CN104211719A - 头孢匹林钠化合物及其制备方法 - Google Patents

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游莉
施存元
李波
殷之武
杨开川
刘家健
丰理象
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Abstract

本发明提出了一种头孢匹林钠化合物及其制备方法，结构式为：制备包括：包括：将头孢匹林粗品与有机碱在有机溶剂中成盐得到高纯度的头孢匹林有机碱盐；将头孢匹林有机碱盐在水中溶解，用有机酸或低浓度无机酸控制等电点pH值结晶，得到高纯度的头孢匹林；将高纯度的头孢匹林与有机碱在有机溶剂中成盐得头孢匹林有机碱盐溶液，再用钠试剂置换成高纯度的头孢匹林钠。

Description

头孢匹林钠化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，特别是指一种头孢匹林钠化合物及其制备方法。 
背景技术
头孢匹林钠是美国Bristol研究所研发的第一代头孢类半合成抗生素。由日本Bristol公司引进技术开发，并于1977年5月首批上市销售。国外其工艺研究较多。查阅了国内外的专利和文献资料后，总结了如下合成路线： 
头孢匹林的制备大致有五种类型的合成方法： 
第一种是以7-ACA为原料，在C7-NH2基上先接卤代乙酸卤（此处卤素可同时为溴或氯），再与4-巯基吡啶缩合成目标物。此法可对C2-COOH用硅试剂保护，也可以不保护。 
第二种方法是对7-ACA的C7-NH2和C2-COOH进行保护后（硅试剂保护），或不进行保护，直接使用7-ACA与4-吡啶巯基乙酰氯或其盐酸盐进行缩合而成。 
第三种方法是用4-吡啶巯基乙酸与7-ACA直接缩合。 
第四种方法是置换法。以7-ACA直接与对甲苯磺酸乙酰氯缩合后用4-巯基吡啶置换对甲苯磺酸根而成。 
第五种方法是将7-ACA中C2-COOH用叔丁基氯或二苯基氯甲烷保护，再与4-吡啶巯基乙酰氯或4-吡啶巯基乙酸缩合而后脱去C2-COOH保护基得目标物。 
上述五种方法得到的头孢匹林纯度低，由此制备的头孢匹林钠其纯度达不到医药用途的要求。为了制得高纯度头孢匹林钠，需解决头孢匹林纯度低的问 题。 
发明内容
本发明提出一种头孢匹林钠化合物及其制备方法，解决了现有技术中头孢匹林钠其纯度达不到医药用途的问题。 
本发明的技术方案是这样实现的： 
一种头孢匹林钠化合物的制备方法，包括： 
（1）将头孢匹林粗品与有机碱在有机溶剂中成盐得到高纯度的头孢匹林有机碱盐； 
（2）将头孢匹林有机碱盐在水中溶解，用有机酸或低浓度无机酸控制等电点PH值结晶，得到高纯度的头孢匹林； 
（3）将步骤（2）中的高纯度的头孢匹林与有机碱在有机溶剂中成盐得头孢匹林有机碱盐溶液，再用钠试剂置换成高纯度的头孢匹林钠。 
作为优选的技术方案，所述步骤（1）中的反应温度为10-50°C；头孢匹林粗品与有机碱摩尔比1:1-2。更佳的所述步骤（1）中的反应温度为20-40°C。 
作为优选的技术方案，所述步骤（1）或（3）中的有机碱为吡啶、一乙胺、二乙胺、三乙胺或N，N-二甲基苯胺；有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、甲基乙基酮或甲基异丁酮。 
作为优选的技术方案，所述步骤（2）中的有机酸为甲酸、乙酸、草酸、酒石酸、乳酸、枸橼酸或苯甲酸；无机酸为盐酸、硫酸、硝酸或磷酸；无机酸浓度范围1-6mol/l。更佳的无机酸浓度为3-6mol/l。 
作为优选的技术方案，所述步骤（2）中的等电点PH值范围为2-4；结晶温度为-5-15°C。更佳的等电点PH值范围为2.5-3.5；结晶温度为0-5°C。 
作为优选的技术方案，所述步骤（3）中的反应温度为10-50°C；高纯度的头孢匹林与有机碱摩尔比1:1-2。更佳的反应温度为20-40°C。 
作为优选的技术方案，所述步骤（3）中的钠试剂为异辛酸钠、乙酸钠、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、氯化钠、碳酸氢钠、氢氧化钠或硝酸钠；高纯度的头孢匹林与钠试剂的摩尔比1:0.8-1.6。 
一种头孢匹林钠化合物，结构式为： 
，通过上述述的方法制备而得。 
通过头孢匹林酸有机碱盐与钠试剂置换得到高纯度的头孢匹林钠，并用于敏感菌所致的各种细菌感染的治疗的医药用途。 
有益效果 
(1)本发明将头孢匹林粗品经头孢匹林有机碱盐，转成头孢匹林，大大提高了头孢匹林的质量，使得终产品头孢匹林钠质量可控，达到医药用途的要求； 
(2)本发明反应步骤少，成本低，工艺简单，经过大量小试、中试和试生产，证明所选定的合成路线易于实现产业化生产； 
(3)本发明使用的溶媒种类较少，且都是单一使用，回收处理容易，可以循环套用，增强了生产的安全性、减少了环境污染。 
