert
m\ ΪΓ'^ΐϊ11-2-31^111™™^ in n-Bulano1
wird Z ν ?] bchand«--'t- Das öl, das sich absetzt.
N ch "n ■ hlnlcituny der Kristallisation uckratzt.
K T?Ί RÜhrCn Wird das Produkfvon der
and abgekratzt und gesammelt. Der Fil.er-
ii mn mehreren Portionen Aceton ee-
set ockne igClKOCknCt Und im Vakuu'-'1 über 1^
6, Kid ς uUSbeUtC 2:·58· Z^setzum: bei 193 C.
mf. S Sh Um Und daS NM^Pcktr"um stimmten
o Verbindung. Natrium-7-(-<-
sporlübcrcin (s·USA-
h) 7-[.(-(4-P\ridylthio)-aeetamido|-
cephalosporansäuie
cephalosporansäuie
S ClU C Nil
C)
CH,-O C CH
C O1H
Zu einer gerührten Lösung von 4.15 g (0.01 Mol)
Natrium-7-(«(-bromacetamidol-cephalosporanat und
0.84g (0,01 Mol) NaIICC), in 25 ml Wasser weiden
1,1 g (0,01 Mol) 4-Mercaplopvridin hinzugegeben.
Heftige Kohlendioxidenlwicklimg tritt auf. Nach
10 Minuten wird der pH-Wert mit 401Vniger HiI1O4
auf pH 2 eingestellt, und ein Lxltakt mit 25 ml Äthyl
acetat wird hergestellt und verworfen. Die wäßrige Lösung wird anschließend mit einer Lösung aus 4,44 g
(0,01 Mol) einer langkettigen Alkylaminsulfonsaure in 50 ml Melhylisobiitylkelon (MIHK) extrahiert. Der
MIBK-Hxirakt wird einmal mit 25 ml Wasser gewaschen
und anschließend IO Minuten über Na2SO4
getrocknet. Die filtrierte M IHK-Lösung wird anschließend auf etwa IOD ml mit MIBK Waschungen
des Na2SO4 1-ilterkuchciis verdünnt. Die Lösung wird
im Vakuum bei 20 C auf ein Volumen von etwa 50 ml eingeengt, und anschließend werden unter Rühren
1.4 ml (0.01 Mol) 1 riathylamin hinzugegeben. Das ausgefallene Produkt wird gesammelt und gründlich
mit MIBK. trockenem Äther. Aceton und schließlich mit Petroläther gewaschen. Die kristalline Verbindung
wiegt 1.5 g.und ihr IR- und NMR-Spektrum stimmt
mit der Struktur des gewünschten Produktes
7- [ <i-(4- Pyridylthiol-acelamidl-eephalosporansüurc
überein. Die MIC gegenüber Diplococcus pneumoniae plus 5% Serum (gelöst in verdünntem wäßrigein
Natriumbicarbonat) betrügt 0.062 ;■ ml. Zerset/ungstemperatur 155 C, umkristallisiert aus Aceton-Wasser.
Analyse C1-H17N5O11S2 wasserfrei:
ίο Berechnet ... C 48,22. 114,04. N 9.9.W
gefunden C 48,22. 114.57. N 10.(W".,.
gefunden C 48,22. 114.57. N 10.(W".,.
Analyse C17H17N1O11S1 t 1^ Aceton. Zerset/ungstempcratur
155 C:
Berechnet ... C 49.01. 114.45. N 9,28",,:
gefunden C 48.87. H 4.48. N l),3.V"„.
gefunden C 48.87. H 4.48. N l),3.V"„.
7-[.i-(3-Pyridyl! hiol-acctamido]-cephalosporansäure
S-CH, C NH
1CII, O C CH,
CO1H
l.rset/t man beim Verfahren des Beispiels Ib da*
4-Mercaptopyridin durch .VMercaptopyridin. so erhält
man 7-fr/-(3-Pvridylthio)-acctamido]-cephalosporansiiure.
/erset/ungspunki 163 C.
Claims (1)
1. Verbindungen der alleemeinen Formel
S Z-S-CH1-C-NH-CH-CH CH,
ii
= C N C-CH1O-C-CH,
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |