CN108467387A - 阿法替尼异构体杂质的合成方法 - Google Patents

阿法替尼异构体杂质的合成方法 Download PDF

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李苏杨
徐勤霞
成清明
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

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Abstract

本发明公开了一种阿法替尼异构体杂质的合成方法，即式(2)的化合物和式(3)的化合物在BOP‑Cl的作用下在有机溶剂中发生反应，其中BOP‑Cl为双(2‑氧代‑3‑恶唑烷基)次磷酰氯，反应完成后，经过后处理，制备液相分离得式(1)化合物的纯品，本法简便易行，一步即可得到顺式异构杂质，经过制备液相分离后得到的式(1)的化合物能够满足实验室的需求。

Description

阿法替尼异构体杂质的合成方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，尤其涉及有机药物合成领域，具体涉及阿法替尼异构体杂质的合成方法。
背景技术
阿法替尼(afatinib)是表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮生长因子受体2(HER2)酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂，是新一代口服小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，是首个不可逆ErbB家族阻滞剂，可作用于包括EGFR在内的整个ErbB家族。与第一代可逆的EGFR TKI不同的是，阿法替尼会不可逆地与EGFR结合，从而达到关闭癌细胞信号通路、抑制肿瘤生长的目的。
阿法替尼的原研公司勃林格殷格翰公司开发出的工艺路线见下式：
工艺简单描述大致如下：式(4)的化合物和式(5)的化合物发生反应生成式(6)的化合物，式(6)的化合物和式(7)的反应生成式(8)的化合物。
这个工艺中式(6)的化合物和式(7)的反应过程中会不可避免地带来顺式双键的异构杂质，但是若仅从这个反应中分离出顺式异构体，困难相当大，即是采用制备液相分离，成本也非常高。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供了一种式(I)的化合物的合成方法。式(1) 的化合物是阿法替尼的一个重要异构体杂质。
一种阿法替尼异构体杂质的合成方法，即式(2)的化合物和式(3)的化合物在BOP-Cl的作用下在有机溶剂中发生反应生成式(1)的化合物，其中 BOP-Cl为双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯，反应路线如下所示：
进一步地，有机溶剂为二甲基甲酰胺、二甲亚砜或甲基吡咯烷酮。
优选地，有机溶剂为甲基吡咯烷酮。
进一步地，式(3)的化合物与BOP-Cl在有机溶剂中反应1-2小时，得溶液A。
优选地，式(3)的化合物与BOP-Cl在有机溶剂中反应2小时，得溶液A。
进一步地，式(3)的化合物与BOP-Cl在有机溶剂中反应的温度为40℃-45℃
进一步地，向溶液A中加入式(2)的化合物，继续反应24-48小时。
优选地，向溶液A中加入式(2)的化合物，继续反应48小时。
进一步地，向溶液A中加入式(2)的化合物继续反应的反应温度为20℃ -25℃。
进一步地，式(2)的化合物、式(3)的化合物和BOP-Cl的摩尔比为 1:1:2-1:3:6。
优选地，式(2)的化合物、式(3)的化合物和BOP-Cl的摩尔比为1:3:6。
进一步地，反应完成后，经过后处理，制备液相分离得式(1)化合物的纯品。
本法简便易行地合成了阿发替尼的顺式异构体杂质，通过液相制备法成功分离出了杂质，满足实验室的需求。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
实施例1
氮气保护下，式(3)的化合物(35mg，0.27mmol)和BOP-Cl(136mg， 0.53mmol)在甲基甲酰胺(2ml)中在40℃反应1小时后，将式(2)的化合物 (100mg，0.27mmol)加入上述反应中，继续于20℃反应24小时，经过一系列后处理后，制备液相分离得到式(1)的化合物(8mg)。
实施例2
氮气保护下，式(3)的化合物(103mg，0.80mmol)和BOP-Cl(407mg， 1.6mmol)在甲基吡咯烷酮(2ml)中在45℃反应2小时后，将式(2)的化合物 (100mg，0.27mmol)加入上述反应中，继续于25℃反应48小时，经过一系列后处理后，制备液相分离得到式(1)的化合物(15mg)。
实施例3
氮气保护下，式(3)的化合物(35mg，0.27mmol)和BOP-Cl(136mg， 0.53mmol)在二甲亚砜(2ml)中在45℃反应1小时后，将式(2)的化合物(100mg，0.27mmol)加入上述反应中，继续于25℃反应36小时，经过一系列后处理后，制备液相分离得到式(1)的化合物(5mg)。
实施例4
氮气保护下，式(3)的化合物(35mg，0.27mmol)和BOP-Cl(136mg， 0.53mmol)在甲基吡咯烷酮(2ml)中在40℃反应1小时后，将式(2)的化合物(100mg，0.27mmol)加入上述反应中，继续于20℃反应24小时，经过一系列后处理后，制备液相分离得到式(1)的化合物(12mg)。
以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例，本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。

Claims (7)

1.一种阿法替尼异构体杂质的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：式(2)的化合物和式(3)的化合物在BOP-Cl的作用下在有机溶剂中发生反应生成式(1)的化合物，其中BOP-Cl为双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯，反应路线如下所示：
2.如权利要求1所述的阿法替尼异构体杂质的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂为二甲基甲酰胺、二甲亚砜或甲基吡咯烷酮。
3.如权利要求1所述的阿法替尼异构体杂质的合成方法，其特征在于，式(3)的化合物与BOP-Cl在有机溶剂中反应1-2小时，得溶液A，向所述溶液A中加入式(2)的化合物继续反应24-48小时。
4.如权利要求3所述的阿法替尼异构体杂质的合成方法，其特征在于，式(3)的化合物与BOP-Cl在有机溶剂中反应的温度为40℃-45℃。
5.如权利要求5所述的阿法替尼异构体杂质的合成方法，其特征在于，向溶液A中加入式(2)的化合物继续反应的反应温度为20℃-25℃。
6.如权利要求1所述的阿法替尼异构体杂质的合成方法，其特征在于，式(2)的化合物、式(3)的化合物和BOP-Cl的摩尔比为1:1:2-1:3:6。
7.如权利要求1所述的阿法替尼异构体杂质的合成方法，其特征在于，反应完成后，经过后处理，制备液相分离得式(1)化合物的纯品。
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