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施方案或现有技术中的技术方案，下面将对实施方案或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面 描述中的附图仅仅是本发明的一些实施方案，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。 
图1为本发明的一种合成路线； 
图2为本发明头孢匹林粗品HPLC图谱； 
图3为本发明头孢匹林三乙胺盐HPLC图谱； 
图4为本发明头孢匹林HPLC图谱； 
图5为本发明头孢匹林钠HPLC图谱； 
其中：上述HPLC图谱测试条件如下： 
仪器型号：Waters2487 
柱子：C18柱5um，250*4.6mm 
检测波长：254nm 
流动相：0.05mol/L磷酸二氢钾的水溶液-乙腈（88:12），混匀后用10%的磷酸调节pH至2.6。 
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。 
实施例1 
头孢匹林钠化合物，结构式为： 
该化合物通过下述方法制备得到：具体步骤包括： 
步骤Ⅰ：头孢匹林三乙胺盐制备 
于300L搪瓷罐内，依次加入丙酮200kg、头孢匹林粗品(其谱图见图2)25kg，搅拌，控制温度20～40℃，加入三乙胺8.3kg，控制温度小于40℃，反应约2小时，降温，控制温度0-5℃结晶约2小时，过滤，用丙酮洗两次，真空35～45℃干燥，得中间体[I]约26.4kg，收率75～95%。中间体[I]质量符合拟定的内控标准后用于下步反应。若未达到内控标准，采用相同的工艺条件重复操作，直至得到合格的中间体[I](其谱图见图3)。 
步骤Ⅱ：头孢匹林的制备 
于300L搪瓷罐内，依次加入水160kg，头孢匹林三乙胺盐26.4kg，搅拌使全溶，控制温度20～40℃，加入药用炭5.3kg，脱色，过滤，水洗两次，合并滤洗液，用6mol/L盐酸调PH至2.5～3.5，流加结晶液三倍量的丙酮，加毕，降温，控制温度0-5℃约2小时，过滤，用丙酮洗两次，真空40～50℃干燥，得中间体[II]约15kg，收率60～80%。中间体[II]质量符合拟定的内控标准后用于下步反应。若未达到内控标准，采用相同的工艺条件重复操作，直至得到合格的中间体[II](其谱图见图4)。 
步骤Ⅲ：头孢匹林钠的制备 
于500L搪瓷罐内依次加入无水乙醇90kg、头孢匹林15kg，搅拌，控制温度20～40℃，加入三乙胺4kg，搅拌使全溶，加药用炭5kg，脱色，过滤，脱热源的无水乙醇洗两次，滤洗液通过无菌过滤进无菌室。 
控制温度20～40℃，流加无菌处理后的10.0%的异辛酸钠/乙醇溶液56kg，加毕，维持此温度1小时，降温，控制温度0-5℃约1小时，过滤，用无菌处理后的乙醇洗三次，无菌处理后的丙酮洗三次，真空35～45℃干燥，粉碎，得成品约9.5kg，收率50～70%。所得物质参见附图5，纯度为99.4%：图谱数据如下。 
实施例2 
头孢匹林钠化合物，结构式为： 
该化合物通过下述方法制备得到：具体步骤包括： 
步骤Ⅰ：头孢匹林二乙胺盐制备 
于300L搪瓷罐内，依次加入乙醇200kg、头孢匹林粗品25kg，搅拌，控制温度20～40℃，加入二乙胺6kg，控制温度小于40℃，反应约2小时，降温， 控制温度0-5℃结晶约2小时，过滤，用乙醇洗两次，真空35～45℃干燥，得中间体[I]约25kg，收率75～95%。中间体[I]质量符合拟定的内控标准后用于下步反应。若未达到内控标准，采用相同的工艺条件重复操作，直至得到合格的中间体[I]。 
步骤Ⅱ：头孢匹林的制备 
于300L搪瓷罐内，依次加入水150kg，头孢匹林二乙胺盐25kg，搅拌使全溶，控制温度20～40℃，加入药用炭5kg，脱色，过滤，水洗两次，合并滤洗液，用6mol/L盐酸调PH至2.5～3.5，流加结晶液三倍量的乙醇，加毕，降温，控制温度0-5℃约2小时，过滤，用乙醇洗两次，真空40～50℃干燥，得中间体[II]约15kg，收率60～80%。中间体[II]质量符合拟定的内控标准后用于下步反应。若未达到内控标准，采用相同的工艺条件重复操作，直至得到合格的中间体[II]。 
步骤Ⅲ：头孢匹林钠的制备 
于500L搪瓷罐内依次加入丙酮90kg、头孢匹林15kg，搅拌，控制温度20～40℃，加入二乙胺3kg，搅拌使全溶，加药用炭5kg，脱色，过滤，脱热源的无水乙醇洗两次，滤洗液通过无菌过滤进无菌室。 
控制温度20～40℃，流加无菌处理后的10.0%的乙酸钠/甲醇溶液56kg，加毕，维持此温度1小时，降温，控制温度0-5℃约1小时，过滤，用无菌处理后的乙醇洗三次，无菌处理后的丙酮洗三次，真空35～45℃干燥，粉碎，得成品约9.5kg，收率50～70%。纯度为99.2%。 
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。 

