CH521374A

CH521374A - Verfahren zur Herstellung von 7-(a-(4-Pyridylthio)-acetamido)- 3-cephem-4-carbonsäuren

Info

Publication number: CH521374A
Application number: CH1284469A
Authority: CH
Inventors: Horatius Silvestri Herbert; Aaron Johnson David
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1968-08-26
Filing date: 1969-08-25
Publication date: 1972-04-15
Also published as: ES370876A1; YU216369A; US3503967A; SE363640B; NL162388B; DK143564B; JPS5121995B1; NL6912855A; DK143564C; NL162388C; YU34298B

Description

Verfahren zur Herstellung von 7-[a-(4-Pyridylthio)-acetamido]-A3-cephem-4 carbonsäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung synthetischer Verbindungen, bei denen es sich um wertvolle antibakterielle Agentien handelt.

Sie können als Zusätze zu tierischem Futter, als Agentien zur Behandlung von Mastitis bei Hornvieh, sowie als therapeutische Agentien bei Mensch, Säugetier und Federvieh dienen und sind dabei insbesondere nützlich zur Bekämpfung infektiöser Erkrankungen, welche durch Gram-positive und Gram-negative Bakterien verursacht werden. Es handelt sich dabei um die Herstellung von 7-[a-(4-Pyridylthio)-acetamido]-A3-cephem-4-carbon- säuren und deren Salzen.

Viele antibakterielle Agentien haben sich als hochwirksam bei der Bekämpfung infektiöser Erkrankungen durch entweder Gram-positive oder Gram-negative Bakterien erwiesen, jedoch sind nur wenige davon wirksam gegenüber beiden Arten. Die vorliegende Erfindung setzt sich zum Ziel, sowohl gegen Gram-positive als auch gegen Gram-negative Bakterien wirksame pharmazeutische Verbindungen herzustellen, die auch gegenüber resistenten Bakterienstämmen ihre Wirksamkeit aufweisen.

Im Stand der Technik sind mancherlei Beispiele von Verfahren zur Acylierung von 7-Aminocephalosporansäure beschrieben. Es sei diesbezüglich verwiesen auf die US-Patente 3 079 314, 3 117 126, 3 140 282, 3 322 749, 3 322 750, 3 335 136, 3 365 449 und die britischen Patente 932 644, 957 570, 959 054 und 1 073 996. Die im folgenden beschriebenen 7- [a-(4-Pyridylthio)-acetamido]-A3- cephem-4-carbonsäuren sind an sich im US-Patent No.

3 422 100 beschrieben, wogegen jedoch das im vorliegenden dargestellte Herstellungsverfahren in der Literatur bisher nicht bekannt ist.

Das erfindungsgemässe Verfahren betrifft die Herstellung von Verbindungen der Formel I
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worin A Wasserstoff oder Acetoxy darstellt, sowie der Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass eine pharmazeutisch verträglichen ungiftigen Salze davon.

Verbindung der Formel II
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umgesetzt wird mit einem Säurehalogenid-hydrohalogenid der Formel III
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worin X Chlor, Brom oder Jod ist und die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel, sowie in Gegenwart eins Überschusses, bezogen auf die molare Menge des eingesetzten Säurehalogenid-hydrohalogenids, an einem tertaären Amin stattfindet.

Die pharmazeutisch verträglichen ungiftigen 4-carboxylsauren Salze leiten sich z. B. ab von metallischen Kationen, wie Natrium, Kalium, Calzium und Aluminium, sowie von organischen Aminen, wie Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ss-phenäthylamin, 1 Ephenamin, N,N'-Dibenzyläthylendiamin, Dehydroabietylamin, N,N'-bis-Dehydroabietyläthylendiamin, N (Niederalkylpiperidinen), z. B. N-Äthylpiperidin, sowie von anderen Aminen, die zur Bildung von Salzen mit Benzylpenicillin Verwendung gefunden haben.

