CN105330652B

CN105330652B - 一种阿法替尼的制备方法

Info

Publication number: CN105330652B
Application number: CN201410387364.XA
Authority: CN
Inventors: 田东奎; 何磊
Original assignee: Tianjin Pharmacn Medical Technology Co Ltd
Current assignee: Tianjin Pharmacn Medical Technology Co Ltd
Priority date: 2014-08-07
Filing date: 2014-08-07
Publication date: 2019-04-05
Anticipated expiration: 2034-08-07
Also published as: CN105330652A

Abstract

一种阿法替尼的制备方法，以反式‑4‑二甲胺基巴豆酸盐酸盐(III)通过氯化得到反式‑4‑二甲胺基巴豆酰氯盐酸盐盐(IV)，再将化合物(IV)与N⁴‑(3‑氯‑4‑氟‑苯基)‑7‑((S)‑四氢呋喃‑3‑基氧)喹唑啉‑4,6‑二胺(V)反应制备得到阿法替尼(VI)，反应式如下

Description

一种阿法替尼的制备方法

技术领域：

本发明涉及被含有杂原子的键作为键链连接的含有两个杂环的杂环化合物的合成方法。

背景技术：

阿法替尼(Afatinib)，化学名(E)-4-二甲基氨基-丁-2-烯酸-(4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)-喹唑啉-6基)-酰胺(CAS：850140-72-6)，其结构式如下：

阿法替尼是由德国勃林格殷格翰公司研制的一种多靶点小分子口服药物，属于表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮受体(HER2)络氨酸激酶的不可逆抑制剂。作为首个用于表皮生长因子受体抑制剂治疗失败后的肺癌治疗药物，临床上主要针对晚期乳腺癌、非小细胞肺癌等的治疗。中国专利文献CN103755688A公开了一种阿法替尼的合成方法，采用反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐与N⁴-(3-氯-4-氟-苯基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)喹唑啉-4,6-二胺反应制备阿法替尼，表明反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐(CAS：848133-35-7)是合成阿法替尼的关键中间体。

中国专利文献CN200480007723.9中公开了一种采用4-溴巴豆酸甲酯与二甲胺四氢呋喃溶液反应制得4-二甲胺基巴豆酸甲酯，再将4-二甲胺基巴豆酸甲酯用氢氧化钠水解，同时用浓盐酸成盐，异丙醇重结晶提取得到反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐的方法。该方法工艺操作繁琐，且最终产物极易包盐，需要多次洗涤及重结晶。

Horner-Wadsworth-Emmons反应(简称HWE反应)又称为Wittig-Horner反应，是一种改进的Wittig反应，采用磷酸酯代替磷叶立德作为反应试剂，与醛酮上的羰基反应得到相应的烯烃。参考文献1——CN102348708A公开了一种二甲胺基乙醛缩二乙醇作为反应试剂与磷酸酯反应合成烯烃的路线如下

该文献公开的合成方法中，现将二甲胺基乙醛缩二乙醇在盐酸中水解成为二甲胺基乙醛，然后在LiCl以及氢氧化钾的作用下，与反应物在DMA/水体系中进行反应得到目标产物。然而我们发现，虽然都是进行类似的HWE反应，当试图采用二甲胺基乙醛与膦酰基乙酸三乙酯(CAS：867-13-0)反应以得到反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐时，采用参考文献1中公开的反应方法及现有的其他反应方法均无法使反应良好进行。

参考文献2——Horner-Wadsworth-Emmons反应机理的研究(杨飞，中国优秀硕士学位论文数据库，山东师范大学，2011)中公开了对HWE反应机理的研究，参考文献2中指出，加入锂离子有助于反应形成磷叶立德及中间体氧-磷杂四元环，同时，该文献还指出醛基的取代基对反应的选择性存在着影响，当采用具有供电取代基的甲酰胺为反应物与磷酸二甲酯反应时，产物以顺式结构(Z式)为主，而当采用具有吸电取代基的甲酰腈与磷酸二甲酯反应时，产物更是几乎全是顺式结构。而该文献中还指出，在无取代基的正常情况下，该反应产物应该是反式结构为主，说明无论是吸电还是供电基团，都会影响该反应的立体选择性，导致无法得到需要的产品。且该文献中还指出，当采用甲醇、乙腈作为溶媒进行乙醛与磷酸二甲腈的HWE反应时，比在常见的四氢呋喃溶剂中更容易反应，且在甲醇中反应时产物中反式结构的较多(约为65:35)，但该反应中磷酸酯中采用了强吸电基改造，与制备反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐采用的膦酰基乙酸三乙酯存在着明显不同。且经过实验我们发现，单纯使用甲醇作为溶剂，采用HWE反应制备反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐时反应收率并不理想。因此寻找一种合适的反应条件使得能够通过HWE反应合成反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐并进而提供一条新的阿法替尼合成路线成为现有技术中存在的主要问题。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供了一种N，N-二甲胺基乙醛亚硫酸氢盐(I)为底物与膦酰基乙酸三乙酯(II)发生HWE反应得到反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐(III)的方法，通过优选反应条件，使得能够通过HWE反应得到反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐，并以该方法为基础提供了一种阿法替尼的合成方法。

本发明提供了一种阿法替尼合成方法，以反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐(III)通过氯化得到反式-4-二甲胺基巴豆酰氯盐酸盐盐(IV)，再将化合物(IV)与N⁴-(3-氯-4-氟-苯基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)喹唑啉-4,6-二胺(V)反应制备得到阿法替尼(VI)，反应式如下

其特征在于，所述的反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐(III)的合成方法为以N，N-二甲胺基乙醛亚硫酸氢盐(I)与膦酰基乙酸三乙酯(II)发生HWE反应，所述反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐(III)的合成方法具体为：

1)将膦酰基乙酸三乙酯(II)溶于溶剂1中，膦酰基乙酸三乙酯与溶剂1的重量体积比为1:4-6，所述溶剂1为体积比4～6的甲醇与二氯甲烷混合溶剂；

2)将NaOH加入到甲醇中搅拌均匀，NaOH与甲醇的重量体积比为1:10～15，NaOH与膦酰基乙酸三乙酯(II)的重量比为0.55～0.65，将分散于甲醇中的NaOH缓慢加入步骤1)中得到的溶于溶剂1中的膦酰基乙酸三乙酯(II)中，加毕后搅拌1～3h，得到反应液(3)，反应温度控制为-10～20℃；

3)将N，N-二甲胺基乙醛亚硫酸氢盐(I)溶于水中，缓慢滴加至反应液(3)中，滴加完成后在20-40℃下搅拌反应至原料比例不再下降，得到反应液(4)，所述N，N-二甲胺基乙醛亚硫酸氢盐(I)与膦酰基乙酸三乙酯(II)的摩尔比为0.95～1.05:1。

4)向反应液(4)中加入盐酸调节pH至2-3，抽滤得到粗品，采用异丙醇或者乙醇重结晶得到反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐(III)。

所述的反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐(III)的合成方法，其特征是步骤2)中反应温度控制为0-10℃。

所述的反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐(III)的合成方法，其特征是反应优选在惰性气体保护下进行，所述惰性气体优选氮气。

所述阿法替尼合成方法，其特征在于所述以反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐(III)通过氯化得到反式-4-二甲胺基巴豆酰氯盐酸盐盐(IV)的方法中，以草酰氯或亚硫酰氯为氯化试剂。

所述阿法替尼合成方法，其特征在于所述将化合物(IV)与N⁴-(3-氯-4-氟-苯基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)喹唑啉-4,6-二胺(V)反应制备得到阿法替尼(VI)的方法为：将化合物(IV)分散于有机溶剂中，与分散在有机溶剂中的化合物(V)在-10～10℃反应下反应，反应毕加碱中和，加水析出固体，过滤水洗得到阿法替尼(VI)。所述有机溶剂优选四氢呋喃、DMF中一种或几种，所述碱优选氨水。

与现有技术相比，本发明提供的阿法替尼合成方法，优选了一种反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐的合成方法，通过优选反应溶剂，使得能够通过HWE反应合成反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐，根据对比例表明，通过反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐合成方法中优选的溶剂种类与配比，意外的发现加入少量的二氯甲烷既能够促进HWE反应的进行，并能够得到较高纯度的反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐，且反应不需要加入LiCl等催化剂即可顺利进行，而采用参考文献1的DMA/水，以及常见的THF、甲醇作为溶剂时反应均不能得到理想的结果。此外在最终合成阿法替尼(VI)时，我们意外的发现，当以氨水作为碱中和反应体系中多余的酸时，得到的阿法替尼的纯度与采用其他常用碱如氢氧化钠时相比，有了明显的提高。可以提高阿法替尼产品的纯度，减少后续精制工序，从而降低生产成本，提高收率，减少污染。

具体实施方式:

为便于本发明技术方案的理解，下面结合具体的实施方式进行介绍。

实施例1～4,反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐的合成

操作工艺：

1)将膦酰基乙酸三乙酯(II)溶于溶剂1中，膦酰基乙酸三乙酯与溶剂1的重量体积比为1:A；

2)将NaOH加入到溶剂2中搅拌均匀，NaOH与膦酰基乙酸三乙酯(II)的重量比为B，NaOH与溶剂2的重量体积比为1:C，将分散于溶剂2中的NaOH缓慢加入步骤1)中得到的溶于溶剂1中的膦酰基乙酸三乙酯(II)中，加毕后搅拌1h，得到反应液(3)，反应温度控制为T1℃；

3)将N，N-二甲胺基乙醛亚硫酸氢盐(I)溶于水中，缓慢滴加至反应液(3)中，滴加完成后在T2℃下搅拌反应至原料比例不再下降，得到反应液(4)，所述N，N-二甲胺基乙醛亚硫酸氢盐(I)与膦酰基乙酸三乙酯(II)的摩尔比为D。

4)向反应液(4)中加入盐酸调节pH至2-3，抽滤得到粗品，采用乙醇重结晶得到反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐(III)。

实施例及对比例参数及配比见下表(所有实施例及对比例中化合物(I)的投料量均为169.2g(含量99％))

摩尔收率的计算公式为(化合物(III)产量*含量/165.6)/((化合物(I)质量/169.2*0.99))

通过实施例及对比例的实验可以看出，采用常用的甲醇溶剂得到的产物反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐(III)其纯度只有65.7％，与参考文献2中报道的反式产物的收率数值基本一致，且总收率仅有45.0％，而采用现有技术中常用的THF及参考文献1中公开的DMA作为反应溶剂时，基本得不到产物，经过将最终反应液进行色谱分析发现，其实际摩尔收率均低于20％。

实施例5-1阿法替尼(VI)的合成

以实施例1方法制备得到的反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐(III)为原料，含量为98.5％，投料量为165.6g，反应工艺如下：

反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐(III)溶于1200mL无水四氢呋喃中，冷却至0±5℃，向其中滴加315mL草酰氯，滴完后25±5℃反应4小时，冷却该溶液至0±5℃，备用。

将311g化合物(V)(含量99.0％)加入到2400mL无水四氢呋喃中，降温至0±5℃，滴加上述溶液，滴完后0±5℃反应至TLC检测反应完毕，于该温度下向反应液中滴加1％氢氧化钠水溶液至pH为8～9，加入30L纯化水，析出大量固体，过滤，水洗固体至滤过水为中性，抽干并干燥得阿法替尼(VI)367g，含量为97.5％，以化合物(V)基准计算摩尔收率为89.6％。

阿法替尼收率＝(阿法替尼(VI)质量*含量/485.9)/(化合物(V)质量*0.99/374.8)实施例5-2阿法替尼(VI)的合成

采用与实施例5-1同样的原料配比与工艺，区别在于采用氨水代替氢氧化钠水溶液中和反应液，调pH至6-7，经水洗干燥后得到阿法替尼(VI)380g，含量为98.5％，，以化合物(V)基准计算摩尔收率为93.8％。

上述技术方案仅体现了本发明技术方案的优选技术方案，本技术领域的技术人员对其中某些部分所可能做出的一些变动均体现了本发明的原理，属于本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种阿法替尼合成方法，以反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐(III)通过氯化得到反式-4-二甲胺基巴豆酰氯盐酸盐(IV)，再将化合物(IV)与N⁴-(3-氯-4-氟-苯基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)喹唑啉-4,6-二胺(V)反应制备得到阿法替尼(VI)，反应式如下

3)将N，N-二甲胺基乙醛亚硫酸氢盐(I)溶于水中，缓慢滴加至反应液(3)中，滴加完成后在20-40℃下搅拌反应至原料比例不再下降，得到反应液(4)，所述N，N-二甲胺基乙醛亚硫酸氢盐(I)与膦酰基乙酸三乙酯(II)的摩尔比为0.95～1.05:1；

4)向反应液(4)中加入盐酸调节pH至2-3，抽滤得到粗品，采用异丙醇或者乙醇重结晶得到反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐(III)；

反应在惰性气体保护下进行，所述惰性气体为氮气；

以反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐(III)通过氯化得到反式-4-二甲胺基巴豆酰氯盐酸盐(IV)的方法中，以草酰氯或亚硫酰氯为氯化试剂；

所述将化合物(IV)与N⁴-(3-氯-4-氟-苯基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)喹唑啉-4,6-二胺(V)反应制备得到阿法替尼(VI)的方法为：将化合物(IV)分散于有机溶剂中，与分散在有机溶剂中的化合物(V)在-10～10℃下反应，反应毕加碱中和，加水析出固体，过滤水洗得到阿法替尼(VI)；

所述有机溶剂选自四氢呋喃、DMF中一种或几种，所述碱为氨水。