Claims (10)

1.一种头孢匹林钠化合物的制备方法，包括：
（1）将头孢匹林粗品与有机碱在有机溶剂中成盐得到高纯度的头孢匹林有机碱盐；
（2）将头孢匹林有机碱盐在水中溶解，用有机酸或低浓度无机酸控制等电点PH值结晶，得到高纯度的头孢匹林；
（3）将步骤（2）中的高纯度的头孢匹林与有机碱在有机溶剂中成盐得头孢匹林有机碱盐溶液，再用钠试剂置换成高纯度的头孢匹林钠。
2.根据权利要求1所述的一种头孢匹林钠化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中的反应温度为10-50°C；头孢匹林粗品与有机碱摩尔比1:1-2。
3.根据权利要求1或2所述的一种头孢匹林钠化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中的反应温度为20-40°C。
4.根据权利要求1或2所述的一种头孢匹林钠化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）或（3）中的有机碱为吡啶、一乙胺、二乙胺、三乙胺或N，N-二甲基苯胺；有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、甲基乙基酮或甲基异丁酮；所述步骤（2）中的有机酸为甲酸、乙酸、草酸、酒石酸、乳酸、枸橼酸或苯甲酸；无机酸为盐酸、硫酸、硝酸或磷酸；无机酸浓度范围1-6mol/l。
5.根据权利要求1或2所述的一种头孢匹林钠化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中的等电点PH值范围为2-4；结晶温度为-5-15°C。
6.根据权利要求5所述的一种头孢匹林钠化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中的等电点PH值范围为2.5-3.5；结晶温度为0-5°C。
7.根据权利要求1或2所述的一种头孢匹林钠化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中的反应温度为10-50°C；高纯度的头孢匹林与有机碱摩尔比1:1-2。
8.根据权利要求1或2所述的一种头孢匹林钠化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中的反应温度为20-40°C。
9.根据权利要求6所述的一种头孢匹林钠化合物的制备方法，其特征在于，
所述步骤（3）中的钠试剂为异辛酸钠、乙酸钠、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、氯化钠、碳酸氢钠、氢氧化钠或硝酸钠；高纯度的头孢匹林与钠试剂的摩尔比1:0.8-1.6。
10.一种头孢匹林钠化合物，其特征在于，结构式为：
，通过权利要求1所述的方法制备而得。
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