Da die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen befähigt sind zur Bildung von Salzen mit Säuren zufolge ihrer basischen Stickstoffunktion, sind diese Verbindungen amphoterer Art und können demzufolge in ungiftige Säureadditionssalze, wie z. B. Diaminsalze, übergeführt werden. Solche Salze können sich ableiten von Mineralsäuren, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, Sulfamat und Phosphat, sowie von organischen Säuren, wie das Maleat, Acetat, Citrat, Succinat, Benzoat, Tartrat, Fumarat, Malat, Mandelat, Ascorbat und dergl.

Für die Durchführung des Verfahrens geeignete organische Lösungsmittel sind dem Fachmann wohl bekannt und schliessen z. B. Lösungsmittel ein, wie Methylenchlorid, Dichloräthan, Äthylacetat, Chloroform und dergl. Das am besten geeignete Lösungsmittel ist Methylenchlorid.

Obschon die Reaktion in gewissem Ausmass erfolgt, ohne Rücksicht auf das Molverhältnis der eingesetzten Reaktanten, ist es zur Erzielung optimaler Ausbeuten vorzuziehen, ein Molverhältnis von mindestens einem Mol Säurehalogenid-hydrohalogenid pro Mol der Verbindung der Formel II anzuwenden, wobei das günstigste Molverhältnis im Bereich von 1,0 bis 1,4 Mol Säurehalogenid-hydrohalogenid pro Mol der Verbindung der Formel II liegt. Zugabe des tertiären Amins in einem Verhältnis von mindestens 3 Mol pro 1 Mol Säurehalogenid-hydrohalogenid ergibt die besten Resultate.

Als Beispiele tertiärer Amine, wie sie bei dem Verfahren zur Anwendung gelangen können, seien genannt Pyridin, Triäthylamin, Trimethylamin und drgl. Das geeignetste tertiäre Amin ist Triäthylamin.

Wie bei den meisten chemischen Umsetzungen können höhere und niedrigere Temperaturen, als die im nachfolgenden beschrieben, zur Anwendung gelangen. Jedoch ergeben wesentlich höhere Temperaturen als die genannten verminderte Ausbeuten als Folge vermehrter Nebenreaktionen, wogegen wesentlich niedrigere Temperaturen als die im nachfolgenden genannten, niedere Ausbeuten oder übertrieben lange Reaktionszeiten wegen der verminderten Reaktionsgeschwindigkeiten verursachen. Für optimale Ausbeuten sind die vorzugsweise anzuwendenden Temperaturen im Bereich von -25 bis 650 C, insbesondere im Bereich von -10 bis +100 C.

Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens richtet sich auf die Herstellung der Verbindung der Formel IV
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wobei dieses Verfahren darin besteht, dass man eine Verbindung der Formel V
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umsetzt mit dem Säurechlorid-hydrochlorid der Formel
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in einem Molverhältnis von 1,0 bis 2,0 Mol Säurechlorid-hydrochlorid pro Mol der Verbindung V, in einem organischen Lösungsmittel, in Gegenwart von mindestens 3 Mol tertiärem Amin pro Mol Säurechloridhydrochlorid, bei einer Temperatur im Bereich von -10 bis +250 C.

Ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe Herstellungsverfahren können unter anderem sein 7-Aminocephalosporansäure (7-ACA) und 3-Methyl-7-Aminodecephalosporansäure. 7-Aminocephalosporansäure kann hergestellt werden durch Hydrolyse von Cephalosporin C und hat die Formel VI
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3-Methyl-7-aminodecephalosporansäure hat die Formel VlI
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und kann hergestellt werden durch katalytische Reduktion von Cephalosporin C, gefolgt von hydrolytischer Abspaltung der 5-Aminoadipoyl-Seitenkette, wie dies im US-Patent Nr. 3 129 224 beschrieben ist.

Die nach dem Verfahren gewonnenen Verbindungen können aus dem Reaktionsgemisch durch Extraktion in Wasser als ein Säureadditionssalz bei einem pH-Wert von ungefähr 2 isoliert und nachfolgend durch Neutralisation zum isoelektrischen Punkt von ungefähr 3,5 zum Kristallisieren gebracht werden. Zugabe von mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, wie Aceton, begünstigt bisweilen die Kristallisation und vermindert darüberhinaus die Löslichkeit. Die Säureform der erhaltenen Verbindungen kann anschliessend in jedes gewünschte Metall- oder Aminsalz übergeführt werden, wobei man selbstverständlich insbesondere die pharmazeutisch verträglichen ungiftigen Salze der oben beschriebenen Art bevorzugen wird. Diese Umwandlung kann erfolgen durch Behandlung mit einer geeigneten Base, z. B. einem freien Amin, wie die Procainbase oder einer Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in trockenem n-Butanol.

Bei der Behandlung bakterieller Erkrankungen beim Menschen können die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen oral oder parenteral nach den üblichen Regeln für die Verabreichung antibiotischer Substanzen verabfolgt werden, und zwar in einer Menge von ungefähr 5 bis 60 mg/kg/Tag in unterteilter Dosierung, z. B. drei- bis viermal pro Tag. In der Regel werden sie in dosierten Einheiten verabfolgt, z. B. in 125 oder 250 oder 500 mg aktiver Substanz in geeigneten physiologisch verträglichen Trägern oder Excipientien. Die Dosiseinheit kann sich dabei in Form flüssiger Präparate, wie Lösungen, Dispersionen oder Emulsionen befinden, oder in Form von Tabletten, Kapseln und dergl.

Alle in den nachfolgenden Beispielen angegebenen Temperaturen sind solche in Centigrad.

In den nachfolgenden Beispielen hat die Verbindung 7-ACA die Formel
EMI3.4

Weiterhin bedeutet in den folgenden Beispielen MIC Minimale Inhibitorische Konzentration in mcg/ml der das Wachstum der erwähnten Testorganismen inhibierenden Verbindung.

Beispiel 1 (A) Herstellung von 4-Pyridylmercaptoessigsäure.
EMI3.5

8S,4 g = 2,21 Mol Natriumhydroxyd und 600 ml Wasser wurden in einen Einliter-Kolben mit einem Kühler eingebracht. 76,7 g = 0,67 Mol 80ölige Mercaptoessigsäure wurde unter Rühren zugegeben, gefolgt von 100 g = 0,67 Mol 4-Chlorpyridin-hydrochlorid.

Das Gemisch wurde am Rückfluss unter Rühren 4 Stunden lang erwärmt. Die erhaltene Lösung wurde auf 800 C abgekühlt, wonach ungefähr 5 g Aktivkohle beigegeben wurde. Es wurde 5 Min. lang gerührt, wonach durch ein Filterhilfsmittel filtriert wurde. Das Filtrat wurde durch Zugabe von Essigsäure auf den pH-Wert 4,5 gebracht. Die erhaltene Aufschlämmung wurde auf 5 C abgekühlt und filtriert. Der feste Anteil wurde mit 100 ml Wasser gewaschen. Der Filterkuchen wurde aufgelöst in 200ml 6-n-HCl und 500ml Wasser. Die klare Lösung wurde mit 200 ml 10 /o Natriumhydroxid auf den pH-Wert 5 gebracht. Die Aufschlämmung wurde auf $ g gekühlt, filtriert und mit 200 rnl Wasser gewaschen.

Der feste Anteil wurde hernach mit 100 ml Isopropanol gewaschen. Die erhaltene 4-Pyridylrnercaptoessigsäure wurde in einem Wär raeschrank bei 500 getrocknet und ergab 82g = 73 /o Ausbeute eines Produktes mit dem Schmelzpunkt 267 bis 268 C (Zers.). (Literaturwert des Smp. = 2700 C).

(B) Herstellung von 4-Pyridylmercaptoacetylchlorid-Hydrochlorid:
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1000 g = 5,9 Mol 4-Pyridylmercaptoessigsäure wurden aufgeschlämmt in 4 Litern Methylenchlorid in einem 50-Liter-Kolben, der mit einem Kühler ausgerüstet war. Die Aufschlämmung wurde gesättigt mit trokkenem Chlorwassersteffgas, während 20 Min. Die dicke Aufschlämmung wurde langsam gerührt und 1550 g = 7,42 Phosphorpentachlorid in einzelnen Zugaben in Perioden von 10 bis 20 Min. versetzt. Die Aufschlämmung wurde dünner und nach 1 Stunde hatte sich eine ölige Phase als untere Schicht gebildet.

Die ölige Aufschlämmung wurde zusätzlich 1 Stunde lang bei 25 C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde am Rückfluss schwach erwärmt, wobei Chlorwasserstoffgas über eine Periode von 2 Stunden entwich.

Während dieser Zeit kristallisierte die ölige Schicht. Im Verlauf von 2 Stunden wurden weitere 34 Liter Methylenchlorid unter leichtem Sieden am Rückfluss hinzugegeben. Die kristalline Aufschlämmung wurde auf 250 C während einer Stunde gekühlt und hernach während 8 Stunden auf 0 C. Das kristalline Produkt wurde abfiltriert und mit Methylenchlorid gewaschen.

Dabei wurden Schutzmassnahmen gegen das Eindringen von Feuchtigkeit getroffen. Der feste Filterkuchen wurde im Vakuum über P2O5 getrocknet. Das in 800/obiger Ausbeute erhaltene 4-Pyridylmercaptoacetylchlorid-hydrochlorid erwies sich als zum mindesten rein.

(C) Herstellung von 7- [a-(4-Pyridylthio)-acetami- do]-cephalosporansäure:
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1000 g = 3,68 Mol 7-Aminocephalosporansäure wurden aufgeschlämmt in 25 Litern Methylenchlorid.

Die Aufschlämmung wurde auf 0 C gekühlt und 1780 ml = 12,7 Mol Triäthylamin zum Schlamm hinzugefügt. Es trat innerhalb 10 Minuten eine vollständige Auflösung ein. Die Lösung wurde auf -10 C gekühlt und 950 g = 4,25 Mol 4-Pyridylmercaptoacetylchlorid-hydrochlorid in derartigen Anteilen hinzugefügt, dass die Temperatur unterhalb 5 C blieb. Hernach wurde die Aufschlämmung bei 0 C 30 Minuten lang und anschliessend bei 20 bis 250 C eine weitere Stunde lang gerührt. Nun wurden zum Reaktionsgemisch 10 Liter Wasser hinzugefügt und ungefähr 2 Min. lang durchgerührt. Der pH-Wert lag dabei im Bereich von 7,3 bis 7,5.

Das Gemisch wurde mit ungefähr 1325 mol 6-n HC1 angesäuert auf einen pH-Wert von 1,8 bis 2,0.

Das Gemisch wurde 5 Minuten lang gerührt und die organische Phase von der wässrigen Phase getrennt. Die organische Phase wurde nachextrahiert mit zusätzlichen 3 Litern Wasser und die wässrigen Phasen wurden vereinigt. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden auf den pH-Wert 3,0 bis 3,2 mit Triäthylamin gebracht. Nachdem 10 Minuten lang gerührt worden war, wurde 250 g Aktivkohle zugegeben und die Aufschlämmung 5 Minuten lang gerührt. Dann wurde sie durch Filtethilfsmittel filtriert. Zur wässrigen Lösung wurden 25 Liter Aceton hinzugegeben, kurz danach begann Kristallisation bei einer Temperatur von 20 bis 25 C. Die Aufschlämmung wurde während mindestens 30 Min. gerührt. Der pH-Wert stieg bei Fortschreiten der Kristallisation an. Zusätzliche 15 Liter Aceton wurden mit zunehmendem Ausmass der Kristallbildung hinzugegeben.

Der pH-Wert stieg dabei auf 3,7. Die Aufschlämmung wurde auf 0 C während mindestens 3 Stunden gekühlt und die festen Anteile abfiltriert. Der Filterkuchen wurde mit 15 Litern Aceton gewaschen und hernach bei 500 C getrocknet, zwecks Entfernung des Hauptbestandteils des Acetons, wonach im Vakuum nachgetrocknet wurde. Die erhaltene 7 [a-(4-Pyridylthio)-acetamido]-cephalosporansäure wog ungefähr 1200 g entsprechend 750/0 Ausbeute. Gewünschtenfalls kann das feste Produkt umkristallisiert werden aus AcetoniWasser.

Die M.I.C-Werte gegenüber Diplococcus pneumoniae plus 5 /o Serum (aufgelöst in verdünntem wässri gern Natriumbicarbonat) lagen bei 0,062 mcg/ml, gegen Streptococcus pyogenes A9604 bei 0,016 mcg/ml, gegen Staphylococcus aureus Smith bei 0,125 mcg/ml, gegen Staphylococcus aureus Smith plus 50ovo Serum bei 0,2 mcgiml, gegenüber Staphylococcus aureus BX 1633-2 (benzylpenicillin-resistent) bei 0,2 mcg/ml, gegen Salmonella enteritidis A9531 bei 0,4 mcg/ml und gegen Klebsiella pneumoniae A9997 bei 3,2 mcg/ml.

Diese Versuche wurden ausgeführt in Baltimore Biological Laboratories Antibiotic Test-Brühe.

Beispiel 2
Herstellung von Natrium-7- [a-(4-pyridylthio)-ace- tamidoj -cephalosporanat:
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5 Liter Methylenchlorid wurden in ein trockenes Gefäss mit einem Rührer eingebracht. 1000g 7-[a-(4 Pyridylthio)-acetamido]-cephalosporansäure wurden in das Gefäss eingegeben, gefolgt von 350 ml Triäthylamin. Die erhaltene Lösung wurde behandelt mit Aktivkohle während 15 Minuten und anschliessend filtriert. Eine Lösung von 27,3 /o Natirum-2-äthyl-hexanoat in Butanol/Methylenchlorid wurde dem Filtrat unter Rühren zugesetzt. Anschliessend wurden 7500 ml Aceton zugegeben. Es trat Kristallisation ein, während das Rühren unter wasserfreien Bedingungen mehrere Stunden lang fortgesetzt wurde. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit einem grossen Volumen Aceton gewaschen und dann im Vakuum bei 500C getrocknet.

Erhalten wurden 950 g des oben genannten Produktes.

In der vorstehenden Beschreibung sind verschiedene ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens im Detail zu Zwecken der Illustration beschrieben worden. Es liegt auf der Hand, dass das Verfahren auch nach anderen Ausführungsformen durchgeführt werden kann und dass sich dabei mancherlei Verfahrensmassnahmen in weitem Ausmass variieren lassen, ohne dass dabei von dem Grundgedanken der Erfindung abgewichen wird.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI5.2 sowie deren nicht toxischen Salzen, worin A Wasserstoff oder Acetoxy bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI5.3 mit einem Säurehalogenid-hydrohalogenid der Formel EMI5.4 worin X Chlor, Brom oder Jod darstellt, in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines tZberschus- ses, bezogen auf die molare Menge des eingesetzten Säurehalogenid-hydrohalogenids, an einem tertiären Amin umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das Säurehalogenid-hydrohalogenid (III) in einem Molverhältnis zur Verbindung der Formel II von mindestens 1 zu 1 eingesetzt wird und die Temperatur im Bereich von -25 bis +650 C liegt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel Methylenchlorid, Dichloräthan, Äthylacetat oder Chloroform und als tertiäres Amin Pyridin, Triäthylamin oder Trimethylamin verwendet wird, und dass ein Molverhältnis von Säurehalogenid-hydrohalogenid (III) zur Verbindung der Formel II von 1 bis 4 zu 1 eingehalten wird.

3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin A eine Acetoxygruppe ist, mit einem Säure chlorid-hydrochlorid der Formel EMI6.1 in einem Molverhältnis von 1,0 bis 2,0 Mol Säurechlo rid-hydrochlond zu 1 Mol der Verbindung der Formel II, in Gegenwart von mindestens der 3-fach molaren Menge tertiären Amins, bezogen auf das Säurechloridhydrochlorid, bei einer Temperatur von -10 bis 250 C umsetzt zu der Verbindung der Formel EMI6.2 4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem Molverhältnis von Säurechlorid-hydrochlorid zu Verbindung der Formel II von 1,0 bis 1,4 zu 1 und bei einer Temperatur im Bereich von-lG bis +100 C arbeitet 5.

Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass als tertiäres Amin Triäthylamin und als organisches Lösungsmittel Methylenchlorid verwendet wird.

6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der vorstehenden Unteransprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen in die entsprechenden ungiftigen 4-carboxylsauren Salze oder Säureadditionssalze überführt.